7-амино-2,2',4-триоксо-5'-фенил-1,1',2,2',3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3'-пиррол}-6-карбонитрилы и способ их получения



7-амино-2,2,4-триоксо-5-фенил-1,1,2,2,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3-пиррол}-6-карбонитрилы и способ их получения
7-амино-2,2,4-триоксо-5-фенил-1,1,2,2,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3-пиррол}-6-карбонитрилы и способ их получения
7-амино-2,2,4-триоксо-5-фенил-1,1,2,2,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3-пиррол}-6-карбонитрилы и способ их получения
7-амино-2,2,4-триоксо-5-фенил-1,1,2,2,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3-пиррол}-6-карбонитрилы и способ их получения
7-амино-2,2,4-триоксо-5-фенил-1,1,2,2,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3-пиррол}-6-карбонитрилы и способ их получения
7-амино-2,2,4-триоксо-5-фенил-1,1,2,2,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3-пиррол}-6-карбонитрилы и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2604878:

Общество с ограниченной ответственностью "Лактон" (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к способу получения новых соединений класса спиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пирролов}, а именно 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов общей формулы I, где R1=COOEt, Ph; R2=CH2Ph, C6H11-c, Н, путем взаимодействия 5-фенил-1H-пиррол-2,3-дионов с малононитрилом и барбитуровой кислотой в присутствии триэтиламина в среде инертного апротонного растворителя. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие противомикробной активностью. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 7-амино-5-арил-2,4-диоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2H-пирано[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрилы, являющиеся продуктами взаимодействия ароматических альдегидов с малононитрилом и барбитуровой кислотой в среде этанол-вода в присутствии L-пролина, образующиеся по следующей схеме (М. Bararjanian, S. Balalaie, В. Movassagh and A.M. Amani. One-pot synthesis of pyrano[2,3-d]pyrimidinone derivatives catalyzed by L-proline in aqueous media // J. Iran. Chem. Soc., 2014, 6, 436-442):

R=4-Br; 3-Cl; 4-CN; 2,3-Cl2; 2,4-Cl2; 3-NO2; 3-OH; 4-NO2; 4-CF3

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 5-фенил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia-д) с малононитрилом и барбитуровой кислотой в соотношении 1:1:1 в среде растворителя в присутствии триэтиламина с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

I, II: R1=COOEt, R2=CH2Ph (а), С6Н11-с (б), Н (в), R1=Ph, R2=CH2Ph (г), Н (д).

Процесс ведут при температуре 80-110°С в присутствии триэтиламина в качестве катализатора, а в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан либо другие инертные апротонные растворители.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро-{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 7-Амино-1′-бензил-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-4′-этоксикарбонил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрил (IIа).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 2 мин, добавляли 1.0 ммоль барбитуровой кислоты, кипятили 45 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ацетон-дихлорметан 1:1. Выход 61%, т. пл. 248-250°С. Соединение (IIа) C27H21N5O6.

Найдено, %: С 63.58; Н 4.22; N 13.53.

Вычислено, %: С 63.40; Н 4.14; N 13.69.

Соединение (IIа) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIа), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют два синглета протонов групп NH при 11.32 и 12.37 м.д., уширенный синглет протонов группы NH2 при 7.49 м.д., триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.81 м.д. и при 3.79 м.д. соответственно, а также два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.45 и 4.53 м.д.

В спектре ЯМР 13С соединения (IIа), записанном в растворе в ДМСО-d6, присутствуют следующие сигналы (м.д.): 13.4, 44.0, 47.6, 55.5, 58.8, 86.1, 110.7, 117.1, 126.5, 126.9, 127.8, 128.0, 128.3, 129.4, 129.6, 136.5, 149.2, 153.6, 155.2, 159.3, 161.4, 161.7, 178.1.

Пример 2. 7-Амино-2,2′,4-триоксо-4′,5′-дифенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрил (IIд).

К раствору 1.0 ммоль 4,5-дифенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iд) в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана добавляли 1.0 ммоль малононитрила и 0.3 ммоль триэтиламина, кипятили 3 мин, добавляли 1.0 ммоль барбитуровой кислоты, кипятили 50 мин, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ДМСО. Выход 56%, т. пл. 250-252°C. Соединение (IIд) C23H15N5O4.

Найдено, %: С 65.09; Н 3.46; N 16.30.

Вычислено, %: С 64.94; Н 3.55; N 16.46.

Соединение (IIд) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, нерастворимое в менее полярных органических растворителях и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (IIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH2 и NH при 3360, 3296 и 3160 см-1, цианогруппы при 2210 см-1, карбонильных групп в виде широкой полосы при 1689 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIд), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и группы NH2 в области 6.97-7.30 м.д., присутствуют три синглета протонов групп NH при 10.17, 11.15 и 12.07 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIа, б) на наличие противомикробной активности.

Исследование противомикробной активности заявляемых соединений проводили на грамположительных микроорганизмах Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971, с. 109). Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности на 10 ME. Для определения противомикробного действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2.5·105 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Факт ингибирования микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения соответствовала 1000 мкг/мл. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIа, б) проявляют выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка в интервале концентраций 250-500 мкг/мл, что активнее в 2-3 раза эталона - фенилсалицилата.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилы (IIа-д) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. Способ получения 7-амино-2,2′,4-триоксо-5′-фенил-1,1′,2,2′,3,4-гексагидроспиро{пирано[2,3-d]пиримидин-5,3′-пиррол}-6-карбонитрилов в общей формулы

где R1 = COOEt, Ph; R2 = CH2Ph, C6H11-c, H, отличающийся тем, что 5-фенил-1H-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с малононитрилом и барбитуровой кислотой в соотношении 1:1:1 в присутствии триэтиламина в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 80-110°С.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный 1,4-диоксан.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям 1′-арил-4′-гидрокси-3′-циннамоил-2Н,4Н-спиро[фуро[3,2-с]хромен-3,2′-пиррол]-2,4,5′(1′H)-трионы формулы (IIIа-в), где Ar=Ph (а), C6H4Me-4 (б), C6H4OMe-4 (в), которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью, и способу их получения.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение касается способа получения спиро-оксиндольных производных формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в виде отдельного стереоизомера, или энантиомера, или их смеси, включающего а) обработку соединения формулы (7) или его фармацевтически приемлемой соли основанием в подходящих условиях с образованием соединения формулы (8) или его фармацевтически приемлемой соли и b) обработку соединения формулы (8) или его фармацевтически приемлемой соли соединением формулы (9) или его фармацевтически приемлемой солью в подходящих условиях с получением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в виде отдельного стереоизомера, или энантиомера, или их смеси.

Изобретение относится к новому соединению, а именно (S)-энантиомеру 1′-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-индол]-2′(1′Н)-она формулы (I), и способу его получения, который является полезным для лечения заболеваний или состояний, таких как боль, интенсивность которых можно уменьшить или облегчить путем модуляции потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где А является таким, как указано в формуле изобретения, R выбран из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила, пир каждый независимо выбран из 0, 1 и 2, при условии, что n+р=2; Y представляет собой -О- или -S-; R1, R2, R3, R4 независимо в каждом положении выбраны из Н и C1-6 алкила; R5 выбран из группы, состоящей из -С(O)-СН2-индол-3-ила, -С(O)-(СН2)2-индол-3-ила, -С(O)-(CH2)3-индол-3-ила, транс-С(O)-(СН=СН)-индол-3-ила, -SO2-4-фторфенила, -С(O)-СН(н-пропила)2, -С(O)-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенила), -С(O)-СН(NH2)-СН2-индол-3-ила и -С(O)-СН2СН3; и R6 представляет собой Н.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): или к их фармацевтически приемлемым производным, выбранным из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров; в которой: R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8a, R8b, R 8c и R8d, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли или сложному эфиру, в которой радикалы и символы имеют определения, приведенные в п.1 формулы. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1): и где R9 представляет собой 1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,2) арильную группу,3) аралкильную группу, 4) гетероарилалкильную группу,5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;R3 представляет собойa) группу формулы (II-1): где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; илиb) группу формулы (II-2): где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к производным пиразола формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения; к способу получения этих соединений; к включающей их фармацевтической композиции и к их применению для производства лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, в частности для лечения психотического заболевания, такого как депрессия, тревожность или шизофрения, и невропатической или воспалительной боли, включая аллодинию и/или гипералгезию.
Наверх