Способ получения таблеток далфампридина пролонгированного действия



Способ получения таблеток далфампридина пролонгированного действия
Способ получения таблеток далфампридина пролонгированного действия
Способ получения таблеток далфампридина пролонгированного действия
Способ получения таблеток далфампридина пролонгированного действия

 


Владельцы патента RU 2607655:

Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU)

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Предложен способ получения таблетированной формы далфампридина, характеризующийся тем, что готовят интрагрануляторную смесь путем просеивания далфампридина совместно с гидроксипропил метилцеллюлозой с вязкостью 80-120 мПа˙с, смешения с микрокристаллической целлюлозой с размером частиц 50-90 мкм и аэросилом, компактирования, смешения с магния стеаратом, затем проводят гранулирование смеси вальцеванием, к полученным гранулам добавляют экстрагрануляторную смесь, состоящую из микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 50-90 мкм и аэросила, перемешивают до однородного состояния, добавляют магния стеарат, прессуют таблетки и покрывают их оболочкой путем напыления водным раствором Опадрая белого до достижения увеличения веса таблетки на 1.0-3.0%. Полученая твердая форма имеет улучшенные фармакологические и технологические характеристики. 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.

Рассеянный склероз (PC) относится к группе демиелинизирующих заболеваний и является наиболее распространенным в этой категории болезней. В настоящее время существует общее мнение, что возникновение и развитие PC обусловлено взаимодействием средовых факторов - вирусной инфекцией (например, ретровирусы, вирус кори, краснухи, гриппа), географическим фактором и генетически определяемой восприимчивостью.

В основе PC лежит универсальный патологический процесс. Он складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций, развивающихся в иммуно-компетентных клетках, клетках нервной системы.

Поддержание работоспособности пациентов с димиелинизирующими нейроиммунологическими заболеваниями - одна из важнейших проблем здравоохранения и медицинской науки. Весь комплекс лечебных средств при PC можно подразделить на две основные группы - патогенетические и симптоматические.

В последние годы достигнут существенный прогресс в патогенетической терапии PC, которая направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными клетками иммунной системы и токсическими веществами. Большинство средств этой группы составляют:

- иммунотропные препараты, которые влияют на иммунорегуляцию, состояние гематоэнцефалического барьера. К ним относятся:

- иммуносупрессоры - глюкокортикостероиды(метипред), циклоспорин (сандиммун);

- иммуномодуляторы - препараты интерферонов (ребиф, бетаферон), синтетического происхождения (копаксон), ферментные препараты (вобэнзим, флогэнзим и др.), иммуноглобулины (октагам).

Эффективность у больных рассеянным склерозом всех типов течения продемонстрировал таблетированный 4-аминопиридин (4-АР или далфампридин) замедленного (пролонгированного) высвобождения. Препарат может использоваться как средство монотерапии, так и в сочетании с существующими препаратами, предназначенными для лечения рассеянного склероза, в т.ч. иммуномодуляторами.

Из уровня техники известны различные способы получения препаратов на основе далфампридина.

Патент US 5370879 (А), опубл. 06.12.1994 раскрывает способ получения пролонгированной формы далфампридина в виде пеллет, в котором 4-аминопиридин, тальк и лактозу смешивают и измельчают таким образом, чтобы получить однородный порошок. Порошок наносят на ядра из крахмально-сахарной смеси (0.4-5.0 мм) с помощью гранулятора и наносят покрытие раствором 3.5% поливинилпирролидона в изопропаноле для формирования ядер. Затем на ядра наносят мембраны распылением раствора, состоящего из: EUDRAGIT s в ацетоне. Пеллеты могут быть спрессованы в таблетки.

RU 2536269 С1, опубл. 20.12.2014 раскрывает фармацевтическую композицию для лечения нарушений иннерваций в форме таблетки, содержащую Фампридин в качестве активного начала и вспомогательные вещества: вещество, замедляющее высвобождение, выбранное из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, ксантановую камедь или их смеси, связывающее вещество, выбранное из группы, включающей лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, полиметакрилат, воски или их смеси, скользящий компонент, выбранный из группы, включающей тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту или их смеси при следующем содержании компонентов, масс. %:

фампридин 70-96
вещество, замедляющее высвобождение 3,4-23,5
связывающее вещество 0,1-4,5
скользящий компонент 0,5-2,0

Способ получения заключается в том, что просеянные сухие порошки Лудипресс® LCE, фампридина, крахмала 1500 и Метоцель® (тип K100LV CR) перемешивают в течение 5-15 мин при скорости вращения главной мешалки 130-150 об/мин, добавляют стеарат магния просеянный и продолжают перемешивание в течение 2-5 мин при скорости вращения главной мешалки 130-150 об/мин, полученную таблеточную массу таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 М, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром 8 мм (глубокая сфера) и проводят этап покрытия оболочкой.

В качестве ближайшего аналога может быть указана международная заявка WO 2004082684 (А1), 30.09.2004, раскрывающая пролонгированную таблетированную форму 4-аминопиридина, полученную путем смешения половины Methocel K100LV, Avicel РН101, Аэросила 200, микронизированного 4-АП и остальной части Methocel K100LV в течение 15 мин при 175 об/мин, с последующим добавлением стеарата магния, смешиванием в течение 5 мин при 100 об/мин, прессованием и возможно нанесением оболочки, такой как кишечнорастворимая оболочка.

Полученные таблетки прочные, однако таблетки не обеспечивают достаточно низкого значения вариабельности у пациентов. Профиль высвобождения, хотя и обеспечивает пролонгированный эффект, не является равномерным.

Задачей изобретения является разработка нового способа получения твердой формы с улучшенными фармакологическими и технологическими характеристиками.

Задача решается способом получения таблетированной формы далфампридина пролонгированного действия, характеризующимся тем, что готовят интрагрануляторную смесь путем просеивания далфампридина совместно с гидроксипропил метилцеллюлозой с вязкостью 80-120 мПа⋅с, смешения с микрокристаллической целлюлозой с размером частиц 50-90 мкм и аэросилом, компактирования, смешения с магния стеаратом и гранулирования смеси вальцеванием, к полученным гранулам добавляют экстрагрануляторную смесь, состоящую из микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 50-90 мкм и аэросила, перемешивают до однородного состояния, добавляют магния стеарат, прессуют таблетки и покрывают их оболочкой путем напыления 8% водным раствором Опадрая белого до достижения увеличения веса таблетки на 1.0-3.0%.

Далфампридин может быть использован в микронизированной форме, предпочтительно менее 100 мкм, более предпочтительно 1-20 мкм.

Предпочтительно компактируют интрагрануляторные компоненты 20-25 мин при 15-20 об/мин.

Перемешивание полученных вальцеванием гранул и экстрагрануляторной смеси предпочтительно проводят 3-5 мин при 15-20 об/мин.

Предпочтительно, чтобы размер частиц гидроксипропил метилцеллюлозы и аэросила составлял около 40-60 меш.

Технический результат: стабильность при хранении, высокая прочность, уменьшение колебаний межиндивидуальной вариабельности у пациентов.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами осуществления изобретения.

Пример 1. Рецептура таблетки, мг

Интрагранулярные компоненты

Далфампридин [или микронизированный 4-АФИ] 5-20
Авицел РН 101 110-120
Метоцел K100LV 220-250
Аэросил 200 1-2
Магния стеарат 0.5-1.5

Экстрагранулярные компоненты

Авицел РН 101 16-20
Аэросил 200 1-2
Магния стеарат 0.5-1,5
Вес таблетки-ядра 360-410

Компоненты покрытия

Опадрай белый 3.6-12.3

Полученные таблетки оказывают продленное действие не менее 12 ч.

Пример 2. Процесс производства

1. Навески АФИ и вспомогательных веществ.

2. Просеивание интрагранулярных вспомогательных веществ:

- Через сито ASTM # 40 просеивают вместе АФИ и Метоцел К 100 LV

- Через сито ASTM # 40 просеивают Авицел РН 101, через сетку # 40 просеивают Аэросил 200 Фарма.

- Через сито ASTM # 60 вибросортировочной машины просеивают магния стеарат.

9. Предварительное компактирвание:

- Совместно просеянные вспомогательные вещества (за исключением Магния стеарата) поместили в двухконусный смеситель емкостью 5 л.

- Длительность перемешивания составила 20 мин при 15 об/мин.

10. Добавление просеянного Магния стеарата в двухконусный смеситель емкостью 5 л:

- Перемешивание выполнялось 3 мин при 15 об/мин.

11. Гранулирование вальцеванием:

Предварительно компактированную смесь перенесли в роликовый пресс, который был запущен в работу в соответствии с нижеприведенными параметрами в таблице 1.

Плотность после уплотнения 0,58-0,6.

Для получения гранул хорошего качества наиболее предпочтительно гидравлическое давление 50 Бар.

12. Просеивание экстрагранулярных вспомогательных компонентов:

- Авицел РН 101 и Аэросил 200 Фарма просеяли через сито ASTM#40.

- Через сито ASTM#60 вибросортировочной машины просеяли магния стеарат.

13. Смешивание:

- Просеянные вспомогательные субстанции (кроме магния стеарата) вместе с предварительно уплотненными гранулами поместили в двухконусный смеситель емкостью 5 л.

- Длительность перемешивания составила 5 мин при 15 об/мин.

8. Смазывание:

Просеянный магния стеарат поместили в двухконусный 5-литровый смеситель и провели перемешивание в течение 3 мин при 15 об/мин.

14. Прессование:

Нижние и верхние пуансоны 8×13 мм устанавливают на таблет-прессе для определения предела соответствующей прочности при сжатии.

Скорость туреля таблет-пресса была настроена на 15-30 об/мин, а питателя для подачи в напорном режиме - на 20-30 об/мин, прессование смеси было продолжено.

15. Нанесение оболочки:

- В мешалке пропеллерного типа был приготовлен 8% (в процентах по массе) пленкообразующий раствор Опадрая белого Y - 1 - 7000 в очищенной воде.

- Таблетки-ядра были загружены в котел и прогревались перед началом процесса.

- По получении желаемых технологических параметров был начат процесс напыления с применением раствора Опадрая белого Y - 1 - 7000, пока не было достигнуто увеличение веса 2%±1% (1.0-3.0%).

Предпочтительные технологические параметры:

Температура воздуха на впуске 60°C±10°C

Температура отводимого воздуха 35-55°C

Давление воздуха на форсунке 1.3 кг/см2±0.5 кг/см2

Давление вытяжного воздуха, отбрасываемого вентилятором 2.0 кг/см2±0.5 кг/см2

Скорость вращения котла 2-8 об/мин

- По завершении напыления проводилась проверка физического состояния таблеток.

Пример 3. Исследование профиля растворимости таблеток, полученных предложенным оптимизированным технологическим процессом.

Исследование растворимости проводилось в растворе с уровнем рН 6.8, результаты сравниваются с стандартом.

Лопастная мешалка 50 об/мин
Объем среды растворения 900 мл
Скорость вращения 50
Интервал отбора образцов 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 ч
Стандарт - Оригинальный продукт Фампира (Fampyra)

Серия № SF 14000880 согласно предложенному способу

На фиг.1 показан профиль растворимости таблеток, полученных предложенным способом. Из графика видно, что кинетика у отдельных пациентов (были использованы разные номера партий таблеток, полученных предложенным способом) отличается незначительно, что может свидетельствовать о низком уровне межиндивидуальной вариабельности. Более высокая стабильность подтверждается данными ВЭЖХ. Содержание примесей при длительном хранении составило:

Далфампридина N-оксид Не более 0.10%
2-Амино-пиридин Не более 0.30%
3-Амино-пиридин Не более 0.10%
Далфампридин димер Не более 0.10%
Изоникотиновая кислота Не более 0.30%
Изоникотинамид Не более 0.10%

Таким образом, предложенный способ имеет неоспоримые преимущества перед известными и может быть широко использован для внедрения в практику.

1. Способ получения таблетированной формы далфампридина пролонгированного действия, характеризующийся тем, что готовят интрагрануляторную смесь путем просеивания далфампридина совместно с гидроксипропил метилцеллюлозой с вязкостью 80-120 мПа⋅с, смешения с микрокристаллической целлюлозой с размером частиц 50-90 мкм и аэросилом, компактирования, смешения с магния стеаратом, затем проводят гранулирование смеси вальцеванием, к полученным гранулам добавляют экстрагрануляторную смесь, состоящую из микрокристаллической целлюлозы с размером частиц 50-90 мкм и аэросила, перемешивают до однородного состояния, добавляют магния стеарат, прессуют таблетки и покрывают их оболочкой путем напыления 8% водным раствором Опадрая белого до достижения увеличения веса таблетки на 1.0-3.0%.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что компактируют интрагрануляторные компоненты 20-25 мин при 15-20 об/мин.

3. Способ по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что перемешивание полученных вальцеванием гранул и экстрагрануляторной смеси проводят 3-5 мин при 15-20 об/мин.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что размер частиц гидроксипропил метилцеллюлозы и аэросила составляет 40-60 меш.

5. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что при гранулировании смеси вальцеванием используют гидравлическое давление 50 Бар.

6. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что далфампридин использован в микронизированной форме.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана пероральная фармацевтическая композиция в форме пролонгированного высвобождения для лечения нейродегенеративного заболевания или повреждения нервной системы.

Изобретение относится к медицине и заключается в фармацевтическом составе, который содержит ядро, включающее десмопрессин, промотор проникновения и ингибитор Баумана-Бирка в качестве агента, промотирующего биодоступность, и полимерное покрытие для нацеленного высвобождения десмопрессина в желудочно-кишечном тракте.

Изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции в форме таблетки с контролируемым высвобождением для перорального введения. В качестве активного вещества фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид ципрофлоксацина.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением.

Представлена комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для соединений, которые имеют короткий период полувыведения, таких как антидиабетическое средство ремоглифлозина этабонат, которая обеспечивает лекарственную форму, имеющую две фазы высвобождения.
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики. Описана энтеросолюбильная таблетка, содержащая ядро таблетки и слой энтеросолюбильного покрытия.

Изобретение относится к составу для лечения желудочно-кишечного дискомфорта и синдрома раздраженного кишечника. Состав, состоящий из множества частиц L-ментола, для лечения желудочно-кишечного дискомфорта и синдрома раздраженного кишечника, содержащий множество частиц, имеющих пониженное высвобождение в условиях желудка и повышенное высвобождение при нейтральном рН, при этом частицы содержат: сердцевину - очищенный на 80% L-ментол в качестве активного ингредиента, и кишечнорастворимое покрытие на сердцевине, эффективно высвобождающее 80% L-ментола в течение двух часов при помещении в среду, имеющую нейтральное значение рН.

Группа изобретений относится к области фармации и медицины и касается пролонгированной фармацевтической композиции, обладающей антипсихотическим действием и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а в качестве вспомогательных веществ - пролонгирующие полимеры, наполнители, антифрикационные вещества, пленочную оболочку.

Изобретение относится к способу производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент глюкокортикоид в предварительно определенном месте желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к медицине. Описано имплантируемое устройство типа сердечник-оболочка, обеспечивающее профиль высвобождения биологически активного агента, который может быть адаптирован под конкретную терапию.

Изобретение относится к новым производным витамина В6 общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1=R4=N+(CH3)2C8H17, R2+R3=-С(СН3)2O-, R5=Н, n=2, m=0; при R1=R4=N+(CH3)2C12H25, R2+R3=-C(CH3)2O-, R5=H, n=2, m=0; при R1=R4=N+(CH3)2C18H37, R2+R3=-C(CH3)2O-, R5=H, n=2, m=0; при R1=R4=N+(CH3)2C8H17, R2=R5=H, R3=OH, n=2, m=1; при R1=R4=N+(CH3)2C12H25, R2=R5=H, R3=OH, n=2, m=1; при R1=R4=N+(СН3)2C18H37, R2=R5=H, R3=OH, n=2, m=1; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C2H5)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C3H7)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C4H9)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C(CH3)3)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C8H17)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(CH2CH(CH3)C9H19)O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH2O-, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-С(цикло-С4Н8)О-, R4=N+(СН3)2С18Н37, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C3H7)O-, R4=N+(CH3)2C8H17, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH(C3H7)O-, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH2O-, R4=N+(CH3)2C8H17, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-CH2O-, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=0; при R1=R5=H, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=0; при R1=R2=R5=H, R3=OH, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=1; при R1=R3=R5=H, R2=C(O)CH3, R4=N+(СН3)2С8Н17, n=1, m=0; при R1=R3=R5=H, R2=C(O)CH3, R4=N+(СН3)2С12Н25, n=1, m=0; при R1=R3=R5=H, R2=C(O)CH3, R4=N+(СН3)2С18Н37, n=1, m=0; при R1=R2=R3=R5=H, R4=N+(CH3)2C8H17, n=1, m=1; при R1=R2=R3=R5=H, R4=N+(CH3)2C12H25, n=1, m=1; при R1=R2=R3=R5=H, R4=N+(CH3)2C18H37, n=1, m=1; при R1=N+(СН3)2С8Н17, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4+R5=-OC(CH3)2OCH2-, n=1, m=0; при R1=N+(CH3)2C18H37, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4+R5=-OC(CH3)2OCH2-, n=1, m=0; при R1=N+(CH3)2C8H17, R2+R3=-C(CH3)2O-, R4=OH, R5=CH2OH, n=1, m=1; при R1=N+(СН3)2С18Н37, R2=H, R3=R4=OH, R5=CH2OH, n=1, m=1.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Указанные кристаллические формы могут быть использованы при лечении воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение относится к новым полиморфным тригидратным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Заявленные полиморфные формы могут быть использованы для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно к применению иминопроизводных камфоры общей формулы I, где n=0, 1, 2; X=СН или N, R - гидрокси, алкоксигруппа, в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09).

Изобретение относится к новым полиморфным сольватированным и несольватированным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида.

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к способам растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии, а также к фармацевтическим композициям, содержащим плохо растворимый в водной среде нифедипин, и к способам количественного определения нифедипина в растворе.

Группа изобретений относится к применению препарата, в частности питательного препарата, для профилактики или лечения тревожности у индивидуума, который характеризуется снижением функции гена переносчика серотонина.

Изобретение относится к соли соединения формулы в которой R1 обозначает метил, этил, бутил или циклопропилметил, R2 обозначает фенил, где фенил содержит заместитель, который выбран из группы, включающей трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу, и R3 обозначает водород, метил, хлор, метоксигруппу или трифторметил, с органической сульфоновой кислотой или ее сольват, или гидрат, их сольватам и гидратам и их применению в качестве противовирусных средств.

Настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты следующей формулы,где частицы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты имеют размер частиц в интервале от 1 до 500 мкм, распределение частиц по размерам, которое определяется в d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм, и удельную площадь поверхности менее чем 1,0 м2/г.

Настоящее изобретение относится к кристаллическому моногидрату N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты следующей формулы,где частицы моногидрата N-[5-(аминосульфонил)-4-метил-1,3-тиазол-2-ил]-N-метил-2-[4-(2-пиридинил)фенил]ацетамида монометансульфоновой кислоты имеют размер частиц в интервале от 1 до 500 мкм, распределение частиц по размерам, которое определяется в d(0,1) от 2 до 100 мкм, d(0,5) от 30 до 210 мкм и d(0,9) от 70 до 400 мкм, и удельную площадь поверхности менее чем 1,0 м2/г.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция и комбинация ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) для лечения колоректального рака, имеющего BRAF мутацию, KRAS мутацию, PIK3CA мутацию или их сочетание и не имеющего PTEN мутацию; рака поджелудочной железы, имеющего KRAS мутацию; немелкоклеточного рака легких, имеющего KRAS мутацию; или меланомы, имеющей PTEN мутацию. В качестве ингибитора PI3K используется 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-пиридин-4-ил]-тиазол-2-ил}-амид)-2-амид (S)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль. В качестве ингибитора МЕК – (2-гидроксиэтокси)-амид (S)-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновую кислоту или его фармацевтически приемлемую соль. Также описан способ лечения указанных заболеваний комбинацией и применение указанной комбинации для получения лекарственного препарата для лечения указанных заболеваний. Применение двух указанных ингибиторов обеспечивает синергетический эффект от использования такой композиции или комбинации. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.
Наверх