Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения



Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения
Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения
Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения
Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения
Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения
Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения
Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения
Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением с антипсихотической активностью и способы её получения

 


Владельцы патента RU 2584653:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU)

Группа изобретений относится к области фармации и медицины и касается пролонгированной фармацевтической композиции, обладающей антипсихотическим действием и содержащей в качестве лекарственного вещества терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а в качестве вспомогательных веществ - пролонгирующие полимеры, наполнители, антифрикационные вещества, пленочную оболочку. Заявлены также способы получения указанной композиции (варианты). Группа изобретений обеспечивает пролонгированное высвобождение активного вещества, а также позволяет снизить кратность применения, уменьшить колебания концентрации активного вещества в крови. 6 н. и 25 з.п. ф-лы, 13 пр., 7 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества - дилепт (метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина), обладающей антипсихотической активностью.

Уровень техники

Шизофрения - тяжелое психическое заболевание, распространенность которого, согласно статистическим данным, составляет от 0,1-1,0%. Повышение эффективности лечения больных шизофренией является одной из наиболее актуальных задач современной психиатрии. Это связано с тяжелыми последствиями самого заболевания, а также с осложнениями, которые часто сопутствуют терапии антипсихотическими средствами.

Актуальные представления о шизофрении как мультимедиаторной патологии привлекают внимание к эндогенным нейропептидам, как к веществам, оказывающим модулирующее влияние на медиаторные системы мозга. К настоящему времени установлена важная роль эндогенного нейропептида нейротензина (НТ) в патогенезе шизофрении. Тот факт, что сам НТ имеет низкую энзиматическую устойчивость и проявляет нейротропную активность только при непосредственном введении в мозг, побудил к активному поиску и созданию его агонистов, эффективных при системном введении.

Исходя из оригинальной гипотезы о возможности имитации биологических эффектов сложных эндогенных пептидов простейшими аналогами, воспроизводящими структуру их активного центра, и непептидного нейротропного препарата с соответствующей активностью, в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН был создан пептидомиметик бета-поворотной структуры активного участка нейротензина (НТ8.1з) метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина, получивший название дилепт [Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А., Островская Р.У., Розанцев Г.Г., Бондаренко Н.А. // Патент РФ №2091390, 1997. Chem. Abstr. 125. 453а (1998)]. Действующее вещество обладает нейролептической активностью в диапазоне доз 0,4-4,0 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 4,0-8,0 мг/кг при пероральном [Ретюнская М.В., Гузеватых Л.С., Бондаренко Н.А. и др. Медиаторный анализ механизма действия атипичного нейролептика дипептидной структуры дилепта. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. - Т. 136, №11. - С. 527-543]. Этот трипептоидный аналог нейротензина не уступает по выраженности антипсихотического действия упомянутым гексапептидным аналогам НТ и существенно превышает непептидный прототип, сульпирид. Главным же преимуществом перед нейротензином является сохранение активности при системном, в том числе и пероральном, способе введения.

При этом даже в дозах, превосходящих нейролептические в 250-500 раз, он не проявляет каталептогенного и седативного эффектов. Важными чертами, отличающими метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозин от известных нейролептиков, является способность улучшать когнитивные функции и оказывать нейропротективное действие [Островская Р.У., Ретюнская М.В., Гузеватых J1.С. и др. Трипептоидный аналог нейротензина, дилепт, сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием. // Экспер. и клин, фарам. 2005. -Т. 68, №1. - С. 3-6].

Обнаружено наличие у метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина специфического комплекса нейромедиаторных эффектов, включающего сочетание дофамин-негативных, глутамат-модулирующих и холинопозитивных свойств. При этом выраженность антидофаминовой активности метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина определяется уровнем исходной эмоциональной реактивности животных. Исследовано влияние метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина на содержание дофамина (ДА) и главных его метаболитов в структурах головного мозга крыс. Показано селективное активирующее влияние метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина на метаболизм дофамина в прилежащем ядре, но не в стриатуме, что позволяет прогнозировать отсутствие у него экстрапирамидной симптоматики. Это согласуется с данными электрофизиологических исследований, обнаруживших определенные черты сходства эффектов метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина с действием таких атипичных нейролептиков, как клозапин и оланзапин, не проявляющих указанных расстройств. Установлена эффективность метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина на моделях когнитивного дефицита, вызванного острой и хронической блокадой холинергических рецепторов. Показано, что в отличие от известных нейролептиков, метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина не только не нарушает выработку условного рефлекса активного избегания (УРАИ), но даже ослабляет повреждающий эффект галоперидола. На модели локального фотохимического повреждения префронтальной коры головного мозга крыс выявлено нейропротективное действие метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина.

Анализ возможных его механизмов обнаружил у метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина наличие антиоксидантных свойств и способности снижать степень повреждающего действия нейроцитотоксических концентраций глутамата.

Совокупность полученных данных позволяет заключить, что метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина является потенциальным атипичным нейролептиком со своеобразным спектром активности. Важное отличие метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина от известных антипсихотиков состоит в его положительном мнемотропном действии.

При изучении участия медиаторных систем в реализации эффекта метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина были получены данные о том, что препарат (наряду с дофамин-негативным эффектом) обладает глютамат-позитивной и холинопозитивной активностью. Последняя из них является принципиальным отличием нового препарата от известных нейролептиков.

Итак, благодаря нейромедиаторному спектру действия препарат проявляет антипсихотическую активность, оказывает благоприятное действие на когнитивные функции и устраняет амнестический эффект [Островская Р.У. и соавт. «Трипептоидный аналог нейротензина, дилепт, сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием», Экспер. и клин. фармакол., 2005, №1 - с. 3-6].

Несмотря на расширяющийся поиск альтернативного пути введения и методов лекарственной доставки, оральный путь введения остается наиболее популярным. Около 70% всех лекарственных форм предназначены для перорального применения, так как данный способ введения является самым приемлемым и удобным для пациентов. Кроме того, это наиболее изученный и отработанный метод заводского производства, используемый для получения твердых дозированных лекарственных форм (таких как таблетки и капсулы). Твердые дозированные лекарственные формы дешевы в производстве, у них оптимально соотношение цена-качество.

Твердые дозированные лекарственные формы можно подразделить на 2 основные категории: лекарственные формы с немедленным высвобождением, где распадаемость и последующее лекарственное растворение и высвобождение происходит в желудке, и (не немедленное) лекарственные формы с модифицированным высвобождением, где используются полимеры для изменения участка или времени лекарственного высвобождения в ЖКТ.

Модификация высвобождения из лекарственной формы связана такими параметрами как фармакокинетика и фармакодинамика субстанции. Эти параметры варьируют в зависимости от химической структуры и классовой принадлежности субстанции.

Лекарственные вещества пептидной природы подвергаются деградации под действием ферментов, они имеют короткий период полувыведения и высокую скорость элиминации. Цель модификации высвобождения для субстанций пептидной природы - значительное увеличение времени циркуляции ее в крови в терапевтической концентрации, что снизит кратность введения и колебание концентрации в период заданного временного промежутка.

Модификация времени высвобождения и выраженности действия обеспечивается, в первую очередь, за счет адекватных вспомогательных веществ, замедляющих растворение и всасывание лекарственного вещества. Для этого применяются специальные технологии получения лекарственной формы, изменяющие его фармакокинетические свойства.

В зависимости от технологии получения различают твердые лекарственные формы с пролонгированным высвобождением двух принципиальных типов: резервуарного и матричного. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее субстанцию, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма - таблетка или капсула. Под матричным типом лекарственной формы подразумевается наличие в ней полимерной матрицы, в которой распределена субстанция, в таких случаях лекарственные формы часто имеют вид обычной таблетки.

Механизм высвобождения лекарств из гидрофильной матричной таблетки является комплексным, так как основан на растворении лекарственных веществ посредством диффузии через гидратированную часть матрицы и эрозии внешнего гидратированного полимера на поверхности матрицы: когда матричная таблетка подвергается воздействию водного раствора или жидкости ЖКТ, поверхность таблетки увлажняется, и гидратированный полимер становится желеподобной структурой вокруг матрицы, которую обычно называют «гелевым слоем». Ядро таблетки остается в основном сухим на данном этапе. Гелевый слой (полимер в высокоэластичном состоянии) растет со временем, по мере того, как вода проникает в центр матрицы, увеличивая толщину гелевого слоя и обеспечивая диффузионный барьер для высвобождения лекарственных веществ. Одновременно, как только наружный слой становится полностью гидратированным, полимерные цепи полностью релаксируют и не могут более сохранить целостность слоя геля, что ведет к эрозии и разрушению поверхности матрицы. Вода продолжает проникать в направлении ядра таблетки, через слой геля до тех пор, пока последняя полностью не разрушится. Хотя растворимые препараты высвобождаются в результате этой комбинации механизмов диффузии и эрозии, для нерастворимых препаратов независимо от их доз преобладает механизм эрозии.

Метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозин не входит в фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением, защищенные патентами.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции с антипсихотической активностью, а также разработка на основе этой композиции твердых дозированных лекарственных форм, обеспечивающих пролонгированное высвобождение метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина и соответствующих требованиям Государственной фармакопеи XI издания.

Данная фармацевтическая композиция с продотированным высвобождением позволит снизить кратность применения, уменьшить колебания концентрации метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина в крови. Снижение кратности приема приведет к увеличению удобства для пациентов.

Раскрытие изобретения

Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения с антипсихотическим действием, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, пригодными для использования в пролонгированных композициях, выполненная в твердой лекарственной форме, при следующем соотношении, мас.%:

Метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина 10,00-30,00
Пролонгирующие полимеры 5,00-55,00
Наполнители 13,50-75,00
Антифрикционные вещества 0,50-1,50
Пленочная оболочка 0-3,00,

которая содержит в качестве пролонгирующего полимера по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей производные целлюлозы (этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза), выпускаемые в промышленности под наименованиями: Methocel® K4M Premium CR, Methocel® K100M Premium CR, Methocel® A15 Premium LV, Methocel® E6 Premium LV, Methocel® K100 Premium LV (DOW Chemical, США); Walocel® HM 15PA, Walocel® HM 100000 PA (Wolff Cellulosics, концерн "Bayer AG") и акриловой кислоты (редкосшитые акриловые полимеры, метакриловая кислота, этилакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и их сополимеры), выпускаемые промышленностью под наименованиями: Eudragit® RS PO (Evonik, Германия), Carbopol® 71G (Noveon, США), полиэтиленгликоли (ПЭГ);

в качестве наполнителя - по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, лактоза безводная, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, производные поливинилпирролидона; вспомогательные вещества с повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний (аэросил, Syloid®), алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji, Япония);

в качестве антифрикционных содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: стеариновая кислота и/или ее соли, коллоидный кремний;

в качестве пленочной оболочки может использоваться по меньшей мере одно из следующих веществ: поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и его сополимеры, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты, сополимеры малеинового ангидрида; готовые пленочные покрытия.

Заявленная композиция может содержать связывающие, в качестве которых может использоваться по меньшей мере одно из следующих веществ: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы,

поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгиновой кислоты, натрия альгината, желатина.

Предложены также варианты изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции.

Один из вариантов способа заключается в изготовлении пролонгированной твердой лекарственной формы, обладающей антипсихотическим действием, методом влажного гранулирования. В сухом виде смешиваются пролонгирующие полимеры с различными показателями вязкости растворов, часть наполнителя (10-60%) и действующее вещество. Порошковая смесь гранулируется. В качестве связывающей жидкости используют 10% спиртовой раствор поливинилпирролидина (Kollidon® 25, BASF, Германия). Полученный гранулят после высушивания смешивают с оставшейся частью наполнителя (40-90%), опудривают антифрикционным веществом (стеариновой кислотой и/или ее солями) и таблетируют или помещают в твердую желатиновую капсулу. Таблетки-ядра покрывают полимерной пленочной оболочкой.

Второй вариант способа изготовления пролонгированной лекарственной формы заключается в том, что часть наполнителя и пролонгирующий полимер смешиваются и порошковая смесь отправляется на стадию влажного гранулирования. В качестве связывающего раствора используют 10% спиртовой раствор поливинилпирролидона с растворенным в нем метиловым эфиром N-капроил-L-пролил-L-тирозина. Гранулят сушится до практически полного удаления органического растворителя. Затем добавляется оставшаяся часть наполнителя. Последняя стадия - опудривание антифрикционным веществом и таблетирование или помещение в твердую желатиновую капсулу.

Еще один вариант способа изготовления пролонгированной лекарственной формы заключается в том, что смешивают действующее вещество, пролонгирующий полимер и наполнитель (марки для прямого прессования). Затем порошковая смесь опудривается антифрикционным веществом и таблетируется или помещается в твердую желатиновую капсулу.

Последний вариант способа изготовления пролонгированной лекарственной формы заключается в том, что смешиваются действующее вещество, пролонгирующий полимер, наполнитель. В данном случае в качестве метода изготовления используется брикетирование (сухое гранулирование). Полученная порошковая смесь прессуется в брикеты, которые затем подвергаются размалыванию до частиц с определенным размером. Затем полученные после размола частицы опудриваются антифрикционным веществом и прессуются в таблетки.

Осуществление изобретения

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,030-0,090 г действующего вещества. Масса полученной таблетки предпочтительно составляет приблизительно от 0,100 г до 0,300 г.

Твердая дозированная лекарственная форма отвечает всем требованиям Государственной Фармакопеи РФ XII издания и СССР XI издания.

Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции без ограничения объема притязаний по изобретению.

Пример 1. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются часть наполнителя (микрокристаллической целлюлозы - 16,66%, лактозы безводной - 16,66%) и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М - 11,00%, Methocel® К100 LV - 22,31%) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовой раствор поливинилпирролидона (Kollidon® 25-7,40%) с растворенным в нем метиловым эфиром N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 16,67%. Гранулят высушивают при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя (сополимер N-винилпирролидона и винилацетата - 5,30% и коллоидный кремний - 3,00%). Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (магния стеаратом - 1,00%) и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,300 г.

Соотношение компонентов в мас.% в таблетке:

Метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина 16,67
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel) 102 16,66
Лактоза безводная 16,66
Methocel® К4М 11,00
Methocel® К100 LV 22,31
ПВП (Kollidon) 25 7,40
Kollidon VA 64 Fine 5,30
Коллоидный кремний (Syloid 244 FP) 3,00
Магния стеарат 1,00
Масса таблетки 0,300 г

При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 95-100%.

Пример 2. Все ингредиенты просеиваются. Соотношения всех ингредиентов взяты из примера 1. Смешиваются действующее вещество (этиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 16,67%), часть наполнителя (микрокристаллической целлюлозы - 16,66%, лактозы безводной - 16,66%) и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М - 11,00%, Methocel® К100 LV - 22,31%) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовой раствор поливинилпирролидона. Гранулят высушивают при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя (сополимер N-винилпирролидона и винилацетата - 5,30% и коллоидный кремний - 3,00%). Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (магния стеаратом - 1,00%) и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,300 г.

При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 9 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 95-100%.

Пример 3. Все ингредиенты просеиваются. Соотношения всех ингредиентов взяты из примера 1. Смешиваются часть наполнителя (микрокристаллической целлюлозы -16,66%, лактозы безводной - 16,66%) и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М - 11,00%, Methocel® К100 LV - 22,31% или гидроксипропилметилцеллюлоза, идентичная по всем показателям качества, приведенным выше маркам Methocel®) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовой раствор поливинилпирролидона (7,40%) с растворенным в нем метиловым эфиром N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 16,67%. Гранулят высушивают при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя (сополимер N-винилпирролидона и винилацетата - 5,30% и коллоидный кремний - 3,00%). Затем таблеточная масса опудривается антифрикционным веществом (магния стеаратом -1,00%) и поступает на стадию засыпки в твердые желатиновые капсулы. Масса содержимого капсулы составляет 0,300 г.

При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 98-100%.

Пример 4. Приготовление ядер таблеток: все ингредиенты просеиваются, смешиваются часть наполнителя (микрокристаллической целлюлозы - 16,66%, лактозы безводной - 16,66%) и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М - 11,00%, Methocel® К100 LV - 12,31%) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают, для достижения однородности смешивания, и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовой раствор поливинилпирролидона (Kollidon® 25-7,40%) с растворенным в нем метиловым эфиром N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 16,67%. Гранулят высушивают при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя (сополимер N-винилпирролидона и винилацетата - 5,30% и коллоидный кремний - 3,00%). Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (магния стеаратом - 1,00%) и таблетируется. Вес ядер составляет 0,300 г.

Далее ядра покрываются полимерной оболочкой Acryl-EZE, обеспечивающей модификацию высвобождения. Покрытие осуществляется в коатере барабанного типа, прирост массы ядер составляет не более 3%. Масса таблеток, покрытых полимерной оболочкой, составляет 0,309 г. При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 36 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 98-100%.

Пример 5. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 25,0%; наполнитель: кальция дигидрофосфат безводный (марки для прямого прессования - Fujicali®, Fuji, Япония) - 50,0%; сополимер N-винилпирролидона и винилацетата (Kollidon®VA 64 Fine, BASF, Германия) - 9,5%; коллоидный кремний (Syloid 244 FP) - 2,0% и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М DC) - 12,5% до получения однородной смеси. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (стеариновой кислотой) - 1,0% и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,200 г.

При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 4 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 95-100%.

Пример 6. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 25,0% и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М) - 50,0%. Порошковая смесь просеивается, проверяется однородность дозирования смеси. Следующая стадия - брикетирование (сухое гранулирование). Брикеты размалываются. На данной стадии контролируется размер частиц; их диаметр после размола составляет 50-400 мкм, что совпадает с размером частиц Ludipress (BASF, Германия), тем самым достигается максимальная однородность смешивания. Частицы после размола смешиваются с наполнителем (Ludipress) - 24,0%. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (магния стеаратом) - 1,0% и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,200 г.

Для данной фармацевтической композиции высвобождения метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина из лекарственной формы (in vitro) описывается кинетическим уравнением первого порядка. При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 25-30%.

Пример 7. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 25,0% и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М) - 50,0%. Порошковая смесь просеивается, проверяется однородность дозирования смеси. Следующая стадия - брикетирование (сухое гранулирование). Брикеты размалываются. На данной стадии контролируется размер частиц, их диаметр после размола составляет 50-400 мкм, что совпадает с размером частиц микрокристаллической целлюлозы, тем самым достигается максимальная однородность смешивания. Частицы после размола смешиваются с микрокристаллической целлюлозой - 19,0% и поливинилпирролидоном (Kollidon 25, BASF, Германия) - 5,0%. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (кальция стеаратом) - 1,0% и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,200 г.

При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 25-30%, полное высвобождение достигается за 24 ч.

Пример 8. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются часть наполнителя (микрокристаллическая целлюлоза 11,4%) и часть пролонгирующего полимера (Methocel® К4М - 9,0%, Methocel® К100 LV - 30,5%) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 10% спиртовой раствор поливинилпирролидона - 8,5% с растворенным в нем 22,6% метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина. Гранулят высушивают при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя (алюмометосиликат натрия - Neusilin US2 - 8,5%) и оставшейся частью пролонгирующего полимера (производным акриловой кислоты - Carbopol 71G - 8,5%). Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания 1,0% антифрикционного вещества (магния стеарата) и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,221 г.

При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции не превышает 30%, полное высвобождение достигается за 24 ч.

Пример 9. Все ингредиенты просеиваются. Соотношение ингредиентов взято из примера 8. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина, часть наполнителя (микрокристаллическая целлюлоза - 11,4%) и пролонгирующий полимер (Methocel® К4М, Methocel® К100 LV) до получения однородной смеси. Полученную порошковую смесь просеивают для достижения однородности смешивания и подвергают влажному гранулированию. В качестве связывающего раствора выступает 8,5% спиртовой раствор поливинилпирролидона. Гранулят высушивают при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%. Высушенный гранулят смешивают с оставшейся частью наполнителя (алюмометосиликат магния - Neusilin US2) и пролонгирующим полимером (производным акриловой кислоты - Carbopol 71G). Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (магния стеаратом) и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,221 г.

При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции не превышает 30%, полное высвобождение достигается за 36 ч.

Пример 10. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 25,0% и пролонгирующий полимер (Walocel® HM 15РА) - 25,0%. Порошковая смесь просеивается, проверяется однородность дозирования смеси. Следующая стадия - брикетирование (сухое гранулирование). Брикеты размалываются. На данной стадии контролируется размер частиц, их диаметр после размола составляет 50-400 мкм, что совпадает с размером частиц Ludipress (BASF, Германия), тем самым достигается максимальная однородность смешивания. Частицы после размола смешиваются с наполнителем (Ludipress) - 49,0%. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (магния старатом) - 1,0% и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,200 г.

Для данной фармацевтической композиции высвобождения метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина из лекарственной формы (in vitro) описывается кинетическим уравнением первого порядка. При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 95-100%.

Пример 11. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 25,0% и пролонгирующий полимер (Walocel® HM 15РА) - 35,0%. Порошковая смесь просеивается, проверяется однородность дозирования смеси. Следующая стадия - брикетирование (сухое гранулирование). Брикеты размалываются. На данной стадии контролируется размер частиц, их диаметр после размола 50-400 мкм, что совпадает с размером частиц Ludipress (BASF, Германия), тем самым достигается максимальная однородность смешивания. Частицы после размола смешиваются с наполнителем (Ludipress) 39,0%. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (аэросилом) - 1,0% и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,200 г.

Для данной фармацевтической композиции высвобождения метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина из лекарственной формы (in vitro) описывается кинетическим уравнением первого порядка. При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 35-40%. Полное высвобождение действующего вещества из матричной таблетки происходит за 16 ч.

Пример 12. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 25,0% и пролонгирующий полимер (Walocel® HM100000 PA) - 25,0%. Порошковая смесь просеивается, проверяется однородность дозирования смеси. Следующая стадия - брикетирование (сухое гранулирование). Брикеты размалываются. На данной стадии контролируется размер частиц, их диаметр после размола составлет 50-400 мкм, что совпадает с размером частиц Ludipress (BASF, Германия). Частицы после размола смешиваются с наполнителем (Ludipress) - 49,0%, тем самым достигается максимальная однородность смешивания. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (магния стеаратом) - 1,0% и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,200 г.

Для данной фармацевтической композиции высвобождение действующего вещества из лекарственной формы (in vitro) описывается кинетическим уравнением первого порядка. При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции составляет 10-20%. Полное высвобождение действующего вещества из матричной таблетки происходит за 24 ч.

Пример 13. Все ингредиенты просеиваются. Смешиваются метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина - 25,0% и пролонгирующий полимер (Methocel Е6 Premium LV) - 25,0%. Порошковая смесь просеивается, проверяется однородность дозирования смеси. Следующая стадия - брикетирование (сухое гранулирование). Брикеты размалываются. На данной стадии контролируется размер частиц; их диаметр после размола 50-400 мкм, что совпадает с размером частиц Ludipress (BASF, Германия). Частицы после размола смешиваются с наполнителем (Ludipress) - 49,0%, тем самым достигается максимальная однородность смешивания. Затем таблеточная масса поступает на стадию опудривания антифрикционным веществом (стеариновой кислотой) - 1,0% и таблетируется. Масса таблетки составляет 0,200 г.

Для данной фармацевтической композиции высвобождения метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина из лекарственной формы (in vitro) описывается кинетическим уравнением первого порядка. При проведении теста «Растворение» количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, перешедшего в среду растворения за 8 ч, в данной фармацевтической композиции не превышает 70%. Полное высвобождение метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина из матричной таблетки происходит за 14 ч.

Тест «Растворение» проводили на приборе «лопастная мешалка» при 50 оборотах в минуту с системой вода-изопропиловый спирт (8:2) в качестве среды растворения. Количество высвободившегося метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина определяли методом УФ-спектрофотометрии.

1. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения с антипсихотическим действием, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, пригодными для использования в пролонгированных композициях, выполненная в твердой лекарственной форме, при следующем соотношении, мас.%:

Метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина 10,00-30,00
Пролонгирующие полимеры 5,00-55,00
Наполнители 13,50-75,00
Антифрикционные вещества 0,50-1,50
Пленочная оболочка 0-3,00,

которая содержит в качестве пролонгирующего полимера по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей производные целлюлозы (этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза), акриловой кислоты (редкосшитые акриловые полимеры, метакриловая кислота, этилакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и их сополимеры, полиэтиленгликоли (ПЭГ);
в качестве наполнителя - по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, лактоза безводная, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, производные поливинилпирролидона; вспомогательные вещества с повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний, алюмометосиликат магния;
в качестве антифрикционных содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы: стеариновая кислота и/или ее соли, коллоидный кремний;
может содержать пленочную оболочку, в качестве которой может использоваться по меньшей мере одно из следующих веществ: поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и его сополимеры, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты, сополимеры малеинового ангидрида.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно может содержать связывающие в количестве до 15 мас.%, в качестве которых может использоваться по меньшей мере одно из следующих веществ: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, альгиновой кислоты, натрия альгината, желатина.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, отличающаяся тем, что период количественного высвобождения действующего вещества составляет 4-36 часов.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, выполненная в виде гранул, и/или капсул, и/или таблеток.

5. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 в качестве средства для купирования негативной симптоматики шизофрении когнитивного дефицита.

6. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1, 2, включающий следующие этапы: просеивание метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а также по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы пролонгирующих полимеров, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы наполнителей, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы связывающих веществ; смешивание просеянных вспомогательных веществ из групп пролонгирующих полимеров, наполнителей, связывающих веществ до получения однородной смеси; гранулирование их раствором, содержащим действующее вещество и по меньшей мере одно из вспомогательных веществ, где в качестве растворителя для приготовления раствора связывающего вещества используется по меньшей мере одно, выбранное из группы: вода очищенная, спирт этиловый, хлороформ; сушка гранулята при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%, и опудривание полученного гранулята по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы антифрикционных веществ.

7. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 6, отличающийся тем, что получаемый гранулят подвергают капсулированию.

8. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 6, отличающийся тем, что получаемый гранулят подвергают таблетированию.

9. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 8, отличающийся тем, что полученные таблетки подвергают последующему нанесению полимерной пленочной оболочки.

10. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 6, отличающийся тем, что на получаемый гранулят наносят полимерное покрытие.

11. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 10, отличающийся тем, что полученный гранулят капсулируют.

12. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 10, отличающийся тем, что полученный гранулят таблетируют.

13. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 12, отличающийся тем, что полученные таблетки подвергают последующему нанесению полимерной пленочной оболочки.

14. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1, 2, включающий следующие этапы: просеивание метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а также по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы пролонгирующих полимеров, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы наполнителей, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы связывающих веществ; смешивание просеянных действующего и вспомогательных веществ из групп пролонгирующих полимеров, наполнителей, связывающих веществ до получения однородной смеси; гранулирование их раствором, содержащим по меньшей мере одно из вспомогательных веществ, где в качестве растворителя для приготовления раствора связывающего вещества используется по меньшей мере одно, выбранное из группы: вода очищенная, спирт этиловый, хлороформ; сушка гранулята при температуре 30-40°С до постоянной влажности, не превышающей 3%, опудривание полученного гранулята по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы антифрикционных веществ.

15. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 14, отличающийся тем, что получаемый гранулят подвергают капсулированию.

16. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 14, отличающийся тем, что получаемый гранулят подвергают таблетированию.

17. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 16, отличающийся тем, что полученные таблетки подвергают последующему нанесению полимерной пленочной оболочки.

18. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 14, отличающийся тем, что на получаемый гранулят наносят полимерное покрытие.

19. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 18, отличающийся тем, что полученный гранулят капсулируют.

20. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 18, отличающийся тем, что полученный гранулят таблетируют.

21. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 20, отличающийся тем, что полученные таблетки подвергают последующему нанесению полимерной пленочной оболочки.

22. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1, 2, включающий следующие этапы: просеивание метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а также по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы пролонгирующих полимеров, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы наполнителей, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы связывающих веществ, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы антифрикционных веществ; смешивание просеянных действующего и вспомогательных веществ из групп пролонгирующих полимеров, наполнителей, связывающих веществ до получения однородной смеси; брикетирование полученной смеси действующего и вспомогательных веществ, размол брикетов с последующим контролем однородности и размера частиц (10-1000 мкм), опудривание полученного гранулята по меньшей мере одним веществом, выбранным из группы антифрикционных веществ.

23. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 22, отличающийся тем, что получаемый гранулят подвергают капсулированию.

24. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 22, отличающийся тем, что получаемый гранулят подвергают таблетированию.

25. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 24, отличающийся тем, что полученные таблетки подвергают последующему нанесению полимерной пленочной оболочки.

26. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 22, отличающийся тем, что на получаемый гранулят наносят полимерное покрытие.

27. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 26, отличающийся тем, что полученный гранулят капсулируют.

28. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 26, отличающийся тем, что полученный гранулят таблетируют.

29. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 28, отличающийся тем, что полученные таблетки подвергают последующему нанесению полимерной пленочной оболочки.

30. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп. 1, 2, включающий следующие этапы: просеивание метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина, а также по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы пролонгирующих полимеров, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы наполнителей, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы связывающих веществ, по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы антифрикционных веществ; смешивание просеянных действующего и вспомогательных веществ из групп пролонгирующих полимеров, наполнителей, связывающих веществ до получения однородной смеси, таблетирование полученной массы.

31. Способ изготовления фармацевтической композиции по п. 30, отличающийся тем, что полученные таблетки подвергают последующему нанесению полимерной пленочной оболочки.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии. Предложен способ лечения неврозов, в котором применяют механоактивированную аморфную кальциевую соль глюконовой кислоты с однородным диффузным гало в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, характеризующаяся смещением линий центра тяжести полосы поглощения 3000-3600 см-1 в область больших волновых чисел на величину не более 200 см-1, наличием полосы поглощения с частотами 3308±20, 2933±10, 1602±10, 1420±10 с плечом 1260±40, 1085±10, 1044±10, 877±10, 682±10, 577±10 см-1 и дополнительной полосы поглощения с частотой 947±10 см-1 в ИК-спектре, уменьшением эндотермических пиков в области температур 125-165°C и увеличением пика в области температур 30-100°C при дифференциальном термическом анализе, наличием интенсивной одиночной линии с фактором Ланде от 2.000 до 2.006 и шириной от 8 до 9 Э в спектре электронного парамагнитного резонанса, появлением неразрешенной широкой линии тонкой структуры в областях 60-90 и 170-190 млн-1 в 13C ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 62,8-179,2 млн-1 на величину не более 0,1 млн-1 в 13C ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 1,2-4,95 млн-1 на величину не более 0,02 млн-1 в 1H ЯМР-спектрах, возрастанием интенсивностей пиков 160 т/г масс-спектров не менее чем в 2,5 раза и пиков 780-1000 т/г экстрактов их растворов в этаноле не менее чем в три раза в масс-спектроскопическом анализе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток.

Настоящее изобретение относится к новым полиморфам 4-[2-диметиламино-1-(1-гидроксициклогексил)этил]фенил 4-метилбензоата гидрохлорида - кристаллическим формам I, III, IV и V, а также к кристаллической форме II в виде гидрата.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к психиатрии, и касается лечения шизофрении. Для этого вводят эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому этинильному производному формулы I, в виде рацемической смеси или соответствующего энантиомера и/или оптического изомера и/или стереоизомера или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, образованных добавлением кислоты.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-пиримидинона структурной формулы I и II, которые обладают свойствами ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, где R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С4)алкильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу; R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу; где арильная группа представляет собой нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (C1-С6)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; и гетероарильная группа представляет собой бициклическую или трициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, которая содержит от 1 до 3, идентичных или различных, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к способу производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент глюкокортикоид в предварительно определенном месте желудочно-кишечного тракта.

Изобретение относится к медицине. Описано имплантируемое устройство типа сердечник-оболочка, обеспечивающее профиль высвобождения биологически активного агента, который может быть адаптирован под конкретную терапию.

Описывается способ обеспечения иммуносупрессивного лечения пациента в режиме один раз в сутки, предпочтительно пациента с трансплантатом почки или печени, путем введения пероральной таблетки с пролонгированным высвобождением.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для повышения сохранности молодняка и продуктивности животных. Заявлены варианты средства следующего состава.

Изобретение относится к медицине и заключается в хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый pH-независимым агентом, и гидрофильный агент, формирующий матрикс вокруг покрытого активного ингредиента.

Предложена группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию, способ её получения, лекарственную форму для перорального введения с указанной композицией и способ получения лекарственной формы.

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к фармацевтическим композициям метформина в форме спрессованной таблетки. Композиция также включает карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения нарушения желудочно-кишечного тракта. При необходимости лечения пациенту вводят фармацевтическую композицию, содержащую декслансопразол, причем указанную фармацевтическую композицию можно вводить пациенту независимо от потребления пищи или потребляемого количества пищи.
Группа изобретений относится к применению мелатонина перорально в композиции с замедленным высвобождением для лечения субъективно оцененного нересторативного сна у пациентов, страдающих бессонницей по определению DSM-IV, в котором мелатонин является единственным терапевтически активным агентом в количестве от 0,0025 до 50 мг, и к соответствующему лекарственному средству того же назначения.
Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию смектита диоктаэдрического, выполненную в виде диспергируемой таблетки, а также способ ее получения.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных риносинуситом с рецидивирующим течением заболевания. Для этого проводят общепринятую терапию риносинусита.
Наверх