Способ получения n-(5-гидроксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты

Изобретение относится к способу получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты, которая обладает противогипоксической, антиамнестической активностью и может найти применение в медицине в качестве средства с ноотропным типом действия для лечения патологических состояний, связанных с нарушением памяти, мозгового кровообращения, последствий черепно-мозговых травм, а также в гериатрической практике. Способ заключается во взаимодействии производного 5-оксиникотиновой кислоты с производным L-глутаминовой кислоты. При этом в качестве производного 5-оксиникотиновой кислоты используют ее имидазолид, который получают взаимодействием 5-оксиникотиновой кислоты с 1,1'-карбонилдиимидазолом в среде органического растворителя при температуре от 45 до 65°C, а в качестве производного L-глутаминовой кислоты - ее диэтиловый эфир. Их взаимодействие проводят в той же среде органического растворителя при температуре от 55 до 85°C и при избытке производного L-глутаминовой кислоты по отношению к производному 5-оксиникотиновой кислоты, выбранном из молярного соотношения от 1,2:1 до 1,5:1. Полученный полупродукт гидролизуют щелочным агентом при рН 8-9, подкисляют реакционную массу до рН 3-5 и выделяют целевой продукт. Предлагаемый способ позволяет сократить количество стадий и повысить выход целевого продукта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к способу получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты (I) - перспективного лекарственного средства, которое обладает противогипоксической, антиамнестической активностью и может найти применение в медицине в качестве средства с ноотропным типом действия для лечения патологических состояний, связанных с нарушением памяти, мозгового кровообращения, последствий черепно-мозговых травм, а также в гериатрической практике.

До настоящего времени были известны два способа получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты (I).

По первому способу (SU 1368314 А1, опубл. 23.01.1988) I получают действием глутаминовой кислоты (II) на азид 5-оксиникотиновой кислоты (III) в присутствии гидроксида натрия в водной среде при 20-23°C.

Способ заключается в том, что 5-оксиникотиновую кислоту (IV) переводят в этиловый эфир кипячением в этиловом спирте в присутствии серной кислоты, который обработкой водным гидразингидратом переводят в гидразид 5-оксиникотиновой кислоты. Из последнего действием нитрита натрия в присутствии водной соляной кислоты получают III, конденсацией которого с II в водно-щелочной среде (pH 8-10) получают I с выходом 35%, считая на IV.

Недостатками данного метода являются низкий выход I, считая на IV, а также необходимость использования неустойчивого, взрывоопасного III, который даже при сушке (40°C) осмоляется и не приемлем в промышленном применении.

Наиболее близким к предложенному является второй способ (RU 2051908 С1, опубл. 10.01.1996), по которому для синтеза I применяют взаимодействие II со смешанным ангидридом 5-оксиникотиновой кислоты. IV обрабатывают метиловым (этиловым, бутиловым или изобутиловым) эфиром хлормуравьиной кислоты для защиты оксигруппы. Полученную 5-метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту в присутствии триэтиламина и при температуре от -8 до -16°C обрабатывают бутиловым или изобутиловым эфирами хлормуравьиной кислоты. К полученному смешанному ангидриду добавляют хлоргидрат диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты. По окончании реакции снимают защиту с гидроксильной и карбоксильной групп, выделяют целевой продукт и после перекристаллизации из водного спирта получают I с выходом 56-62%, считая на IV.

Недостатками данного способа являются необходимость поддержания низкой температуры от -8 до -16°C на стадии получения смешанного ангидрида 5-оксиникотиновой кислоты, необходимость защиты оксигруппы 5-гидроксиникотиновой кислоты, сложность контроля полноты его образования, а также использование в синтезе дорогостоящих хлорформиатов.

Задачей изобретения является создание более простого способа получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты (I) без предварительной стадии защиты оксигруппы 5-гидроксиникотиновой кислоты

Задача решается способом получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты путем взаимодействия производного 5-оксиникотиновой кислоты с производным L-глутаминовой кислоты, в котором в качестве производного 5-оксиникотиновой кислоты используют ее имидазолид, который получают взаимодействием 5-оксиникотиновой кислоты с 1,1'-карбонилдиимидазолом в среде органического растворителя при температуре от 45 до 65°C, в качестве производного L-глутаминовой кислоты используют ее диэтиловый эфир, их взаимодействие проводят в той же среде органического растворителя при температуре от 55 до 85°C и при избытке производного L-глутаминовой кислоты по отношению к производному 5-оксиникотиновой кислоты, выбранном из молярного соотношения от 1,2:1 до 1,5:1, полученный полупродукт гидролизуют щелочным агентом при pH 8-9, подкисляют реакционную массу до pH 3-5 и выделяют целевой продукт.

Кроме того, после гидролиза проводят очистку раствора с помощью сорбента, а выделение целевого продукта осуществляют путем отделения осадка от реакционной массы фильтрацией, суспендирования осадка в воде, подкисления суспензии до pH 3-5, добавления в нее щелочного агента до pH 8-9, очистки полученного раствора с помощью сорбента, подкисления раствора до pH 3-5 и отделения осадка фильтрацией.

Кроме того, используют органический растворитель, выбранный из ряда: диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол.

Кроме того, используют щелочной агент, выбранный из ряда: гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия.

Кроме того, в качестве сорбента используют активированный уголь.

Техническим результатом изобретения является сокращение числа стадий (исключение стадии защиты оксигруппы 5-гидроксиникотиновой кислоты) и исключение необходимости использования низких температур (все стадии проводятся при температурах от +20°C до +85°C)

Предлагается способ получения I, при котором 5-гидроксиникотиновая кислота (IV) переводится в имидазолид 5-гидроксиникотиновой кислоты действием 1,1'-карбонилдиимидазола в подходящем растворителе (ДМФА, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол). Имидазолид 5-гидроксиникотиновой кислоты далее без выделения реагирует с диэтиловым эфиром L-глутаминовой кислоты (V). На заключительной стадии снимают защиту с карбоксильных групп и целевой продукт VI получают после очистки с выходом 70%.

В отличие от предыдущих способов получения I в данном случае не требуется защита оксигруппы 5-гидроксиникотиновой кислоты. Тем самым убирается соответствующая стадия.

Первая и вторая стадии проходят друг за другом в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного имидазолида 5-гидроксиникотиновой кислоты. Первую стадию проводят предпочтительно при 45-65°C. Более предпочтительно при 60-65°C.

Предпочтительно проводить вторую стадию при 60-85°C. Более предпочтительно при 80-85°C.

Реакционную массу после завершения второй стадии подвергают концентрированию.

На третьей стадии осуществляют гидролиз сложноэфирных групп с одновременной двухкратной очисткой продукта с использованием активированного угля. Для выделения целевого продукта используют подкисление реакционной массы концентрированной соляной кислотой до pH 3-5. Более предпочтительно подкислять до pH 4.

Стадия получения диэтилового эфира 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты проходит ступенчато. Первоначально в реакционной массе параллельно образуются и целевой диэтиловый эфир 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты VI (м.в. 324,34) и побочный продукт, содержащий в своей структуре второй фрагмент гидроксиникотиновой кислоты VII (м.в. 445,43):

Побочный продукт VII в ходе нагревания до 70-80°C самопроизвольно переходит в целевой продукт VI. Избыток эфира аминокислоты (V) способствует этому процессу. Варьированием соотношения эфира аминокислоты : исходная кислота от 1,1:1 до 1,5:1 было установлено, что соотношение 1,5:1 является оптимальным для прохождения целевой реакции. Длительность выдержки при 80°C составляет от 1 до 2 часов (контроль ВЭЖХ-МС).

Для проведения синтеза предпочтительными растворителями являются ДМФА и толуол. Более предпочтительным является толуол.

Преимуществами предлагаемого способа получения 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты I являются:

1) исключение стадии защиты оксигруппы в 5-оксиникотиновой кислоте;

2) увеличение выхода 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты I в трехстадийном синтезе по данному способу по сравнению с представленным в RU 2051908 на 8-10% (с 60-62% до 70%);

3) технологичность нового способа получения и возможность масштабирования для промышленного производства;

4) снижение себестоимости производства 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты I за счет использования более дешевого реагента (замена дорогостоящих хлорформиатов на дешевый 1,1'-карбонилдиимидазол).

Пример 1

Пример 2

Стадии 1 и 2. Синтез диэтилового эфира 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты в ДМФА

В колбе на 500 мл при перемешивании на магнитной мешалке приготовили суспензию 20 г (0,144 м) 5-гидроксиникотиновой кислоты в 300 мл ДМФА и прибавили 29,3 г (0,137 м) 1,1'-карбонилдиимидазола (содержание основного вещества 75,5%). Нагревали до 60-65°C (температура бани) и перемешивали при этой температуре 30 минут. Прилили одной порцией раствор 43,8 г (0,216 м) диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты в 50 мл ДМФА, подогрели до 80-85°C (температура бани) и перемешивали при этой температуре 4 часа. Растворитель отогнали при 80°C и 20 мм рт.ст. Вес после концентрирования 95,6 г.

Стадия 3. Гидролиз диэтилового эфира 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты

В 0,5 л стакане при охлаждении на водяной бане и магнитном перемешивании приготовили раствор 57,6 г (1,44 м) гидроксида натрия в 230 мл воды. Раствор охладили до комнатной температуры и вылили в 1 л одногорлую колбу с 95,6 г сырца диэтилового эфира 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты. Перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 2 часов, добавили 8 г активированного угля марки ОУ-А и перемешивали еще 30 минут. Профильтровали от угля на воронке Бюхнера (3 слоя фильтровальной бумаги). Перелили фильтрат в 1 л стакан и при перемешивании механической мешалкой и охлаждении водой со льдом прикапывали концентрированную соляную кислоту до pH 4 (пошло 175 мл). Перемешивали еще 1 час. Осадок отфильтровали на Шотте №3, промыли 3×200 мл водой. Сушили при 55°C и 40 мм рт.ст. в течение 12 часов. Вес 43,2 г (содержание основного вещества 82%, воды 18%). Продукт суспендировали в 0,43 л воды, подкислили при механическом перемешивании до pH 4 (19 мл конц. соляной кислоты). Приготовили раствор 12 г гидроксида натрия в 30 мл воды и подщелочили до pH 8 (пошло 26 мл раствора). К раствору добавили 4 г угля ОУ-А и перемешивали 30 минут. Отфильтровали от угля, промыли водой. Маточник перенесли в стакан с механическим перемешиванием и подкислили конц. соляной кислотой до pH 4. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре водой (3×100 мл). Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 55°C и 40 мм рт.ст. 24 часов. Вес 31,9 г. Чистота по ВЭЖХ (единичная примесь 0,27%, сумма примесей 0,35%). Тпл. 224,1-224,5°C (лит. 224-226°C).

Суммарный выход на три стадии 66%.

Пример 3

Стадии 1 и 2. Синтез диэтилового эфира 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты в толуоле

В 2 л колбе, снабженной механическим перемешиванием, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, приготовили суспензию 81 г (0,583 м) 5-гидроксиникотиновой кислоты и 118 г (0,550 м) 1,1'-карбонилдиимидазола (содержание основного вещества 75,5%) в 600 мл толуола. Нагревали до 60-65°C (температура бани) и перемешивали при этой температуре 30 минут. Прилили одной порцией раствор 176 г (0,867 м) диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты в 200 мл толуола, подогрели до 80-85°C (температура бани) и перемешивали при этой температуре 1 час. Реакционную массу концентрировали при 60°C и 20 мм рт.ст. Вес после концентрирования 345 г.

Стадия 3. Гидролиз диэтилового эфира 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты

В 2 л стакане при охлаждении на водяной бане и магнитном перемешивании приготовили раствор 233 г (5,83 м) гидроксида натрия в 930 мл воды. Раствор охладили до комнатной температуры и вылили в 3 л одногорлую колбу с 345 г сырца диэтилового эфира 5-гидрокси-3-карбоксипиридин-L-глутаминовой кислоты. Перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 2 часов, добавили 30 г активированного угля марки ОУ-А и перемешивали еще 30 минут. Профильтровали от угля на воронке Бюхнера (3 слоя фильтровальной бумаги). Перелили фильтрат в 2 л стакан и при перемешивании механической мешалкой и охлаждении водой со льдом прикапывали концентрированную соляную кислоту до pH 4 (пошло 545 мл). Перемешивали еще 1 час. Осадок отфильтровали на Шотте №3, промыли 3×600 мл водой. Сушили при 55°C и 40 мм рт.ст. в течение 12 часов. Вес 143 г (содержание основного вещества 80%, воды 21%). Продукт суспендировали в 0,75 л воды, подкислили при механическом перемешивании до pH 4 (65 мл конц. соляной кислоты). Приготовили раствор 40 г гидроксида натрия в 100 мл воды и подщелочили до pH 8 (пошло 90 мл раствора). К раствору добавили 13 г угля ОУ-А и перемешивали 30 минут. Отфильтровали от угля, промыли водой. Маточник перенесли в стакан с механическим перемешиванием и подкислили конц. соляной кислотой до pH 4. Осадок отфильтровали и промыли на фильтре водой (3×500 мл). Сушили в вакуум-сушильном шкафу при 55°C и 40 мм рт.ст. 24 часов. Вес 103 г. Чистота по ВЭЖХ (единичная примесь 0,19%, сумма примесей 0,39%). Тпл.. 224,4-224,8°C (лит. 224-226°C).

Суммарный выход на три стадии 70%.

1. Способ получения N-(5-гидроксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты путем взаимодействия производного 5-оксиникотиновой кислоты с производным L-глутаминовой кислоты, отличающийся тем, что в качестве производного 5-оксиникотиновой кислоты используют ее имидазолид, который получают взаимодействием 5-оксиникотиновой кислоты с 1,1'-карбонилдиимидазолом в среде органического растворителя при температуре от 45 до 65°C, в качестве производного L-глутаминовой кислоты используют ее диэтиловый эфир, их взаимодействие проводят в той же среде органического растворителя при температуре от 55 до 85°C и при избытке производного L-глутаминовой кислоты по отношению к производному 5-оксиникотиновой кислоты, выбранном из молярного соотношения от 1,2:1 до 1,5:1, полученный полупродукт гидролизуют щелочным агентом при рН 8-9, подкисляют реакционную массу до рН 3-5 и выделяют целевой продукт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что после гидролиза проводят очистку раствора с помощью сорбента, а выделение целевого продукта осуществляют путем отделения осадка от реакционной массы фильтрацией, суспендирования осадка в воде, подкисления суспензии до рН 3-5, добавления в нее щелочного агента до рН 8-9, очистки полученного раствора с помощью сорбента, подкисления раствора до рН 3-5 и отделения осадка фильтрацией.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют органический растворитель, выбранный из ряда диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют щелочной агент, выбранный из ряда гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве сорбента используют активированный уголь.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производному никотинамида, представленному следующей формулой (I) где R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1) R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-1; группа заместителей α1-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильная и пиразолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена.

Изобретение относится к конъюгатам, в частности представлен никотиновый гаптен-носитель формулы (III): W представляет собой -О- и находится в положении 5 пиридинового кольца; -(спейсер)- представляет собой С1-С8алкиленовую группу, С3-С10циклоалкиленовую группу или С1-С12алкиленовую группу, прерванную 1-4 атомами кислорода и возможно прерванную группой -N(H)C(O)-; X* представляет собой -NH- или -S-; m означает 1; n означает целое число от 1 до 1000; и Y представляет собой возможно модифицированный белок-носитель, выбранный из бактериальных анатоксинов, иммуногенных веществ, вирусов, вирусоподобных частиц, белковых комплексов, белков, полипептидов, липосом и иммуностимулирующих комплексов, которые могут быть использованы для приготовления вакцин для лечения и/или предупреждения никотиновой зависимости.

Изобретение относится к соединению формулы I: или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру; где каждый из R1; R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -D, -CI, -F и -С1-С3алкила; каждый из W1 и W2 представляет собой NR, или W1 и W2 вместе могут образовывать имидазолидиновую или пиперазиновую группу; каждый a, b, с и d независимо представляет собой -Н, -D, -СН3 или -С(О)OR, или два из а, b, с и d, вместе с одинарным атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклоалкил; каждый n, о, р и q независимо равен 0 или 1; каждый L независимо представляет собой -О-,-S-,-S-S-, или m равен 0 или 1; каждый R6 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил; каждый R7 независимо представляет собой Н или неразветвленный или разветвленный С1-С10алкил; каждый Z независимо представляет собой каждый r независимо равен 2, 3 или 7; каждый s независимо равен 3, 5 или 6; t равен 1; каждый v независимо равен 1 или 2; каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород, дейтерий или -С1-С4алкил; и каждый R независимо представляет собой -Н или -С1-С3алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производного пиперазина формулы (1), где R1 представляет собой C1-С5алкил; R2 является Н; n составляет 0; m составляет 0; включающий взаимодействие соединения формулы (2) с соединением формулы , где R1 представляет собой С1-С5алкил; R2 является Н; в присутствии апротонного растворителя при температуре между 80°C и 90°C.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где А1 представляет собой CR13; А2 представляет собой CR14 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, и галоген-C1-7-алкила; R13 и R14 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкокси, пиперидинила и -NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и C3-7-циклоалкила; R4 выбран из водорода и C1-7-алкила; или R3 и R4 или R3 и R14 вместе представляют собой -X-(CR17R18)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR19R20- и -NR21-; R17, R18, R19, R20 являются водородом; R21 выбран из водорода, C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, где C3-7-циклоалкил не замещен или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и C1-7-алкилсульфонила; и n представляет собой 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или N+-O-; B2 представляет собой CR7 или N; R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена и C1-7-алкила; и R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Антидот гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике представляет собой N-бензил-N-фенил-4,6-диметил-2,5-дихлорникотинамид формулы I: Его применяют в дозе 200 г/га.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I, к его изомерным формам и фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) , и их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения и их кристаллические формы, которые ингибируют Ахl и применимы для лечения заболеваний, вызванных гиперфункцией Ахl, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ахl, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ахl, таких как гиперопролиферативное заболевание. 14 н. и 23 з.п. ф-лы, 16 табл., 107 пр., 16 ил.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-. Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, где группы A, D, Е, L, G, R10, R30, R40, R50 и R60 такие, как определено выше для соединений формулы I, и дополнительные функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы предшественника, и группа J в соединении формулы II является НО-, (С1-С4)алкил-О- или галогеном. Технический результат – замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты для применения в качестве фармацевтического средства ингибирующего катепсинпротеазу А. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 620 пр.

Изобретение относится к амидопроизводным формулы (I) где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы (I-b) ,в которой Q представляет собой моно- или поли-М1-замещенный пиридил, тиенил, фуранил или изотиазолил; Y представляет собой водород или циклопропил; W представляет собой кислород или серу; L2 представляет собой -C(R21,R22)-; L3 представляет собой -С(R31,R32)- или прямую связь; R21, R22 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, фтор или при необходимости моно- или поли-М2-замещенный (С1-C4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, (С2-С4)-алкинил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-С6)-алкокси, (С2-С4)-алкенилокси, (С3-С4)-алкинилокси, (С3-С4)-циклоалкил-(С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил; R31, R32 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или (С1-С4)-алкил; М2 каждый независимо друг от друга представляет собой хлор, фтор, формил, циано, нитро, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-галоалкил, (С1-C4)-алкокси, (С1-С4)-галоалкокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-галоалкилтио, (С1-С4)-алкилсульфонил, (С1-С4)-галоалкилсульфонил, (C1-C4)-алкилсульфанил, (C1-C4)-галоалкилсульфанил, (C1-C4)-алкилкарбонил, (C1-C4)-галоалкилкарбонил или (С3-С6)-циклоалкил; М1 и М3 независимо друг от друга представляют собой галоген, циано, нитро, ОН, (С1-С10)-алкил, (С1-С10)-галоалкил, (С1-С10)-алкокси, (С1-С10)-галоалкокси, (С1-С10)-алкилтио, (С1-С10)-галоалкилтио, (С1-С10)-алкилсульфонил, (С1-С10)-галоалкилсульфонил, (С1-С10)-алкилсульфанил, (С1-С10)-галоалкилсульфанил, при необходимости замещенную галогеном (3-14-членную циклическую группу)-O-; n представляет собой целое число от 0 до 4; и к их применению в качестве лекарственных средств для борьбы с эндопаразитами у животных или людей. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 29 табл.

Изобретение относится к способу получения энантиомерно обогащенного соединения, имеющего Формулу III, где А представляет собой (С1-С6)алкил-O-, фенил-(С1-С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, бензо[1,3]диоксола, 2,3-бензо[1,4]диоксина, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, фенил-(С1-С6)алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, является R-конфигурация; включающему (а) взаимодействие ацилгидразина Формулы XI с кетоном Формулы XII с образованием соединения Формулы XIII, где R1 отличается от R2, (б) восстановление соединения Формулы XIII в присутствии хирального катализатора с образованием соединения Формулы R-XIV и (в) взаимодействие соединения Формулы R-XIV с соединением Формулы B-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения, имеющего Формулу III. Технический результат - хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции генов. 5 з.п. ф-лы, 25 ил., 11 табл. , ,

Изобретение относится к способу получения N--L-глутаминовой кислоты, которая обладает противогипоксической, антиамнестической активностью и может найти применение в медицине в качестве средства с ноотропным типом действия для лечения патологических состояний, связанных с нарушением памяти, мозгового кровообращения, последствий черепно-мозговых травм, а также в гериатрической практике. Способ заключается во взаимодействии производного 5-оксиникотиновой кислоты с производным L-глутаминовой кислоты. При этом в качестве производного 5-оксиникотиновой кислоты используют ее имидазолид, который получают взаимодействием 5-оксиникотиновой кислоты с 1,1-карбонилдиимидазолом в среде органического растворителя при температуре от 45 до 65°C, а в качестве производного L-глутаминовой кислоты - ее диэтиловый эфир. Их взаимодействие проводят в той же среде органического растворителя при температуре от 55 до 85°C и при избытке производного L-глутаминовой кислоты по отношению к производному 5-оксиникотиновой кислоты, выбранном из молярного соотношения от 1,2:1 до 1,5:1. Полученный полупродукт гидролизуют щелочным агентом при рН 8-9, подкисляют реакционную массу до рН 3-5 и выделяют целевой продукт. Предлагаемый способ позволяет сократить количество стадий и повысить выход целевого продукта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Наверх