Новое производное никотинамида или его соль



Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль
Новое производное никотинамида или его соль

 


Владельцы патента RU 2560163:

ФУДЖИФИЛМ КОРПОРЭЙШН (JP)

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода. Значения других радикалов раскрыты в формуле изобретения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 25 табл., 47 пр.

 

[Техническая область]

Настоящее изобретение относится к производному никотинамида, имеющему Syk-ингибирующую активность, или к его соли.

[Уровень техники]

Селезеночная тирозинкиназа (Syk), которая является внутриклеточной тирозинкиназой нерецепторного типа, играет существенную роль в активации ПРИ -лимфоцитов и во внутриклеточной системе трансдукции сигналов, опосредуемой рецептором Fc. Например, Syk связана с сигналом FcεRI, который является рецептором иммуноглобулина E в тучных клетках, базофилах и других клетках, и таким образом она регулирует генерацию воспалительных медиаторов, таких как гистамин или лейкотриен, а также цитокин, из этих клеток. В то же самое время, Syk играет роль в проведении сигналов активации, вызванных возбуждением рецептора Fcγ, в моноциты, дендритные клетки и другие клетки (Непатентные Документы 1 и 2). Кроме того, сообщалось, что Syk также связана с трансудкцией сигналов цитокина, вызванной интегрином, IL-13, IL-15 и т.п. (Непатентные Документы 3 и 4).

В случае ПРИ -клетки, проведение сигнала в клетку опосредуется экспрессией BCR (ПРИ -клеточный рецептор антигена) на мембране клетки, которая индуцирует активацию и дифференцировку клеток, приводя к генерации антитела. Сообщалось, что Syk является существенным для такого процесса активации и дифференцировки (НепатентныЙ Документ 5).

Ожидается, что возможно подавлять различные клеточные ответы, ингибируя Syk (Непатентные Документы 5 и 6).

В случае аллергии типа 1, которая является аллергической реакцией непосредственного типа, например, иммуноглобулин E (IgE) связывается с FcεRI, который является рецептором IgE с высоким сродством, и аллерген затем связывается с ним, промотируя активацию FcεRI и высвобождение воспалительного медиатора. В результате экспрессируются аллергические симптомы. Ожидается, что ингибирование активности Syk приведет к супрессии активации FcεRI, и что это будет полезно для лечения репрезентативных связанных с аллергией типа 1 заболеваний, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и атопический дерматит.

Кроме того, считается, что ингибирование активности Syk приводит к супрессии активации и/или созревания иммунных ПРИ -клеток и генерации антител, и что такое ингибирование активности Syk может также регулировать иммунные реакции, отличные от аллергии типа 1. Соответственно, также ожидается, что ингибирование активности Syk будет эффективно в случае аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т.д.), аутоиммунной гемолитической анемии, нефротического синдрома, контактного дерматита и т.п. Кроме того, так как ингибирование активности Syk также приводит к супрессии активации макрофагов, ожидается, что ингибирование Syk будет также эффективно в случае идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Далее, ингибирование активности Syk подавляет не только иммунные и/или воспалительные заболевания, но также и активацию и пролиферацию лимфоцитов, включая ПРИ -клетки как типичные примеры. Таким образом, ожидается, что ингибирование Syk будет также эффективно для лечения различных типов пролиферативных заболеваний, таких как лимфома и лимфоцитарный лейкоз. Также, так как ингибирование активности Syk регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга, ожидается, что это будет также эффективно в случае острого миелоцитарного лейкоза.

С другой стороны, известно, что Syk участвует в трансдукции сигналов, опосредованной интегрином, который является молекулой клеточной адгезии. Так как Syk экспрессируется в тромбоцитах и участвует в их активации, ожидается, что ингибитор такой Syk является эффективным в качестве терапевтического средства в случае заболеваний, связанных с активацией тромбоцитов.

Сообщалось о большом количестве соединений, имеющих Syk-ингибирующую активность (Патентные документы 1-4). В клинических тестах, в которых мишенью были ревматоидный артрит и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, сообщалось о полезных соединениях (НепатентныЙ Документ 7) и соединениях, имеющие Syk- и/или JAK-ингибирующую активность (Патентные документы 5-8).

[Документы из уровня техники]

[Патентные документы]

[Патентный документ 1] Международная Публикация WO00/75113

[Патентный документ 2] Публикация Патента JP (Kokai) Номер 2008-013499 A

[Патентный документ 3] Международная Публикация WO07/120980

[Патентный документ 4] Международная Публикация WO07/124221

[Патентный документ 5] Международная Публикация WO09/026107

[Патентный документ 6] Международная Публикация WO09/131687

[Патентный документ 7] Международная Публикация WO09/136995

[Патентный документ 8] Международная Публикация WO09/145856

[Непатентные Документы]

[Non Patent Document 1] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, pp. 15790-15796, 1991

[Non Patent Document 2] International Journal of Hematology, Vol. 75, No. 4, pp. 357-362, 2002

[Non Patent Document 3] The Journal of Biological Chemistry, Vol. 270, pp. 16189-16197, 1995

[Non Patent Document 4] The Journal of Immunology, Vol. 167, No. 11, pp. 6292-6302, 2001

[Non Patent Document 5] Expert Opinion on Investigational Drugs, Vol. 13, No. 7, pp. 743-762, 2004

[Non Patent Document 6] Expert Opinion on Therapeutic Targets, Vol. 9, No. 5, pp. 901-921, 2005

[Non Patent Document 7] IDrugs, Vol. 12, No. 3, pp. 174-185, 2009

[Сущность изобретения]

[Задача, решаемая в соответствии с изобретением]

До настоящего времени сообщалось о различных ингибиторах Syk, но они все же не были выведены на рынок. Было желательно разработать соединение и фармацевтическую композицию, которые имели бы превосходную Syk-ингибирующую активность.

[Средства решения задачи]

В результате интенсивных исследований, направленных на достижению вышеупомянутой цели, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное никотинамида, имеющее определенную структуру, или его соль имеет превосходную Syk-ингибирующую активность, таким образом осуществив настоящее изобретение.

В частности, производное никотинамида согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль характеризуется тем, что оно представлено следующей формулой (I):

[Формула 1]

в которой

R1 обозначает атом галогена;

R2 обозначает C1-12 алкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C2-12 алкенильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C2-12 алкинильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C3-8 циклоалкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, арильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, ар-C1-6 алкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель;

R3 обозначает арильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель; и

R4 и R5, каждый независимо, обозначает атом водорода, C1-12 алкильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, C2-12 алкенильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, или C2-12 алкинильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей вышеописанное производное никотинамида или его соль, в частности, к фармацевтической композиции для применения в лечении Syk-связанного заболевания, которая включает вышеописанное производное никотинамида или его соль, и к фармацевтической композиции для применения в лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматизма и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, которая включает вышеописанное производное никотинамида или его соль.

С другой стороны, настоящее изобретение относится к следующему: применение вышеописанного производного никотинамида или его соли для получения вышеописанной фармацевтической композиции; способ лечения Syk-связанного заболевания, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеописанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека; и способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматизма и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества вышеописанного производного никотинамида или его соли млекопитающим, включая человека.

[Эффекты изобретения]

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению или его соль имеет превосходную Syk-ингибирующую активность, и оно может быть использовано как фармацевтическая композиция для применения в лечении Syk-связанного заболевания.

[Краткое описание рисунков]

[Фигура 1] Фигура 1 показывает результаты теста трансдукции сигналов внутриклеточного фосфорилирования.

[Фигура 2] Фигура 2 показывает результаты теста дифференцировки остеокластов.

[Описание вариантов осуществления]

В дальнейшем, соединение согласно настоящему изобретению будет описано подробно.

В настоящем описании используют следующие определения, если не указано иное.

Термин “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин “C1-12 алкильная группа” означает прямую или разветвленную C1-12 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил.

Термин “C1-6 алкильная группа” означает прямую или разветвленную C1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил.

Термин “C2-12 алкенильная группа” означает прямую или разветвленную C2-12 алкенильную группу, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, 1,3-бутадиенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил.

Термин “C2-6 алкенильная группа” означает прямую или разветвленную C2-6 алкенильную группу, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, 1,3-бутадиенил, пентенил и гексенил.

Термин “C2-12 алкинильная группа” означает прямую или разветвленную C2-12 алкинильную группу, такую как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил и октинил.

Термин “C2-6 алкинильная группа” означает прямую или разветвленную C2-6 алкинильную группу, такую как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.

Термин “C3-8 циклоалкильная группа” означает C3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин “C5-7 циклоалкильная группа” означает циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин “арильная группа” означает фенил, нафтил, инданил или инденил.

Термин “ар-C1-6 алкильная группа” означает ар-C1-6 алкильную группу, такую как бензил, 2-фенилпропан-2-ил, дифенилметил, тритил, фенетил и нафтилметил.

Термин “C1-6 алкиленовая группа” означает прямую или разветвленную C1-6 алкиленовую группу, такую как метилен, этилен, пропилен, бутилен и гексилен.

Термин “C2-6 алкениленовая группа” означает прямую или разветвленную C2-6 алкениленовую группу, такую как винилен, пропенилен, бутенилен и пентенилен.

Термин “C2-6 алкиниленовая группа” означает прямую или разветвленную C2-6 алкиниленовую группу, такую как этинилен, пропинилен, бутинилен и пентинилен.

Термин “C1-6 алкоксигруппа” означает прямую или разветвленную C1-6 алкилоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилоксигруппы.

Термин “ар-C1-6 алкоксигруппа” означает ар-C1-6 алкилоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси и нафтилметилокси.

Термин “арилоксигруппа” означает фенокси или нафтилокси.

Термин “C1-6 алкокси C1-6 алкильная группа” означает C1-6 алкилокси C1-6 алкильную группу, такую как метоксиметил и 1-этоксиэтил группы.

Термин “ар-C1-6 алкокси C1-6 алкильная группа” означает ар-C1-6 алкилокси C1-6 алкильную группу, такую как бензилоксиметил и фенетилоксиметил.

Термин “C2-12 алканоильная группа” означает прямую или разветвленную C2-12 алканоильную группу, такую как ацетил, пропионил, валерил, изовалерил и пивалоил.

Термин “ароильная группа” означает бензоил или нафтоил.

Термин “гетероциклическая карбонильная группа” означает никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил или фуроил.

Термин “(α-замещенная)аминоацетильная группа” означает (α-замещенную)аминоацетильную группу, имеющую в случае необходимости защищенный N-конец, который получен из аминокислот (причем аминокислоты включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин).

Термин "ацильная группа" означает формильную, сукцинильную группу, глутарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу, C2-12 алканоильную группу, ароильную группу, гетероциклическую карбонильную группу или (α-замещенную)аминоацетильную группу.

Термин “ацил C1-6 алкильная группа” означает ацил C1-6 алкильную группу, такую как ацетилметил, бензоилметил и 1-бензоилэтил.

Термин “C2-6 алканоилоксигруппа” означает прямую или разветвленную C2-6 алканоилоксигруппу, такую как ацетилокси и пропионилокси.

Термин “ароилоксигруппа” означает бензоилокси или нафтоилокси.

Термин “ацилоксигруппа” означает C2-6 алканоилоксигруппу или ароилоксигруппу.

Термин “ацилокси C1-6 алкильная группа” означает ацилокси C1-6 алкильную группу, такую как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, бензоилоксиметил и 1-(бензоилокси)этил.

Термин “C1-6 алкоксикарбонильная группа” (в котором C1-6 означает число атомов углерода, содержащихся в алкоксигруппе) означает прямую или разветвленную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и 1,1-диметилпропоксикарбонил.

Термин “ар-C1-6 алкоксикарбонильная группа” (в котором C1-6 означает число атомов углерода, содержащихся в алкоксигруппе) означает ар-C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил и фенетилоксикарбонил.

Термин “арилоксикарбонильная группа” означает фенилоксикарбонил или нафтилоксикарбонил.

Термин “C1-6 алкилсульфонильная группа” означает C1-6 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.

Термин “арилсульфонильная группа” означает бензолсульфонил, п-толуолсульфонил или нафталинсульфонил.

Термин “силильная группа” означает триметилсилил, триэтилсилил или трибутилсилил группу.

Термин “моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота в качестве гетероатома, который образует кольцо, такую как азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидил, тетрагидропиридил, пиридил, гомопиперидинил, октагидроазоцинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, гомопиперазинил, триазолил и тетразолил.

Термин “моноциклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает тетрагидрофуранил, фуранил, тетрагидропиранил или пиранил.

Термин “моноциклическая серосодержащая гетероциклическая группа” означает тиенильную группу.

Термин “моноциклическая азот/кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота и атом кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и морфолинил.

Термин “моноциклическая азот/серосодержащая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота и атом серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, тиоморфолинил, 1-оксид-тиоморфолинил и 1,1-диоксид-тиоморфолинил.

Термин “моноциклическая гетероциклическая группа” означает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую серосодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу или моноциклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу.

Термин “бициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота в качестве гетероатома, образующего кольцо, такую как индолинил, индолил, изоиндолинил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, хинолил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, хинолизинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, дигидрохиноксалинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пирролопиридил, имидазопиридил, индолидинил, дигидроциклопентапиридил, триазолопиридил, пиразолопиридил, пиридопиразил, пуринил, птеридинил и хинуклидинил.

Термин “бициклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом кислорода в качестве гетероатома, образующего кольцо, такую как 2,3-дигидробензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроманил, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодиоксанил и 1,4-бензодиоксанил.

Термин “бициклическая серосодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом серы в качестве гетероатома, образующего кольцо, такие как 2,3-дигидробензотиенил и бензотиенил.

Термин “бициклическая азот/кислородсодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу, содержащую только атом азота и атом кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензоксадиазолил, бензоморфолинил, дигидропиранопиридил, дигидродиоксинопиридил, 1,3-диоксолопиридил и дигидропиридооксазинил.

Термин “бициклическая азот/серосодержащая гетероциклическая группа” означает бициклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу, содержащую атом азота и атом серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиадиазолил и тиазолопиридил.

Термин “бициклическая гетероциклическая группа” означает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, бициклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу.

Термин “гетероциклическая группа” означает моноциклическую гетероциклическую группу или бициклическую гетероциклическую группу.

Термин “циклическая аминогруппа” означает 4-, 5-, 6- или 7-членную кольцевую, конденсированную кольцевую или соединенную мостиковой связью кольцевую циклическую аминогруппу, которая содержит один или более атомов азота в качестве гетероатомов, образующих кольцо и которая может дополнительно в случае необходимости содержать один или более атомов кислорода или атомов серы, такую как азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, имидазолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензоморфолинил, дигидропиридооксазинил и хинуклидинил.

Аминозащитная группа включает все группы, которые могут использоваться как обычные защитные группы для аминогрупп. Примеры такой аминозащитной группы включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC. Частные примеры включают ар-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар-C1-6 алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу.

Защитная группа для гидроксила включает все группы, которые могут использоваться как обычные защитные группы для гидроксильных групп. Примеры такой защитной группы для гидроксила включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 16 to 299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Частные примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, ар-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ар-C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар-C1-6 алкоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.

Защитная группа карбоксильной группы включает все группы, которые могут использоваться как обычные защитные группы для карбоксильных групп. Примеры такой защитной группы карбоксильной группы включают группы, описанные в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533 to 643, 2007, John Wiley & Sons, INC. Частные примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, арильную группу, ар-C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ар-C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ацил C1-6 алкильную группу, ацилокси C1-6 алкильную группу и силильную группу.

Примеры уходящей группы включают атом галогена, C1-6 алкилсульфонилоксигруппу и арилсульфонилоксигруппу.

Алифатические углеводороды включают пентан, гексан и циклогексан.

Галогенированные углеводороды включают метиленхлорид, хлороформ и дихлорэтан.

Спирты включают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол и 2-метил-2-пропанол.

Гликоли включают этиленгликоль, пропиленгликоль и диэтиленгликоль.

Простые эфиры включают простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, простой диметиловый эфир этиленгликоля, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля и простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Кетоны включают ацетон, 2-бутанон и 4-метил-2-пентанон.

Сложные эфиры включают метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат.

Амиды включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон.

Нитрилы включают ацетонитрил и пропионитрил.

Сульфоксиды включают диметилсульфоксид.

Ароматические углеводороды включают бензол, толуол и ксилол.

Соли соединения, представленного формулой [1], включают общеизвестные соли, а именно, соли основных групп, таких как аминогруппы, и соли кислотных групп, таких как гидроксильные или карбоксильные группы.

Примеры солей основных групп включают: соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей кислотных групп включают: соли с щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли с щёлочноземельными металлами, такими как кальций и магний; соли аммония; и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метил пиперидин, N-метил морфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин, и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Среди вышеописанных солей предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли.

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что оно представлено следующей формулой (I):

[Формула 2]

R1 обозначает атом галогена. R1 предпочтительно обозначает атом фтора, атом хлора или атом брома, более предпочтительно атом фтора или атом хлора, и наиболее предпочтительно атом фтора.

R2 обозначает C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, ар-C1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель.

R2 предпочтительно обозначает C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, ар-C1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей α1-1.

Группа заместителей α1-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси, арилокси, ацила, C1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; и группы, представленной формулой -Q1-Q2-NR6R7 (в которой R6 и R7, каждый независимо, обозначает атом водорода; аминозащитную группу; C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или R6 и R7 могут образовывать циклическую аминогруппу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, вместе с атомом азота, к которому они присоединены; Q1 обозначает -NH-; C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен или C2-6 алкинилен, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или связь; Q2 обозначает группу, представленную -C(=X7)- (в которой X7 обозначает атом кислорода, атом серы или группу, представленную =NR29 (в которой R29 обозначает атом водорода или C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил или C1-6 алкоксигруппу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель)), C1-6 алкилен или связь).

Относительно R6 и R7, заместитель, который могут иметь C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическая группа, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Когда R6 и R7 могут образовывать циклическую аминогруппу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, заместитель, который может иметь циклическая аминогруппа, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно Q1, заместитель, который связывается с C1-6 алкиленом, C2-6 алкениленом или C2-6 алкиниленом, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно R29, заместитель, который могут иметь C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил или C1-6 алкокси, особенно не ограничена. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Кроме того, R2 более предпочтительно обозначает C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, ар-C1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-2.

Группа заместителей α1-2 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси, арилокси, ацила, C1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β1-1; и формулы -Q1-Q2-NR6R7 (в которой Q1, Q2, R6 и R7 имеют те же самые определения, как описанные выше),

Группа заместителей β1-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, C1-6 алкокси, арила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один атом галогена.

Кроме того, R2 более предпочтительно обозначает C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, ар-C1-6 алкил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-3.

Группа заместителей α1-3 состоит из цианогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; арила, C1-6 алкокси или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β1-2; и формулы -Q1-Q2-NR6R7 (в которой Q1, Q2, R6 и R7 имеют те же самые определения, как описанные выше), причем группа заместителей β1-2 состоит из атома галогена и в случае необходимости защищенной аминогруппы.

Кроме того, R2 более предпочтительно обозначает C1-12 алкильную или C3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых может иметь, в качестве заместителя, в случае необходимости защищенную аминогруппу или гетероциклическую группу, имеющую по меньшей мере один заместитель, и еще более предпочтительно обозначает C1-12 алкильную или C3-8 циклоалкильную группу, имеющую аминогруппу в качестве заместителя.

Предпочтительным примером R2 является заместитель, представленный любой из следующих формул (II)-(V) и (VII). R2 предпочтительно обозначает заместитель, представленный формулой (II), (III) или (VII), и более предпочтительно заместитель, представленный формулой (II) или (III):

[Формула 3]

в которых R10, R11, R12, R13, R16, R17, R18, R20 и R21, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, R14, R15, R19 и R30 каждый независимо, обозначают атом водорода или C1-12 алкильную или ацильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, X8 обозначает атом кислорода, атом серы или =NR23 (где R23 обозначает атом водорода или C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил или C1-6 алкоксигруппу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель), R22 обозначает гетероциклическую группу, которая может иметь по меньшей мере один заместитель, X9 и X10, каждый независимо, обозначает атом кислорода, -NR31- (где R31 обозначает атом водорода или C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, ацил, C1-6 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероциклический оксикарбонил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель), или метиленовую группу (причем любой из X9 и X10 обозначает метиленовую группу, и когда m3 = 0, X10 обозначает метиленовую группу), m1 и m3, каждый независимо, означает целое число от 0 до 2, m2 означает целое число 1 или 2, причем R20 и R21 могут отличаться друг от друга, когда m2 = 2, n означает целое число от 0 до 4, R16 могут отличаться друг от друга, когда n=2-4, и причем R10 и R11, R12 и R13, R17 и R18, и R20 и R21 могут каждый вместе образовывать C3-8 циклоалкильную или гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель.

Предпочтительно, R10, R11, R12, R13, R16, R17, R18, R20 и R21, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей γ1-1.

Группа заместителей γ1-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила или гетероциклической группы, в случае необходимости имеющей по меньшей мере один заместитель; и формулы -Q5-Q6-NR27R28 (в которой R27 и R28, каждый независимо, обозначает атом водорода; аминозащитную группу; или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; Q5 обозначает -NH-; C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен или C2-6 алкинилен, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или связь; и Q6 обозначает -C(=O)-, C1-6 алкиленовую группу или связь).

Относительно R27 и R28, заместитель, который могут иметь C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно Q5, заместитель, который могут иметь C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен или C2-6 алкинилен, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно заместителя, представленного вышеописанной формулой (II), предпочтительно, R10, R11, R12 и R13, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанного заместителя γ1-1.

R10 и R11, и R12 и R13 могут каждый вместе образовывать C3-8 циклоалкил или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель. Предпочтительно, они могут образовывать C5-7 циклоалкил, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

Предпочтительно, R10 и R11, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанного заместителя γ1-1. Более предпочтительно, R10 и R11, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей γ1-2. Более предпочтительно, R10 и R11, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующей группы заместителей γ1-2.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы, используемой здесь, включают имидазолил, пиридил, тиенил, триазолил, фуранил и пиразолил. Из них предпочтительными являются имидазолил, пиридил или тиенил. Кроме того, в качестве арильной группы, предпочтительной является фенильная группа.

Группа заместителей γ1-2 состоит из атома галогена и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, арила или гетероциклической группы, в случае необходимости имеющих по меньшей мере один заместитель.

Предпочтительные примеры гетероциклической группы, используемой здесь, включают имидазолил, пиридил, тиенил, триазолил, фуранил и пиразолил. Кроме того, в качестве арильной группы, предпочтительной является фенильная группа. Заместитель, который могут иметь C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, арил или гетероциклическая группа, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно R10 и R11, или один из R10 и R11, и предпочтительно R11 обозначает атом водорода, а другой, и предпочтительно R10 предпочтительно обозначает C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, и более предпочтительно обозначает C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-2. Предпочтительные примеры гетероциклической группы, используемой здесь, включают имидазолил, пиридил, тиенил, триазолил, фуранил и пиразолил.

R12 и R13, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-2, и еще более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную или C3-8 циклоалкильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-2.

R14 обозначает атом водорода или C1-12 алкильную или ацильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную или ацильную группу, и более предпочтительно атом водорода.

Заместитель, представленный вышеописанной формулой (II), предпочтительно представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (1), более предпочтительно заместитель, представленный следующей формулой (2), и более предпочтительно заместитель, представленный следующей формулой (3):

[Формула 4]

в которых R32, R33, R96, R97, R34 и R35, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, C1-6 алкокси, арилокси, ацил, C1-6 алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-2.

R32, R96 и R34, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей γ1-2, и более предпочтительно алкильную группу; алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой; циклоалкильную группу; или циклоалкильную группу, замещенную алкильной группой, каждая из которых всего содержит от 3 до 5 атомов углерода, или алкоксиалкильную группу, которая всего содержит от 2 до 4 атомов углерода. За счет использования настоящего заместителя токсичность может быть уменьшена.

Предпочтительные примеры алкильной группы, алкильной группы, замещенной циклоалкильной группой, циклоалкильной группы или циклоалкильной группы, замещенной алкильной группой, каждая из которых всего содержит от 3 до 5 атомов углерода, включают прямой или разветвленный пентил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пропил, изо-пропил, циклопропил, циклопропилметил и циклопропилэтил. Из них н-бутил, изо-бутил, н-пропил и циклопропильная группы являются предпочтительными.

Предпочтительные примеры алкоксиалкильной группы, содержащей всего от 2 до 4 атомов углерода, включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил и этоксиэтил.

R32, R96 и R34 предпочтительно обозначают метильную группу или этильную группу, замещенную гетероциклической группой, и более предпочтительно метильную группу, замещенную гетероциклической группой. Предпочтительные примеры гетероциклической группы, используемой здесь, включают имидазолил, пиридил, тиенил, триазолил, фуранил и пиразолил. За счет использования настоящего заместителя, токсичность может быть еще более уменьшена.

R33, R97 и R35, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную или C3-8 циклоалкильную группу, более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкильную группу. Предпочтительные примеры включают метильную группу и этильную группу.

Общее число атомов углерода, содержащихся в R32 и R33, общее число атомов углерода, содержащихся в R96 и R97, и общее число атомов углерода, содержащихся в R34 и R35 составляет, каждое предпочтительно, от 4 до 6. За счет использования настоящего заместителя, токсичность может быть еще более уменьшена.

Заместитель, представленный вышеописанной формулой (III), предпочтительно представляет собой заместитель, представленный любой из следующих формул (III-1)-(III-3):

[Формула 5]

в которых R15, R16, m1 и n имеют те же самые определения, как описанные выше.

Предпочтительными формулами являются (III-1) и (III-2), и более предпочтительной формулой является (III-1).

В вышеописанной формуле (III) и вышеописанных формулах (III-1)-(III-3) R16 обозначает предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси или арильную группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, и еще более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси или арильную группу.

m1 означает целое число от 0 до 2, и предпочтительно означает 1.

n означает целое число от 0 до 4, и R16 могут отличаться друг от друга, когда n=2-4. n предпочтительно означает целое число от 0 до 2, и более предпочтительно 0.

R15 обозначает атом водорода или C1-12 алкильную или ацильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную или ацильную группу, и более предпочтительно атом водорода.

Когда R2 обозначает заместитель, представленный вышеописанной формулой (III), он предпочтительно обозначает следующую формулу (III-4), более предпочтительно следующую формулу (III-5) и еще более предпочтительно следующую формулу (III-6).

[Формула 6]

Относительно заместителя, представленного вышеописанной формулой (IV), R17 и R18, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси или арильную группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, и еще более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси или арильную группу.

R17 и R18 могут вместе образовывать C3-8 циклоалкильную или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель. Среди прочих, C5-7 циклоалкильная или кислородсодержащая гетероциклическая группа, в случае необходимости имеющая заместитель, является предпочтительной.

R17 предпочтительно обозначает атом водорода. Кроме того, R18 предпочтительно обозначает C1-6 алкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, более предпочтительно C1-6 алкил, C1-6 алкокси или арильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, и еще более предпочтительно C1-6 алкил, C1-6 алкокси или арильную группу.

R19 обозначает атом водорода или C1-12 алкильную или ацильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, предпочтительно атом водорода, C1-12 алкильную или ацильную группу, и более предпочтительно атом водорода.

Относительно заместителя, представленного вышеописанной формулой (V), R20 и R21, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C1-6 алкокси или арильную группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей γ1-1, и еще более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси или арильную группу.

R20 и R21 могут вместе образовывать C3-8 циклоалкильную или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель. Среди прочих, C5-7 циклоалкильная или кислородсодержащая гетероциклическая группа, в случае необходимости имеющая заместитель, является предпочтительной.

R22 обозначает гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую заместитель.

m2 означает целое число 1 или 2. R20 и R21 могут отличаться друг от друга, когда m2 = 2. m2 предпочтительно означает 1.

R4 и R5, каждый независимо, обозначает атом водорода или C1-12 алкил, C2-12 алкенил или C2-12 алкинил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель. R4 и R5 обозначают предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C2-6 алкенил или C2-6 алкинил, более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу, и еще более предпочтительно атом водорода.

Относительно заместителя, представленного вышеописанной формулой (VII), m3 означает целое число от 0 до 2, и предпочтительно означает 1.

R30 обозначает атом водорода или C1-12 алкильную или ацильную группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, предпочтительно атом водорода, C1-6 алкильную или ацильную группу и более предпочтительно атом водорода.

X9 и X10, каждый независимо, обозначает атом кислорода, -NR31- (в котором R31 обозначает атом водорода или C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, ацил или C1-6 алкоксикарбонил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель) или метиленовую группу (причем любой из X9 и X10 обозначает метиленовую группу, и когда m3 = 0, X10 обозначает метиленовую группу).

R31 обозначает атом водорода или C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, ацил, C1-6 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероциклическую оксикарбонильную группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, предпочтительно атом водорода, или C1-12 алкил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, ацил, C1-6 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероциклическую оксикарбонильную группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-6 алкокси, ацил, C1-6 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероциклическую оксикарбонильную группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, и еще более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-6 алкокси, ацил, C1-6 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероциклическую оксикарбонильную группу.

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению предпочтительно представлено следующей формулой (I-1).

[Формула 7]

в которой R3 обозначает тот же самый заместитель, как описано выше, и его предпочтительный диапазон также является тем же самым, как описано выше. R26 обозначает заместитель, представленный любой из вышеописанных формул (II)-(V) и (VII), и его предпочтительный диапазон также является тем же самым, как описано выше.

В вышеописанной формуле (I) и (I-1), R3 обозначает арильную или гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель.

R3 предпочтительно обозначает арильную или гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1.

Группа заместителей α2-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси, арилокси, ацила, C1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; и формулы -Q3-Q4-NR24R25 (в которой R24 и R25, каждый независимо, обозначает атом водорода; аминозащитную группу; C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, ар-C1-6 алкил, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или R24 и R25 могут образовывать циклическую аминогруппу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, вместе с атомом азота, к которому они присоединены; Q3 обозначает -NH-; C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен или C2-6 алкинилен, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель; или связь; и Q4 обозначает -C(=O)-, алкиленовую группу C1-6 или связь).

Относительно R24 и R25, заместитель, который могут иметь C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси, ар-C1-6 алкил, арил или гетероциклическая группа, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Заместитель, который может иметь циклическая аминогруппа, образованная R24 и R25 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Относительно Q3, заместитель, который могут иметь C1-6 алкилен, C2-6 алкенилен или C2-6 алкинилен, особенно не ограничен. Предпочтительным примером является атом галогена, и среди прочих, предпочтительным является атом фтора.

Кроме того, R3 более предпочтительно обозначает арильную или гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-2.

Группа заместителей α2-2 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси, арилокси, ацила, C1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-1; и формулы -Q3-Q4-NR24R25 (в которой Q3, Q4, R24 и R25 имеют те же самые определения, как описанные выше).

Группа заместителей β2-1 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы, и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, C1-6 алкокси, ар-C1-6 алкила, арила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один атом галогена.

Кроме того, R3 более предпочтительно обозначает арильную или гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-3.

Группа заместителей α2-3 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси, арилокси, ацила, C1-6 алкилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-2; и формулы -Q3-Q4-NR24R25 (в которой Q3, Q4, R24 и R25 имеют те же самые определения, как описанные выше).

Группа заместителей β2-2 состоит из атома галогена; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, C1-6 алкокси, арила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один атом галогена.

R3 обозначает арильную или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель. Предпочтительные примеры арильной или гетероциклической группы включают моноциклические и бициклические группы.

Предпочтительные примеры арильной группы включают фенил, нафтил и инданил. Среди таких арильных групп, фенильная группа является предпочтительной.

Предпочтительные примеры моноциклической гетероциклической группы включают пиридил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил и тиенил. В качестве таких моноциклических гетероциклических групп предпочтительны пиридил и пиридазинил, и пиридильная группа является более предпочтительной.

Предпочтительные примеры бициклической гетероциклической группы включают хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, индазолил, индолил, индазолил, имидазопиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, пирролопиридил, пиразолопиридил, пиридопиразил, тиазолопиридил, нафтиридинил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, и дигидропиридо оксазинил. В качестве таких бициклических гетероциклических групп предпочтительны хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, пирролопиридил, индазолил и имидазопиридил, более предпочтительны хиноксалинил и индазолил, и индазолильная группа является еще более предпочтительной.

R3 обозначает арильную или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель. В качестве таких арильных или гетероциклических групп предпочтительны фенил, пиридил, пиридазинил, хиноксалинил и индазолил, предпочтительно пиридил. В качестве таких арильных или гетероциклических групп более предпочтительны пиридил, хиноксалинил и индазолил, и пиридил и индазолил являются еще более предпочтительными. За счет использования настоящего заместителя токсичность может быть еще более уменьшена.

Моноциклическая гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой 5-членную кольцевую или 6-членную кольцевую группу.

Предпочтительным 6-членным кольцом являются пиридил или пиримидинил. Предпочтительные примеры пиридила и пиримидинила включают пиридин-5-ил, в случае необходимости имеющий заместитель(и) в положениях 2 и/или 3, пиридин-4-ил, в случае необходимости имеющий заместитель(и) в положениях 2 и/или 6, пиримидин-4-ил, в случае необходимости имеющий заместитель(и) в положениях 2 и/или 6, и пиримидин-5-ил, в случае необходимости имеющий заместитель в положении 2.

R3 предпочтительно обозначает фенил, пиридил, пиридазинил, хиноксалинил или индазолил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, более предпочтительно обозначает фенил, пиридил, пиридазинил, хиноксалинил или индазолил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1, более предпочтительно обозначает фенил, пиридил, пиридазинил, хиноксалинил или индазолил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-2, и еще более предпочтительно обозначает фенил, пиридил, пиридазинил, хиноксалинил или индазолил, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-3.

Когда R3 обозначает пиридил, в случае необходимости имеющий по меньшей мере один заместитель, заместитель, который может иметь пиридил, предпочтительно выбран из группы заместителей α2-1, более предпочтительно выбран из группы заместителей α2-4, еще более предпочтительно выбран из группы заместителей α2-5, и еще более предпочтительно выбран из группы заместителей α2-6.

Группа заместителей α2-4 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси, арилокси, ацила, C1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-3; и формулы -Q3-Q4-NR24R25 (в которой Q3, Q4, R24 и R25 имеют те же самые определения, как описанные выше).

Группа заместителей β2-3 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, -Q5m4-R36 (в котором Q5 обозначает C1-6 алкиленоксигруппу (где сторона R36 обозначает алкиленовую группу), R36 обозначает атом водорода или C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, и m4 означает целое число от 1 до 3, и Q5 могут отличаться друг от друга, когда m4 = 2 или 3), арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь по меньшей мере один атом галогена.

Группа заместителей α2-5 состоит из атома галогена; цианогруппы; нитрогруппы; оксогруппы; в случае необходимости защищенной карбоксильной группы; в случае необходимости защищенной аминогруппы; C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси, арилокси, ацила, C1-6 алкилсульфонила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-4; и формулы -Q3-Q4-NR24R25 (в которой Q3, Q4, R24 и R25 имеют те же самые определения, как описанные выше).

Группа заместителей β2-4 состоит из атома галогена; в случае необходимости защищенной гидроксильной группы; и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), арила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один атом галогена.

Группа заместителей α2-6 состоит из атома галогена; и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, арила, C1-6 алкокси или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-5.

Группа заместителей β2-5 состоит из атома галогена; и C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила, -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), арила или гетероциклической группы, каждый из которых может иметь по меньшей мере один атом галогена.

Когда R3 обозначает пиридильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, пиридильная группа предпочтительно представлена следующей формулой (VIII-1) или (VIII-2), и более предпочтительно представлена следующей формулой (VIII-1):

[Формула 8]

в которых R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 и R44, каждый независимо, обозначает атом водорода или заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей α2-6.

R37 и R38, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или атом галогена, более предпочтительно атом водорода или атом фтора, и еще более предпочтительно атом водорода.

R39 более предпочтительно обозначает атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила и C3-8 циклоалкила, и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), и более предпочтительно обозначает атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или 5-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше).

Предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкил или циклопропил, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

R40 более предпочтительно обозначает атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R32, m3, Q6 имеют те же самые определения, как описанные выше), и более предпочтительно обозначает атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси, или 5-членную кольцевую или 6-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4, Q6 имеют те же самые определения, как описанные выше).

Предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Предпочтительным примером 6-членной кольцевой гетероциклической группы является морфолинильная группа. Эта 6-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой, и еще более предпочтительно незамещена.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группу, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Когда R39 обозначает 5-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), R40 предпочтительно обозначает атом галогена или C1-6 алкил или C1-6 алкоксигруппу.

Предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группу, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Когда R39 обозначает атом галогена; или C1-6 алкил или C1-6 алкоксигруппу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один атом галогена, R40 предпочтительно обозначает 5-членную кольцевую или 6-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше).

В рамках изобретения, предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Предпочтительным примером 6-членной кольцевой гетероциклической группы является морфолинильная группа. Эта 6-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой, и еще более предпочтительно незамещена.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппа, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппа.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкильная группа предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группу, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Далее, соединение, в котором R39 обозначает атом фтора или метил или этил и R40 обозначает морфолинильную группу, является предпочтительным.

R41 и R42, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или атом галогена, более предпочтительно атом водорода или атом фтора, и еще более предпочтительно атом водорода.

R43 и R44 каждый обозначает более предпочтительно атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), более предпочтительно атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил или C1-6 алкоксигруппу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), и еще более предпочтительно атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил или C1-6 алкоксигруппу.

В рамках изобретения, предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппа, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппа.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Среди пиридильных групп, представленных вышеописанной формулой (VIII-1), пиридильная группа, представленная следующей формулой (VIII-3), более предпочтительна. Среди пиридильных групп, представленных вышеописанной формулой (VIII-2), пиридильная группа, представленная следующей формулой (VIII-4), более предпочтительна. Среди прочих, пиридильная группа, представленная следующей формулой (VIII-3), еще более предпочтительна.

[Формула 9]

в которых R45, R46, R47 и R48 независимо обозначают атом водорода или заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей α2-6.

R45 более предпочтительно обозначает атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), и более предпочтительно обозначает атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или 5-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше). В рамках изобретения, предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода, или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

R46 более предпочтительно обозначает атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R32, m3, Q6 имеют те же самые определения, как описанные выше), и более предпочтительно обозначает атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или 5-членную кольцевую или 6-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4, Q6 имеют те же самые определения, как описанные выше).

В рамках изобретения, предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Предпочтительным примером 6-членной кольцевой гетероциклической группы является морфолинильная группа. Эта 6-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой, и еще более предпочтительно незамещена.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильная группы, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Когда R45 обозначает 5-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, выбранный из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), R46 предпочтительно обозначает атом галогена, C1-6 алкил или C1-6 алкоксигруппу.

В рамках изобретения, предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода, или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Когда R45 обозначает атом галогена; или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один атом галогена, R46 предпочтительно обозначает 5-членную кольцевую или 6-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше).

В рамках изобретения, предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Предпочтительным примером 6-членной кольцевой гетероциклической группы является морфолинильная группа. Эта 6-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой, и еще более предпочтительно незамещена.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Далее, соединение, в котором R45 обозначает атом фтора или метил или этил, и R46 обозначает морфолинильную группу, является предпочтительным.

R47 и R48 каждый обозначает более предпочтительно атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), еще более предпочтительно атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил или C1-6 алкоксигруппу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), и еще более предпочтительно атом водорода, атом галогена, или C1-6 алкил или C1-6 алкоксигруппу.

В рамках изобретения, предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода, или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Когда R3 обозначает индазолильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, он предпочтительно обозначает индазолильную группу, представленную любой из следующих формул (IX-1)-(IX-6), более предпочтительно обозначает индазолильную группу, представленную формулой (IX-1) или (IX-2), и более предпочтительно обозначает индазолильную группу, представленную формулой (IX-1):

[Формула 10]

в которых R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 и R78, каждый независимо, обозначает атом водорода, или заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей α2-6.

R49, R50, R54, R55, R59, R60, R64, R65, R69, R70, R74 и R75, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода или атом галогена, более предпочтительно атом водорода или атом фтора, и еще более предпочтительно атом водорода.

R53, R58, R61, R68, R73 и R76, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом галогена, или C1-6 алкил, арил или C1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно атом водорода или атом галогена, еще более предпочтительно атом водорода или атом фтора, и еще более предпочтительно атом водорода.

R51, R57, R63, R66, R72 и R78, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси или арильную группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R32, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), в случае необходимости имеющих по меньшей мере один атом галогена.

В рамках изобретения, C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно представляет собой C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно представляет собой атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

R52, R56, R62, R67, R71 и R77, каждый независимо, обозначает предпочтительно атом водорода; атом галогена; или C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси или арильную группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), в случае необходимости имеющих по меньшей мере один атом галогена.

В рамках изобретения, C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Арил предпочтительно представляет собой фенильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Относительно комбинаций, таких как R51 и R52, R56 и R57, R62 и R63, R66 и R67, R71 и R72, и R77 и R78, по меньшей мере любой предпочтительно обозначает атом галогена; или C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил или C1-6 алкоксигруппу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), в случае необходимости имеющих по меньшей мере один атом галогена.

В рамках изобретения, C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода, или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Среди индазолильных групп, представленных вышеописанной формулой (IX-1), индазолильная группа, представленная следующей формулой (IX-7), более предпочтительна. Среди индазолильных групп, представленных вышеописанной формулой (IX-2), индазолильная группа, представленная следующей формулой (IX-8), более предпочтительна. Среди прочих, индазолильная группа, представленная формулой (IX-7), еще более предпочтительна:

[Формула 11]

в которых R79, R80, R81 и R82, каждый независимо, обозначает атом водорода или заместитель, выбранный из вышеописанной группы заместителей α2-6, причем

R79 обозначает тот же самый заместитель как R51, и предпочтительный диапазон R79 также является тем же самым как для R51,

R80 обозначает тот же самый заместитель как R52, и предпочтительный диапазон R80 также является тем же самым как для R52,

R81 обозначает тот же самый заместитель как R56, и предпочтительный диапазон R81 также является тем же самым как для R56, и

R82 обозначает тот же самый заместитель как R57, и предпочтительный диапазон R82 также является тем же самым как для R57.

Когда R3 обозначает фенильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который может иметь фенильная группа, более предпочтительно представляет собой атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R32, m3, Q6 имеют те же самые определения, как описанные выше), и более предпочтительно обозначает атом галогена; или C1-6 алкил, арил, C1-6 алкокси или 5-членную кольцевую или 6-членную кольцевую гетероциклическую группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа атома галогена, C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R36, m4, Q6 имеют те же самые определения, как описанные выше).

В рамках изобретения, предпочтительные примеры 5-членной кольцевой гетероциклической группы включают пирролил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил и фуранил. Среди этих групп, триазолил и фуранил более предпочтительны. Эта 5-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, и еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой.

Предпочтительным примером 6-членной кольцевой гетероциклической группы является морфолинильная группа. Эта 6-членная кольцевая гетероциклическая группа предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома фтора, атома хлора, метильной группы, этильной группы и пропильной группы, более предпочтительно незамещена или замещена заместителем, выбранным из числа атома фтора, метильной группы и этильной группы, еще более предпочтительно незамещена или замещена атомом фтора или метильной группой, и еще более предпочтительно незамещена.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода, или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Когда R3 обозначает хиноксалинильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, заместитель, который может иметь хиноксалинильная группа, предпочтительно представляет собой атом галогена; или C1-6 алкил, C3-8 циклоалкил, C1-6 алкокси или арильную группу, в случае необходимости имеющие по меньшей мере один заместитель, который, каждый независимо, выбирают из числа C1-6 алкила, C3-8 циклоалкила и -Q5m4-R36 (в котором Q5, R32, m4 имеют те же самые определения, как описанные выше), в случае необходимости имеющих по меньшей мере один атом галогена.

В рамках изобретения, C1-6 алкильная группа предпочтительно представляет собой C1-3 алкильную группу, и более предпочтительно C1-2 алкильную группу.

C1-6 алкоксигруппа предпочтительно представляет собой C1-3 алкоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкоксигруппу.

Атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом фтора.

C3-8 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропильную группу.

Арильная группа предпочтительно представляет собой фенильную группу.

Q5 предпочтительно обозначает C1-3 алкиленоксигруппу, и более предпочтительно C1-2 алкиленоксигруппу.

R36 предпочтительно обозначает атом водорода, C1-3 алкильную или циклопропильную группы, и более предпочтительно атом водорода или C1-2 алкильную группу.

m4 предпочтительно означает целое число 1 или 2.

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно представлено следующей формулой (I-2), более предпочтительно представлено следующей формулой (I-3), еще более предпочтительно представлено следующей формулой (I-4) и еще более предпочтительно представляется следующей формулой (I-5):

[Формула 12]

в которых

R83 обозначает тот же самый заместитель как R10, и предпочтительный диапазон R83 также является тем же самым как для R10,

R84 обозначает тот же самый заместитель как R11, и предпочтительный диапазон R84 также является тем же самым как для R11,

R85 обозначает тот же самый заместитель как R12, и предпочтительный диапазон R85 также является тем же самым как для R12,

R86 обозначает тот же самый заместитель как R13, и предпочтительный диапазон R86 также является тем же самым как для R13,

R88 обозначает тот же самый заместитель как R32, и предпочтительный диапазон R88 также является тем же самым как для R32,

R89 обозначает тот же самый заместитель как R33, и предпочтительный диапазон R89 также является тем же самым как для R33,

R91 обозначает тот же самый заместитель как R96, и предпочтительный диапазон R91 также является тем же самым как для R96,

R92 обозначает тот же самый заместитель как R97, и предпочтительный диапазон R92 также является тем же самым как для R97,

R98 обозначает тот же самый заместитель как R34, и предпочтительный диапазон R98 также является тем же самым как для R34,

R99 обозначает тот же самый заместитель как R35, и предпочтительный диапазон R99 также является тем же самым как для R35,

R87 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R87 также является тем же самым как для R3,

R90 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R90 также является тем же самым как для R3,

R93 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R93 также является тем же самым как для R3, и

R100 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R100 также является тем же самым как для R3.

В приведенных выше формулах, каждый из R87, R90, R93 и R100 предпочтительно обозначает индазолильную группу или пиридильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель. Когда каждый из R87, R90, R93 и R100 обозначает пиридильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, он предпочтительно обозначает пиридильную группу, представленную вышеописанной формулой (VIII-1) или (VIII-2), и более предпочтительно пиридильную группу, представленную следующей формулой (VIII-1). Предпочтительные диапазоны пиридильных групп, представленных вышеописанными формулами (VIII-1) и (VIII-2), являются теми же самыми как описанные выше. Когда каждый из R87, R90, R93 и R100 обозначает индазолильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, он предпочтительно обозначает индазолильную группу, представленную любой из вышеописанных формул (IX-1)-(IX-6), более предпочтительно индазолильную группу, представленную формулой (IX-1) или (IX-2), и еще более предпочтительно индазолильную группу, представленную формулой (IX-1). Предпочтительные диапазоны индазолильных групп, представленных вышеописанными формулами (IX-1)-(IX-6), являются теми же самыми как описанные выше.

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно представлено следующей формулой (I-6), более предпочтительно представлено следующей формулой (I-7), и еще более предпочтительно представлено следующей формулой (I-8):

[Формула 13]

в которых

R94 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R94 также является тем же самым как для R3,

R95 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R95 также является тем же самым как для R3, и

R101 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R101 также является тем же самым как для R3.

В вышеописанных формулах, каждый из R94, R95 и R101 более предпочтительно обозначает пиридильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, еще более предпочтительно пиридильную группу, представленную вышеописанной формулой (VIII-1) или (VIII-2), и еще более предпочтительно пиридильную группу, представленную следующей формулой (VIII-1). Предпочтительные диапазоны пиридильных групп, представленных вышеописанными формулами (VIII-1) и (VIII-2), являются теми же самыми как описанные выше.

Производное никотинамида согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно представлено следующей формулой (I-9), более предпочтительно представлено следующей формулой (I-10), и еще более предпочтительно представлено следующей формулой (I-11):

[Формула 14]

в которых

R96 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R96 также является тем же самым как для R3,

R97 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R97 также является тем же самым как для R3,

R102 обозначает тот же самый заместитель как R3, и предпочтительный диапазон R102 также является тем же самым как для R3,

X11 обозначает тот же самый заместитель как X9, и предпочтительный диапазон X11 также является тем же самым как для X9,

X12 обозначает тот же самый заместитель как X10, и предпочтительный диапазон X12 также является тем же самым как для X10,

X13 обозначает тот же самый заместитель как X9, и предпочтительный диапазон X13 также является тем же самым как для X9,

X14 обозначает тот же самый заместитель как X10, и предпочтительный диапазон X14 также является тем же самым как для X10,

X15 обозначает тот же самый заместитель как X9, и предпочтительный диапазон X15 также является тем же самым как для X9, и

X16 обозначает тот же самый заместитель как X10, и предпочтительный диапазон X16 также является тем же самым как для X10.

Следует отметить, что, в вышеописанных формулах, R96, R97 и R102 каждый обозначает более предпочтительно пиридильную группу, в случае необходимости имеющую по меньшей мере один заместитель, еще более предпочтительно пиридильную группу, представленную вышеописанной формулой (VIII-1) или (VIII-2), и еще более предпочтительно пиридильную группу, представленную следующей формулой (VIII-1). Предпочтительные диапазоны пиридильных групп, представленных формулой (VIII-1) и (VIII-2), являются теми же самыми как описанные выше.

Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой [1], согласно настоящему изобретению включают следующие соединения:

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-фенилпиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(3-метилфениламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(4-(морфолин-4-ил)фениламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-метоксипиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(2,6-диметоксипиридин-4-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(пиримидин-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1,5-нафтиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1,6-нафтиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1,6-нафтиридин-8-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(8-нитрохинолин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-иламино)никотинамид;

2-(8-ацетиламинохинолин-3-иламино)-6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-(анилинокарбонил)пиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)никотинамид;

Метил-5-(3-аминокарбонил-6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фторпиридин-2-иламино)никотинат;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(6-метилпиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-метилпиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-([1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-изобутил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(1-циклопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(1-(циклопропилметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-иламино)-никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-(1H-пиррол-2-ил)пиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-(2-тиенил)пиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(5-циклопропилпиридин-3-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-(2-фурил)пиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(8-аминохинолин-3-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-иламино)никотинамид;

2-(8-(аминокарбонил)аминохинолин-3-иламино)-6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фторникотинамид;

6-(2-аминоэтиламино)-5-фтор-2-(пиридин-4-иламино)никотинамид;

6-(2-аминоэтиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(2,1,3-бензотиадиазол-5-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(1,3-бензотиазол-6-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-индазол-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-метил-1,3-бензоксазол-6-иламино)никотинамид;

6-(2-аминоэтиламино)-2-(1,3-бензотиазол-6-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-метил-1,3-бензоксазол-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-метилпиридин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(1,3-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фениламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(6-метоксихинолин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(хинолин-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(хиноксалин-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(1,3-бензотиазол-5-иламино)-5-фторникотинамид;

6-(2-аминоэтиламино)-5-фтор-2-(изохинолин-4-иламино)никотинамид;

6-(2-аминоэтиламино)-5-фтор-2-(хинолин-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-индазол-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-бензоимидазол-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(хиназолин-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(хиназолин-7-иламино)никотинамид;

цис-6-(2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-бензоимидазол-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-метилхинолин-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(хинолин-7-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-метил-1H-индазол-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-метилхиноксалин-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-индазол-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-2H-индазол-5-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1H-индазол-5-иламино)никотинамид;

6-(2-аминоэтиламино)-2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(хинолин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(3-хлорфениламино)-5-фторникотинамид;

6-(2-аминоэтиламино)-5-фтор-2-(хинолин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(изохинолин-4-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(1,8-нафтиридин-3-иламино)никотинамид;

5-фтор-6-(2-(1H-имидазол-5-ил)этиламино)-2-(хинолин-3-иламино)никотинамид;

6-((1R)-2-амино-2-оксо-1-фенилэтиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2R)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2R)-1-амино-1-оксобутан-2-иламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2S)-2-аминобутиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2S)-2-амино-3-метилбутиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2S)-2-амино-2-фенилэтиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2R)-2-амино-3-метоксипропиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2S)-2-аминопропиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-((2S)-2-амино-4-метилпентиламино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

6-(3-аминопропиламино)-2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторникотинамид;

6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторникотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-хлор-2-(хинолин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-бром-2-(хинолин-3-иламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-хлор-2-(3-метоксифениламино)никотинамид;

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-хлор-2-(5-метилпиридин-3-иламино)никотинамид и

6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-бром-2-(5-метилпиридин-3-иламино)никотинамид.

Соединение, представленное формулой [1], согласно настоящему изобретению, предпочтительно обозначает соединение, имеющее Syk-ингибирующую активность IC50, которая составляет 50 нМ или менее, и также имеющее IC50 в тесте генерации TNFα, которая составляет 130 нМ или менее. Более частные примеры такого соединения включают соединения из Таблицы 21, показывающей результаты теста, выполненного согласно способу тестирования, описанному в “тесте фермента Syk” в Примере тестирования 1, представленном ниже, где Syk-ингибирующая активность IC50 составляет 50 нМ или менее (то есть, соответствует оценочным стандартам A и B), и в Таблице 22, показывающей результаты теста, выполненного согласно способу тестирования, описанному в “тесте генерации TNFα” в Примере тестирования 2, приведенном ниже, где IC50 составляет 130 нМ или менее (то есть, соответствует оценочным стандартам A и B).

Предпочтительные примеры соединения, представленного формулой [1], согласно настоящему изобретению включают следующие соединения.

Пример 4-17: 6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(6-метилпиридин-3-иламино)никотинамид;

Пример 4-228: 6-((цис-2-аминоциклогексил)амино)-2-((5-циано-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-49: 6-(цис-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-(5-метилпиридин-3-иламино)никотинамид;

Пример 6-117: (R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((хинолин-6-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-157: (R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-5-фтор-2-((2-(2-метоксиэтокси)пиридин-4-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-165: 6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-5-фтор-2-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-168: 2-((5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-6-((1R,2S)-2-аминоциклогексиламино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-177: (R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-211: 6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-249: 6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-257: 6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((5-(2-фторфенил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-263: 6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метоксиизохинолин-6-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-268: 6-(((2S,3R)-2-аминопентан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1H-индазол-4-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-296: 6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-301: 6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((5-фторпиридин-3-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-311: 6-(((2S,3R)-2-аминогексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((2-пропоксипиридин-4-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-322: (R)-6-((1-амино-4-метилпентан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-342: 6-(((2R,3S)-3-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-368: 6-(((1R,2S)-2-амино-1-циклопропилпропил)амино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид;

Пример 6-375: 6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((6-метил-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-377: 6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((6-метокси-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-383: 6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-5-фтор-2-((1-метил-1H-индазол-5-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-384: 6-(((2S,3R)-2-амино-5-метилгексан-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-395: 6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-5-фтор-2-((5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)никотинамид;

Пример 6-433: 6-(((1R,2S)-2-аминоциклогексил)амино)-2-((2-этокси-3-фторпиридин-4-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-435: 6-(((2R,3S)-3-амино-1-циклопропилбутан-2-ил)амино)-2-((5,6-диметилпиридин-3-ил)амино)-5-фторникотинамид;

Пример 6-468: 6-(((2S,3S)-3-амино-1-метоксибутан-2-ил)амино)-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинамид и

Пример 8-1: 6-(2-аминоэтиламино)-2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторникотинамид.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что она включает вышеописанное производное никотинамида согласно настоящему изобретению или его соль. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может предпочтительно использоваться как фармацевтическая композиция для лечения Syk-связанного заболевания.

Примером Syk-связанного заболевания является заболевание, выбранное из группы, состоящей из ревматизма и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может предпочтительно использоваться как фармацевтическая композиция для лечения этих заболеваний.

Когда изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д.) присутствуют в соединении, представленном формулой [1], или его соли, настоящее изобретение включает эти изомеры. Кроме того, настоящее изобретение также включает сольваты, гидраты и различные формы кристаллов.

Затем будет описан способ получения соединения согласно настоящему изобретению.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть получено комбинацией известных способов. Например, соединение по изобретению может быть получено согласно способам получения, как описано ниже.

[Способ получения 1]

[Формула 15]

в которой R2a обозначает C1-12 алкил, C2-12 алкенил, C2-12 алкинил, C3-8 циклоалкил, арил, ар-C1-6 алкил или гетероциклическую группу, имеющие по меньшей мере одну аминогруппу, защищенную аминозащитной группой; Ra обозначает амино защитную группу; и R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те же самые значения, как описанные выше.

Соединение формулы [1] может быть получено удалением защитной группы из соединения формулы [2] в присутствии кислоты. Эта реакция может быть осуществлена, например, способом, описанным в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.

Примеры кислоты, используемой в этой реакции, включают: неорганические кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, хлорид водорода и бромид водорода; органические карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и органические сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота.

Кислота может использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно 1×-5× по сравнению с количеством соединения формулы [2]. Кроме того, кислота может использоваться в качестве растворителя.

Эта реакция может быть осуществлена в совместном присутствии растворителя, по мере необходимости. Используемый растворитель особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительно использовать в качестве растворителя кислоту или водный раствор кислоты.

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения 2]

[Формула 16]

в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те же самые значения, как описанные выше.

Соединение формулы [1] может быть получено путем осуществления реакции соединения формулы [3] с аммиаком или солями аммония в присутствии конденсирующего агента и в присутствии основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются амиды.

Примеры конденсирующего агента, используемого в этой реакции, включают: карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонилы, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислоты, такие как дифенилфосфорил азид; цианиды кислоты, такие как диэтилфосфорил цианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат; и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

Примеры солей аммония включают хлорид аммония, бромид аммония и ацетат аммония.

Аммиак или соли аммония могут использоваться в молярной концентрации от 1× до 100×, и предпочтительно от 1× до 10× по сравнению с концентрацией соединения формулы [3].

Конденсирующий агент и основание могут, каждый, использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 5× по сравнению с концентрацией соединения формулы [3].

Эта реакция может быть осуществлена в присутствии промотора реакции.

Примеры такого промотора реакции включают 1-гидроксибензотриазол и N-гидроксисукцинимид.

Промотор реакции может использоваться в молярной концентрации 1х или больше, и предпочтительно от 1× до 5× по сравнению с концентрацией соединения формулы [3].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от -20°C до 150°C, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения 3]

[Формула 17]

в которой R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те же самые значения, как описанные выше.

Соединение формулы [1] может быть получено гидролизом соединения формулы [4] в присутствии основания и в присутствии раствора пероксида водорода.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры такого растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются спирты и вода.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

Основание может использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [4].

Пероксид водорода может использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 10×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [4].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения 4]

[Формула 18]

в которой L1 обозначает бензотриазол-1-илоксигруппу или сукцинимидо-1-илоксигруппу; и R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те же самые значения, как описанные выше.

Соединение формулы [1] может быть получено путем реакции соединения формулы [5] с соединением формулы [6] в присутствии основания.

Например, триптофан известен как соединение формулы [6].

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. N-метилморфолин является предпочтительным.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, и трикалий фосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Основание может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [5].

Соединение формулы [6] может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 2×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [5].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 150°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

Затем будет описан способ получения соединений, представленных формулами [2], [3], [4] и [5], которые используются в качестве сырого продукта в получении соединения согласно настоящему изобретению.

[Способ получения A1]

[Формула 19]

в которой La обозначает уходящую группу; и R1, R2a, R3, R4, R5 и Ra имеют те же самые значения, как описанные выше.

Соединение формулы [2] может быть получено путем реакции соединения формулы [Aa] с соединением формулы [Ab] в наличии или отсутствии основания, в присутствии катализатора на основе палладия и в присутствии или в отсутствие лиганда.

Соединение формулы [Aa] может быть получено, например, Способом получения A2 как описано позже.

Например, 6-аминохинолин известен как соединение формулы [Ab].

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются простые эфиры.

Примеры основания, используемого в этой реакции, если желательно, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалия фосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Основание может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Aa].

Примеры катализатора на основе палладия, используемого в этой реакции, включают: металлический палладий, такой как палладий на углероде и палладиевая чернь; неорганические соли палладия, такие как хлорид палладия; органические соли палладия, такие как ацетат палладия; органический палладиевый комплекс, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(трифенилфосфин)палладий (II) хлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II) хлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0); и сцепленный с полимером органический палладиевый комплекс, такой как бис(ацетат)трифенилфосфин палладий (II) на полимерной подложке и ди(ацетат)дициклогексилфенилфосфин палладий (II) на полимерной подложке. Эти соединения могут использоваться в комбинации.

Катализатор на основе палладия может использоваться в молярной концентрации от 0,00001× до 1×, и предпочтительно от 0,001× до 0,1×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Aa].

Примеры лиганда, используемого в этой реакции, если желательно, включают: триалкилфосфины, такие как триметилфосфин и три-трет-бутилфосфин; трициклоалкилфосфины, такие как трициклогексилфосфин; триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и тритолилфосфин; триалкилфосфиты, такие как триметилфосфит, триэтилфосфит и трибутилфосфит; трициклоалкилфосфиты, такие как трициклогексилфосфит; триарилфосфиты, такие как трифенилфосфит; соли имидазолия, такие как 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид; дикетоны, такие как ацетилацетон и октафторацетилацетон; амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин и триизопропиламин; и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметил ксантен, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил. Эти соединения могут использоваться в комбинации.

Лиганд может использоваться в молярной концентрации от 0,00001× до 1×, и предпочтительно от 0,001× до 0,5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Aa].

Соединение формулы [Ab] может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 2×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Aa].

Эта реакция может быть предпочтительно осуществлена в атмосфере инертного газа (например, азота, аргона) при температуре от 40°C до 170°C в течение от 1 минуты до 96 часов.

[Способ получения A2]

[Формула 20]

в которой Rb обозначает защитную группу карбоксильной группы; Lb обозначает уходящую группу; и R1, R2a, R4, Ra и La имеют те же самые значения, как описанные выше.

(А2-1)

Соединение формулы [A2c] может быть получено путем реакции соединения формулы [A2a] с соединением формулы [A2b] в присутствии основания.

Например, 2,6-дихлор-5-фторметилникотинат известен как соединение формулы [A2a].

Например, (2-аминоэтил)трет-бутилкарбамат и (2-аминоциклогексил)трет-бутилкарбамат известны как соединения формулы [A2b].

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются амиды и простые эфиры.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалий фосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Основание может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [A2a].

Соединение формулы [A2b] может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 2×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [A2a].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

Соединение формулы [A2c] может также быть получено путем реакции соединения формулы [A2a] с этилендиамином, циклогександиамином или подобным в присутствии основания в соответствии с вышеописанным способом получения с последующей защитой аминогруппы.

Защита аминогруппы может быть осуществлена, например, способом, описанным в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.

(А2-2)

Соединение формулы [A2d] может быть получено гидролизом соединения формулы [A2c] в присутствии кислоты или основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются спирты и вода.

Примеры кислоты, используемой в этой реакции, включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота.

Кислота может использоваться в молярной концентрации от 1× до 1000×, и предпочтительно от 1× до 100×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [A2c].

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия.

Основание может использоваться в молярной концентрации от 1× до 1000×, и предпочтительно от 1× до 10×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [A2c].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(А2-3)

Соединение формулы [Aa] может быть получено путем реакции соединения формулы [A2d] с соединением формулы [A2d] в соответствии со Способом получения 2.

Например, 2-фенил-2-пропанамин известен как соединение формулы [A2e].

[Способ получения B1]

[Формула 21]

в которой Rc обозначает аминозащитную группу; Lc обозначает уходящую группу; и R1, R2a, R3, R4, R5, Ra и La имеют те же самые значения, как описанные выше.

[0161]

(В1-1)

Соединение формулы [Bb] может быть получено путем реакции соединения формулы [Aa] с соединением формулы [Ba] в соответствии со Способом получения A1.

Например, бензиламин известен как соединение формулы [Ba].

(В1-2)

Соединение формулы [Bc] может быть получено удалением защитной группы из соединения формулы [Bb]. Эта реакция может быть осуществлена, например, способом, описанным в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.

Когда Rc обозначает, например, бензильную группу, 4-метоксибензильную группу или 2,4-диметоксибензильную группу, соединение формулы [Bc] может быть получено восстановлением соединения формулы [Bb] в присутствии металлического катализатора.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются спирты и простые эфиры.

Примеры металлического катализатора, используемого в этой реакции, включают: металлический палладий, такой как палладий на углероде и палладиевая чернь; соли палладия, такие как оксид палладия и гидроксид палладия; металлы никеля, такие как никель Ренея; и соли платины, такие как оксид платины.

Металлический катализатор может использоваться в количестве от 0,001× до 5× (вес./вес.), и предпочтительно от 0,01× до 1× (вес./вес.), по сравнению с количеством соединения формулы [Bb].

Примеры восстановителя включают: водород; муравьиная кислота; формиаты, такие как формиат натрия, формиат аммония и формиат триэтиламмония; и циклогексен и циклогексадиен.

Восстановитель может использоваться в молярной концентрации от 2× до 100×, и предпочтительно от 2× до 10×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Bb].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(В1-3)

Соединение формулы [2] может быть получено путем реакции соединения формулы [Bc] с соединением формулы [Bd] в соответствии со Способом получения A1.

Например, 2-метил-5-хлорпиридин известен как соединение формулы [Bd].

[Способ получения B2]

[Формула 22]

в которой R1a обозначает атом хлора или атом брома; и R2a, R4, R5, Ra, Rb, Rc, La и Lb имеют те же самые значения, как описанные выше.

(В2-1)

Соединение формулы [B2c] может быть получено путем реакции соединения формулы [B2a] с соединением формулы [B2b] в соответствии со Способом получения А2-1.

Например, 2,6-дихлорэтилникотинат известен как соединение формулы [B2a].

Например, бензиламин известен как соединение формулы [B2b].

(В2-2)

Соединение формулы [B2e] может быть получено путем реакции соединения формулы [B2c] с соединением формулы [B2d] в присутствии основания.

Например, (2-аминоэтил)трет-бутилкарбамат и (2-аминоциклогексил)трет-бутилкарбамат известны как соединения формулы [B2d].

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. N-метилморфолин является предпочтительным.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалий фосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Основание может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [B2c].

Соединение формулы [B2d] может использоваться в молярной концентрации от 1× до 50×, и предпочтительно от 1× до 2×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [B2c].

Эта реакция может быть предпочтительно осуществлена при температуре от 100°C до 200°C в течение от 1 минуты до 48 часов.

Соединение формулы [B2e] может также быть получено путем реакции соединения формулы [B2c] с этилендиамином, циклогександиамином или подобным в присутствии основания в соответствии с вышеописанным способом получения с последующей защитой аминогруппы.

Защита аминогруппы может быть осуществлена, например, способом, описанным в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.

(В2-3)

Соединение формулы [B2f] может быть получено из соединения формулы [B2e] в соответствии со Способами получения A2-2 и A2-3.

(В2-4)

Соединение формулы [B2g] может быть получено удалением защитной группы из соединения формулы [B2f] в соответствии со Способом получения В1-2.

(В2-5)

Соединение формулы [B2h] может быть получено галогенированием соединения формулы [B2g] в присутствии галогенирующего реагента.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются амиды.

Примеры галогенирующего реагента, используемого в этой реакции, включают: галогены, такие как хлор и бром; имиды, такие как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-хлорфталимид и N-бромфталимид; гидантоины, такие как 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин; и сульфурил хлорид.

Предпочтительные галогенирующие реагенты включают имиды.

Галогенирующий реагент может использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 3×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [B2g].

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии генератора радикалов.

Генератор радикалов особенно не ограничен, при условии, что он является обычно используемым генератором радикалов. Примеры такого генератора радикалов включают: диалкил пероксиды, такие как ди-трет-бутил пероксид, ди-трет-амил пероксид, и ди(2-метил-2-пентил)пероксид; диацил пероксид, такие как бензоил пероксид, дикумил пероксид и дифталоил пероксид; алкил гидропероксиды, такие как трет-бутил гидропероксид и кумил гидропероксид; перкарбоновые кислоты, такие как бензоил гидропероксид, монопероксифталевая кислота, пермуравьиная кислота и перуксусная кислота; пероксосоединения неорганических кислот, такие как надсерная кислота; и органические азосоединения, такие как 2,2'-азобисизобутиронитрил, 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрил), 2,2'-азобисизовалеронитрил, 1,1'-азобис(циклогексанкарбонитрил), 2,2'-азобис(4-метокси-2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2-амидинопропан) дигидрохлорид и 2,2'-азобисдиметилизобутират.

Предпочтительные генераторы радикалов включают органические азосоединения. Среди таких органических азосоединений более предпочтительны 2,2'-азобисизобутиронитрил, 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) и 2,2'-азобис(4-метокси-2,4-диметилвалеронитрил).

Количество используемого генератора радикалов особенно не ограничено. Ггенератор радикалов используется в молярной концентрации 0,01× или больше, и предпочтительно от 0,05× до 1×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [B2g].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 20°C до 100°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения C1]

[Формула 23]

в которой R1, R2a, R3, R4, R5, Rb и La имеют те же самые значения, как описанные выше.

(C1-1)

Соединение формулы [Cc] может быть получено путем реакции соединения формулы [Са] с соединением формулы [Cb] в соответствии со Способом получения А2-1.

Соединение формулы [Са] может быть получено Способом получения C4, как описано позже.

Например, 6-аминохинолин известен как соединение формулы [Cb].

(C1-2)

Соединение формулы [3] может быть получено гидролизом соединения формулы [Cc] в присутствии кислоты или основания в соответствии со Способом получения А2-2.

[Способ получения C2]

[Формула 24]

в которой Rd обозначает C1-6 алкильную группу; Ld обозначает атом хлора или атом брома; М обозначает атом калия или атом натрия; и R1, R2a, R3, R4, R5 и Rb имеют те же самые значения, как описанные выше.

[C2-1]

Соединение формулы [C2c] может быть получено путем реакции соединения формулы [C2a] с соединением формулы [C2b].

Например, 3-амино-3-этоксиметилакрилат известен как соединение формулы [C2a].

Например, 6-аминохинолин известен как соединение формулы [C2b].

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются амиды.

Соединение формулы [C2b] может использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 2×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [C2a].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 10°C до 40°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(C2-2)

Соединение формулы [C2e] может быть получено путем реакции соединения формулы [C2c] с соединением формулы [C2d].

Например, калиевая соль 2-фтор-3-гидроксиметилакрилата известна как соединение формулы [C2d].

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются спирты.

Соединение формулы [C2d] может использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 2×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [C2c].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 40°C до 100°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(C2-3)

Соединение формулы [C2f] может быть получено галогенированием соединения формулы [C2e] в присутствии фосфина и в присутствии галогенирующего реагента.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются простые эфиры.

Примеры фосфина, используемого в этой реакции, включают: триалкилфосфины, такие как триметилфосфин и три-трет-бутилфосфин; трициклоалкилфосфины, такие как трициклогексилфосфин; и триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и тритолилфосфин.

Предпочтительные фосфины включают триарилфосфины. Среди прочих, трифенилфосфин более предпочтителен.

Фосфин используется в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 3×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [C2e].

Примеры галогенирующего реагента, используемого в этой реакции, включают: галогены, такие как хлор и бром; имиды, такие как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-хлорфталимид и N-бромфталимид; гидантоины, такие как 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин; и сульфурил хлорид.

Предпочтительные галогенирующие реагенты включают имиды. Среди таких имидов более предпочтительны N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид.

Галогенирующий реагент может использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [C2e].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 60°C до 100°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(C2-4)

Соединение формулы [Cc] может быть получено путем реакции соединения формулы [C2f] с соединением формулы [C2g] в соответствии со Способом получения А2-1.

[Способ получения C3]

[Формула 25]

в которой R1, R2a, R3, R4, R5, Rb, Rc, La и Lc имеют те же самые значения, как описанные выше.

(C3-1)

Соединение формулы [C3c] может быть получено путем реакции соединения формулы [C3a] с соединением формулы [C3b] в соответствии со Способом получения А2-1.

Соединение формулы [C3a] может быть получено Способом получения C4 как описано позже.

Например, бензиламин известен как соединение формулы [C3b].

(C3-2)

Соединение формулы [C3d] может быть получено удалением защитной группы из соединения формулы [C3c] в соответствии со Способом получения В1-2.

(C3-3)

Соединение формулы [Cc] может быть получено путем реакции соединения формулы [C3d] с соединением формулы [C3e] в соответствии со Способом получения A1.

Например, 2-метил-5-хлорпиридин известен как соединение формулы [C3e].

[Способ получения C4]

[Формула 26]

в которой R1, R2a, R4, Rb, La и Lb имеют те же самые значения, как описанные выше.

Соединение формулы [Са] может быть получено путем реакции соединения формулы [C4a] с соединением формулы [C4b] в соответствии со Способом получения А2-1.

Например, 2,6-дихлор-5-фторметилникотинат известен как соединение формулы [C4a].

Например, (2-аминоэтил)трет-бутилкарбамат и (2-аминоциклогексил)трет-бутилкарбамат известны как соединения формулы [C4b].

[Способ получения D1]

[Формула 27]

в которой R1, R2, R3, R4, R5, Rb и La имеют те же самые значения, как описанные выше.

(D1-1)

Соединение формулы [Db] может быть получено гидролизом соединения формулы [Da] в присутствии кислоты или основания в соответствии со Способом получения А2-2.

Соединение формулы [Da] может быть получено, например, в соответствии со Способом получения C4.

(D1-2)

Соединение формулы [Dc] может быть получено из соединения формулы [Db] в соответствии со Способом получения 2.

(D1-3)

Соединение формулы [Dd] может быть получено путем реакции соединения формулы [Dc] с дегидратирующим агентом в присутствии основания.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются галогенированные углеводороды.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: алкоксиды металлов, такой как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

Примеры дегидратирующего агента, используемого в этой реакции, включают: ангидриды кислоты, такие как ацетилформилоксид, уксусный ангидрид, трихлоруксусный ангидрид и трифторуксусный ангидрид; смешанные ангидриды органических карбоновых кислот, такие как моноалкиловые эфиры уксусной кислоты с угольной кислотой, такие как этил хлоркарбонат и изобутил хлоркарбонат; смешанные ангидриды органических карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, с органическими кислотами, такими как триметилуксусная кислота; хлорангидриды кислоты, такие как ацетил хлорид, хлорангидрид трихлоруксусной кислоты и хлорангидрид трифторуксусной кислоты; и бромангидриды кислоты, такие как ацетил бромид.

Основание и дегидратирующий агент могут, каждый, использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Dc].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от -20°C до 100°C, и предпочтительно от 0°C до 50°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(D1-4)

Соединение формулы [4] может быть получено путем реакции соединения формулы [Dd] с соединением формулы [De] в соответствии со Способом получения А2-1.

[Способ получения D2]

[Формула 28]

в которой R1, R2, R3, R4, R5, Rb, Rd, М и Ld имеют те же самые значения, как описанные выше.

(D2-1)

Соединение формулы [D2c] может быть получено путем реакции соединения формулы [D2a] с соединением формулы [D2b] в соответствии со Способом получения C2-1.

Например, 2-цианометил-ацетимидат известен как соединение формулы [D2a].

Например, 6-аминохинолин известен как соединение формулы [D2b].

[D2-2]

Соединение формулы [D2e] может быть получено путем реакции соединения формулы [D2c] с соединением формулы [D2d] в соответствии со Способом получения C2-2.

Например, калиевая соль 2-фтор-3-гидроксиметилакрилата известна как соединение формулы [D2d].

(D2-3)

Соединение формулы [D2f] может быть получено галогенированием соединения формулы [D2e] в соответствии со Способом получения C2-3.

(D2-4)

Соединение формулы [4] может быть получено путем реакции соединения формулы [D2f] с соединением формулы [D2g] в соответствии со Способом получения А2-1.

Например, этилендиамин и циклогександиамин известны как соединения формулы [D2g].

[Способ получения D3]

[Формула 29]

в которой Re обозначает аминозащитную группу; Le обозначает C1-6 алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу; и R1, R3, R5, R10, R11, R12, R13 и Ld имеют те же самые значения, как описанные выше.

(D3-1)

Соединение формулы [D3b] может быть получено путем реакции соединения формулы [D3a] с сульфонилхлоридом.

Например, (1-гидроксипропан-2-ил)трет-бутилкарбамат известен как соединение формулы [D3a].

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются простые эфиры.

Примеры сульфонилхлорида, используемого в этой реакции, включают метилсульфонил хлорид, этилсульфонил хлорид, пропилсульфонил хлорид, бензолсульфонил хлорид, п-толуолсульфонил хлорид и нафталинсульфонил хлорид.

Предпочтительные сульфонил хлориды включают метилсульфонил хлорид и п-толуолсульфонил хлорид. Метилсульфонил хлорид является более предпочтительным.

Сульфонил хлорид используется в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 3×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [D3a].

Примеры основания, используемого в этой реакции, если желательно, включают: неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалий фосфат; и органические основания, такие как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин и диизопропилэтиламин.

Основание используется в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 3×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [D3a].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от -78°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 80°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(D3-2)

Соединение формулы [D3c] может быть получено путем реакции соединения формулы [D3b] с соединением фталимида.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются амиды.

Примеры соединения фталимида, используемого в этой реакции, включают фталимид натрия и фталимид калия.

Соединение фталимида может также быть получено в реакционной системе с использованием фталимида в качестве сырого соединения.

Предпочтительным соединением фталимида является фталимид калия.

Соединение фталимида используется в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 3×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [D3b].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от 0°C до точки кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

(D3-3)

Соединение формулы [D3d] может быть получено удалением защитной группы из соединения формулы [D3c]. Эта реакция может быть осуществлена, например, способом, описанным в W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696 to 926, 2007, John Wiley & Sons, INC.

В этой реакции удаление защитной группы предпочтительно осуществляют, используя гидразин.

(D3-4)

Соединение формулы [4a] может быть получено путем реакции соединения формулы [D3d] с соединением формулы [D3e] в соответствии со Способом получения А2-1.

[Способ получения D4]

[Формула 30]

в которой R1, R3, R5, R10, R11, R12, R13, Re и Ld имеют те же самые значения, как описанные выше.

(D4-1)

Соединение формулы [D4a] может быть получено удалением защитной группы из соединения формулы [D3c] в соответствии со Способом получения В1-2.

(D4-2)

Соединение формулы [4b] может быть получено путем реакции соединения формулы [D4a] с соединением формулы [D3e] в соответствии со Способом получения А2-1.

[Способ получения D5]

[Формула 31]

в которой R1, R2a, R3, R4, R5, La и Lb имеют те же самые значения, как описанные выше.

(D5-1)

Соединение формулы [D5c] может быть получено путем реакции соединения формулы [D5a] с соединением формулы [D5b] в соответствии со Способом получения А2-1.

Например, 2,6-дихлор-3-циано-5-фторпиридин известен как соединение формулы [D5a].

Например, ((1R,2S)-1-циклопропил-1-гидроксипропан-2-ил)трет-бутилкарбамат известен как соединение формулы [D5b].

(D5-2)

Соединение формулы [4c] может быть получено путем реакции соединения формулы [D5c] с соединением формулы [D5d] в соответствии со Способом получения А2-1.

[Способ получения E]

[Формула 32]

в которой R1, R3, R5, Rb и L1 имеют те же самые значения, как описанные выше.

(Е-1)

Соединение формулы [Еа] может быть получено, например, в соответствии со Способом получения C2-2.

(Е-2)

Соединение формулы [Eb] может быть получено гидролизом соединения формулы [Еа] в присутствии кислоты или основания в соответствии со Способом получения А2-2.

(Е-3)

Соединение формулы [5] может быть получено путем реакции соединения формулы [Eb] с аммиаком или солями аммония в присутствии промотора реакции и в присутствии конденсирующего агента.

Растворитель, используемый в этой реакции, особенно не ограничен, при условии, что он не воздействует на реакцию. Примеры растворителя включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, гликоли, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические углеводороды и воду. Эти растворители могут использоваться в комбинации.

Предпочтительными растворителями являются амиды.

Примеры конденсирующего агента, используемого в этой реакции, включают: карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонилы, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислоты, такие как дифенилфосфорил азид; цианиды кислоты, такие как диэтилфосфорил цианид; 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат; и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат.

Примеры основания, используемого в этой реакции, включают: алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия; неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия и гидрид калия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

Примеры солей аммония включают хлорид аммония, бромид аммония и ацетат аммония.

Аммиак или соли аммония могут использоваться в молярной концентрации от 1× до 100×, и предпочтительно от 1× до 10×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Eb].

Примеры промотора реакции, используемого в этой реакции, включают 1-гидроксибензотриазол и N-гидроксисукцинимид.

Конденсирующий агент, основание и промотор реакции могут, каждый, использоваться в молярной концентрации 1× или больше, и предпочтительно от 1× до 5×, по сравнению с концентрацией соединения формулы [Eb].

Эта реакция может быть осуществлена при температуре от -20°C до 150°C, и предпочтительно от 0°C до 100°C, в течение от 1 минуты до 24 часов.

Соединения, полученные вышеописанными способами получения, могут быть превращены в другие соединения путем введения их в известные реакции, такие как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, смещение, замещение, галогенирование, дегидратация или гидролиз, или комбинации этих реакций, если необходимо.

Когда амино, гидроксильная и/или карбоксильная группы присутствуют в соединениях, полученных вышеописанными способами получения, и их промежуточных соединениях, реакции могут быть осуществлены с заменой их защитных групп другими группами, если необходимо. Кроме того, когда присутствуют две или больше защитных групп, такие защитные группы могут быть селективно удалены известными реакциями.

Среди соединений, используемых в вышеописанных способах получения, соединения, которые могут быть в форме солей, могут использоваться в форме солей. Примеры таких солей являются теми же самыми, как примеры соли соединения, представленного формулой [1].

Когда изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры, таутомеры и т.д.) присутствуют в соединениях, используемых в вышеописанных способах получения, эти изомеры могут также использоваться. Кроме того, когда присутствуют сольваты, гидраты и различные формы кристаллов, эти сольваты, гидраты и различные формы кристаллов могут также использоваться.

Когда соединение, представленное формулой [1], согласно настоящему изобретению используется как лекарственное средство, фармацевтические добавки, обычно используемые в составе такого лекарственного средства, такие как эксципиент, носитель и разбавитель, могут быть примешаны к соединению согласно настоящему изобретению, если необходимо. Таким образом составленное лекарственное средство может перорально или парентерально вводиться в форме таблетки, капсулы, порошкового лекарственного средства, сиропа, гранулы, пилюли, суспендирующего агента, эмульсии, жидкого средства, порошкообразного средства, суппозитория, глазных капель, носовых капель, ушных капель, пластыря, мази или инъекции, согласно обычным способам. Способ введения, дозировка и число введений могут быть выбраны в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента. В общем, лекарственное средство согласно настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально (например, инъекцией, капельной инфузией или введением в ректальный участок) в дозировке от 0,01 до 1000 мг/кг взрослому в сутки, однократно или разделенное на несколько раз.

Далее, пригодность репрезентативных соединений согласно настоящему изобретению будет описана в следующих Примерах тестирования.

Пример тестирования 1: Тест фермента Syk

(GST)-слитый полноразмерный человеческий белок Syk глутатион-S-трансферазы, полученный с использованием бакуловирусной системы экспрессии, использовали в тесте фермента Syk.

15 мкл реакционного раствора (1,2 нг Syk, 20 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,05% BSA, pH 7,0), содержащего белок Syk и предварительно определенную концентрацию тестируемого соединения, взбалтывали в течение 2 минут и затем оставляли в покое при комнатной температуре в течение 13 минут. После этого 5 мкл Биотин-EDPDYEWPSA-NH2 (конечная концентрация: 0,4 мкМ), служащего в качестве пептида субстрата, и 5 мкл АТФ (конечная концентрация: 27 мМ) к реакционному раствору добавляли, и полученную смесь затем взбалтывали в течение 2 минут. Реакционный раствор затем оставляли в покое при комнатной температуре в течение 40 минут, чтобы осуществить ферментативную реакцию.

После этого 50 мкл раствора для завершения реакции [5 мкл/мл Стрептавидина, 0,18 мкг/мл PT66-K, 30 мМ HEPES (pH 7,0), 150 мМ KF, 75 мМ EDTA, 0,15% BSA, 0,075% Tween20], который содержал Стрептавидин-Xlent (cisbio) и Mab ПТ66-К (cisbio), к реакционному раствору добавляли, чтобы завершить ферментативную реакцию. В то же самое время, реакционный раствор оставляли в покое при комнатной температуре в течение 1 часа, чтобы осуществить реакцию антиген-антитело. После этого, используя EnVision (PerkinElmer), флюоресценцию с временным разрешением измеряли при 615 нм и 665 нм, измеряя таким образом фосфорилирование пептидного субстрата.

В результате было обнаружено, что Syk-ингибирующая активность (IC50) каждого соединения в следующей группе соединений составляет 1 мкМ или меньше. Соединения в группе соединений показали превосходную Syk-ингибирующую активность.

Группа соединений: Пример 1, Примеры 2-1 - 2-7, Пример 2-9, Пример 2-10, Примеры 2-13 - 2-21, Пример 3, Примеры 4-1 - 4-42, Примеры 4-44 - 4-64, Пример 5, Пример 6-2, Примеры 6-6 - 6-11, Пример 6-18, Пример 6-20, Пример 6-21, Пример 6-23, Пример 6-24, Пример 6-26, Пример 6-27, Примеры 6-29 - 6-65, Пример 6-67, Пример 6-68, Примеры 6-70 - 6-88, Пример 7, Пример 8-1, Пример 8-2, Примеры 8-4 - 8-11, Пример 9, Пример 10-1, Пример 10-2, Пример 11, Примеры 12-1 - 12-6, Пример 12-8, Пример 12-9, Примеры 12-12 - 12-21, Пример 12-25, Пример 12-27, Пример 12-28, Примеры 12-31 - 12-34, Пример 13, Примеры 14-1 - 14-10, Пример 15, Пример 16-8, Пример 16-9, Пример 16-17, Пример 16-18, Пример 17, Пример 19, Пример 21, Пример 22-3, Примеры 22-5 - 22-7, Пример 23, Пример 24, Пример 26, Примеры 27-1 - 27-6, Пример 28, Пример 29-1, Примеры 29-3 - 29-8, Пример 29-12, Пример 29-13, Пример 30, Пример 31-3, Пример 31-4, Пример 32, Пример 33-1, Примеры 33-4 - 33-6, Пример 34, и Примеры 35-1 - 35-9.

Пример тестирования 2: тест генерации TNFα

Клетки THP-1 (2×105 клеток/мл), которые были человеческими моноцитоподобными клетками, культивировали в присутствии 10 нг/мл IFN-γ (Roche) в течение 2 дней, так, чтобы индуцировать дифференцировку клеток в макрофагоподобные клетки. Индуцированные дифференцировкой клетки THP-1 рекуперировали, и клеткам (1×106 клеток/мл) затем давали реагировать с предварительно определенной концентрацией тестируемого соединения при комнатной температуре в течение 30 минут. С другой стороны, 100 мкл человеческого IgG (10 мкг/мл, SIGMA-ALDRICH), разбавленного PBS, добавляли к планшету с 96 лунками, и этот планшет затем инкубировали при комнатной температуре в течение ночи. После этого, результант промывали PBS дважды, чтобы получить планшет, покрытый IgG человека. Затем, раствор клеток, который содержал соединение, инокулировали на покрытый человеческим IgG планшет (5×104 клеток/лунка), и этот планшет затем культивировали в течение 7 часов. После этого, культивируемый раствор рекуперировали, и затем количество TNFα, секретированного в культуральный раствор, измеряли способом ELISA (Roche/R & D Systems) или способом AlphaLISA (PerkinElmer).

В результате было обнаружено, что ингибирующая активность (IC50) в отношении генерации TNFα каждого соединения в следующей группе соединений составляет 200 нМ или меньше. Соединения в группе соединений показали превосходную ингибирующую активность в отношении генерации TNFα.

Группа соединений: Пример 1, Пример 2-1, Пример 2-3, Пример 2-5, Пример 2-7, Примеры 2-13 - 2-15, Пример 2-20, Пример 3, Примеры 4-2 - 4-8, Примеры 4-11 - 4-13, Примеры 4-16 - 4-18, Пример 4-22, Пример 4-23, Пример 4-25, Пример 4-26, Пример 4-28, Примеры 4-35 - 4-37, Пример 4-40, Пример 4-42, Примеры 4-53 - 4-55, Примеры 4-58 - 4-62, Пример 4-64, Пример 5, Пример 6-26, Пример 6-34, Пример 6-35, Пример 6-40, Пример 6-43, Пример 6-44, Пример 6-46, Примеры 6-49 - 6-58, Примеры 6-60 - 6-63, Пример 6-65, Пример 6-70, Пример 6-72, Пример 6-75, Пример 6-76, Пример 6-82, Пример 6-83, Пример 6-87, Пример 7, Пример 8-4, Пример 8-6, Пример 8-8, Пример 8-11, Пример 9, Пример 10-1, Пример 10-2, Пример 11, Пример 12-8, Пример 12-9, Пример 12-31, Пример 13, Пример 14-1, Пример 14-2, Пример 14-5, Пример 14-6, Пример 14-9, Пример 14-10, Пример 21, Пример 22-3, Пример 22-5, Пример 34, Примеры 35-1 - 35-4, и Пример 35-7.

Соединение согласно настоящему изобретению показало превосходную Syk-ингибирующую активность и ингибирующую активность в отношении генерации TNFα.

[Примеры]

Настоящее изобретение далее описано в отношении Справочных примеров и Примеров, хотя объем настоящего изобретения ими не ограничен.

Анализ LC/MS проводили в следующих условиях.

LC/MS анализатор: Waters SQD

Колонка: Waters BEHC18 1,73 3 мкм, 2,1×30 мм

Растворитель: Жидкость A: 0,1 % муравьиная кислота-вода

Жидкость B: 0,1 % муравьиная кислота-ацетонитрил

Цикл градиента: 0,00 мин. (Жидкость A/Жидкость B = 95/5), 2,00 мин. (Жидкость A/Жидкость B = 5/95), 3,00 мин. (Жидкость A/Жидкость B = 5/95), 3,01 мин. (Жидкость A/Жидкость B = 100/0), 3,80 мин. (Жидкость A/Жидкость B = 100/0)

Объемная скорость потока: 0,5 мл/мин. (температура колонки равнялась комнатной температуре, и никакую регулировку температуры не осуществляли).

Способ ионизации: Способ ионизации с электрораспылением (были обнаружены положительные и отрицательные ионные пики ESI.)

УФ-детекция: УФ 220 нм

Анализ MS проводили в следующих условиях.

MS анализатор: Hitachi M-8000

Растворитель: Метанол

Способ ионизации: Способ ионизации с электрораспылением (были обнаружены положительные и отрицательные ионные пики ESI.)

Спектры ЯМР представляют собой протонные спектры ЯМР. Спектры ЯМР измеряли, используя JEOL JNM-AL 400 (спектрометр на 400 МГц) или BRUKER AVANCE 300 (спектрометр на 300 МГц), и значение δ выражали в м.д..

Носитель, используемый для хроматографии на колонках с силикагелем, представляет собой PSQ100B (сферической формы) (Fuji Silysia Chemical Ltd.), и стеклянный планшет PLC представляет собой стеклянный планшет PLC с силикагелем 60 F254 (Merck), если не указано иное.

Соединение формулы [1a] представляет собой смесь соединения формулы [1b] и соединения формулы [1c].

[Формула 33]

Аббревиатуры, используемые в Справочных примерах и Примерах обозначают термины, приведенные ниже.

Ac: ацетил

Bn: бензил

Boc: трет-бутоксикарбонил

Bu: бутил

Cbz: бензилоксикарбонил

dba: 1,3-дибензилиденацетон

DMF: N,N-диметилформамид

ДМСО-d6: гексадейтеродиметил сульфоксид

DPPA: дифенилфосфорил азид

Et: этил

HOBt·H2O: 1-гидроксибензотриазол·моногидрат

Ме: метил

Ms: метансульфонил

Ph: фенил

RT, rt: время удерживания

SEM: (2-триметилсилилэтокси)метил

TBDMS: трет-бутилдиметилсилил

Tf: трифторметансульфонил

TFA: трифторуксусная кислота

TIPS: триизопропилсилил

TMS: триметилсилил

Ts: п-толуолсульфонил

WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид·гидрохлорид

Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен

Справочный пример 1

[Формула 34]

Концентрированную серную кислоту (5 мл) добавляли к метанольному раствору (50 мл), содержащему 2,6-дихлор-5-фторникотиновую кислоту (25,0 г), с последующим перемешиванием при температуре от 50°C до 60°C в течение 6 часов и 30 минут. Полученный раствор оставляли в покое при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли концентрированную серную кислоту (5 мл), с последующим перемешиванием при температуре от 50°C до 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 2н. водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом и подщелачивали гидрокарбонатом натрия, после чего добавляли этилацетат. Органический слой собирали, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 2,6-дихлор-5-фторметилникотината (22,2 г).

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,02 (д, 1H, J=7,3 Гц), 3,98 (с, 3H)

Справочный пример 2

[Формула 35]

1-ая стадия

Карбонат калия (14,8 г), цис-циклогексан-1,2-диамин (12,2 г), и DMF (20 мл) добавляли к раствору, содержащему метил 2,6-дихлор-5-фторникотинат (20,0 г), в DMF (180 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали желтое масляное вещество (28,3 г).

2-ая стадия

Ди-трет-бутил бикарбонат (19,5 г) и N,N-диметиламинопиридин (1,10 г) добавляли к раствору, содержащему желтое масляное вещество (28,3 г), полученное на 1-ой стадии, в тетрагидрофуране (200 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан/этилацетат (4/1), твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета 6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)-циклогексиламино)-2-хлор-5-фторметилникотинат (15,7 г).

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,72 (д, 1H, J=10,9 Гц), 5,84 (ушир.с, 1H), 4,89 (ушир.с, 1H), 4,27-4,18 (м, 1H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,03-1,31 (м, 17H)

Справочный пример 3

[Формула 36]

1-ая стадия

К 1н. водному раствору гидроксида натрия (25 мл) добавляли раствор тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (50 мл), содержащий метил-6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-2-хлор-5-фторникотинат (5,00 г), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали 6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-2-хлор-5-фторникотиновую кислоту.

MS (ESI, m/z): 388 (M+H), 410 (M+Na), 386 (М-Н)

2-ая стадия

Кумиламин (1,97 мл), WSC·HCl (2,62 г) и HOBt·H2O (2,10 г) добавляли к раствору, содержащему 6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-2-хлор-5-фторникотиновую кислоту, полученную на 1-ой стадии, в DMF (60 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой диизопропиловый эфир и гексан, твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета цис-2-(6-хлор-3-фтор-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)-пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (4,41 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,46 (с, 1H), 7,53 (д, 1H, J=10,4 Гц), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,33-7,26 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 1H), 6,71-6,54 (м, 2H), 4,09-3,98 (м, 1H), 3,87-3,77 (м, 1H), 1,84-1,17 (м, 23H)

MS (ESI, m/z): 406 (M-Boc+H)

Справочный пример 4

Следующее соединение получали, как описано в US2009/270405 A1.

[Формула 37]

5-фенилпиридин-3-амин

Справочный пример 5

Следующее соединение получали, как описано в US2003/220345 A1 или Helv. Chim. Acta, 1964, 47, 36.

[Формула 38]

2,6-диметоксипиридин-4-амин

Справочный пример 6

Следующее соединение получали, как описано в WO2006/118256 A1.

[Формула 39]

2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-амин

Справочный пример 7

[Формула 40]

1-ая стадия

1-(2-аминоэтил)пирролидин (237 мкл) добавляли к метанольной суспензии (1 мл), содержащей 2-хлор-5-нитропиридин (100 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. Добавляли 1-(2-аминоэтил)пирролидин (158 мкл), с последующим перемешиванием в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали 10%-ым солевым раствором и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой диизопропиловый эфир, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали простым диизопропиловым эфиром и гексаном, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 5-нитро-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-2-амин (27 мг).

MS (ESI, m/z): 237 (M+H), 235 (М-Н)

2-ая стадия

5%-ый Pd/C (8 мг) добавляли к метанольному раствору (2 мл), содержащему 5-нитро-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-2-амин (27 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и отфильтрованный осадок промывали этилацетатом. Фильтрат смешивали с промывным раствором, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали красное масляное вещество N2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-2,5-диамин (24 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,72-7,66 (м, 1H), 6,99-6,92 (м, 1H), 6,38-6,32 (м, 1H), 4,66 (ушир.с, 1H), 3,36-3,28 (м, 2H), 2,73-2,68 (м, 2H), 2,59-2,50 (м, 4H), 2,03 (ушир.с, 2H), 1,83-1,73 (м, 4H)

MS (ESI, m/z): 207 (M+H)

Справочный пример 8

[Формула 41]

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Примера 1.

цис-2-(6-бензиламино-3-фтор-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат

MS (ESI, m/z): 576 (M+H), 574 (М-Н)

Справочный пример 9

[Формула 42]

Гидроксид палладия (0,29 г) добавляли к раствору тетрагидрофурана (7,2 мл) и метанола (14,3 мл), содержащему цис-2-(6-бензиламино-3-фтор-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (1,43 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и отфильтрованный осадок промывали этилацетатом. Фильтрат смешивали с промывным раствором, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой диизопропиловый эфир и гексан, твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета цис-2-(6-амино-3-фтор-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (870 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,90 (д, 1H, J=12,7 Гц), 7,74 (с, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,29-7,22 (м, 2H), 7,17-7,11 (м, 1H), 6,81 (с, 2H), 6,69 (д, 1H, J=7,7 Гц), 6,11 (д, 1H, J=7,8 Гц), 4,13-4,03 (м, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 1,84-1,20 (м, 23H)

MS (ESI, m/z): 486 (M+H), 484 (M-H)

Справочный пример 10

Следующее соединение получали, как описано в EP1375486.

[Формула 43]

3-бромхинолин-8-амин

Справочный пример 11

Следующее соединение получали, как описано в WO2007/5668.

[Формула 44]

4-бромизоиндолин-1-он

Справочный пример 12

[Формула 45]

Анилин (99 мкл), WSC·HCl (209 мг), и HOBt·H2O (167 мг) добавляли к раствору, содержащему 5-бромникотиновую кислоту (200 мг), в DMF (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой диизопропиловый эфир и гексан, твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета 5-бром-N-фенилникотинамид (268 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 10,50 (с, 1H), 9,07 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,92 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,55 (дд, 1H, J=2,0, 2,0 Гц), 7,76 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,42-7,35 (м, 2H), 7,14 (т, 1H, J=7,2 Гц)

MS (ESI, m/z): 277, 279 (M+H), 275, 277 (M-H)

Справочный пример 13

[Формула 46]

Гидрид натрия (60 % в масле) (28 мг) добавляли к раствору, содержащему 5-бром-N-метилникотинамид (100 мг), в DMF (2,4 мл) с последующим перемешиванием при 45°C в течение 1 часа. Метил йодид (43 мкл) добавляли при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, твердое вещество собирали фильтрацией и таким образом получали твердое вещество белого цвета 5-бром-N,N-диметилникотинамид (42 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,78 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,61 (д, 1H, J=1,8 Гц), 8,14 (дд, 1H, J=1,9, 2,2 Гц), 3,00 (с, 3H), 2,92 (с, 3H)

MS (ESI, m/z): 229, 231 (M+H)

Справочный пример 14

Следующее соединение получали, как описано в J. Chem. Soc., 1948, 17, 1389.

[Формула 47]

7-бромпиридо[2,3-b]пиразин

Справочный пример 15

[Формула 48]

1-ая стадия

Диизопропилэтиламин (286 мкл), (2-этилгексил)-3-меркаптопропионат (167 мкл), Pd2(dba)3 (31 мг), и Xantphos (39 мг) добавляли к раствору 1,4-диоксана (3,4 мл), содержащему 2-амино-5-бром-3-йодпиридин (200 мг), с последующим перемешиванием при 95°C в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 100:0 до 65:35), и таким образом получали желтое масляное вещество (167 мг).

2-ая стадия

20%-ый раствор этилат натрия/этанол (0,5 мл) добавляли к раствору тетрагидрофурана (1 мл), содержащему желтое масляное вещество (167 мг), полученное на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту (1 мл) и этилортоформиат (2 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут и затем при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 10:0 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 6-бром[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин (56 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 9,28 (с, 1H), 8,84 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,48 (д, 1H, J=2,2 Гц)

MS (ESI, m/z): 215, 217 (M+H)

Справочный пример 16

Следующее соединение получали, как описано в J. Heterocycl. Chem., 1948, 32, 467.

[Формула 49]

6-бром-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Справочный пример 17

Следующее соединение получали, как описано в J. Heterocycl. Chem., 1948, 32, 467.

[Формула 50]

6-бром-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Справочный пример 18

[Формула 51]

3,5-дибромпиридин (400 мг) и карбонат цезия (550 мг) добавляли к раствору, содержащему 1H-1,2,3-триазол (117 мг), в N-метилпирролидоне (4 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 21 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали водой и затем насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 10:0 до 2:3), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 3-бром-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (55 мг) и твердое вещество белого цвета 3-бром-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин (48 мг).

3-бром-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,24 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,81-8,78 (м, 1H), 8,60 (дд, 1H, J=2,1 Гц, 2,2 Гц), 8,27 (с, 2H)

MS (ESI, m/z): 225, 227 (M+H)

3-бром-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,21-9,19 (м, 1H), 8,97 (д, 1H, J=1,2 Гц), 8,86-8,84 (м, 1H), 8,69 (дд, 1H, J=2,1 Гц, 2,2 Гц), 8,06 (д, 1H, J=1,2 Гц)

MS (ESI, m/z): 225, 227 (M+H)

Справочный пример 19

Следующее соединение получали, как описано в US2008/15191.

[Формула 52]

N-(4-хлорпиридин-2-ил) ацетамид

Справочный пример 20

[Формула 53]

Карбонат цезия (275 мг) и пиперидин (83 мкл) добавляли к раствору, содержащему 3,5-дибромпиридин (200 мг), в N-метилпирролидоне (2 мл)с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Добавляли пиперидин (83 мкл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и хлороформ. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 20:0 до 17:3), и таким образом получали желтое масляное вещество 3-бром-5-(пиперидин-1-ил)пиридин (18 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,20 (д, 1H, J=2,6 Гц), 8,06 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,28 (дд, 1H, J=2,0 Гц, 2,5 Гц), 3,23-3,18 (м, 4H), 1,74-1,57 (м, 6H)

Справочный пример 21

Следующее соединение получали, как описано в US2009/69305 A1 и US2009/181941 A1.

[Формула 54]

1-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метилпиперазин

Справочный пример 22

[Формула 55]

Карбонат цезия (165 мг), 1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиррол-2-илбороновую кислоту (136 мг) и Pd(PPh3)4 (24 мг) добавляли к раствору 1,4-диоксана (4 мл), содержащему 3,5-дибромпиридин (100 мг), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель: силикагель 60 (сферическая форма) (Kanto Chemical Co., Inc.); гексан:этилацетат = 4:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета трет-бутила 2-(5-бромпиридин-3-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (73 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,64 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,57 (д, 1H, J=1,9 Гц), 8,14-8,12 (м, 1H), 7,47-7,44 (м, 1H), 6,48-6,45 (м, 1H), 6,36-6,33 (м, 1H), 1,35 (с, 9H)

MS (ESI, m/z): 323 (M+H), 325 (M+H)

Справочный пример 23

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 56]

3-бром-5-(2-тиенил)пиридин

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,88 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,62(д, 1H, 2,2 Гц), 8,36 (дд, 1H, J=2,0, 2,2 Гц), 7,76 (дд, 1H, J=1,2, 3,8 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=1,2, 5,1 Гц), 7,21 (дд, 1H, J=3,8, 5,1 Гц)

MS (ESI, m/z): 240 (M+H), 242 (M+H)

Справочный пример 24

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 57]

3-бром-5-циклопропилпиридин

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,45 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,39 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,70 (дд, 1H, J=2,0, 2,2 Гц), 2,01-1,93 (м, 1H), 1,05-0,99 (м, 2H), 0,84-0,78 (м, 2H)

Справочный пример 25

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 58]

3-бром-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиридин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,83 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,63 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,28 (дд, 1H, J=2,0, 2,1 Гц), 7,32 (д, 1H, J=2,2 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=2,2, 8,5 Гц), 6,97 (д, 1H, J=8,5 Гц), 4,19 (с, 4H)

MS (ESI, m/z): 292 (M+H), 294 (M+H)

Справочный пример 26

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 59]

3-бром-5-(2-фурил)пиридин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,93 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,61 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,34 (дд, 1H, J=2,0, 2,1 Гц), 7,88 (дд, 1H, J=0,7, 1,8 Гц), 7,26 (дд, 1H, J=0,7, 3,4 Гц), 6,68 (дд, 1H, J=1,8, 3,4 Гц)

MS (ESI, m/z): 224 (M+H), 226 (M+H)

Справочный пример 27

[Формула 60]

1-ая стадия

1н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл) добавляли к раствору тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (30 мл), содержащему 6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-2-хлор-5-фторметилникотинат (3,00 г), с последующим перемешиванием при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, тетрагидрофуран и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Таким образом получали бесцветное масляное вещество 6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-2-хлор-5-фторникотиновая кислота (3,00 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,80-7,63 (м, 1H), 6,68 (д, 1H, J=7,7 Гц), 6,44 (ушир.с, 1H), 4,09-3,97 (м, 1H), 3,87-3,75 (м, 1H), 1,87-1,08 (м, 17H)

MS (ESI, m/z): 410, 412 (M+Na), 386, 388 (M-H)

2-ая стадия

Хлорид аммония (1,10 г), WSC•HCl (2,97 г), HOBt•H2O (2,37 г) и диизопропилэтиламин (7,06 мл) добавляли к раствору, содержащему 6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-2-хлор-5-фторникотиновую кислоту (2,00 г), в DMF (40 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли простой диизопропиловый эфир, твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета цис-2-(5-аминокарбонил-6-хлор-3-фторпиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (1,75 г).

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,72-7,61 (м, 1H), 7,56 (д, 1H, J=10,8 Гц), 7,52-7,46 (м, 1H), 6,71-6,59 (м, 2H), 4,08-3,98 (м, 1H), 3,85-3,77 (м, 1H), 1,82-1,14 (м, 17H)

MS (ESI, m/z): 409 (M+Na)

3-я стадия

Хлорангидрид трихлоруксусной кислоты (0,55 мл) добавляли по каплям к суспензии дихлорметана (17 мл), содержащей цис-2-(5-аминокарбонил-6-хлор-3-фторпиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (1,74 г) и триэтиламин (1,38 мл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан:этилацетат = от 10:0 до 3:1), добавляли простой диизопропиловый эфир, твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета цис-2-(6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (1,26 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,96 (д, 1H, J=10,5 Гц), 7,50 (д, 1H, J=5,8 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,89-3,81 (м, 1H), 1,80-1,08 (м, 17H)

MS (ESI, m/z): 367 (M-H)

Справочный пример 28

[Формула 61]

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 2.

6-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино)-2-хлор-5-фторметилникотинат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,98-7,88 (м, 2H), 7,10-7,00 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,56-3,48 (м, 2H), 3,32-3,24 (м, 2H), 1,50 (с, 9H)

6-((трет-бутоксикарбонил)(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)амино)-2-хлор-5-фторметилникотинат

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,96 (д, 1H, J=9,3 Гц), 5,39-5,29 (ушир., 1H), 3,97-3,90 (м, 5H), 3,41-3,31 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,40 (с, 9H)

6-((2-бис(трет-бутоксикарбонил)аминоэтил)(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлор-5-фторметилникотинат

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,93 (д, 1H, J=9,3 Гц), 4,06 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,95 (с, 3H), 3,88 (т, 2H, J=6,0 Гц), 1,47-1,44 (м, 27H)

Справочный пример 29

[Формула 62]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 27.

2-(6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-иламино)этил-трет-бутилкарбамат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,16 (ушир.с, 1H), 7,96 (д, 1H, J=10,6 Гц), 6,91 (т, 1H, J=5,6 Гц), 3,39 (т, 2H, J=6,2 Гц), 3,13 (dt, 2H, J=5,6, 6,2 Гц), 1,36 (с, 9H)

MS (ESI, m/z): 313 (M-H)

Справочный пример 30

[Формула 63]

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 27.

6-((трет-бутоксикарбонил)(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)амино)-2-хлор-5-фторникотиновая кислота

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,73 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,80-6,73 (м, 1H), 3,65 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,13-3,03 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,32 (с, 9H)

2-((5-аминокарбонил-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)(трет-бутоксикарбонил)амино)этил-трет-бутилкарбамат

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,02 (д, 1H, J=9,3 Гц), 6,96 (ушир.с, 1H), 6,69 (ушир.с, 1H), 5,33 (ушир.с, 1H), 3,92 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,40-3,32 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,40 (с, 9H)

2-((трет-бутоксикарбонил)(5-циано-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)амино)этил-трет-бутилкарбамат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,65 (д, 1H, J=9,2 Гц), 6,82-6,72 (ушир., 1H), 3,81 (т, 2H, J=5,9 Гц), 3,19-3,10 (м, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,30 (с, 9H)

Справочный пример 31

[Формула 64]

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 2.

2-((трет-бутоксикарбонил)(5-циано-6-хлор-3-фторпиридин-2-ил)амино)этилимидди-трет-бутилдикарбамат

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,64 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,06-4,03 (м, 2H), 3,87-3,83 (м, 2H), 1,45-1,42 (м, 27H)

Справочный пример 32

[Формула 65]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 27.

2-хлор-6-этиламино-5-фторникотинонитрил

1H-ЯМР (CDCl3, δ: 7,66 (д, 1H, J=8,4 Гц), 3,87 (кв., 1H, J=7,2 Гц), 1,47 (с, 9H), 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц)

Справочный пример 33

Следующее соединение получали, как описано в J. Org. Chem., 2006, 71, 5392.

[Формула 66]

1-(2-(триметилсилил)этоксиметил)-1H-индазол-6-амин

Справочный пример 34

Следующее соединение получали, как описано в WO2009/136995 A2.

[Формула 67]

6-амино-2,2-диметил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он

Справочный пример 35

Следующее соединение получали, как описано в J. Org. Chem., 2006, 71, 5392.

[Формула 68]

2-(2-(триметилсилил)этоксиметил)-2H-индазол-6-амин

Справочный пример 36

[Формула 69]

Хлорид аммония (893 мг), воду (3 мл) и порошок железа (939 мг) добавляли к раствору этанола, содержащему 2-метил-5-нитро-1,3-бензоксазол (500 мг), с последующим перемешиванием при 85°C в течение 2 часов и 30 минут. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и отфильтрованный осадок промывали водой и этилацетатом. Фильтрат смешивали с промывным раствором и добавляли этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем, и таким образом получали светло-коричневое масляное вещество 2-метил-1,3-бензоксазол-5-амин (402 мг).

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,23 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,93 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,64 (дд, 1H, J=2,4, 9,0 Гц), 2,57 (с, 3H)

Справочный пример 37

[Формула 70]

Триэтиламин (765 мкл), трет-бутиловый спирт (10 мл) и DPPA (1,18 мл) добавляли к раствору 1,4-диоксана (20 мл), содержащему 2-метил-1,3-бензоксазол-6-карбоновую кислоту (885 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 1 часа и 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем, и таким образом получали твердое вещество белого цвета (2-метил-1,3-бензоксазол-6-ил)трет-бутилкарбамат (1,00 г).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,85 (ушир.с, 1H), 7,50 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,00 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,60 (ушир.с, 1H), 2,60 (с, 3H)

Справочный пример 38

[Формула 71]

TFA (0,5 мл) добавляли к раствору, содержащему (2-метил-1,3-бензоксазол-6-ил)трет-бутилкарбамат (50 мг), в хлороформе (1 мл) при 0°C, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ. Органический слой собирали и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество светло-коричневого цвета 2-метил-1,3-бензоксазол-6-амин (24 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,40 (д, 1H, J=8,7 Гц), 6,79 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,65 (дд, 1H, J=1,8, 8,7 Гц), 3,75 (ушир.с, 2H), 2,58 (с, 3H)

Справочный пример 39

Следующее соединение получали, как описано в J. Heterocyclic. Chem., 1979, 16, 1599.

[Формула 72]

1-метил-1H-индазол-6-амин

Справочный пример 40

Следующее соединение получали, как описано в J. Heterocyclic. Chem., 1979, 16, 1599.

[Формула 73]

1-метил-2H-индазол-6-амин

Справочный пример 41

Следующее соединение получали, как описано в J. Med. Chem., 2006, 49, 4551.

[Формула 74]

4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)анилин

Справочный пример 42

Следующее соединение получали, как описано в J. Med. Chem., 2006, 49, 4551.

[Формула 75]

3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)анилин

Справочный пример 43

Следующее соединение получали, как описано в WO2009/090548.

[Формула 76]

3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)анилин

Справочный пример 44

Следующее соединение получали, как описано в Tetrahedron, 2006, 62, 12351.

[Формула 77]

Хиназолин-6-амин

[Формула 78]

Хиноксалин-6-амин

Справочный пример 45

Следующее соединение получали, как описано в Tetrahedron, 2005, 61, 8218.

[Формула 79]

1-метил-1H-индазол-7-амин

Справочный пример 46

Следующее соединение получали, как описано в J. Med. Chem., 2005, 48, 3417.

[Формула 80]

1-метил-1H-индол-5-амин

Справочный пример 47

[Формула 81]

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Примера 1.

2-бензиламино-6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-5-фторметилникотинат

Справочный пример 48

[Формула 82]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 9.

2-амино-6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)-5-фторметилникотинат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,45 (д, 1H, J=12,0 Гц), 7,10-6,80 (ушир., 2H), 6,69 (д, 1H, J=7,2 Гц), 6,51 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,18-4,09 (м, 1H), 3,82-3,75 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 1,84-1,69 (м, 2H), 1,63-1,18 (м, 15H)

MS (ESI, m/z): 383 (M+H), 381 (M-H)

Справочный пример 49

[Формула 83]

1-ая стадия

4н. хлорид водорода/1,4-диоксан (104 мл) добавляли по каплям к раствору простого диизопропилового эфира (200 мл), тетрагидрофурана (50 мл) и метанола (19,1 мл), содержащему малононитрил (25,0 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали простым диизопропиловым эфиром, и таким образом получали твердое вещество белого цвета (12,8 г).

2-ая стадия

Ацетат натрия (4,95 г) добавляли к раствору, содержащему твердое вещество белого цвета (4,49 г), полученное на 1-ой стадии, и 6-аминохинолин (4,35 г), в DMF (60 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, хлорид натрия и этилацетат. Органический слой собирали и высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 100:0 до 20:1), и таким образом получали желтое масляное вещество 2-циано-N-(хинолин-6-ил) ацетамидин (4,30 г).

3-я стадия

Этил формиат (16,1 мл) добавляли при комнатной температуре к суспензии гексана (40 мл), содержащей гидрид натрия (60 % в масле, 2,4 г), и затем фторэтил ацетат (3,86 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли этанол (50 мл), и затем добавляли по каплям раствор, содержащий 2-циано-N-(хинолин-6-ил)ацетамидин (4,20 г), в этаноле (50 мл), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 5-фтор-6-оксо-2-(хинолин-6-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил (3,71 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,64 (дд, 1H, J=1,6, 4,3 Гц), 8,51 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,16 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,13-8,06 (м, 1H), 7,91 (дд, 1H, J=2,4, 9,2 Гц), 7,80 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,38 (дд, 1H, J=4,2, 8,3 Гц), 7,02 (д, 1H, J=11,0 Гц)

MS (ESI, m/z): 279 (M-H)

Справочный пример 50

[Формула 84]

Раствор, содержащий N-хлорсукцинимид (4,15 г) в 1,4-диоксане (100 мл), добавляли по каплям при 50°C к раствору, содержащему трифенилфосфин (8,58 г) в 1,4-диоксане (50 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 5-фтор-6-оксо-2-(хинолин-6-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил (2,61 г), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем твердое вещество собирали фильтрацией и промывали тетрагидрофураном, и таким образом получали твердое вещество серого цвета 6-хлор-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинонитрил (2,34 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,85 (с, 1Н), 8,80 (дд, 1Н, J=1,5, 4,2 Гц), 8,50 (д, 1H, J=8,0 Гц), 8,29-8,23 (м, 1H), 8,02 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,98 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,90 (дд, 1H, J=2,4, 9,0 Гц), 7,49 (дд, 1H, J=4,2, 8,3 Гц)

MS (ESI, m/z): 299 (M+H), 297 (M-H)

Справочный пример 51

Следующее соединение получали как описано в Справочных примерах 49 и 50.

[Формула 85]

2-(1,3-бензотиазол-6-иламино)-6-хлор-5-фторникотинонитрил

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,95 (с, 1H), 8,43 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,12 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,64 (д, 1H, J=6,8 Гц), 7,50 (дд, 1H, J=2,3, 8,8 Гц), 7,18 (ушир.с, 1H)

MS (ESI, m/z): 305 (M+H), 303 (M-H)

Справочный пример 52

Следующее соединение получали как описано в Справочных примерах 49 и 50.

[Формула 86]

6-хлор-5-фтор-2-(хинолин-3-иламино)никотинонитрил

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,94 (с, 1H), 9,04 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,52 (д, 1H, J=8,1 Гц), 8,37 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,02-7,86 (м, 2H), 7,73-7,54 (м, 2H)

MS (ESI, m/z): 299 (M+H), 297 (M-H)

Справочный пример 53

[Формула 87]

1-ая стадия

Изобутил хлорформиат (811 мкл) добавляли по каплям к смеси N-бензилоксикарбонил-D-лецин•дициклогексиламина (2,23 г), 1,2-диметоксиэтана (25 мл) и N-метилморфолина (687 мкл) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли при охлаждении льдом 25%-ый водный раствор гидроксида аммония (3,4 мл), с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и таким образом получали твердое вещество, собирали фильтрацией, и твердое вещество белого цвета N2-бензилоксикарбонил-D-лейцинамид (1,47 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,45-7,25 (м, 7H), 6,95 (ушир.с, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,05-3,90 (м, 1H), 1,70-1,53 (м, 1H), 1,53-1,30 (м, 2H), 0,96-0,76 (м, 6H)

2-ая стадия

Pd/C (106 мг) добавляли к раствору, содержащему N2-бензилоксикарбонил-D-лейцинамид (529 мг) в этаноле (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и 4н хлорид водорода/1,4-диоксан. Твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета D-лейцинамид·гидрохлорид (308 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,24 (ушир.с, 3H), 8,00 (ушир.с, 1H), 7,52 (ушир.с, 1H), 3,75-3,61 (м, 1H), 1,76-1,61 (м, 1H), 1,61-1,50 (м, 2H), 0,97-0,84 (м, 6H)

Справочный пример 54

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 53.

[Формула 88]

D-фенилаланинамид·гидрохлорид

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,13 (ушир.с, 3H), 7,88 (ушир.с, 1H), 7,56 (ушир.с, 1H), 7,40-7,22 (м, 5H), 4,00-3,88 (м, 1H), 3,09 (дд, 1H, J=6,0, 13,9 Гц), 2,98 (дд, 1H, J=7,8, 13,9 Гц)

Справочный пример 55

Следующее соединение получали, как описано в J. Org. Chem., 2002, 67, 3687.

[Формула 89]

Справочный пример 56

[Формула 90]

1-ая стадия

Перйодинан Десса-Мартина (849 мг) добавляли к раствору, содержащему ((2R)-1-гидрокси-3-фенилпропан-2-ил)бензилкарбамат (571 мг) в дихлорметане (20 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 10:1 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета ((2R)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензилкарбамат (501 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,56 (с, 1H), 7,75 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,50-7,00 (м, 10H), 5,05-4,80 (м, 3H), 3,14 (дд, 1H, J=4,3, 14,2 Гц), 2,70 (дд, 1H, 10,4, 14,2 Гц)

2-ая стадия

Смесь ((2R)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)бензилкарбамата (484 мг), глиоксаля (359 мг), раствора 2M гидроксид аммония/метанол (8,55 мл) и метанола (1,71 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду, хлорид натрия и этилацетат. Органический слой собирали и высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол = от 20:0 до 20:1), добавляли жидкую смесь этилацетата и изопропанола, и твердое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета ((1R)-1-(1H-имидазол-2-ил)-2-фенилэтил)бензилкарбамат (111 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 11,76 (ушир.с, 1H), 7,69 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,38-7,12 (м, 10H), 6,98 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,03-4,80 (м, 3H), 3,23 (дд, 1H, J=5,6, 13,6 Гц), 2,97 (дд, 1H, J=9,3, 13,6 Гц)

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 53.

(1R)-1-(1H-имидазол-2-ил)-2-фенилэтиламин

Справочный пример 57

[Формула 91]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 27.

((1R)-1-циано-3-метилбутил)бензилкарбамат

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,42-7,30 (м, 5H), 5,14 (с, 2H), 5,07-4,96 (м, 1H), 4,72-4,57 (м, 1H), 1,90-1,57 (м, 3H), 0,97 (д, 6H, J=6,8 Гц)

MS (ESI, m/z): 269 (M+Na)

2-ая стадия

Триэтиламин·гидрохлорид (508 мг) и азид натрия (241 мг) добавляли к раствору, содержащему ((1R)-1-циано-3-метилбутил)бензилкарбамат (303 мг) в толуоле (12 мл), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество ((1R)-3-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)бутил)бензилкарбамат (310 мг).

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 53.

(1R)-3-метил-1-(1H-тетразол-5-ил)бутиламин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,26 (ушир.с, 1H), 4,49-4,38 (м, 1H), 1,90-1,77 (м, 1H), 1,72-1,59 (м, 1H), 1,56-1,41 (м, 1H), 0,88 (д, 3H, J=6,5 Гц), 0,83 (д, 3H, J=6,5 Гц)

Справочный пример 58

[Формула 92]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 56.

((1R)-1-(1H-имидазол-2-ил)-3-метилбутил)бензилкарбамат

MS (ESI, m/z): 288 (M+H)

Справочный пример 59

[Формула 93]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 53.

(2R)-2-аминобутанамид·гидрохлорид

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,22 (ушир.с, 3H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,51 (ушир.с, 1H), 3,68-3,62 (м, 1H), 1,82-1,68 (м, 2H), 0,88 (т, 3H, J=7,4 Гц)

Справочный пример 60

[Формула 94]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 53.

D-валинамид·гидрохлорид

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,09 (ушир.с, 3H), 7,86 (ушир.с, 1H), 7,58 (ушир.с, 1H), 3,53 (д, 1H, J=5,4 Гц), 2,16-2,02 (м, 1H), 0,94 (дд, 6H, J=7,0, 10,1 Гц)

Справочный пример 61

[Формула 95]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 53.

4-фтор-D-фенилаланинамид·гидрохлорид

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,18 (ушир.с, 3H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,34-7,26 (м, 2H), 7,20-7,10 (м, 2H), 3,96-3,88 (м, 1H), 3,09 (дд, 1H, J=6,0, 14,0 Гц), 2,98 (дд, 1H, J=7,6, 14,0 Гц)

Справочный пример 62

[Формула 96]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 53.

O-метил-D-тирозинамид·гидрохлорид

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,16 (ушир.с, 3H), 7,93 (ушир.с, 1H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,18 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,88 (д, 2H, J=8,5 Гц), 3,94-3,83 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,02 (дд, 1H, J=6,2, 14,0 Гц), 2,93 (дд, 1H, J=7,3, 14,0 Гц)

Справочный пример 63

Следующее соединение получали, как описано в WO2009/136995.

[Формула 97]

(2S)-трет-бутил-2-аминобутилкарбамат

Справочный пример 64

[Формула 98]

1-ая стадия

Хлорид водород при -15°C вводили в смесь этил цианоацетата (56,6 г) и фенола (47,1 г), с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли в покое при 4°C в течение 40 часов. К реакционной смеси добавляли простой диэтиловый эфир. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали простым диэтиловым эфиром, и таким образом получали твердое вещество белого цвета (60,1 г).

2-ая стадия

Этилацетатный (300 мл) раствор, содержащий твердое вещество белого цвета (60,1 г), полученное на 1-ой стадии, и 3,5-диметоксианилин (37,8 г), нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат (100 мл), с последующим перемешиванием при охлаждении льдом в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом, и таким образом получали твердое вещество белого цвета 3-(3,5-диметоксифенил)амино-3-иминоэтилпропионато·гидрохлорид (60,8 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 11,79 (ушир.с, 1H), 9,81 (ушир.с, 1H), 8,97 (ушир.с, 1H), 6,58 (т, 1H, J=2,2 Гц), 6,42 (д, 2H, J=2,2 Гц), 4,20 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 3,85 (с, 2H), 3,79 (с, 6H), 1,25 (т, 3H, J=7,1 Гц)

3-я стадия

[1]

Гидрид натрия (60 % в масле, 11,3 г) добавляли при охлаждении льдом к раствору, содержащему фторэтил ацетат (27,2 мл) и этил формиат (22,7 мл) в гексане (250 мл), с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гексаном, и таким образом получали твердое вещество.

[2]

1н. Водный раствор гидроксида натрия добавляли к смеси 3-(3,5-диметоксифенил)амино-3-иминоэтилпропионато·гидрохлорида (28,4 г), воды (150 мл) и этилацетата (150 мл), чтобы сообщить смеси щелочные свойства (рН >10). Органический слой собирали и высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали остаток.

[3]

Этанольный (600 мл) раствор, содержащий вещества, полученные в [1] и [2], нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол. Твердое вещество собирали фильтрацией, растворяли в этилацетате и промывали 1н. соляной кислотой. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество серого цвета 2-(3,5-диметоксифенил)амино-5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-этилкарбоксилат (24,6 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 10,11 (с, 1H), 7,84 (д, 1H, J=11,7 Гц), 6,81-6,72 (м, 2H), 6,26-6,22 (м, 1H), 4,28 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 3,75 (с, 6H), 1,31 (т, 3H, J=7,1 Гц)

Справочный пример 65

[Формула 99]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 50.

6-хлор-2-(3,5-диметоксифениламино)-5-фторэтилникотинат

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 10,19 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,96 (д, 2H, J=2,2 Гц), 6,22 (т, 1H, J=2,2 Гц), 4,41 (кв., 2H, J=7,1 Гц), 3,82 (с, 6H), 1,42 (т, 3H, J=7,1 Гц)

Справочный пример 66

Следующее соединение получали, как описано в WO2009/18344 A1.

[Формула 100]

(E)-трет-бутил-3-(4-(аминометил)фенил)акрилат

Справочный пример 67

[Формула 101]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 2.

2-хлор-6-(бензил(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фторметилникотинат

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,89 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,32-7,18 (м, 5H), 5,07 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,43 (с, 9H)

Справочный пример 68

[Формула 102]

Следующее соединение получали как описано в Примере 1 и Справочном примере 9.

6-амино-5-фтор-2-(хинолин-3-иламино)метилникотинат

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 10,56 (с, 1H), 9,14 (д, 1H, J=2,6 Гц), 8,90 (д, 1H, J=2,6 Гц), 7,96-7,90 (м, 2H), 7,74 (д, 1H, J=11,6 Гц), 7,61-7,54 (м, 2H), 7,45 (ушир.с, 2H), 3,83 (с, 3H)

MS (ESI, m/z): 313 (M+H), 311 (M-H)

Справочный пример 69

[Формула 103]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 67.

6-амино-5-фтор-2-(3-(трифторметил)фениламино)метилникотинат

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 10,42 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=11,1 Гц), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,39 (дд, 1H, J=7,9, 7,9 Гц), 7,29-7,23 (м, 1H), 4,99 (ушир.с, 2H), 3,87 (с, 3H)

Справочный пример 70

Следующее соединение получали, как описано в WO2008/49855.

[Формула 104]

Справочный пример 71

Следующее соединение получали, как описано в EP2119706.

[Формула 105]

Справочный пример 72

[Формула 106]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 1.

2,6-дихлорметилникотинат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,33 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,73 (д, 1H, J=8,0 Гц), 3,89 (с, 3H)

Справочный пример 73

[Формула 107]

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 2.

2-бензиламино-6-хлорметилникотинат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,57-8,49 (м, 1H), 8,10 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,37-7,30 (м, 4H), 7,30-7,22 (м, 1H), 6,69 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,64 (д, 2H, J=5,9 Гц), 3,82(с, 3H)

MS (ESI, m/z): 277 (M+H), 279 (M+H)

Справочный пример 74

[Формула 108]

Диизопропилэтиламин (7,5 мл) и цис-циклогексан-1,2-диамин (5,0 г) добавляли к раствору, содержащему 2-бензиламино-6-хлорметилникотинат (6,0 г) в N-метилпирролидоне (50 мл), с последующим перемешиванием при 120°C в течение 11 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Ди-трет-бутил бикарбонат (4,7 г) добавляли к раствору, содержащему полученный остаток в тетрагидрофуране (50 мл), и полученную смесь оставляли в покое при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (силикагель:силикагель 60 (сферическая форма) (Kanto Chemical Co., Inc.); гексан:этилацетат = 3:1), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 2-бензиламино-6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)метилникотинат (7,7 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,50-8,40 (ушир., 1H), 7,70-7,57 (м, 1H), 7,37-7,18 (м, 5H), 6,80-6,65 (ушир., 1H), 6,55-6,42 (ушир., 1H), 5,87-5,77 (м, 1H), 4,71-4,48 (м, 2H), 4,20-4,09 (м, 1H), 3,73-3,64 (м, 4H), 1,70-1,10 (м, 17H)

MS (ESI, m/z): 455 (M+H), 477 (M+Na)

Справочный пример 75

[Формула 109]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 3.

2-бензиламино-6-(цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексиламино)никотиновая кислота

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 11,86-11,65 (ушир., 1H), 8,64-8,53 (ушир., 1H), 7,63 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,36-7,26 (м, 4H), 7,26-7,18 (м, 1H), 6,70-6,40 (м, 2H), 5,80 (д, 1H, J=8,6 Гц), 4,72-4,50 (м, 2H), 4,15-3,99 (м, 1H), 3,74-3,62 (м, 1H), 1,70-1,13 (м, 17H)

MS (ESI, m/z): 441 (M+H), 463 (M+Na), 439 (M-H)

цис-2-(6-бензиламино-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,96-8,88 (ушир., 1H), 7,85 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,73-7,66 (ушир., 1H), 7,34-7,10 (м, 10H), 6,50-6,42 (м, 1H), 6,37-6,26 (м, 1H), 5,78 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,57-4,38 (м, 2H), 4,06-3,95 (м, 1H), 3,70-3,58 (м, 1H), 1,70-1,14 (м, 23H)

MS (ESI, m/z): 558 (M+H)

Справочный пример 76

[Формула 110]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 9.

цис-2-(6-амино-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,81 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,70-7,63 (ушир., 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 2H), 7,16-7,10 (м, 1H), 6,82-6,74 (ушир., 2H), 6,54-6,47 (м, 1H), 6,21-6,13 (м, 1H), 5,80 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,05-3,94 (м, 1H), 3,70-3,62 (м, 1H), 1,80-1,20 (м, 23H)

MS (ESI, m/z): 468 (M+H)

Справочный пример 77

[Формула 111]

N-хлорсукцинимид (17 мг) добавляли при 0°C к раствору, содержащему цис-2-(6-амино-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (60 мг) в DMF (5 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель:силикагель 60 (сферическая форма) (Kanto Chemical Co., Inc.); гексан:этилацетат = 3:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета цис-2-(6-амино-3-хлор-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (50 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 2H), 7,17-7,11 (м, 1H), 7,03-6,95 (ушир., 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 5,85-5,77 (м, 1H), 4,11-4,02 (м, 1H), 3,85-3,77 (м, 1H), 1,80-1,22 (м, 23H)

MS (ESI, m/z): 502 (M+H), 504 (M+H)

Справочный пример 78

[Формула 112]

N-бромсукцинимид (22 мг) добавляли при 0°C к раствору, содержащему цис-2-(6-амино-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (60 мг) в DMF (5 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель:силикагель 60 (сферическая форма) (Kanto Chemical Co., Inc.); гексан:этилацетат = от 4:1 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета цис-2-(6-амино-3-бром-5-(2-фенилпропан-2-иламинокарбонил)пиридин-2-иламино)циклогексил-трет-бутилкарбамат (68 мг).

1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,17 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,17-7,11 (м, 1H), 7,10-6,94 (м, 3H), 5,70-5,60 (м, 1H), 4,11-4,00 (м, 1H), 3,87-3,78 (м, 1H), 1,80-1,21 (м, 23H)

MS (ESI, m/z): 546 (M+H), 548 (M+H)

Справочный пример 79

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 18.

[Формула 113]

2-(3-бромфенил)-2H-1,2,3-триазол

1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,32-8,28 (м, 1H), 8,08-8,02 (м, 1H), 7,83 (с, 2H), 7,52-7,46 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 1H)

Справочный пример 80

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 114]

2-(5-бромпиридин-3-ил)тиазол

MS (ESI m/z): 241, 243 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,13 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,81 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,55-8,53 (м, 1H), 8,04 (д, 1H, J=3,2 Гц), 8,00-7,92 (м, 1H)

Справочный пример 81

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 115]

5-(5-бромпиридин-3-ил)тиазол

MS (ESI m/z): 241, 243 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,23-9,21 (м, 1H), 8,93-8,89 (м, 1H), 8,71-8,68 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,48-8,45 (м, 1H)

Справочный пример 82

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 116]

3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-5-бромпиридин

MS (ESI m/z): 312, 314 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,85 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,51-8,49 (м, 2H), 8,32-8,29 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,39-7,25 (м, 5H), 5,36 (с, 2H)

Справочный пример 83

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 117]

5-(5-бромпиридин-3-ил)-1H-индол

MS (ESI m/z): 273, 275 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 11,27 (с, 1H), 8,90 (д, 1H, J=1,9 Гц), 8,62 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,34-8,31 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,54-7,46 (м, 2H), 7,44-7,41 (м, 1H), 6,53-6,50 (м, 1H)

Справочный пример 84

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 118]

3-бром-5-(тиофен-3-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 240, 242 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,99 (д, 1H, J=1,9 Гц), 8,61 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,45-8,43 (м, 1H), 8,20-8,18 (м, 1H), 7,73-7,71 (м, 2H)

Справочный пример 85

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 119]

3-бром-5-(фуран-3-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 224, 226 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,89 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,58 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,43-8,40 (м, 1H), 8,37-8,34 (м, 1H), 7,15-7,13 (м, 1H)

Справочный пример 86

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 120]

5-бром-3-(м-толил)пиридин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,88 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,67 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,35-8,32 (м, 1H), 7,71-7,66 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 2H), 2,37 (с, 3H)

Справочный пример 87

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 121]

2-(4-аминопиридин-2-ил)-1H-пиррол-1-трет-бутилкарбоксилат

MS (ESI m/z): 260 (M+H)

RT (мин.): 0,83

Справочный пример 88

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 122]

2-(фуран-2-ил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 161 (M+H)

RT (мин.): 0,46

Справочный пример 89

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 123]

3-бром-5-(3-фторфенил)пиридин

MS (ESI m/z): 252, 254 (M+H)

RT (мин.): 1,56

Справочный пример 90

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 124]

3-бром-5-(3-хлорфенил)пиридин

MS (ESI m/z): 268, 270, 272 (M+H)

RT (мин.): 1,70

Справочный пример 91

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 125]

3-бром-5-(2-метоксифенил)пиридин

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,55

Справочный пример 92

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 126]

2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 231 (M+H)

RT (мин.): 0,74

Справочный пример 93

[Формула 127]

1-ая стадия

М-Хлорбензойную кислоту (1,0 г) при охлаждении льдом добавляли к раствору, содержащему 4-бром-7-азаиндол (760 мг) в хлороформе (19 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем хлороформ (10 мл) отгоняли при пониженном давлении, добавляли простой диизопропиловый эфир, нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 7-оксид (1,085 г).

MS (ESI m/z): 213, 215 (M+H)

RT (мин.): 0,75

2-ая стадия

Диметилсульфат (410 мг) добавляли к раствору, содержащему твердое вещество белого цвета 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин 7-оксид (1,085 г), полученный на 1-ой стадии, в ацетонитриле (7,6 мл) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 25,5 часов в атмосфере азота. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли добавлением ацетонитрила (7,6 мл).

MS (ESI m/z): 227, 229 (M+H)

RT (мин.): 0,45

3-я стадия

Морфолин (0,22 мл) добавляли к части (1,2 мл) раствора ацетонитрила, полученного на 2-ой стадии, в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при 60°C в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Затем нерастворимый осадок промывали водой, и таким образом получали 4-(4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)морфолин (36 мг).

MS (ESI m/z): 282, 284 (M+H)

RT (мин.): 1,30

4-ая стадия

Гидрид натрия (60 % в масле) (6 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору, содержащему 4-(4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)морфолин (36 мг), полученный на 3-ей стадии, в DMF (1,3 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (50 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее, насыщенный водный раствор хлорида аммония к реакционному раствору добавляли с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:1 до 0:1), и таким образом получали бесцветное масляное вещество 4-бром-6-морфолино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-трет-бутилкарбоксилат (34 мг).

MS (ESI m/z): 382, 384 (M+H)

RT (мин.): 1,98

Справочный пример 94

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 93.

[Формула 128]

4-бром-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

MS (ESI m/z): 227, 229 (M+H)

RT (мин.): 1,42

4-бром-6-метокси-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-трет-бутилкарбоксилат

MS (ESI m/z): 327, 329 (M+H)

RT (мин.): 2,12

Справочный пример 95

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 93.

[Формула 129]

4-бром-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,22

4-бром-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,30

4-бром-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1- трет-бутилкарбоксилат

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,79

4-бром-6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-трет-бутилкарбоксилат

MS (ESI m/z): 364, 366 (M+H)

RT (мин.): 1,79

Справочный пример 96

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 93.

[Формула 130]

4-бром-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,22

4-бром-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-трет-бутилкарбоксилат

MS (ESI m/z): 364, 366 (M+H)

RT (мин.): 1,79

Справочный пример 97

[Формула 131]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

(5-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 274 (M+H), 272 (М-Н)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,62 (с, 1H), 8,56 (д, 1H, J=2,4 Гц), 8,28 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,91 (с, 1H), 6,92-6,89 (м, 1H), 6,26-6,23 (м, 1H), 6,11-6,08 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 1,49 (с, 9H)

2-ая стадия

4M хлорид водорода/1,4-диоксан (1 мл) добавляли к раствору, содержащему (5-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат (80 мг), полученный на 1-ой стадии, в этилацетате (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество светло-коричневого цвета 5-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)пиридин-3-амин·гидрохлорид (42 мг).

MS (ESI m/z): 174 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,13 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,91 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,71-7,68 (м, 1H), 7,02-7,69 (м, 1H), 6,47-6,43 (м, 1H), 6,16-6,13 (м, 1H), 3,73 (с, 3H)

Справочный пример 98

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 97.

[Формула 132]

(5-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 324 (M+H), 322 (М-Н)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,64 (с, 1H), 8,56-8,48 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,82 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,56 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 6,53-6,50 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 1,51 (с, 9H)

5-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиридин-3-амин·гидрохлорид

MS (ESI m/z): 224 (M+H)

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 8,33 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,05 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,82-7,80 (м, 1H), 7,45-7,38 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 7,10 (д, 1H, J=3,0 Гц), 6,54 (д, 1H, J=3,0 Гц), 3,83 (с, 3H), 3,80-3,70 (м, 2H)

Справочный пример 99

Следующее соединение получали, как описано в US2006/79522 A1.

[Формула 133]

3-бром-2-метил-5-нитропиридин

Справочный пример 100

[Формула 134]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

2-метил-5-нитро-3-фенилпиридин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 9,28 (д, 1H, J=2,6 Гц), 8,32 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,57-7,47 (м, 5H), 2,58 (с, 3H)

2-ая стадия

10%-ый Pd/C (30 мг) добавляли к раствору метанол/этилацетат (1 мл/1 мл), содержащему 2-метил-5-нитро-3-фенилпиридин (40 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали светло-желтое масляное вещество 2-метил-5-фенилпиридин-3-амин (32 мг).

MS (ESI m/z): 185 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,84 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,47-7,30 (м, 5H), 6,76 (д, 1H, J=2,4 Гц), 5,15 (ушир., 2H), 2,22 (с, 3H), 1,97 (с, 2H)

Справочный пример 101

[Формула 135]

1-ая стадия

Триэтиламин (4 мл), бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (70 мг), йодид меди (38 мг) и триметилсилилацетилен (1,4 мл) добавляли в атмосфере азота к раствору, содержащему 4-хлор-2-фтор-6-йоданилин (542 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли этилацетат, и нерастворимый осадок удаляли. Органические слои объединяли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 4-хлор-2-фтор-6-((триметилсилил)этинил)анилин.

MS (ESI m/z): 242, 244 (M+H)

RT (мин.): 2,11

2-ая стадия

Карбонат калия (550 мг) добавляли к метанольному раствору (5 мл), содержащему 4-хлор-2-фтор-6-((триметилсилил)этинил)анилин, полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимый осадок удаляли, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 4-хлор-2-этинил-6-фторанилин (214 мг).

MS (ESI m/z): 170, 172 (M+H)

RT (мин.): 1,48

3-я стадия

Димер циклооктадиен хлорида (6 мг) добавляли к раствору, содержащему 4-хлор-2-этинил-6-фторанилин (214 мг), полученный на 2-ой стадии, в DMF (6 мл) с последующим перемешиванием при 85°C в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, нерастворимый осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Затем полученное твердое вещество растворяли в этилацетате, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали зеленое масляное вещество 5-хлор-7-фтор-1H-индол (124 мг).

MS (ESI m/z): 170, 172 (M+H)

RT (мин.): 1,56

Справочный пример 102

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 101.

[Формула 136]

3-бром-2-этинил-5-(трифторметил)анилин

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,65

4-бром-6-(трифторметил)-1H-индол

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,75

Справочный пример 103

[Формула 137]

5-хлор-7-фтор-1H-индол (124 мг) и 2-метоксиэтил хлорид (17 мг) в атмосфере азота при охлаждении льдом добавляли к суспензии DMF (2 мл), содержащей гидрид натрия (61 % в масле) (6 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее добавляли гидрид натрия (61 % в масле) (6 мг), с последующим перемешиванием при 110°C в течение 30 минут. Затем к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем, и таким образом получали 5-хлор-7-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол (27 мг).

MS (ESI m/z): 228, 230 (M+H)

RT (мин.): 1,71

Справочный пример 104

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 103.

[Формула 138]

4-(2-(5-хлор-7-фтор-1H-индол-1-ил)этил)морфолин

MS (ESI m/z): 283, 285 (M+H)

RT (мин.): 0,92

Справочный пример 105

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 103.

[Формула 139]

4-(2-(5-бром-6-фтор-1H-индол-1-ил)этил)морфолин

MS (ESI m/z): 327, 329 (M+H)

RT (мин.): 1,01

Справочный пример 106

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 103.

[Формула 140]

4-бром-6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индол

MS (ESI m/z): 272, 274 (M+H)

RT (мин.): 1,70

Справочный пример 107

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 103.

[Формула 141]

4-(2-(4-бром-6-(трифторметил)-1H-индол-1-ил)этил)морфолин

MS (ESI m/z): 377, 379 (M+H)

RT (мин.): 1,20

Справочный пример 108

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 103.

[Формула 142]

4-бром-(2-метоксиэтил)-6-(трифторметил)-1H-индол

MS (ESI m/z): 322, 324 (M+H)

RT (мин.): 1,90

Справочный пример 110

[Формула 143]

1-ая стадия

Концентрированную серную кислоту (2,5 мл) и N-бромсукцинимид (3,44 г) добавляли к раствору TFA (8 мл), содержащему 4-фтор-2-нитротолуол (2 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем реакционный раствор лили в воду со льдом, с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, и таким образом получали светло-желтое масляное вещество.

2-ая стадия

N,N-диметилформамид диметилацеталь (7,7 г) добавляли в атмосфере азота к раствору DMF (20 мл), содержащему светло-желтое масляное вещество, полученное на 1-ой стадии, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду, этилацетат и 1M соляную кислоту, и затем органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 1M соляной кислотой (×3) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали темно-коричневое масляное вещество.

3-я стадия

Раствор уксусной кислоты (20 мл), содержащий темно-коричневое масляное вещество, полученное на 2-ой стадии, добавляли при 110°C в течение 30 минут к смеси порошка железа (3,61 г) и уксусной кислоты (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем разбавляли этилацетатом. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через Целит, фильтрат промывали водой и 1M соляной кислотой (×3). Полученный органический слой лили в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, чтобы отделить органический слой, и этот органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого добавляли активированный уголь, и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через Целит. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали светло-коричневое масляное вещество 4-бром-6-фтор-1H-индол (880 мг).

MS (ESI m/z): 214, 216 (M+H)

RT (мин.): 1,56

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 11,53 (ушир., 1H), 7,46 (т, 1H, J=3,0 Гц), 7,24 (дд, 1H, J=5,6, 3,0 Гц), 7,19 (дд, 1H, J=9,2, 2,0 Гц), 6,39 (д, 1H, J=2,0 Гц)

4-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 2.

трет-бутил-4-бром-6-фтор-1H-индол-карбоксилат

Справочный пример 111

[Формула 144]

Гидрид натрия (61 % в масле) (40 мг) добавляли при охлаждении льдом к раствору DMF (1 мл), содержащему 2-(этоксикарбонил)-5-броминдол (134 мг), с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем добавляли раствор DMF (1 мл), содержащий ди-трет-бутилдикарбонат (108 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли воду, и твердый осадок собирали фильтрацией, полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали бесцветное масляное вещество 2-этил-5-бром-1H-индол-1,2-ди-трет-бутилкарбоксилат (100 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 7,96 (т, 1H, J=2,6 Гц), 7,92 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,62 (дд, 1H, J=8,6, 2,0 Гц), 7,24 (с, 1H), 4,33 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,57 (с, 9H), 1,32 (т, 3H, J=7,0 Гц)

Справочный пример 112

[Формула 145]

1-ая стадия

Карбонат калия (200 мг) и простой 2-хлорэтилметиловый эфир (0,1 мл) добавляли к раствору DMF (1,5 мл), содержащему 4-нитро-1H-индазол (80 мг), с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Затем нерастворимый осадок собирали фильтрацией и промывали этилацетатом, и смесь таким образом получали 1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1H-индазола и 2-(2-метоксиэтил)-4-нитро-2H-индазола.

1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 222 (M+H)

RT (мин.): 1,19

2-(2-метоксиэтил)-4-нитро-2H-индазол

MS (ESI m/z): 222 (M+H)

RT (мин.): 1,12

2-ая стадия

Порошок железа (170 мг), хлорид аммония (160 мг) и воду (3 мл) добавляли к раствору этанола (10 мл), содержащему смесь, полученную на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, нерастворимое вещество удаляли, фильтраты объединяли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем и оксидом алюминия, и таким образом получали 1-(2-метоксиэтил)-1H-индол-4-амин (49 мг) и 2-(2-метоксиэтил)-2H-индол-4-амин (40 мг).

1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,72

2-(2-метоксиэтил)-2H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,53

Справочный пример 113

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 112.

[Формула 146]

1-(циклопропилметил)-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 188 (M+H)

RT (мин.): 1,03

2-(циклопропилметил)-2H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 188 (M+H)

RT (мин.): 0,69

Справочный пример 114

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 112.

[Формула 147]

1-(2-(2-этоксиэтокси)этил)-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 250 (M+H)

RT (мин.): 0,89

2-(2-(2-этоксиэтокси)этил)-2H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 250 (M+H)

RT (мин.): 0,71

Справочный пример 115

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 112.

[Формула 148]

1-(циклопропилметил)-1H-индазол-6-амин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,81 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,02 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=8,6, 1,7 Гц), 4,49 (д, 2H, J=7,3 Гц), 1,32 (дд, 1H, J=12,2, 7,3 Гц), 0,47 (м, 4H)

2-(циклопропилметил)-2H-индазол-6-амин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,69 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=9,2, 2,0 Гц), 4,40 (д, 2H, J=7,3 Гц), 1,49-1,37 (м, 1H), 0,63-0,54 (м, 2H), 0,51-0,46 (м, 2H)

Справочный пример 116

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 112.

[Формула 149]

6-амино-1-(метоксиэтил)-1H-индазол

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,74 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,33 (с, 1H), 8,01 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=8,6, 2,0 Гц), 4,75 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,77 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,18 (с, 3H)

6-амино-2-(метоксиэтил)-2H-индазол

1H-ЯМР (DMSO-d6, δ: 8,63 (с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=9,2, 2,0 Гц), 4,70 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,86 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,23 (с, 3H)

Справочный пример 117

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 112.

[Формула 150]

6-амино-1-(2-(2-этоксиэтокси)этил)-1H-индазол

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,75 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,00 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,94 (дд, 1H, J=9,2, 1,7 Гц), 4,75 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,84 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,45 (т, 2H, J=4,9 Гц), 3,32 (т, 2H, J=4,9 Гц), 3,24 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 0,94 (т, 3H, J=7,0 Гц)

6-амино-2-(2-(2-этоксиэтокси)этил)-2H-индазол

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,64 (с, 1H), 7,98 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=9,2, 2,0 Гц), 4,70 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,95 (т, 2H, J=5,3 Гц), 3,51 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,40 (т, 2H, J=5,0 Гц), 3,28 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,02 (т, 3H, J=6,9 Гц) Справочный пример 118

[Формула 151]

Карбонат калия (200 мг) и 1-(бромметил)циклопропан (0,1 мл) добавляли к раствору DMF (1,5 мл), содержащему 5-бром-1H-индазол (100 мг), с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, нерастворимый осадок удаляли, и органический слой промывали 1M соляной кислотой (×2) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 5-бром-1-(циклопропилметил)-1H-индазол (63 мг) и 5-бром-2-(циклопропилметил)-2H-индазол (42 мг).

5-бром-1-(циклопропилметил)-1H-индазол

MS (ESI m/z): 251, 253 (M+H)

RT (мин.): 1,65

5-бром-2-(циклопропилметил)-2H-индазол

MS (ESI m/z): 251, 253 (M+H)

RT (мин.): 1,50

Справочный пример 119

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 118

[Формула 152]

5-бром-1-(2-(2-этоксиэтокси)этил)-1H-индазол

MS (ESI m/z): 313, 315 (M+H)

RT (мин.): 1,49

5-бром-2-(2-(2-этоксиэтокси)этил)-2H-индазол

MS (ESI m/z): 313, 315 (M+H)

RT (мин.): 1,39

Справочный пример 120

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 118.

[Формула 153]

5-бром-1-(метоксиэтил)-1H-индазол

MS (ESI m/z): 255, 257 (M+H)

RT (мин.): 1,37

5-бром-2-(метоксиэтил)-2H-индазол

MS (ESI m/z): 255, 257 (M+H)

RT (мин.): 1,25

Справочный пример 121

Следующее соединение получали, как описано в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, #11, pp. 1401-1406.

[Формула 154]

2-бензил-2H-индазол-5-амин

Справочный пример 122

[Формула 155]

1-ая стадия

Триэтиламин (8,3 мл), DPPA (12,8 мл) и трет-бутанол (7,6 мл) добавляли к раствору толуола (100 мл), содержащему 5-бром-никотиновую кислоту (10 г), с последующим перемешиванием в 100°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор лили в воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли н-гексан:этилацетат (=10:1), и нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета (5-бромпиридин-3-ил)бензилкарбамат (10,8 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 10,25 (с, 1H), 8,59 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,34 (д, 1H, J=2,2 Гц), 8,20-8,15 (м, 1H), 7,46-7,33 (м, 5H), 5,19 (с, 2H)

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

(5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)бензилкарбамат

MS (ESI m/z): 269 (M+H), 267 (М-Н)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 10,02 (с, 1H), 8,57-8,54 (м, 1H), 8,39 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,00 (с, 1H), 7,46-7,32 (м, 5H), 5,46 (с, 1H), 5,22-5,20 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 2,10 (с, 3H)

3-я стадия

10%-ый Pd/C (106 мг) добавляли к раствору метанол/этилацетат (2 мл/2 мл), содержащему (5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-3-ил)бензилкарбамат (64 мг), полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли через Целит, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество изопропилпиридин-3-амин (30 мг).

MS (ESI m/z): 137 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 7,74 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,65-7,63 (м, 1H), 6,78-6,75 (м, 1H), 5,17 (ушир., 2H), 2,80-2,71 (м, 1H), 1,17 (с, 3H), 1,15 (с, 3H)

Справочный пример 123

Следующее соединение получали, как описано в US2003/125267 A1.

[Формула 156]

[2,2'-бипиридин]-4-амин

Справочный пример 124

[Формула 157]

Карбонат цезия (213 мг), пирролидин-2-он (45 мг), Xantphos (76 мг) и Pd2(dba)3 (60 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору 1,4-диоксана (4 мл), содержащему 3,5-дибромпиридин (100 мг), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 3:1 до 1:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 1-(5-бромпиридин-3-ил)пирролидин-2-он (45 мг).

MS (ESI m/z): 241, 243 (M+H)

RT (мин.): 0,91

Справочный пример 125

[Формула 158]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 124.

2-метил-5-нитро-3-(пирролидин-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 208 (M+H)

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ: 8,79 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,70 (д, 1H, J=2,3 Гц), 3,38-3,32 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,05-2,00 (м, 4H)

2-ая стадия

10%-ый Pd/C (15 мг) добавляли к раствору метанол/этилацетат (2 мл/2 мл), содержащему 2-метил-5-нитро-3-(пирролидин-1-ил)пиридин (16 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли через Целит, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 6-метил-5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-амин (15 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ: 7,58 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,47 (д, 1H, J=2,4 Гц), 3,47 (ушир., 2H), 3,21-3,15 (м, 4H), 2,45 (с, 3H), 1,96-1,91 (м, 4H)

Справочный пример 126

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 124.

[Формула 159]

1-(5-бромпиридин-3-ил)пиперидин-2-он

MS (ESI m/z): 255, 257 (M+H)

RT (мин.): 0,88

Справочный пример 127

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 124 и 2-ой стадии Справочного примера 97.

[Формула 160]

(2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 278 (M+H)

RT (мин.): 0,89

1-(4-аминопиридин-2-ил)пирролидин-2-он

MS (ESI m/z): 178 (M+H)

RT (мин.): 0,21, 0,30

Справочный пример 128

[Формула 161]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

3-(5-бромпиридин-3-ил)фенол

MS (ESI m/z): 250, 252 (M+H)

RT (мин.): 1,23

2-ая стадия

Карбонат калия (17 мг) и простой 2-хлорэтилметиловый эфир (9 мг) добавляли к раствору N,N-диметилацетамида (2 мл), содержащему 3-(5-бромпиридин-3-ил)фенол (20 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 80°C в течение 6 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 7:1 до 3:1), и таким образом получали бесцветное масляное вещество 3-бром-5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин (18 мг).

MS (ESI m/z): 308, 310 (M+H)

RT (мин.): 1,62

Справочный пример 129

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 128.

[Формула 162]

4-(5-бромпиридин-3-ил)фенол

MS (ESI m/z): 250, 252 (M+H)

Минута RT (мин): 1,20

3-бром-5-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)пиридин

MS (ESI m/z): 308, 310 (M+H)

Минута RT (мин): 1,50

Справочный пример 130

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 128.

[Формула 163]

4-(5-бромпиридин-3-ил)фенол

MS (ESI m/z): 250, 252 (M+H)

RT (мин.): 1,20

4-(2-(4-(5-бромпиридин-3-ил)фенокси)этил)морфолин

MS (ESI m/z): 363, 365 (M+H)

RT (мин.): 0,90

Справочный пример 131

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 128.

[Формула 164]

4-(2-(3-(5-бромпиридин-3-ил)фенокси)этил)морфолин

MS (ESI m/z): 363, 365 (M+H)

RT (мин.): 0,95

Справочный пример 132

[Формула 165]

Изопропанольный раствор (2 мл), содержащий 2-хлорпиридин-4-амин (300 мг) и гидроксид натрия (467 мг), добавляли в пробирку, и пробирку герметизировали с последующим перемешиванием при 170°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Затем результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1), и таким образом получали светло-желтое масляное вещество 2-изопропоксипиридин-4-амин (168 мг).

MS (ESI m/z): 153 (M+H)

RT (мин.): 0,46

Справочный пример 133

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 132.

[Формула 166]

2-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 208 (M+H)

RT (мин.): 0,21

Справочный пример 134

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 132.

[Формула 167]

2-(2-метоксиэтокси)-6-фенилпиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 245 (M+H)

RT (мин.): 0,69

Справочный пример 135

Следующие соединения получали как описано в Tetrahedron, 2004, vol. 60, p. 5487.

[Формула 168]

8-бром-2-фториндолизин-3-этилкарбоксилат

6-бром-2-фториндолизин-3-этилкарбоксилат

Справочный пример 136

Следующее соединение получали, как описано в US2009/270405 A1.

[Формула 169]

5-фенилпиридин-3-амин

Справочный пример 137

Следующее соединение получали, как описано в Journal of the American Chemical Society, 1946, vol. 68, p. 1544.

[Формула 170]

3-бромхинолин-8-амин

Справочный пример 138

[Формула 171]

Раствор DMF (2 мл), содержащий 3-бромхинолин-8-амин (223 мг), диметилсульфат (189 мг), карбонат калия (415 мг) и йодид натрия (20 мг) добавляли в пробирку и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 95°C в течение 17 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат, нерастворимый осадок удаляли, и органический слой промывали 1M соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 0:1 до 1:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 3-бром-N-метилхинолин-8-амин (52 мг).

MS (ESI m/z): 237, 239 (M+H)

RT (мин.): 1,76

Справочный пример 139

[Формула 172]

1-ая стадия

п-толуолсульфонил хлорид (2 г) и тетрабутил аммоний гидросульфат (250 мг) добавляли к раствору толуола (20 мл), содержащему 5-хлориндол (1,52 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 11 часов. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали водой (×3) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 0:1 до 1:1), и таким образом получали бесцветное твердое вещество 5-хлор-1-тозил-1H-индол (3,18 г).

2-ая стадия

Литий диизопропиламид (2M раствор тетрагидрофурана) (3,41 мл) при -78°C в атмосфере азота медленно добавляли к тетрагидрофурановому (65 мл) раствору, содержащему 5-хлор-1-тозил-1H-индол (1,98 г), полученный на 1-ой стадии. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли триметил хлорид олова (1,36 г), с последующим перемешиванием в течение 17 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор фторида калия, и тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат, результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 0:1 до 1:1), и таким образом получали бесцветное вязкое масляное вещество 5-хлор-1-тозил-2-(триметилстаннил)-1H-индол (2,05 г).

3-я стадия

N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторборат) (2,33 г) добавляли в атмосфере азота к раствору ацетонитрила (88 мл), содержащему 5-хлор-1-тозил-2-(триметилстаннил)-1H-индол (2,05 г), полученный на 2-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли хлороформ, нерастворимый осадок удаляли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 0:1 до 1:100), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 5-хлор-2-фтор-1-тозил-1H-индол (520 мг).

4-ая стадия

Гидроксид калия (246 мг) добавляли к раствору тетрагидрофуран/этанол (3 мл/6 мл), содержащему 5-хлор-2-фтор-1-тозил-1H-индол (520 мг), полученный на 3-ей стадии, с последующим перемешиванием при 50°C в течение 17 часов. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом (×2). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 0:1 до 1:1), и таким образом получали светло-желтое масляное вещество 5-хлор-2-фтор-1H-индол (69 мг).

5-ая стадия

Гидрид натрия (60 % в масле) (16 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору DMF (1 мл), содержащему 5-хлор-2-фтор-1H-индол (45 мг), полученный на 4-ой стадии, с последующим перемешиванием в течение 10 минут. Затем добавляли диметил сульфат (50 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом, результант промывали водой (×3) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали PLC (н-гексан:этилацетат = 10:1), и таким образом получали 5-хлор-2-фтор-1-метил-1H-индол (18 мг).

Справочный пример 140

[Формула 173]

Толуолсульфонилметилизоцианид (126 мг) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец7-ен (122 мг) при комнатной температуре добавляли к дихлорметановому (4 мл) раствору, содержащему 5-бром-3-пиридинкарбоксальдегид (100 мг), с последующим перемешиванием в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 5:2), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 5-(5-бромпиридин-3-ил)оксазол (96 мг).

MS (ESI m/z): 225, 227 (M+H)

RT (мин.): 1,00

Справочный пример 141

[Формула 174]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

(5-(5-метилфуран-2-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 275 (M+H)

RT (мин.): 1,46

2-ая стадия

TFA (1 мл) добавляли к раствору хлороформа (2 мл), содержащему (5-(5-метилфуран-2-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат (61 мг), полученный на 1-ой стадии, с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в хлороформе, и результант промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Затем водные слои объединяли, с последующей экстракцией хлороформом (×2). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли из полученных органических слоев при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество белого цвета 5-(5-метилфуран-2-ил)пиридин-3-амин (46 мг).

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

RT (мин.): 0,63

Справочный пример 142

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 141.

[Формула 175]

(2-(5-метилфуран-2-ил)пиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 275 (M+H)

RT (мин.): 1,10

2-(5-метилфуран-2-ил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

RT (мин.): 0,59

Справочный пример 143

[Формула 176]

1-ая стадия

Триэтиламин (200 мг), бис(пинаколято)диборон (127 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (100 мг) и бис(ацетонитрил)палладий дихлорид (17 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору (4 мл) 1,4-диоксана, содержащему 3-бром-1-(триизопропилсилил)пиррол (200 мг), с последующим перемешиванием в течение 10 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 100:1 до 10:1), и таким образом получали светло-желтое масляное вещество 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол (58 мг).

MS (ESI m/z): 350 (M+H)

RT (мин.): 2,56

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

5-(1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 316 (M+H)

RT (мин.): 1,43

Справочный пример 144

[Формула 177]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

3-бром-5-(1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 379, 381 (M+H)

RT (мин.): 2,38

2-ая стадия

Тетрабутиламмоний фторид (1M раствор в тетрагидрофуране: 1 мл) добавляли к тетрагидрофурановому (2 мл) раствору, содержащему 3-бром-5-(1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил)пиридин (71 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор лили в воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 5:1 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 3-бром-5-(1H-пиррол-3-ил)пиридин (28 мг).

MS (ESI m/z): 223, 225 (M+H)

RT (мин.): 1,06

3-я стадия

Гидрид натрия (60 % в масле) (6 мг) добавляли к раствору DMF (1 мл), содержащему 3-бром-5-(1H-пиррол-3-ил)пиридин (28 мг), с последующим перемешиванием. Добавляли метил йодид (9 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор лили в воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 30:1 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 3-бром-5-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)пиридин (18 мг).

MS (ESI m/z): 237, 239 (M+H)

RT (мин.): 1,29

Справочный пример 145

[Формула 178]

1-ая стадия

Карбонат цезия (300 мг), фенилбороновую кислоту (82 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид (43 мг) добавляли в атмосфере азота к тетрагидрофурановому (2 мл) раствору, содержащему 4-амино-2,6-дихлорпиридин (100 мг), с последующим перемешиванием в течение 8,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 6:1), и таким образом получали бесцветное масляное вещество 2-хлор-6-фенилпиридин-4-амин (26 мг).

MS (ESI m/z): 205, 207 (M+H)

RT (мин.): 1,02

2-ая стадия

Метилат натрия (28%-ый метанольный раствор) (1 мл) добавляли при комнатной температуре к метанольному раствору (2 мл), содержащему 2-хлор-6-фенилпиридин-4-амин (26 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 150°C в течение 6,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 50:1 до 6:1), и таким образом получали 2-метокси-6-фенилпиридин-4-амин (6 мг).

MS (ESI m/z): 201 (M+H)

RT (мин.): 0,64

Справочный пример 146

[Формула 179]

1-ая стадия

N-бромсукцинимид (360 мг) добавляли к раствору в уксусной кислоте (6 мл), содержащему 7-нитрохинолин (700 мг), с последующим перемешиванием при 110°C в течение 3 часов. Снова добавляли N-бромсукцинимид (360 мг) с последующим перемешиванием при 110°C в течение 10 минут. Реакционный раствор лили в воду со льдом, нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали 3-бром-7-нитрохинолин светло-коричневого цвета (660 мг).

MS (ESI m/z): 253, 255 (M+H)

RT (мин.): 1,44

2-ая стадия

12M соляную кислоту (2 мл) и 3-бром-7-нитрохинолин (660 мг), полученный на 1-ой стадии, добавляли к суспензии порошка железа (3,61 г), этанола (33 мл) и воды (2 мл), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем добавляли 6M соляную кислоту (4 мл), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и нерастворимый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Затем фильтрат собирали, растворитель снова отгоняли при пониженном давлении, 28%-ый водный раствор гидроксида аммония добавляли к полученному масляному веществу, и твердый осадок отфильтровывали и промывали водой. Затем полученное твердое вещество растворяли в этилацетате, нерастворимый осадок удаляли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем к полученному твердому веществу добавляли простой диизопропиловый эфир, нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали смесь светло-коричневого твердого вещества 3-бром-7-нитрохинолина и 3-бромхинолин-7-амина (170 мг).

MS (ESI m/z): 223, 225 (M+H)

RT (мин.): 0,65

3-я стадия

Карбонат калия (92 мг), йодид натрия (10 мг) и бис(2-хлорэтокси)этан (64 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (0,5 мл), содержащий часть (50 мг) смеси, полученной на 2-ой стадии, и пробирку закупоривали, с последующим перемешиванием при 130°C в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали водой (×3) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 4-(3-бромхинолин-7-ил)морфолин (15 мг).

MS (ESI m/z): 278, 280 (M+H)

RT (мин.): 1,45

Справочный пример 147

[Формула 180]

1-ая стадия

55%-ый раствор серной кислоты (420 мл), содержащий часть (33 мг) смеси, полученной на 2-ой стадии Справочного примера 146, облучали в микроволновой печи (Initiator™, 220°C, 1 час, 2,45 ГГц, 0-240 Вт). К реакционному раствору добавляли воду со льдом и нейтрализовали 28%-ой аммиачной водой, с последующей экстракцией этилацетатом (×2). Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество светло-коричневого цвета 3-бромхинолин-7-ол (21 мг).

2-ая стадия

Гидрид натрия (61 % в масле) и простой 2-хлорэтилметиловый эфир (6 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору DMF (0,5 мл), содержащему 3-бромхинолин-7-ол (21 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 120°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали 3-бром-7-(2-метоксиэтокси)хинолин светло-коричневого цвета (17 мг).

MS (ESI m/z): 282, 284 (M+H)

RT (мин.): 1,33

Справочный пример 148-1

Следующее соединение получали, как описано в Monatshefte fuer Chemie, 1991, vol. 122, # 11, pp. 935-942.

[Формула 181]

3-бромхинолин-8-ол

Справочный пример 148-2

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 147.

[Формула 182]

3-бром-8-(2-метоксиэтокси)хинолин

MS (ESI m/z): 282, 284 (M+H)

RT (мин.): 1,25

Справочный пример 149

[Формула 183]

Карбонат калия (92 мг) и простой 2-хлорэтилметиловый эфир (32 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (0,5 мл), содержащий 3-бромхинолин-8-амин (50 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 110°C-130°C в течение 22 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали водой (×3) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали светло-желтое масляное вещество 3-бром-N-(2-метоксиэтил)хинолин-8-амин (15 мг).

MS (ESI m/z): 281, 283 (M+H)

RT (мин.): 1,86

Справочный пример 150

[Формула 184]

Карбонат калия (92 мг) и диметилсульфат (100 мг) добавляли к раствору DMF (0,5 мл), содержащему часть (50 мг) смеси, полученной на 2-ой стадии Справочного примера 146, с последующим перемешиванием при 60°C в течение 5 часов и при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, нерастворимое вещество удаляли, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 9:1), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 3-бром-N,N-диметилхинолин-7-амин (25 мг).

MS (ESI m/z): 251, 253 (M+H)

RT (мин.): 1,42

Справочный пример 151

[Формула 185]

Морфолин (1 мл) добавляли к 2-хлор-6-фенилпиридин-4-амину (30 мг) с последующим перемешиванием при 130°C в течение 2 часов и 170°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10%-ый солевой раствор с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этил ацетат = от 2:1 до 1:2), и таким образом получали бесцветное масляное вещество 2-морфолино-6-фенилпиридин-4-амин (24 мг).

MS (ESI m/z): 256 (M+H)

RT (мин.): 0,71

Справочный пример 152

[Формула 186]

Воду (0,5 мл), карбонат натрия (92 мг), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-трет-бутилкарбоксилат (203 мг) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (30 мг) добавляли в атмосфере азота к тетрагидрофурановому (4,5 мл) раствору, содержащему 5-бромпиридин-3-амин (100 мг), с последующим перемешиванием в течение 2,75 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 1:0 до 30:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета трет-бутил-4-(5-аминопиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (52 мг).

MS (ESI m/z): 261 (M+H)

RT (мин.): 0,75

Справочный пример 153

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 152.

[Формула 187]

MS (ESI m/z): 261 (M+H)

RT (мин.): 0,74

Справочный пример 154

[Формула 188]

Карбонат калия (69 мг), йодид натрия (20 мг) и 2-(2-этоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат (Tetrahedron Letters, 2009, vol. 50, # 37, pp. 5231-5234) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (2 мл), содержащий 3-бромхинолин-8-амин (223 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 130°C в течение 7 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали водой (×3) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:7), и таким образом получали светло-желтое масляное вещество 3-бром-N-(2-(2-этоксиэтокси)этил)хинолин-8-амин (40 мг).

MS (ESI m/z): 339, 341 (M+H)

RT (мин.): 1,82

Справочный пример 155

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 154.

[Формула 189]

3-бром-N-(циклопропилметил)хинолин-8-амин

MS (ESI m/z): 277, 279 (M+H)

RT (мин.): 2,05

Справочный пример 156

[Формула 190]

Смесь 3-бромхинолин-8-амина (38 мг), 48%-ого водного раствора фторборной кислоты (0,5 мл) и нитрита натрия (16 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор лили воду, и нерастворимый осадок собирали фильтрацией. Затем твердое вещество, собранное фильтрацией, растворяли в 1,2-дихлорбензоле (1 мл) и перемешивали при 130°C в течение 1 часа и при 190°C в течение 0,5 часа. К реакционному раствору добавляли 1M соляную кислоту с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали водой (×2) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 3-бром-8-фторхинолин-8-амин (32 мг).

MS (ESI m/z): 226, 228 (M+H)

RT (мин.): 1,34

Справочный пример 157-1

Следующее соединение получали, как описано в Monatshefte fuer Chemie, 1994, vol. 125, # 6/7, pp. 723-730.

[Формула 191]

6-бромхинолин-8-амин

Справочный пример 157-2

[Формула 192]

Карбонат калия (69 мг), йодид натрия (5 мг) и диметилсульфат (31 мг) добавляли к раствору DMF (1 мл), содержащему 6-бромхинолин-8-амин (37 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 14 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой (×3) и насыщенным солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 6-бром-N-метилхинолин-8-амин (17 мг).

MS (ESI m/z): 237, 239 (M+H)

RT (мин.): 1,68

Справочный пример 158

[Формула 193]

Карбонат калия (69 мг), йодид натрия (5 мг) и 2-метоксиэтил хлорид (24 мг) добавляли к раствору DMF (1 мл), содержащему 6-бромхинолин-8-амин (37 мг), с последующим перемешиванием при 140°C в течение 12 часов. Затем добавляли карбонат цезия (160 мг), йодид натрия (20 мг), N,N-диметил-4-аминопиридин (100 мг) и 2-метоксиэтил хлорид (120 мг), с последующим перемешиванием при 160°C в течение 4,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали водой (×3) и насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1), и таким образом получали 6-бром-N-(2-метоксиэтил)хинолин-8-амин (10 мг).

MS (ESI m/z): 281, 283 (M+H)

RT (мин.): 1,68

Справочный пример 159

[Формула 194]

1-ая стадия

Карбонат цезия (214 мг), пиррол (30 мг), Xantphos (63 мг) и Pd2(dba)3 (50 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору 1,4-диоксана (5 мл), содержащему (5-бромпиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат (100 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 5:1 до 1:1), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета (5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат (36 мг).

MS (ESI m/z): 260 (M+H)

RT (мин.): 1,38

2-ая стадия

TFA (1 мл) добавляли к раствору хлороформа (1 мл), содержащему (5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат (36 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток добавляли к смеси хлороформа, воды и 1M водного раствора гидроксида натрия, с последующей экстракцией хлороформом. Результант высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество светло-коричневого цвета 5-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-3-амин (23 мг).

MS (ESI m/z): 160 (M+H)

RT (мин.): 0,52

Справочный пример 160

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 159.

[Формула 195]

(2-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 260 (M+H)

RT (мин.): 1,55

2-(1H-пиррол-1-ил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 160 (M+H)

RT (мин.): 0,48

Справочный пример 161

[Формула 196]

1-ая стадия

Триэтиламин (191 мг) и морфолин (120 мг) добавляли к тетрагидрофурановому (4 мл) раствору, содержащему 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин (300 мг), с последующим перемешиванием в течение 40 минут. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 1:0 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 4-(3-бром-5-нитропиридин-2-ил)морфолин (346 мг).

MS (ESI m/z): 288, 290 (M+H)

RT (мин.): 1,37

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

4-(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)морфолин

MS (ESI m/z): 224 (M+H)

RT (мин.): 1,20

3-я стадия

Метанольный раствор (20 мл), содержащий 4-(3-метил-5-нитропиридин-2-ил)морфолин (67 мг), получали и подвергали реакции гидрирования (комнатная температура; 1 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество фиолетового цвета 5-метил-6-морфолинопиридин-3-амин (52,4 мг).

MS (ESI m/z): 194 (M+H)

RT (мин.): 0,46

Справочный пример 162

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 161.

[Формула 197]

4-(3-(фуран-3-ил)-5-нитропиридин-2-ил)морфолин

MS (ESI m/z): 276 (M+H)

RT (мин.): 1,42

5-(фуран-3-ил)-6-морфолинопиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 246 (M+H)

RT (мин.): 0,68

Справочный пример 163

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 161.

[Формула 198]

6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 161 (M+H)

RT (мин.): 0,67

Справочный пример 164

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 161.

[Формула 199]

3-метил-5-нитро-2-винилпиридин

MS (ESI m/z): 165 (M+H)

RT (мин.): 1,36

6-этил-5-метилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 137 (M+H)

RT (мин.): 0,47

Справочный пример 165

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 161.

[Формула 200]

2-циклопропил-3-метил-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 179 (M+H)

RT (мин.): 1,56

6-циклопропил-5-метилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 149 (M+H)

RT (мин.): 0,52

Справочный пример 166

[Формула 201]

1-ая стадия

Карбонат калия (262 мг) и бис(2-метоксиэтил)амин (840 мг) добавляли к раствору DMF (2 мл), содержащему 2-хлор-5-нитропиридин (100 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду (15 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимое вещество собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета N,N-бис(2-метоксиэтил)-5-нитропиридин-2-амин (117 мг).

MS (ESI m/z): 256 (M+H)

RT (мин.): 1,26

2-ая стадия

Раствор этилацетат/метанол (10 мл/5 мл), содержащий N,N-бис(2-метоксиэтил)-5-нитропиридин-2-амин (20 мг), полученный на 1-ой стадии, получали и подвергали реакции гидрирования (комнатная температура; 1 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали светло-персиковое масляное вещество N2,N2-бис(2-метоксиэтил)пиридин-2,5-диамин (18 мг).

MS (ESI m/z): 226 (M+H)

RT (мин.): 0,47

Справочный пример 167

[Формула 202]

1-ая стадия

Раствор N,N-диметилформамид диметилацеталя (2 мл), содержащий 1-(5-бромпиридин-3-ил)этанон (100 мг) (WO2009/87224 A1) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 1-(5-бромпиридин-3-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он.

MS (ESI m/z): 255, 257 (M+H)

RT (мин.): 0,89

2-ая стадия

Гидроксиамин·гидрохлорид (42 мг) добавляли к метанольному раствору (2 мл), содержащему 1-(5-бромпиридин-3-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он, полученный на 1-ой стадии, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:3), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 5-(5-бромпиридин-3-ил)изоксазол (59,5 мг).

MS (ESI m/z): 225, 227 (M+H)

RT (мин.): 1,10

Справочный пример 168

[Формула 203]

Карбонат цезия (1,9 г) и 1H-1,2,3-триазол (540 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (2 мл), содержащий 2-хлорпиридин-4-амин (500 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 180°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:3 до 0:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-4-амин (75,7 мг) и коричневое масляное вещество 2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-4-амин (25,1 мг).

2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-4-амин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,06 (с, 2H), 7,95 (д, 1H, 5,4 Гц), 7,12 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,54 (дд, 1H, J=1,8, 5,4 Гц), 6,49 (ушир., 2H)

2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-4-амин

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,70 (с, 1H), 7,97 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,91 (с, 1H), 7,23 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,60 (ушир., 2H), 6,57 (дд, 1H, J=2,1, 5,4 Гц)

Справочный пример 169

[Формула 204]

Имидазол (42 мг), карбонат цезия (340 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (74 мг) и йодид меди (50 мг) добавляли в атмосфере азота в пробирку, содержащую N,N-диметилацетамидный (2 мл) раствор, содержащий 5-бромпиридин-3-амин (90 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 150°C в течение 14,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 1:0 до 10:1), и таким образом получали твердое вещество коричневого цвета 5-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-амин (25,8 мг).

MS (ESI m/z): 161 (M+H)

RT (мин.): 0,19

Справочный пример 170

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 169.

[Формула 205]

5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 161 (M+H)

RT (мин.): 0,38

Справочный пример 171

Следующее соединение получали, как описано в US6133253 A1.

[Формула 206]

5-бром-6-метилпиридин-3-амин

Справочный пример 172

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 169.

[Формула 207]

6-метил-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,44

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,11 (с, 2H), 7,96 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,25 (д, 1H, J=2,7 Гц), 5,52 (ушир., 2H), 2,32 (с, 3H)

6-метил-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,20, 0,27

Справочный пример 173

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 169.

[Формула 208]

2-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 161 (M+H)

RT (мин.): 0,36

Справочный пример 174

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 169.

[Формула 209]

6-метил-5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

RT (мин.): 0,42

Справочный пример 175

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 169.

[Формула 210]

5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 162 (M+H)

RT (мин.): 0,27

Справочный пример 176

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 169.

[Формула 211]

6-метил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,27

Справочный пример 178

[Формула 212]

Гидроксид натрия (311 мг) добавляли в пробирку, содержащую н-пропанольный раствор (2 мл), содержащий 2-хлорпиридин-4-амин (200 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 150°C в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией толуолом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 7:3 до 2:3), и таким образом получали желтое масляное вещество 2-пропоксипиридин-4-амин (200 мг).

MS (ESI m/z): 153 (M+H)

RT (мин.): 0,48

Справочный пример 179

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 178.

[Формула 213]

2-бутоксипиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 167 (M+H)

RT (мин.): 0,59

Справочный пример 180

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 178.

[Формула 214]

2-изобутоксипиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 167 (M+H)

RT (мин.): 0,58

Справочный пример 181

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 178.

[Формула 215]

2-(3-метоксибутил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 197 (M+H)

RT (мин.): 0,51

Справочный пример 182

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 178.

[Формула 216]

2-(бензилокси)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 201 (M+H)

RT (мин.): 0,65

Справочный пример 183

[Формула 217]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

4-нитро-2-(1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 346 (M+H)

RT (мин.): 2,26

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 161.

2-(1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 316 (M+H)

RT (мин.): 1,42

Справочный пример 184

[Формула 218]

1-ая стадия

N-хлорсукцинимид (45 мг) добавляли к раствору уксусной кислоты (0,5 мл), содержащему 7-нитрохинолин (39 мг), с последующим перемешиванием при 160°C в течение 0,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду, нерастворимый осадок очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:1), и таким образом получали 3-хлор-7-нитрохинолин (12 мг).

MS (ESI m/z): 209, 211 (M+H)

RT (мин.): 1,37

2-ая стадия

Хлорид аммония (19 мг) и порошок железа (19 мг) добавляли к раствору этанола, содержащему 3-хлор-7-нитрохинолин (12 мг), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (н-гексан:этилацетат = от 1: 0 до 0: 1), и таким образом получали 3-хлорхинолин-7-амин (7 мг).

MS (ESI m/z): 179, 181 (M+H)

RT (мин.): 0,61

Справочный пример 185

Следующее соединение получали, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 31, # 7, pp. 1347-1351.

[Формула 219]

2-хлор-7-нитрохинолин

Справочный пример 186

[Формула 220]

1-ая стадия

Метилат натрия (28%-ый метанольный раствор) (50 мг) добавляли к раствору DMF (1 мл), содержащему 2-хлор-7-нитрохинолин (42 мг), с последующим перемешиванием при 0°C в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, нерастворимый осадок промывали водой, и таким образом получали 2-метокси-7-нитрохинолин (33 мг).

2-ая стадия

Метанольный раствор (10 мл), содержащий 2-метокси-7-нитрохинолин (33 мг), полученный на 1-ой стадии, получали и подвергали реакции гидрирования (60°C; 50 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество фиолетового цвета 2-метоксихинолин-7-амин (28 мг).

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

RT (мин.): 0,55

Справочный пример 187

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 186.

[Формула 221]

4-метоксихинолин-7-амин

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

RT (мин.): 0,54

Справочный пример 188

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 186.

[Формула 222]

4-бром-1-метоксиизохинолин

MS (ESI m/z): 238, 240 (M+H)

RT (мин.): 1,82

Справочный пример 189

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 186.

[Формула 223]

5-бром-1-метоксиизохинолин

MS (ESI m/z): 238, 240 (M+H)

RT (мин.): 1,76

Справочный пример 190

[Формула 224]

1-ая стадия

Гидрид натрия (61 % в масле) (4 мг) и метоксиэтанол (30 мкл) добавляли при охлаждении льдом к раствору DMF (1,3 мл), содержащему 2-хлор-7-нитрохинолин (30 мг), с последующим перемешиванием в течение 0,5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и твердый осадок собирали фильтрацией.

2-ая стадия

Метанольный раствор (на 10 мл), содержащий твердое вещество, полученное на 1-ой стадии, получали и подвергали реакции гидрирования (60°C; 50 бар; объемная скорость потока: 2 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали 2-(2-метоксиэтокси)хинолин-7-амин (24 мг).

MS (ESI m/z): 219 (M+H)

RT (мин.): 0,64

Справочный пример 191

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 225]

2-((1-метоксипропан-2-ил)окси)хинолин-7-амин

MS (ESI m/z): 233 (M+H)

RT (мин.): 0,72

Справочный пример 192

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 226]

2-(3-метоксибутокси)-хинолин-7-амин

MS (ESI m/z): 247 (M+H)

RT (мин.): 0,81

Справочный пример 193

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 227]

2-(2-(2-этоксиэтокси)этокси)-хинолин-7-амин

MS (ESI m/z): 277 (M+H)

RT (мин.): 0,79

Справочный пример 194

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 228]

2-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 219 (M+H)

RT (мин.): 0,67

Справочный пример 195

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 229]

2-((1-метоксипропан-2-ил)окси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 233 (M+H)

RT (мин.): 0,82

Справочный пример 196

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 230]

2-(3-метоксибутокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 247 (M+H)

RT (мин.): 1,68

Справочный пример 197

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 231]

2-(2-(2-этоксиэтокси)этокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 277 (M+H)

RT (мин.): 0,82

Справочный пример 198

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 232]

4-бром-1-(2-метоксиэтокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 282, 284 (M+H)

RT (мин.): 2,25

Справочный пример 199

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 233]

4-бром-1-(3-метоксибутокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 310 (M+H)

RT (мин.): 2,00

Справочный пример 200

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 234]

4-бром-1-(2-(2-этоксиэтокси)этокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 340, 342 (M+H)

RT (мин.): 1,82

Справочный пример 201

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 235]

5-бром-1-(2-метоксиэтокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 282, 284 (M+H)

RT (мин.): 1,67

Справочный пример 202

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 236]

5-бром-1-(2-метоксипропан-2-ил)окси)изохинолин

MS (ESI m/z): 296, 298 (M+H)

RT (мин.): 1,87

Справочный пример 203

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 237]

5-бром-1-(2-метоксипропокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 209, 210 (M+H)

RT (мин.): 1,37

Справочный пример 204

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 238]

5-бром-1-(2-(2-этоксиэтокси)этокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 340, 342 (M+H)

Справочный пример 205

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 239]

4-бром-1-((1-метоксипропан-2-ил)окси)изохинолин

MS (ESI m/z): 296, 298 (M+H)

RT (мин.): 1,93

Справочный пример 206

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 240]

6-бром-1-изопропоксиизохинолин

MS (ESI m/z): 266, 268 (M+H)

RT (мин.): 2,07

Справочный пример 207

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 241]

6-бром-1-изобутоксиизохинолин

MS (ESI m/z): 280, 282 (M+H)

RT (мин.): 2,18

Справочный пример 208

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 242]

6-бром-1-(2-метоксиэтокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 282, 284 (M+H)

RT (мин.): 1,64

Справочный пример 209

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 243]

6-бром-1-(2-(2-этоксиэтокси)этокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 340, 342 (M+H)

RT (мин.): 1,73

Справочный пример 210

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 244]

6-бром-1-(2-изобутоксиэтокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 324, 326 (M+H)

RT (мин.): 2,11

Справочный пример 211

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 245]

6-бром-1-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)изохинолин

MS (ESI m/z): 308, 310 (M+H)

RT (мин.): 1,73

Справочный пример 212

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 246]

2-этоксихинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 189 (M+H)

RT (мин.): 0,77

Справочный пример 213

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 247]

2-изопропоксихинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 203 (M+H)

RT (мин.): 0,92

Справочный пример 214

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 248]

(S)-2-(2-метилбутокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 231 (M+H)

RT (мин.): 1,34

Справочный пример 215

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 249]

2-(2-этоксиэтокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 233 (M+H)

RT (мин.): 0,80

Справочный пример 216

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 250]

2-(2-бутоксиэтокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 261 (M+H)

RT (мин.): 1,19

Справочный пример 217

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 251]

2-(2-изобутоксиэтокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 261 (M+H)

RT (мин.): 1,21

Справочный пример 218

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 252]

2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 263 (M+H)

RT (мин.): 0,70

Справочный пример 219

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 253]

2-(2-(2-бутоксиэтокси)этокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 305 (M+H)

RT (мин.): 1,17

Справочный пример 220

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 254]

2-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)хинолин-6-амин

MS (ESI m/z): 245 (M+H)

RT (мин.): 0,78

Справочный пример 221

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 255]

1-(2-((6-аминохинолин-2-ил)окси)этил)пирролидин-2-он

MS (ESI m/z): 272 (M+H)

RT (мин.): 0,64

Справочный пример 222

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 190.

[Формула 256]

1-(2-((6-хлорхиноксалин-2-ил)окси)этил)пирролидин-2-он

MS (ESI m/z): 292, 294 (M+H)

RT (мин.): 1,25

Справочный пример 223

[Формула 257]

Дибромметан (91 мг) и карбонат цезия (380 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (4 мл), содержащий 5-бромпиридин-2,3-диол (100 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 100°C-110°C в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 50:1 до 4:1), и таким образом получали твердое вещество коричневого цвета 5-бром-[1,3]диоксоло[4,5-b]пиридин (13,8 мг).

MS (ESI m/z): 202, 204 (M+H)

RT (мин.): 1,09

Справочный пример 224

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 223.

[Формула 258]

7-бром-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин

MS (ESI m/z): 216, 218 (M+H)

RT (мин.): 1,08

Справочный пример 225

[Формула 259]

Этилат натрия (20%-ый раствор в этаноле, 112 мг) добавляли к раствору DMF (0,5 мл), содержащему 6-бром-1-хлоризохинолин (40 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, и таким образом получали 6-бром-1-этоксиизохинолин (31 мг).

MS (ESI m/z): 252, 254 (M+H)

RT (мин.): 1,91

Справочный пример 226

Следующее соединение получали, как описано в Chem. Abstr. 1960, p. 17397.

[Формула 260]

2-пропоксихинолин-6-амин

Справочный пример 227

[Формула 261]

1H-1,2,4-триазол (540 мг), карбонат цезия (1,9 г), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (74 мг) и йодид меди (50 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (5 мл), содержащий 2-хлорпиридин-4-амин (500 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 150°C в течение 14,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 1:0 до 10:1), и таким образом получали твердое вещество коричневого цвета 2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-4-амин (25,8 мг).

MS (ESI m/z): 162 (M+H)

RT (мин.): 0,30

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 9,20 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=5,1 Гц), 7,00 (д, 1H, J=1,8 Гц), 6,55 (ушир., 2H), 6,51 (дд, 1H, J=1,8, 5,1 Гц)

Справочный пример 228

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 227.

[Формула 262]

6-метокси-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,58

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,87 (с, 2H), 7,77 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,39 (д, 1H, J=2,4 Гц), 3,98 (с, 3H), 3,53 (ушир., 2H)

6-метокси-5-(1H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,56

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,36-8,33 (м, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,60 (ушир., 2H)

Справочный пример 229

[Формула 263]

1-ая стадия

Триэтиламин (32 мкл), н-бутилакрилат (33 мкл), три(o-толуил)фосфин (24 мг) и ацетат палладия (5 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (3 мл), содержащий 3-бром-N-метил-5-нитропиридин-2-амин (45 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 100°C в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и снова добавляли в пробирку н-бутилакрилат (33 мкл), три(o-толуил)фосфин (24 мг) и ацетат палладия (5 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 100°C в течение 9 часов. Далее реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 16:1 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета н-бутила 3-(2-(метиламино)-5-нитропиридин-3-ил)акрилат (44 мг).

MS (ESI m/z): 280 (M+H), 278 (М-Н)

RT (мин.): 1,62

2-ая стадия

5M метилат натрия (метанольный раствор) (0,5 мл) добавляли к метанольному раствору (2 мл), содержащему 3-(2-(метиламино)-5-нитропиридин-3-ил)н-бутилакрилат (43 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 1-метил-6-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он (24 мг).

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 0,94

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 161.

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,49

Справочный пример 230

[Формула 264]

1-ая стадия

Триэтиламин (53 мкл) и 2-метоксиэтиламин (23 мг) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (2 мл), содержащему 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин (60 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 6:1 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 3-бром-N-(2-метоксиэтил)-5-нитропиридин-2-амин (93,5 мг).

MS (ESI m/z): 276, 278 (M+H)

RT (мин.): 1,30

2-ая, 3-я и 4-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 1-ой, 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 229.

3-(2-((2-метоксиэтил)амино)-5-нитропиридин-3-ил)бутилакрилат

MS (ESI m/z): 324 (M+H)

RT (мин.): 1,67

1-(2-метоксиэтил)-6-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он

MS (ESI m/z): 250 (M+H)

RT (мин.): 1,01

6-амино-1-(2-метоксиэтил)-1,8-нафтиридин-2(1H)-он

MS (ESI m/z): 220 (M+H)

RT (мин.): 0,57

Справочный пример 231

[Формула 265]

Гидрид натрия (61 % в масле) (11 мг) добавляли к раствору DMF (0,9 мл), содержащий (5-бромпиридин-3-ил)метанол (34 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Затем добавляли метил йодид (17 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 13 часов. После этого к реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 3-бром-5-(метоксиметил)пиридин (26,5 мг).

MS (ESI, m/z): 202, 204 (M+H)

RT (мин.): 0,97

Справочный пример 232

Следующее соединение получали, как описано в Journal of the American Chemical Society, 2005, vol. 127, # 1, pp. 74-75.

[Формула 266]

6-бромхинолин-8-ол

Справочный пример 233

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 231.

[Формула 267]

6-бром-8-метоксихинолин

MS (ESI m/z): 238, 240 (M+H)

RT (мин.): 1,68

Справочный пример 234

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 231.

[Формула 268]

6-бром-8-(2-метоксиэтокси)хинолин

MS (ESI m/z): 281, 283 (M+H)

RT (мин.): 0,98

Справочный пример 235

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 231.

[Формула 269]

8-(бензилокси)-6-бромхинолин

MS (ESI m/z): 314, 316 (M+H)

RT (мин.): 1,49

Справочный пример 236

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 231.

[Формула 270]

3-((бензилокси)метил)-5-бромпиридин

MS (ESI, m/z): 278, 280 (M+H)

RT (мин.): 1,55

Справочный пример 237

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 231.

[Формула 271]

4-хлор-2-(метоксиметил)пиридин

MS (ESI, m/z): 158, 160 (M+H)

RT (мин.): 0,84

Справочный пример 238

[Формула 272]

Триэтиламин (70 мкл) и простой бис(2-бромэтиловый) эфир (28 мкл) добавляли к раствору DMF (2 мл), содержащему 3-(5-бромпиридин-3-ил)анилин (50 мг), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 3,5 часов. Добавляли бис(2-бромэтиловый) эфир (30 мкл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. Снова добавляли бис(2-бромэтиловый) эфир (30 мкл) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 4,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 3:1), и таким образом получали бесцветное масляное вещество 4-(3-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)морфолин (12,3 мг).

MS (ESI m/z): 319, 321 (M+H)

RT (мин.): 1,47

Справочный пример 239

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 238.

[Формула 273]

4-(4-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)морфолин

MS (ESI m/z): 319, 321 (M+H)

RT (мин.): 1,45

Справочный пример 240

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 231.

[Формула 274]

(4-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)метил-трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 363, 365 (M+H)

RT (мин.): 1,78

Справочный пример 241

[Формула 275]

Гидрид натрия (61 % в масле, 14 мг) и 6-бром-2-хлорхинолин (80 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору DMF (0,5 мл), содержащему 1-(3-гидроксипропил)-2-пирролидон (52 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 0:1), и таким образом получали 1-(3-((6-бромхинолин-2-ил)окси)пропил)пирролидин-2-он (46 мг).

MS (ESI m/z): 349, 351 (M+H)

RT (мин.): 1,48

Справочный пример 242

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 241.

[Формула 276]

3-(2-(6-бромхинолин-2-ил)окси)этил)оксазолидин-2-он

MS (ESI m/z): 337, 339 (M+H)

RT (мин.): 1,42

Справочный пример 243

[Формула 277]

1-ая стадия

Получали раствор уксусной кислоты (1 мл), содержащий 7-нитрохинолин (93 мг), и добавляли N-йодсукцинимид (132 мг), с последующим перемешиванием при 110°C в течение 1,5 часов. Снова добавляли N-йодсукцинимид (400 мг) и уксусную кислоту (1 мл), с последующим перемешиванием при 110°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и 25%-ый водный раствор гидроксида аммония, нерастворимый осадок очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1), и таким образом получали 3-йод-7-нитрохинолин (90 мг).

MS (ESI m/z): 301 (M+H)

RT (мин.): 1,48

2-ая стадия

Пиразол (20 мг), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (24 мкл), йодид меди (14 мг) и карбонат цезия (73 мг) добавляли к раствору N,N-диметилпропиленмочевины (2 мл), содержащему 3-йод-7-нитрохинолин (45 мг), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 2,5 часов в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли воду, нерастворимый осадок очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 0:1), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 7-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)хинолин (36 мг).

MS (ESI m/z): 241 (M+H)

RT (мин.): 1,26

3-я стадия

Метанольный раствор (10 мл), содержащий 7-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)хинолин (36 мг), получали и подвергали реакции гидрирования (80°C; 50 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество фиолетового цвета 3-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-7-амин (20 мг).

MS (ESI m/z): 211 (M+H)

RT (мин.): 0,61

Справочный пример 244

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 243.

[Формула 278]

3-бром-7-(1H-пиразол-1-ил)хинолин

MS (ESI m/z): 274, 276 (M+H)

RT (мин.): 1,39

Справочный пример 245

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 243.

[Формула 279]

1-этил-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 162 (M+H)

RT (мин.): 0,92

Справочный пример 246

[Формула 280]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

3-(2-фторфенил)-2-метокси-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 249 (M+H)

RT (мин.): 1,62

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 161.

5-(2-фторфенил)-6-метоксипиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 219 (M+H)

RT (мин.): 0,96

Справочный пример 247

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 246.

[Формула 281]

3-(фуран-2-ил)-2-метокси-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 221 (M+H)

RT (мин.): 1,60

5-(фуран-2-ил)-6-метоксипиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 191 (M+H)

RT (мин.): 0,85

Справочный пример 248

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 246.

[Формула 282]

3-(фуран-3-ил)-2-метокси-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 221 (M+H)

RT (мин.): 1,53

5-(фуран-3-ил)-6-метоксипиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 191 (M+H)

RT (мин.): 0,85

Справочный пример 249

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 246.

[Формула 283]

3-циклопропил-2-метокси-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 195 (M+H)

RT (мин.): 1,53

5-циклопропил-6-метоксипиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 165 (M+H)

RT (мин.): 0,67

Справочный пример 250

[Формула 284]

Гидрид натрия (61 % в масле, 30 мг) и пиразол (68 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору DMF (1 мл), содержащему 2,6-дихлорхиноксалин (100 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, и нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали 6-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)хиноксалин (109 мг).

MS (ESI m/z): 230, 232 (M+H)

RT (мин.): 1,62

Справочный пример 251

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 250.

[Формула 285]

6-бром-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)хинолин

MS (ESI m/z): 275, 277 (M+H)

RT (мин.): 1,49

Справочный пример 252

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 250.

[Формула 286]

6-бром-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин

MS (ESI m/z): 274, 276 (M+H)

RT (мин.): 1,79

Справочный пример 253

[Формула 287]

1-ая и 2-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 1-ой и 2-ой стадиях Справочного примера 146.

3-бром-7-нитрохинолин

MS (ESI m/z): 253, 255 (M+H)

RT (мин.): 1,42

3-бромхинолин-7-амин

MS (ESI m/z): 223, 225 (M+H)

RT (мин.): 0,65

3-я стадия

Йодид цезия (564 мг), йодид меди (94 мг), йод (250 мг) и изоамил нитрат (1,23 мл) добавляли к 1,2-диметоксиэтановому раствору (5,6 мл), содержащему 3-бромхинолин-7-амин (440 мг), с последующим перемешиванием при 65°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом (×2). Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 10:1), и таким образом получали 3-бром-7-йодхинолин (440 мг).

MS (ESI m/z): 334, 336 (M+H)

RT (мин.): 1,75

4-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 243.

3-бром-7-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)хинолин

MS (ESI m/z): 275, 277 (M+H)

RT (мин.): 1,50

Справочный пример 254

[Формула 288]

1-ая стадия

Пирролидин-2-он (129 мг), карбонат цезия (412 мг), Pd2(dba)3 (116 мг) и Xantphos (146 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору 1,4-диоксана (10 мл), содержащему 2-хлор-5-нитропиридин (200 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество светло-красного цвета 1-(5-нитропиридин-2-ил)пирролидин-2-он (261 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,23-9,20 (м, 1H), 8,67-8,62 (м, 1H), 8,46 (дд, 1H, J=2,8, 9,4 Гц), 4,17 (т, 2H, J=7,3 Гц), 2,73 (т, 2H, J=8,3 Гц), 2,26-2,13 (м, 2H)

2-ая стадия

Метанольный раствор (20 мл), содержащий 1-(5-нитропиридин-2-ил)пирролидин-2-он (31 мг), получали и подвергали реакции гидрирования (30°C; 1 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество фиолетового цвета 1-(5-аминопиридин-2-ил)пирролидин-2-он (29 мг).

MS (ESI m/z): 178 (M+H)

RT (мин.): 0,38

Справочный пример 255

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 254.

[Формула 289]

4-(5-нитропиридин-2-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,46-9,43 (м, 1H), 8,68 (дд, 1H, J=2,8, 8,8 Гц), 7,79-7,74 (м, 1H), 7,15-7,07 (м, 2H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,64-6,58 (м, 1H), 4,77 (с, 2H)

4-(5-аминопиридин-2-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он

MS (ESI m/z): 242 (M+H)

RT (мин.): 0,88

Справочный пример 256

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 254.

[Формула 290]

2,2-диметил-4-(5-нитропиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,49 (д, 1H, J=2,6 Гц), 8,67 (дд, 1H, J=3,0, 8,6 Гц), 7,96 (дд, 1H, J=1,7, 5,0 Гц), 7,57 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=5,0, 7,9 Гц), 1,66 (с, 6H)

4-(5-аминопиридин-2-ил)-2,2-диметил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он

MS (ESI m/z): 271 (M+H)

RT (мин.): 0,85

Справочный пример 257

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 254.

[Формула 291]

4-(5-нитропиридин-2-ил)морфолин-3-он

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,27-9,24 (м, 1H), 8,60-8,54 (м, 1H), 8,48 (дд, 1H, J=2,6, 9,2 Гц), 4,41 (с, 2H), 4,23-4,15 (м, 2H), 4,12-4,04 (м, 2H)

4-(5-аминопиридин-2-ил)морфолин-3-он

MS (ESI, m/z): 194 (M+H)

RT (мин.): 0,38

Справочный пример 258

[Формула 292]

Пиридин-1-ол (96 мг), карбонат цезия (412 мг) и йодид меди (50 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор DMF (4 мл), содержащий 3,5-дибромпиридин (200 мг), и пробирку закупоривали в атмосфере азота с последующим перемешиванием при 120°C в течение 11 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:5 до 1:1), и таким образом получали твердое вещество коричневого цвета 5'-бром-2H-[1,3'-бипиридин]-2-он (25,8 мг).

MS (ESI m/z): 251, 253 (M+H)

RT (мин.): 0,76

Справочный пример 259

Следующее соединение получали, как описано в Roczniki Chemii, 1967, vol. 41, # 2, p. 279.

[Формула 293]

3-фтор-2-метилпиридин-4-амин

Справочный пример 260

[Формула 294]

1-ая стадия

Тетрагидрофурановый раствор (5 мл), содержащий 2-хлор-5-фторпиридин (500 мг), добавляли при -75°C в атмосфере азота к тетрагидрофурановому раствору (20 мл), содержащему литий-N,N-диизопропиламид (2M раствор тетрагидрофуран/этилбензол/гептан) (2,9 мл), с последующим перемешиванием при -75°C в течение 3 часов. Затем добавляли тетрагидрофурановый (5 мл) раствор, содержащий йод (1,16 г), с последующим перемешиванием при -75°C в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору при -75°C, -50°C и -35°C, соответственно, медленно добавляли воду/тетрагидрофуран (2 мл/8 мл), воду (10 мл) и 3M водный раствор тиосульфата натрия. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 20:1 до 10:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридин (457 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,14 (с, 1H), 7,77 (д, 1H, J=4,3 Гц)

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 124.

(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 247, 249 (M+H)

RT (мин.): 1,51

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

(5-фтор-2-метилпиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 227 (M+H)

RT (мин.): 0,79

4-ая стадия

TFA (2 мл) добавляли к (5-фтор-2-метилпиридин-4-ил)трет-бутилкарбамату (20 мг), полученному на 3-ей стадии, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли толуол для азеотропного кипячения (×2), и таким образом получали 5-фтор-2-метилпиридин-4-амин (32 мг).

MS (ESI m/z): 127 (M+H)

RT (мин.): 0,23

Справочный пример 261

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 124 и 4-ой стадии Справочного примера 260.

[Формула 295]

(5-фтор-2-морфолинопиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 298 (M+H)

RT (мин.): 1,08

5-фтор-2-морфолинопиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 198 (M+H)

RT (мин.): 0,40

Справочный пример 262

[Формула 296]

1-ая и 2-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 1-ой и 2-ой стадиях Справочного примера 260

2-хлор-3-фтор-4-йодпиридин

1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,87 (д, 1H, J=5,3 Гц), 7,66 (дд, 1H, J=4,0, 5,0 Гц)

(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 247, 249 (M+H)

RT (мин.): 1,46

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 124.

(3-фтор-2-морфолинопиридин-4-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 298 (M+H)

RT (мин.): 1,21

4-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 4-ой стадии Справочного примера 260.

3-фтор-2-морфолинопиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 198 (M+H)

RT (мин.): 0,43

Справочный пример 263

[Формула 297]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 4-ой стадии Справочного примера 260.

2-хлор-3-фторпиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 147, 149 (M+H)

RT (мин.): 0,60

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

3-фтор-2-фенилпиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 189 (M+H)

RT (мин.): 0,61

Справочный пример 264

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 263.

[Формула 298]

2-хлор-5-фторпиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 147, 149 (M+H)

RT (мин.): 0,56

5-фтор-2-фенилпиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 189 (M+H)

RT (мин.): 0,55

Справочный пример 265

[Формула 299]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

4-(5-бромпиридин-3-ил)-анилин

MS (ESI m/z): 249, 251 (M+H)

RT (мин.): 1,02

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 2.

(4-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 349, 351 (M+H)

RT (мин.): 1,71

Справочный пример 266

[Формула 300]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

3-(5-бромпиридин-3-ил)анилин

MS (ESI m/z): 249, 251 (M+H)

RT (мин.): 1,00

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 2.

(3-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 349, 351 (M+H)

RT (мин.): 1,72

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 231.

(3-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)(метил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 363, 365 (M+H)

RT (мин.): 1,77

Справочный пример 268

[Формула 301]

Уксусный ангидрид (18 мкл) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (2 мл), содержащему 3-(5-бромпиридин-3-ил)анилин (50 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество белого цвета N-(4-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)ацетамид (56,6 мг).

MS (ESI m/z): 291, 293 (M+H)

RT (мин.): 1,14

Справочный пример 269

[Формула 302]

Триэтиламин (70 мкл) и 4-хлорбутирил хлорид (25 мкл) добавляли к тетрагидрофурановому (2 мл) раствору, содержащему 3-(5-бромпиридин-3-ил)анилин (50 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Затем добавляли гидрид натрия (61 % в масле, 12 мг) с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Снова добавляли гидрид натрия (61 % в масле, 12 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10: 1 до 3: 1), и таким образом получали бесцветное масляное вещество 1-(3-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2-он (12,3 мг).

MS (ESI m/z): 317, 319 (M+H)

RT (мин.): 1,28

Справочный пример 270

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 269.

[Формула 303]

1-(4-(5-бромпиридин-3-ил)фенил)пирролидин-2-он

MS (ESI m/z): 317, 319 (M+H)

RT (мин.): 1,28

Справочный пример 271

[Формула 304]

Карбонат калия (83 мг) и метил йодид (62 мкл) добавляли к N,N-диметилацетамидному раствору (1 мл), содержащему 3-(5-бромпиридин-3-ил)анилин (50 мг), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 4 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 3-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметиланилин (7,1 мг).

MS (ESI m/z): 277, 279 (M+H)

RT (мин.): 1,45

Справочный пример 272

[Формула 305]

N-бромсукцинимид (141 мг) добавляли к раствору DMF (3 мл), содержащему 2-морфолиноникотинонитрил (100 мг), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли водный насыщенный раствор тиосульфата натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 7:3), и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 5-бром-2-морфолиноникотинонитрил (120 мг).

MS (ESI m/z): 268, 270 (M+H)

RT (мин.): 1,37

Справочный пример 273

[Формула 306]

1-ая стадия

Карбонат калия (87 мг) и фенол (47 мг) добавляли к N,N-диметилацетамидному раствору (1 мл), содержащему 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин (100 мг), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 3 часов. Добавляли в атмосфере азота ацетат палладия (20 мг) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3,5 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли гексан и этилацетат, нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество светло-желтого цвета 3-нитробензофуро[2,3-b]пиридин (47,1 мг).

MS (ESI m/z): 215 (M+H)

RT (мин.): 1,48

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 166.

Бензофуро[ 2,3-b]пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 185 (M+H)

RT (мин.): 0,94

Справочный пример 274

[Формула 307]

Стадия 1

Дихлорметановый раствор (10 мл), содержащий 2,2-дифторэтанол (5,0 г) и триэтиламин (8,44 мл), при -78°C в атмосфере азота медленно добавляли к дихлорметановому раствору (10 мл), содержащему трифторметансульфоновый ангидрид (10,2 мл), с последующим перемешиванием в течение 45 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 2,2-дифторэтил фтороформетан сульфонат (9,04 г).

2-ая стадия

Карбонат кальция (517 мг) добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору (2,5 мл) 1,4-диоксана, содержащему 2,2-дифторэтил фтороформетан сульфонат (642 мг), полученный на 1-ой стадии, и 5-нитроиндазол (407 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Добавляли этилацетат, нерастворимое вещество удаляли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 5:1 до 1:1). Затем добавляли гексан и этилацетат, и нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали 1-(2,2-дифторэтил)-5-нитро-1H-индазол (173 мг).

MS (ESI m/z): 228 (M+H)

RT (мин.): 1,18

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 243.

1-(2,2-дифторэтил)-1H-индазол-5-амин

Справочный пример 275

[Формула 308]

1-ая стадия

Select flour (173 мг) и уксусную кислоту (2,5 мл) добавляли к раствору ацетонитрила (2,5 мл), содержащему 5-нитроиндазол (615 мг), и облучали с использованием микроволновой печи (Initiator™, 150°C, 0,5 часа, 2,45 ГГц, 0-240 Вт). Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 3-фтор-5-нитро-1H-индазол (404 мг).

2-ая стадия

Метил йодид (41 мкл) и карбонат калия (114 мг) добавляли к раствору (2,5 мл) 1,4-диоксана, содержащему 3-фтор-5-нитро-1H-индазол (100 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 2 часов. Добавляли этилацетат, нерастворимый осадок собирали фильтрацией, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 3-фтор-1-метил-5-нитро-1H-индазол.

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 243.

3-фтор-1-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 166 (M+H)

RT (мин.): 1,32

Справочный пример 276

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 309]

1-этил-3-фтор-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 180 (M+H)

RT (мин.): 0,57

Справочный пример 277

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 310]

3-фтор-1-метил-6-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 196 (M+H)

RT (мин.): 1,38

3-фтор-1-метил-1H-индазол-6-амин

Справочный пример 278

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 311]

1-этил-3-фтор-6-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 210 (M+H)

RT (мин.): 1,54

1-этил-3-фтор-1H-индазол-6-амин

Справочный пример 279

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 312]

1-(2-фторэтил)-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 180 (M+H)

RT (мин.): 0,28

Справочный пример 280

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 313]

1-(2-фторэтил)-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 180 (M+H)

RT (мин.): 0,38

Справочный пример 281

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 314]

3-фтор-1-(2-фторэтил)-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 198 (M+H)

RT (мин.): 0,89

Справочный пример 282

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 315]

3-фтор-1-(2-фторэтил)-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 198 (M+H)

RT (мин.): 0,50

Справочный пример 283

Следующее соединение получали, как описано в Journal of Organic Chemistry, 1966, vol. 31, pp. 677-681.

[Формула 316]

1,3-диметил-1H-индазол-5-амин

Справочный пример 284-1

Следующее соединение получали, как описано в US2009/312314 A1.

[Формула 317]

1-этил-3-метил-5-нитро-1H-индазол

Справочный пример 284-2

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 275.

[Формула 318]

Следующее соединение получали, как описано в US2009/312314 A1.

1-этил-3-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,51

Справочный пример 285

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 319]

1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 0,79

Справочный пример 286

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 320]

1-(2-фторэтил)-3-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 194 (M+H)

RT (мин.): 0,45

Справочный пример 287

Следующее соединение получали, как описано в Organic Letters, 2008, vol. 10, # 5, pp. 1021-1023.

[Формула 321]

3-метил-5-нитро-1H-индазол

Справочный пример 288

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 322]

1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 212 (M+H)

RT (мин.): 0,49

Справочный пример 289

Следующее соединение получали, как описано в Organic Letters, 2008, vol. 10, # 5, pp. 1021-1023.

[Формула 323]

3-этил-1H-индазол

Справочный пример 290

[Формула 324]

1-ая стадия

Нитрат натрия (430 мг) добавляли при охлаждении льдом к 50%-ому водному раствору серной кислоты (2,5 мл), содержащему 3-этил-1H-индазол (730 мг), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 4:1), и таким образом получали 3-этил-5-нитро-1H-индазол (197 мг).

2-ая и 3-я стадии

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

3-этил-1-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,53

Справочный пример 291

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 325]

1,3-диэтил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 190 (M+H)

RT (мин.): 0,62

Справочный пример 292

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 326]

3-этил-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 220 (M+H)

RT (мин.): 0,58

Справочный пример 293

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 327]

3-этил-1-(2-фторэтил)-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 208 (M+H)

RT (мин.): 0,57

Справочный пример 294

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 328]

1-(2,2-дифторэтил)-3-этил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 226 (M+H)

RT (мин.): 0,65

Справочный пример 295

Следующее соединение получали, как описано в European Journal of Organic Chemistry, 2009, # 19, pp. 3184-3188.

[Формула 329]

3-пропил-1H-индазол

Справочный пример 296

[Формула 330]

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 290.

1-метил-3-пропил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 190 (M+H)

RT (мин.): 0,62

Справочный пример 297

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 331]

1-этил-3-пропил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 204 (M+H)

RT (мин.): 0,74

Справочный пример 298

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 332]

1-(2-метоксиэтил)-3-пропил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 234 (M+H)

RT (мин.): 0,70

Справочный пример 299

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 333]

1-(2-фторэтил)-3-пропил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 222 (M+H)

RT (мин.): 0,69

Справочный пример 300

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 334]

1-(2,2-дифторэтил)-3-пропил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 240 (M+H)

RT (мин.): 0,76

Справочный пример 301-1

Следующее соединение получали, как описано в US2008/139558 A1.

[Формула 335]

3-изопропил-5-нитро-1H-индазол

Справочный пример 301-2

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 336]

3-изопропил-1-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 190 (M+H)

RT (мин.): 0,63

Справочный пример 302

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 337]

1-этил-3-изопропил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 204 (M+H)

RT (мин.): 0,74

Справочный пример 303

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 338]

3-изопропил-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 234 (M+H)

RT (мин.): 0,70

Справочный пример 304

Следующее соединение получали, как описано в Journal of Organic Chemistry, 2008, vol. 73, # 16, pp. 6441-6444.

[Формула 339]

1-циклопропил-5-нитро-1H-индазол

Справочный пример 305

[Формула 340]

Метанольный раствор (15 мл), содержащий 1-циклопропил-5-нитро-1H-имидазол (60 мг), получали и подвергали реакции гидрирования (80°C; 50 баров; объемная скорость потока: 2 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество фиолетового цвета 1-циклопропил-1H-имидазол-5-амин (20 мг).

Справочный пример 306

Следующее соединение получали, как описано в 2009/122180 A1, 2009.

[Формула 341]

1-циклопропил-1H-индазол-6-амин

Справочный пример 307

[Формула 342]

1-ая стадия

Циклопропилбороновую кислоту·моногидрат (52 мг), ацетат меди (55 мг), карбонат натрия (64 мг) и пиридин (24 мкл) добавляли в атмосфере азота к раствору дихлорэтана (1 мл), содержащему 4-нитроиндазол (50 мг), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, нерастворимый осадок удаляли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 1-циклопропил-4-нитро-1H-индазол (30 мг).

MS (ESI m/z): 204 (M+H)

RT (мин.): 1,37

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 305.

1-циклопропил-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 174 (M+H)

RT (мин.): 0,87

Справочный пример 308

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 307.

[Формула 343]

1-циклопропил-3-фтор-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 222 (M+H)

RT (мин.): 1,46

1-циклопропил-3-фтор-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,63

Справочный пример 309

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 307.

[Формула 344]

1-циклопропил-3-фтор-6-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 222 (M+H)

RT (мин.): 1,50

1-циклопропил-3-фтор-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,97

Справочный пример 311

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 307.

[Формула 345]

1-циклопропил-3-метил-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 218 (M+H)

RT (мин.): 1,36

1-циклопропил-3-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 188 (M+H)

RT (мин.): 0,54

Справочный пример 312

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 307.

[Формула 346]

1-циклопропил-3-этил-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 232 (M+H)

RT (мин.): 1,59

1-циклопропил-3-этил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 202 (M+H)

RT (мин.): 0,64

Справочный пример 313

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 307.

[Формула 347]

1-циклопропил-5-нитро-3-пропил-1H-индазол

MS (ESI m/z): 246 (M+H)

RT (мин.): 1,72

1-циклопропил-3-пропил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 216 (M+H)

RT (мин.): 0,73

Справочный пример 314

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 348]

1,3-диметил-6-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 1,37

1,3-диметил-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 162 (M+H)

RT (мин.): 0,52

Справочный пример 315

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 349]

1-этил-3-метил-6-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 1,34

1-этил-3-метил-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,60

Справочный пример 316

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 350]

1-(2-метоксиэтил)-3-метил-6-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 236 (M+H)

RT (мин.): 1,40

1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 0,58

Справочный пример 317

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 351]

1-(2-фторэтил)-3-метил-6-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 224 (M+H)

RT (мин.): 1,30

1-(2-фторэтил)-3-метил-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 194 (M+H)

RT (мин.): 0,59

Справочный пример 318

Следующее соединение получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 275.

[Формула 352]

1-(2,2-дифторэтил)-3-метил-1H-индазол-6-амин

MS (ESI m/z): 212 (M+H)

RT (мин.): 0,75

Справочный пример 319

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 275.

[Формула 353]

3-фтор-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 240 (M+H)

RT (мин.): 1,39

3-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 210 (M+H)

RT (мин.): 0,93

Справочный пример 320

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 319.

[Формула 354]

3-фтор-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 182 (M+H)

RT (мин.): 1,30

1-(2,2-дифторэтил)-3-фтор-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 246 (M+H)

RT (мин.): 1,58

1-(2,2-дифторэтил)-3-фтор-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 216 (M+H)

RT (мин.): 0,57

Справочный пример 321

[Формула 355]

1-ая стадия

2-фторэтилтрифторметан сульфонат (30 мкл) и карбонат калия (31 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору (0,4 мл) 1,4-диоксана, содержащему 3-фтор-4-нитро-1H-индазол (20 мг), с последующим перемешиванием при 70°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, нерастворимый осадок удаляли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 1:1), и таким образом получали 3-фтор-1-(2-фторэтил)-4-нитро-1H-индазол (13 мг).

MS (ESI m/z): 228 (M+H)

RT (мин.): 1,40

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 305.

3-фтор-1-(2-фторэтил)-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 198 (M+H)

RT (мин.): 0,95

Справочный пример 322

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 321.

[Формула 356]

1-(2,2-дифторэтил)-3-фтор-4-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 246 (M+H)

RT (мин.): 1,45

1-(2,2-дифторэтил)-3-фтор-1H-индазол-4-амин

MS (ESI m/z): 216 (M+H)

RT (мин.): 1,06

Справочный пример 323

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 22 и на 1-ой стадии Справочного примера 190.

[Формула 357]

1-ая стадия

5-бром-2'-хлор-3,4'-бипиридин

MS (ESI m/z): 269, 271, 273 (M+H)

RT (мин.): 1,33

2-ая стадия

5-бром-2'-метокси-3,4'-бипиридин

MS (ESI m/z): 265, 267 (M+H)

RT (мин.): 1,35

Справочный пример 324

[Формула 358]

1-ая стадия

Карбонат цезия (550 мг), L-пролин (65 мг) и 1H-1,2,3-триазол (92 мг) добавляли к раствору диметилсульфоксида (3 мл), содержащему 2-гидрокси-3-йод-5-нитропиридин (300 мг), и затем добавляли в атмосфере азота йодид меди (106 мг) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и этилацетат. Доводили рН до рН 7 с помощью 1M соляной кислоты. Нерастворимое вещество отфильтровывали с последующей экстракцией этилацетатом (×3). Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = от 1:0 до 10:1), и таким образом получали смесь (184 мг) 5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ола и 5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ола в форме твердого вещества оранжевого цвета.

2-ая стадия

Карбонат серебра (377 мг) и метил йодид (366 мкл) добавляли к раствору хлороформа (10 мл), содержащему смесь 5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2-ол и 5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ол (184 мг), полученный на 1-ой стадии, экранируя свет, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 2:5 до 2:3), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 1-метил-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он (28,1 мг) и твердое вещество белого цвета 1-метил-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2(1H)-он (23,3 мг).

3-я стадия

Следующие соединения получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 161.

5-Амино-1-метил-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-2(1H)-он

MS (ESI m/z): 129 (M+H)

RT (мин.): 0,21, 0,26

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,00 (с, 2H), 7,41 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,13 (д, 1H, J=2,4 Гц), 4,53 (ушир., 2H), 3,51 (с, 3H)

5-Амино-1-метил-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2(1H)-он

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,29

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 8,85-8,83 (м, 1H), 7,89-7,87 (м, 1H), 7,85 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,12 (д, 1H, J=2,7 Гц), 1,82 (ушир., 2H), 3,51 (с, 3H)

Справочный пример 325

[Формула 359]

1-ая стадия

TFA (1 мл) добавляли к (2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)трет-бутилкарбамату (100 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток использовали на следующем стадии.

2-ая стадия

Остаток, полученный на 1-ой стадии, и раствор метилата натрия (5M метанольный раствор) (5 мл) добавляли в пробирку, и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием при 170°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли гидроксид натрия (49 мг) с последующим перемешиванием при 170°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Затем результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1), и таким образом получали желтое масляное вещество 3-фтор-2-метоксипиридин-4-амин (27 мг).

MS (ESI m/z): 143 (M+H)

RT (мин.): 0,41

Справочный пример 326

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 325.

[Формула 360]

2-Этокси-3-фторпиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 157 (M+H)

RT (мин.): 0,53

Справочный пример 327

Следующее соединение получали, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 15, pp. 3730-3742.

[Формула 361]

4-(5-бром-3-метоксипиридин-2-ил)морфолин

Справочный пример 328

[Формула 362]

1-ая стадия

Метилат натрия (5M метанольный раствор) (0,5 мл) добавляли к метанольному раствору (1 мл) 2,3-дихлор-5-нитропиридина (50 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 3-хлор-2-метокси-5-нитропиридин (45,8 мг).

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 112.

5-Хлор-6-метоксипиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 159, 161 (M+H)

RT (мин.): 0,74

Справочный пример 329

[Формула 363]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 18.

3-Хлор-5-нитро-2-(1H-пиразол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 225, 227 (M+H)

RT (мин.): 1,15

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 112.

5-Хлор-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 195, 197 (M+H)

RT (мин.): 0,80

Справочный пример 330

[Формула 364]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 18.

2-хлор-5-фтор-6-(1H-пиразол-1-ил)метилникотинат

MS (ESI m/z): 256, 258 (M+H)

RT (мин.): 1,26

2-ая стадия

10% Pd/C (40 мг) и формиат аммония (210 мг) добавляли к метанольному раствору (10 мл), содержащему 2-хлор-5-фтор-6-(1H-пиразол-1-ил)метилникотинат (42 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 70°C в течение 1,5 часов. Нерастворимое вещество удаляли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении.

5-фтор-6-(1H-пиразол-1-ил)метилникотинат

MS (ESI m/z): 222 (M+H)

RT (мин.): 1,08

3-я стадия

1M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) добавляли к раствору метанол/тетрагидрофуран (1 мл/1 мл), содержащему остаток, полученный на 2-ой стадии, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 0,5 часов. Нерастворимое вещество удаляли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К реакционному раствору добавляли воду, и реакционный раствор подкисляли 1M соляной кислотой с последующей экстракцией этилацетатом (×3). Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 5-фтор-6-(1H-пиразол-1-ил) никотиновая кислота (45,8 мг).

MS (ESI m/z): 208 (M+H)

RT (мин.): 1,08

4-ая стадия

Триэтиламин (193 мкл), трет-бутанол (227 мкл) и DPPA (525 мкл) добавляли к толуольному (5 мл) раствору, содержащему 5-фтор-6-(1H-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту (330 мг), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета (5-фтор-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат (210 мг).

MS (ESI m/z): 279 (M+H)

RT (мин.): 1,37

1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 10,03 (с, 1H), 8,37 (д, 1H, J=2,1 Гц), 8,30 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,05 (дд, 1H, J=2,1, 12,3 Гц), 7,79 (д, 1H, J=1,2 Гц), 6,57-6,53 (м, 1H), 1,50 (с, 3H)

5-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 141.

5-Фтор-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 179 (M+H)

RT (мин.): 0,71

Справочный пример 331

[Формула 365]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 18.

3-Йод-5-нитро-2-(1H-пиразол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 317 (M+H)

RT (мин.): 1,30

2-ая стадия

Порошок железа (160 мг) и хлорид аммония (50 мг) добавляли к этанольному раствору (4 мл), содержащему остаток, полученный на 1-ой стадии, с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 5 часов. Нерастворимое вещество удаляли и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 5-йод-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин (210 мг).

MS (ESI m/z): 287 (M+H)

RT (мин.): 0,86

3-я стадия

L-пролин (7 мг), карбонат цезия (60 мг) и йодид меди (12 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору диметилсульфоксида (1 мл), содержащему 5-йод-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин (35 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 5:1 до 1:1), и получали твердое вещество желтого цвета 5,6-ди-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин (4 мг).

MS (ESI m/z): 227 (M+H)

RT (мин.): 0,75

Справочный пример 332

[Формула 366]

Следующие соединения получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 331.

6-(1H-пиразол-1-ил)-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 228 (M+H)

RT (мин.): 0,70

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,10-8,00 (м, 1H), 7,90-7,80 (м, 1H), 7,76 (с, 2H), 7,55-7,47 (м, 1H), 7,44-7,36 (м, 1H), 6,41-6,33 (м, 1H), 4,06 (ушир., 2H)

6-(1H-пиразол-1-ил)-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 228 (M+H)

RT (мин.): 0,59

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,08 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,67 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,64-7,62 (м, 2H), 7,49 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,27-7,25 (м, 1H), 6,39-6,36

Справочный пример 333

Следующее соединение получали, как описано в WO2006/95159 A1.

[Формула 367]

5-хлор-6-морфолинопиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 214, 216 (M+H)

RT (мин.): 0,77

Справочный пример 334

[Формула 368]

1-ая стадия

Карбонат калия (78 мг) и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан (30 мг) добавляли к раствору метанол/DMF (1 мл/2 мл), содержащему 2-хлор-5-нитропиридин (30 мг), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:4), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 6-(5-нитропиридин-2-ил)-2-окса-6-азаспиро [3,3] гептан (23 мг).

MS (ESI m/z): 222 (M+H)

RT (мин.): 0,88

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 263.

6-(2-окса-6-азаспиро [3,3]гептан-6-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 192 (M+H)

RT (мин.): 0,30

Справочный пример 335

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 347.

[Формула 369]

4-(4-бром-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-ил)морфолин

MS (ESI m/z): 282, 284 (M+H)

RT (мин.): 0,74

Справочный пример 336

Следующее соединение получали, как описано в WO2007/120729 A2, 2007.

[Формула 370]

5-фтор-6-метоксиникотиновая кислота

Справочный пример 337

[Формула 371]

1-ая стадия

Триэтиламин (267 мкл), трет-бутанол (230 мкл) и DPPA (413 мкл) добавляли к толуольному раствору (5 мл), содержащему 5-фтор-6-метоксиникотиновую кислоту (275 мг), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 3:1), и таким образом получали бесцветное масляное вещество (5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат (279 мг).

MS (ESI m/z): 243 (M+H)

RT (мин.): 1,46

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 141.

5-фтор-6-метоксипиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 143 (M+H)

RT (мин.): 0,56

Справочный пример 338

[Формула 372]

N,N-диметилглицин (1,27 г), йодид меди (1,88 г), трет-бутоксид калия (4,1 г) и 1H-1,2,3-триазол (1,7 г) добавляли к раствору диметилсульфоксида (25 мл), содержащему 5-бром-6-метоксипиридин-3-амин (25 г), с последующим перемешиванием при 130°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и подкисляли до рН 4 с помощью 4M соляной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом (×5). Результант высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:1), и таким образом получали желтое масляное вещество 6-метокси-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (1 г) и твердое вещество светло-желтого цвета 6-метокси-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин (525 мг).

(Химические данные: См. Справочный пример 280),

Справочный пример 339

[Формула 373]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

2-Этокси-3-йод-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 295 (M+H)

RT (мин.): 1,68

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 331.

6-Этокси-5-йодпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 265 (M+H)

RT (мин.): 1,09

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 337.

6-Этокси-5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 205 (M+H)

RT (мин.): 0,91

Справочный пример 340

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 338.

[Формула 374]

6-Этокси-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 0,75

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,85 (с, 2H), 7,76 (д, 1H, J=3,3 Гц), 7,34 (д, 1H, J=3,3 Гц), 4,41 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,51 (ушир., 2H), 1,36 (т, 3H, J=7,2 Гц)

6-Этокси-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 0,78

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 8,39 (с, 1H), 7,83-7,80 (м, 1H), 7,77 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,72 (д, 1H, J=2,7 Гц), 4,43 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 3,60 (ушир., 2H), 1,40 (т, 3H, J=7,2 Гц)

Справочный пример 341

[Формула 375]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 190.

2-Этокси-3-метил-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 183 (M+H)

RT (мин.): 1,64

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 161.

6-Этокси-5-метилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 153 (M+H)

RT (мин.): 0,67

Справочный пример 342

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 341.

[Формула 376]

1-ая стадия

2-(Метоксиэтокси)-3-метил-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 213 (M+H)

RT (мин.): 1,38

2-ая стадия

6-(Метоксиэтокси)-5-метилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 183 (M+H)

RT (мин.): 0,58

Справочный пример 343

[Формула 377]

1-ая стадия

Карбонат цезия (75 мг) и пиразол (12 мг) добавляли к N,N-диметилацетамидному раствору (5 мл), содержащему 6-хлор-5-метилпиридин-3-амин (12 мг), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:0 до 10:1), и получали твердое вещество светло-желтого цвета 3-метил-5-нитро-2-(1H-пиразол-1-ил)пиридин (12 мг).

MS (ESI m/z): 205 (M+H)

RT (мин.): 1,39

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 3-ей стадии Справочного примера 161.

5-Метил-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

RT (мин.): 0,71

Справочный пример 344

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 343.

[Формула 378]

1-ая стадия

3-Метил-5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 1,08

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,28 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,56 (д, 1H, J=2,7 Гц), 7,99 (с, 2H), 2,74 (с, 3H)

3-Метил-5-нитро-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 1,01

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 9,21 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,59 (д, 1H, J=2,7 Гц), 8,57-8,54 (м, 1H), 7,89-7,86 (м, 1H), 2,87 (с, 3H)

2-ая стадия

5-Метил-6-(2H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,67

5-Метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 176 (M+H)

RT (мин.): 0,58

Справочный пример 345

[Формула 379]

1-ая стадия

Карбонат цезия (2,45 г), 1H-1,2,3-триазол (0,52 г), 2,2,6,6-тетраметилгептан-3,5-дион (0,39 мл) и йодид меди (I) (0,72 г) добавляли к раствору N-метилпирролидона (10 мл), содержащему 2-гидрокси-3-йод-5-нитропиридин (1,00 г), с последующим перемешиванием при 170°C в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, нерастворимый осадок удаляли и добавляли 6M соляной кислоты (1,5 мл) и хлорид натрия (10,0 г), с последующей экстракцией этилацетатом. Затем результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:4) для удаления исходных компонентов, и таким образом получали смесь 2-гидрокси-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридина и 2-гидрокси-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридина (385 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.

2-ая стадия

Тионил хлорид (3,9 мл) и DMF (0,39 мл) добавляли к смеси 2-гидрокси-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридина и 2-гидрокси-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридина (385 мг), с последующим перемешиванием при 90°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, медленно добавляли к воде со льдом и перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут с последующей экстракцией этилацетатом. Затем результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 2-хлор-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (177 мг) и твердое вещество желтого цвета 2-хлор-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин (83 мг).

2-Хлор-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 226, 228 (M+H)

RT (мин.): 1,10

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 9,32 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,85 (д, 1H, J=2,5 Гц), 8,01 (с, 2H)

2-Хлор-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 226, 228 (M+H)

RT (мин.): 0,84

1H-ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц) δ: 9,38 (д, 1H, J=2,3 Гц), 8,90 (д, 1H, J=2,3 Гц),

Справочный пример 346

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 341.

[Формула 380]

2-(2-Метоксиэтокси)-5-нитро-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 266 (M+H)

RT (мин.): 1,26

6-(2-Метоксиэтокси)-5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 236 (M+H)

RT (мин.): 0,69

Справочный пример 347

[Формула 381]

1-ая стадия

Пиразол (0,60 г), карбонат цезия (3,6 г), N,N-диметилглицин (0,76 г) и йодид меди (I) (0,76 г) добавляли в атмосфере азота к раствору N,N-диметилацетамида (20 мл), содержащему 2-гидрокси-3-йод-5-нитропиридин (2,00 г), с последующим перемешиванием при 90°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, и нерастворимый осадок удаляли. Подкисляли до рН 2 добавлением 6M соляной кислоты. Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, твердый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество зеленого цвета 2-гидрокси-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин (0,35 г). После этого фильтрат собирали, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этил ацетат = от 3:1 до 0:1), и таким образом получали твердое вещество светло-зеленого цвета 2-гидрокси-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин (1,02 г).

MS (ESI m/z): 207 (M+H)

RT (мин.): 0,94

2-ая стадия

Тионил хлорид (6 мл) и DMF (0,1 мл) добавляли к 2-гидрокси-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридину (1,37 г) с последующим перемешиванием при 80°C в течение 2,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли к воде со льдом с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 5:1 до 3:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 2-хлор-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин (0,12 г).

MS (ESI m/z): 225, 227 (M+H)

RT (мин.): 1,14

3-я стадия

Морфолин (50 мкл) добавляли к раствору тетрагидрофурана (1 мл), содержащему 2-хлор-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин (30 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 2-морфолино-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин (37 мг).

MS (ESI m/z): 276 (M+H)

RT (мин.): 1,13

4-ая стадия

Метанольный раствор (5 мл), содержащий 2-морфолино-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин (37 мг), получали и подвергали реакции гидрирования (комнатная температура; 1 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество белого цвета 6-морфолино-5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин (31 мг).

MS (ESI m/z): 246 (M+H)

RT (мин.): 0,70

Справочный пример 348

[Формула 382]

1-ая стадия

Карбонат цезия (3,6 г), циклопропилбороновой кислоты·моногидрат (1,0 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,87 г) и воду (0,2 мл) добавляли в атмосфере азота к раствору (20 мл) 1,4-диоксана, содержащему 2-гидрокси-3-йод-5-нитропиридин (2,00 г), с последующим перемешиванием в течение 10 часов. Затем к реакционному раствору добавляли N,N-диметилацетамид (10 мл) с последующим перемешиванием при 120°C в течение 7,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до рН 2 добавлением воды и 6M соляной кислоты с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 3:1 до 0:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета 2-гидрокси-5-нитро-3-циклопропилпиридин (0,41 г).

MS (ESI m/z): 181 (M+H)

RT (мин.): 1,04

2-ая, 3-я и 4-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 2-ой, 3-ей и 4-ой стадиях Справочного примера 347.

2-Хлор-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 199, 201 (M+H)

RT (мин.): 1,44

2-Морфолино-5-нитро-3-циклопропилпиридин

MS (ESI m/z): 250 (M+H)

RT (мин.): 1,44

6-Морфолино-5-циклопропилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 220 (M+H)

RT (мин.): 0,63

Справочный пример 349

[Формула 383]

1-ая стадия

Морфолин (0,5 мл) добавляли к раствору 1,4-диоксана (1 мл), содержащему 2-хлор-5-нитро-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (30 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 5-нитро-2-морфолино-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (33 мг).

MS (ESI m/z): 277 (M+H)

RT (мин.): 1,15

2-ая стадия

Метанольный раствор (15 мл), содержащий 5-нитро-2-морфолино-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (33 мг), получали и подвергали реакции гидрирования (комнатная температура; 1 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 6-морфолино-3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-4-амин (30 мг).

MS (ESI m/z): 247 (M+H)

RT (мин.): 0,60

Справочный пример 350

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 349.

[Формула 384]

5-Нитро-2-морфолино-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 277 (M+H)

RT (мин.): 0,97

6-Морфолино-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-4-амин

MS (ESI m/z): 247 (M+H)

RT (мин.): 0,61

Справочный пример 351

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 254.

[Формула 385]

2-(Имидазол-1-ил)-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 191 (M+H)

RT (мин.): 0,48

6-(Имидазол-1-ил)-пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 161 (M+H)

RT (мин.): 0,28

Справочный пример 352

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 254.

[Формула 386]

2-(2-Метилимидазол-1-ил)-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 205 (M+H)

RT (мин.): 0,44

6-(2-Метилимидазол-1-ил)-пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

RT (мин.): 0,28

Справочный пример 353

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 254.

[Формула 387]

2-((Оксазолидин-2-он)-3-ил)-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 210 (M+H)

RT (мин.): 0,95

6-((Оксазолидин-2-он)-1-ил)-пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 180 (M+H)

RT (мин.): 0,36

Справочный пример 354

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

[Формула 388]

5-(нитробензол-3-ил)-пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 216 (M+H)

RT (мин.): 0,68

Справочный пример 355

Следующее соединение получали, как описано в Synthesis, 1990, # 6, pp. 499-501.

[Формула 389]

3-Бром-2-хлор-5-нитропиридин

Справочный пример 356

[Формула 390]

1-ая стадия

Метилат натрия (28%-ый метанольный раствор) (2 мл) добавляли к метанольному раствору (2 мл), содержащему 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин (100 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 3-бром-2-метокси-5-нитропиридин (96 мг).

MS (ESI m/z): 233, 235 (M+H)

RT (мин.): 1,43

2-ая стадия

Морфолин (54 мкл), карбонат цезия (336 мг), Pd2(dba)3 (57 мг) и Xantphos (72 мг) добавляли в атмосфере азота к раствору 1,4-диоксана (3 мл), содержащему 3-бром-2-метокси-5-нитропиридин (96 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 10 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 2-метокси-3-морфолино-5-нитропиридин (54 мг).

MS (ESI m/z): 240 (M+H)

RT (мин.): 1,21

3-я стадия

Метанольный раствор (15 мл), содержащий 2-метокси-3-морфолино-5-нитропиридин (27 мг), получали и подвергали реакции гидрирования (комнатная температура; 1 бар; объемная скорость потока: 1 мл/мин.; 10%-ый Pd/C) с использованием H-cube™. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество 6-метокси-5-морфолинопиридин-3-амин (28 мг).

MS (ESI m/z): 210 (M+H)

RT (мин.): 0,53

Справочный пример 357

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 356.

[Формула 391]

3-Бром-2-этокси-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 247, 249 (M+H)

RT (мин.): 1,62

2-Этокси-3-морфолино-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 254 (M+H)

RT (мин.): 1,39

6-Этокси-5-морфолинопиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 224 (M+H)

RT (мин.): 0,65

Справочный пример 358

[Формула 392]

1-ая стадия

2-метоксиэтанол (133 мкл) при охлаждении льдом добавляли к раствору тетрагидрофурана (50 мл), содержащему гидрид натрия (60 % в масле, 51 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор снова охлаждали льдом и добавляли 3-бром-2-хлор-5-нитропиридин (200 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этил ацетат = от 4:1 до 1:1), и получали твердое вещество желтого цвета 2-(2-метоксиэтокси)-3-морфолино-5-нитропиридин (97 мг).

MS (ESI, m/z): 277, 279 (M+H)

RT (мин.): 1,40

2-ая и 3-я стадии

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 356.

2-(2-Метоксиэтокси)-3-морфолино-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 284 (M+H)

RT (мин.): 1,23

6-(2-Метоксиэтокси)-5-морфолинопиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 254 (M+H)

RT (мин.): 0,58

Справочный пример 359

[Формула 393]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 358.

2-хлор-5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-фторметилникотинат

MS (ESI m/z): 264, 266 (M+H)

RT (мин.): 1,38

2-ая, 3-я, 4-ая и 5-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 2-ой, 3-ей, 4-ой и 5-ой стадиях Справочного примера 330.

6-(2-метоксиэтокси)-фторметилникотинат

MS (ESI m/z): 230 (M+H)

RT (мин.): 1,23

6-(2-Метоксиэтокси)-5-фторникотинат

MS (ESI m/z): 216 (M+H)

RT (мин.): 0,93

(5-фтор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 287 (M+H)

RT (мин.): 1,45

6-(2-Метоксиэтокси)-5-фторпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 187 (M+H)

RT (мин.): 0,64

Справочный пример 360

[Формула 394]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

2-хлор-6-циклопропил-5-фторметилникотинат

MS (ESI m/z): 230, 232 (M+H)

RT (мин.): 1,62

2-ая, 3-я, 4-ая и 5-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 2-ой, 3-ей, 4-ой и 5-ой стадиях Справочного примера 330.

6-циклопропил-5-фторметилникотинат

MS (ESI m/z): 196 (M+H)

RT (мин.): 1,46

6-Циклопропил-5-фторникотиновая кислота

MS (ESI m/z): 182 (M+H)

RT (мин.): 1,10

(6-циклопропил-5-фторпиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 253 (M+H)

RT (мин.): 1,64

6-Циклопропил-5-фторпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 153 (M+H)

RT (мин.): 0,57

Справочный пример 361

[Формула 395]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 22.

2-хлор-5-фтор-6-винилметилникотинат

MS (ESI m/z): 216, 218 (M+H)

RT (мин.): 1,49

2-ая, 3-я, 4-ая и 5-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 2-ой, 3-ей, 4-ой и 5-ой стадиях Справочного примера 330.

6-этил-5-фторметилникотинат

MS (ESI m/z): 184 (M+H)

RT (мин.): 1,27

6-Этил-5-фторникотиновая кислота

MS (ESI m/z): 170 (M+H)

RT (мин.): 0,93

(6-этил-5-фторпиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 241 (M+H)

RT (мин.): 1,48

6-Этил-5-фторпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 141 (M+H)

RT (мин.): 0,46

Справочный пример 362

[Формула 396]

1-ая стадия

Карбонат цезия (338 мг), метилбороновую кислоту (47 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (60 мг) добавляли к раствору 1,4-диоксана (3 мл), содержащему 2,3-дихлор-5-нитропиридин (100 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Результант промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали 3-хлор-2-метил-5-нитропиридин (344 мг).

2-ая стадия

Воду (1 мл), порошок железа (344 мг) и хлорид аммония (172 мг) добавляли к раствору этанола (5 мл), содержащему сырой продукт (344 мг), полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 90°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат, и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1), и таким образом получали желтое масляное вещество 5-хлор-6-метилпиридин-3-амин (53 мг).

MS (ESI m/z): 143, 145 (M+H)

RT (мин.): 0,42

Справочный пример 363

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 362.

[Формула 397]

5-Хлор-6-этилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 157, 159 (M+H)

RT (мин.): 0,59

Справочный пример 364

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 362.

[Формула 398]

5-Хлор-6-циклопропилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 169, 171 (M+H)

RT (мин.): 0,75

Справочный пример 365

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 356 и 2-ой стадии Справочного примера 362.

[Формула 399]

5-Хлор-6-этоксипиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 173, 175 (M+H)

RT (мин.): 1,08

Справочный пример 366

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 358 и 2-ой стадии Справочного примера 362.

[Формула 400]

5-Хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 203, 205 (M+H)

RT (мин.): 0,83

Справочный пример 367

[Формула 401]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 358.

2-хлор-6-этокси-5-фторметилникотинат

MS (ESI, m/z): 234, 236 (M+H)

RT (мин.): 1,58

2-ая, 3-я, 4-ая и 5-ая стадии

Следующие соединения получали как описано на 2-ой, 3-ей, 4-ой и 5-ой стадиях Справочного примера 330.

6-этокси-5-фторметилникотинат

MS (ESI m/z): 200 (M+H)

RT (мин.): 1,44

6-Этокси-5-фторникотиновая кислота

MS (ESI m/z): 1,10 (M+H)

RT (мин.): 186

(6-этокси-5-фторпиридин-3-ил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 257 (M+H)

RT (мин.): 1,59

6-Этокси-5-фторпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 157 (M+H)

RT (мин.): 0,76

Справочный пример 368

[Формула 402]

1-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 358.

3-Циклопропил-2-этокси-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 209 (M+H)

RT (мин.): 1,72

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 330.

6-Этокси-3-циклопропилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 179 (M+H)

RT (мин.): 0,83

Справочный пример 369

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 368.

[Формула 403]

1-ая стадия

3-Циклопропил-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитропиридин

MS (ESI m/z): 239 (M+H)

RT (мин.): 1,50

2-ая стадия

6-(2-Метоксиэтокси)-3-циклопропилпиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 209 (M+H)

RT (мин.): 0,73

Справочный пример 370

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 368.

[Формула 404]

1-ая стадия

2-(2-Метоксиэтокси)-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)пиридин

MS (ESI m/z): 265 (M+H)

RT (мин.): 1,34

2-ая стадия

6-(2-Метоксиэтокси)-5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин

MS (ESI m/z): 235 (M+H)

RT (мин.): 0,80

Справочный пример 371

[Формула 405]

1-ая стадия

Гидроксид калия (6,45 г) и йод (15,6 г) добавляли к раствору DMF (60 мл), содержащему 5-нитроиндазол (5,0 г), с последующим перемешиванием при 65°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, твердый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество желтого цвета 3-йод-5-нитро-1H-индазол (6,83 г).

MS (ESI m/z): 290 (M+H)

RT (мин.): 1,28

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 103.

3-Йод-1-метил-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 304 (M+H)

RT (мин.): 1,41

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 338.

1-Метил-5-нитро-3-(1H-пиразол-1-ил)-1H-индазол

MS (ESI m/z): 244 (M+H)

RT (мин.): 1,41

4-ая стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 190.

1-Метил-3-(1H-пиразол-1-ил)-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 214 (M+H)

RT (мин.): 1,61

Справочный пример 372

[Формула 406]

1-ая стадия

Гидразин·моногидрат (6,38 мл) добавляли к этанольному раствору (5 мл), содержащий 2-бром-5-нитрометилбензоат (3,41 г), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и 1M соляной кислоты, и нерастворимый осадок собирали фильтрацией. Таким образом получали твердое вещество светло-коричневого цвета 5-нитро-1H-индазол-3-ол (1,15 г).

MS (ESI m/z): 180 (M+H)

RT (мин.): 0,73

2-ая стадия

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 103.

3-Метокси-1-метил-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 208 (M+H)

RT (мин.): 1,33

3-я стадия

Следующее соединение получали как описано на 2-ой стадии Справочного примера 190.

3-Метокси-1-метил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 178 (M+H)

RT (мин.): 0,44

Справочный пример 373

[Формула 407]

Следующие соединения получали как описано на 2-ой и 3-ей стадиях Справочного примера 372.

1-ая стадия

3-Этокси-1-этил-5-нитро-1H-индазол

MS (ESI m/z): 236 (M+H)

RT (мин.): 1,66

2-ая стадия

3-Этокси-1-этил-1H-индазол-5-амин

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 0,64

Справочный пример 374-1

Следующее соединение синтезировали как описано в WO2010/097248.

[Формула 408]

((3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ил)трет-бутилкарбамат

Справочный пример 374-2

Следующее соединение синтезировали как описано в WO2010/097248.

[Формула 409]

((3R,4R)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)трет-бутилкарбамат

Справочный пример 375

[Формула 410]

1-ая стадия

TFA (1 мл) добавляли к раствору хлороформа (1 мл), содержащему ((3R,4R)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-ил)трет-бутилкарбамат (60 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Величину рН реакционного раствора доводили до рН 12 добавлением воды, хлороформа и 5M водного раствора гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество (3R,4R)-4-азидотетрагидро-2H-пиран-3-амин (22 мг).

Справочный пример 376

Следующее соединение синтезировали как описано в WO2005/066176.

[Формула 411]

(транс)-бензил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат

Справочный пример 377

[Формула 412]

1-ая стадия

Триэтиламин (209 мкл) и метансульфонил хлорид (93 мкл) добавляли при охлаждении льдом к раствору дихлорметана (5 мл), содержащему (транс)-бензил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (350 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор снова охлаждали льдом и добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 3:2), и таким образом получали бесцветное масляное вещество (транс)-бензил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (535 мг).

2-ая стадия

Ацетат натрия (204 мг) и азид натрия (161 мг) добавляли к раствору DMF (5 мл), содержащему (транс)-бензил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (532 мг), с последующим перемешиванием при 80°C в течение 4 часов. Величину рН реакционного раствора доводили до рН 12 добавлением воды и 2M водного раствора гидроксида натрия, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 2:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета (цис)-бензил-3-азидо-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (124 мг).

3-я стадия

Трифенилфосфин (172 мг) добавляли к раствору тетрагидрофуран/вода (4,95/0,05 мл), содержащему (цис)-бензил-3-азидо-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (123 мг), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 6 часов. Величину рН реакционного раствора доводили до рН 1 добавлением воды и 2M соляной кислоты. Реакционный раствор промывали этилацетатом. Величину рН водного слоя доводили до рН 13 добавлением 5M водного раствора гидроксида натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали бесцветное масляное вещество (цис)-бензил-3-амино-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (61 мг).

Справочный пример 378

Следующие соединения синтезировали как описано в Справочном примере 377.

[Формула 413]

(транс)-бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

(цис)-бензил-4-азидо-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

(цис)-бензил-4-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат

Справочный пример 379

[Формула 414]

1-ая стадия

Триэтиламин (640 мг) и метансульфонил хлорид (470 мг) добавляли к раствору тетрагидрофурана (10 мл), содержащему (S)-трет-бутил-(1-гидроксибутан-2-ил)карбамат (600 мг) в ванне со льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Результант высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутилметансульфонат.

2-ая стадия

Фталимид калия (650 мг) добавляли к раствору DMF (10 мл), содержащему (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутилметансульфонат, полученный на 1-ой стадии, с последующим перемешиванием при 70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия (300 мл), и твердый осадок собирали фильтрацией. Затем полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан:этил ацетат = 3:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета (S)-трет-бутил(2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат (560 мг).

MS (ESI m/z): 319 (M+H)

RT (мин.): 1,46

3-я стадия

Гидразин·моногидрат (0,076 мл) добавляли к этанольному (6 мл) раствору, содержащему (S)-трет-бутил-(2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат (250 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли простой диизопропиловый эфир с последующим перемешиванием. Нерастворимое вещество удаляли. 4M хлорид водорода/1,4-диоксан (1 мл) добавляли к полученному раствору, твердый осадок собирали фильтрацией, и таким образом получали твердое вещество белого цвета (S)-трет-бутил-(1-аминобутан-2-ил)карбамат (160 мг).

MS (ESI m/z): 190 (M+H)

Справочный пример 380

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 415]

(S)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 306 (M+H)

RT (мин.): 1,35

(S)-трет-бутил(1-аминопропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 175 (M+H)

Справочный пример 381

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 416]

(R)-трет-бутил(2-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 319 (M+H)

RT (мин.): 1,46

(R)-трет-бутил(1-аминобутан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 190 (M+H)

Справочный пример 382

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 417]

(S)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-метилбутан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 333 (M+H)

RT (мин.): 1,56

(S)-трет-бутил(1-амино-3-метилбутан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 203 (M+H)

Справочный пример 383

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 418]

(S)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3,3-диметилбутан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 347 (M+H)

RT (мин.): 1,65

(S)-трет-бутил(1-амино-3,3-диметилбутан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 217 (M+H)

RT (мин.): 0,82

Справочный пример 384

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 419]

(R)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-метоксипропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 335 (M+H)

RT (мин.): 1,35

(R)-трет-бутил(1-амино-3-метоксипропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 205 (M+H)

Справочный пример 385

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 420]

(S)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-метилпентан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 347 (M+H)

RT (мин.): 1,67

Справочный пример 386

[Формула 421]

Карбонат калия (139 мг) и 6-хлор-5-фтор-2-(хинолин-6-иламино)никотинонитрил (60 мг) добавляли в пробирку, содержащую раствор 1,4-диоксана (2 мл), содержащий (S)-трет-бутил(1-амино-4-метилпентан-2-ил)карбамат (76 мг), и пробирку закупоривали с последующим перемешиванием с нагреванием при 140°C в течение 13,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и нерастворимый осадок удаляли. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), и таким образом получали твердое вещество белого цвета (S)-трет-бутил(1-((5-циано-3-фтор-6-(хинолин-6-иламино)пиридин-2-ил)амино)-4-метилпентан-2-ил)карбамат (50 мг).

MS (ESI m/z): 479 (M+H)

RT (мин.): 1,39

Справочный пример 387

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 422]

(S)-трет-бутил(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-фенилэтил)карбамат

MS (ESI m/z): 367 (M+H)

RT (мин.): 1,62

(S)-трет-бутил(2-амино-1-фенилэтил)карбамат

MS (ESI m/z): 237 (M+H)

RT (мин.): 0,79

Справочный пример 388

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 423]

(R)-трет-бутил(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(пиридин-2-ил)этил)карбамат

MS (ESI m/z): 368 (M+H)

RT (мин.): 1,35

(R)-трет-бутил(2-амино-1-(пиридин-2-ил)этил)карбамат

MS (ESI m/z): 238 (M+H)

RT (мин.): 0,67

Справочный пример 389

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 424]

(S)-трет-бутил(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(пиридин-3-ил)этил)карбамат

MS (ESI m/z): 368 (M+H)

RT (мин.): 1,00

(S)-трет-бутил(2-амино-1-(пиридин-3-ил)этил)карбамат

MS (ESI m/z): 238 (M+H)

RT (мин.): 0,47

Справочный пример 390

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 425]

(S)-трет-бутил(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-(тиофен-3-ил)этил)карбамат

MS (ESI m/z): 373 (M+H)

RT (мин.): 1,56

(S)-трет-бутил(2-амино-1-(тифен-3-ил)этил)карбамат

MS (ESI m/z): 243 (M+H)

RT (мин.): 0,77

Справочный пример 391

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 379.

[Формула 426]

(S)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилпропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 381 (M+H)

RT (мин.): 1,64

(S)-трет-бутил(1-амино-3-фенилпропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 251 (M+H)

Справочный пример 392

[Формула 427]

1-ая стадия

HOBt·H2O (353 мг), WSC·HCl (460 мг), диизопропилэтиламин (986 мг) и хлорид аммония (500 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору DMF (5 мл), содержащему 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклопропилуксусную кислоту (500 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Результант высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, и таким образом получали твердое вещество белого цвета (2-амино-1-циклопропил-2-оксоэтил)трет-бутилкарбамат (500 мг).

MS (ESI m/z): 215 (M+H)

2-ая стадия

Комплекс боран-тетрагидрофуран (1,1 М тетрагидрофурана, 1,69 мл) медленно добавляли к тетрагидрофурановому раствору (5 мл), содержащему (2-амино-1-циклопропил-2-оксоэтил)трет-бутилкарбамат (200 мг), с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и к реакционному раствору медленно добавляли метанол до прекращения пенообразования. Далее добавляли хлороформ, результант промывали 1M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток непосредственно использовали в последующей реакции.

MS (ESI m/z): 201 (M+H)

Справочный пример 393

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 392.

[Формула 428]

(R)-трет-бутил(3-амино-1,1,1-трифтор-3-оксопропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 241 (М-Н)

(R)-трет-бутил(3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 229 (M+H)

Справочный пример 394

Следующее соединение получали как описано в Справочном примере 392.

[Формула 429]

(1-карбамоилциклопропил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 201 (M+H)

(1-(аминометил)циклопропил)трет-бутилкарбамат

MS (ESI m/z): 187 (M+H)

Справочный пример 395

Следующее соединение получали как описано на 1-ой стадии Справочного примера 2.

[Формула 430]

(S)-трет-бутил(2-((6-хлор-5-циано-3-фторпиридин-2-ил)амино)-1-фенилэтил)карбамат

MS (ESI m/z): 391 (M+H)

RT (мин.): 1,71

Справочный пример 396

Следующие соединения получали как описано на 1-ой и 2-ой стадиях Справочного примера 379 и 2-ой стадии Справочного примера 97.

[Формула 431]

(R)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 306 (M+H)

RT (мин.): 1,35

(R)-2-(2-аминопропил)изоиндолин-1,3-дион

MS (ESI m/z): 206 (M+H)

RT (мин.): 0,49

Справочный пример 397

Следующие соединения получали как описано в Справочном примере 396.

[Формула 432]

(R)-трет-бутил(1-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутан-2-ил)карбамат

MS (ESI m/z): 319 (M+H)

RT (мин.): 1,46

(R)-2-(2-аминобутил)изоиндолин-1,3-дион

MS (ESI m/z): 219 (M+H)

RT (мин.): 0,5