З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1



З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1
З-аминопиридины в качестве агонистов gpbar1

 


Владельцы патента RU 2594886:

Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к соединениям формулы

где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7_алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения являются агонистами рецептора 1 желчных кислот, сопряженного с G белком (GPBAR1; от англ. G protein coupled bile acid receptor), и их можно применять в качестве лекарственных средств для лечения диабета, в частности диабета типа 2. 4 н. и 18 з.п. ф-лы,5 табл.,323 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым 3-аминопиридинам, обладающим фармацевтической активностью, к их получению, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их потенциальному применению в качестве лекарственных средств.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу

в которых В1, В2 и R1-R6 являются такими, как раскрыто ниже, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Эти соединения являются модуляторами или лигандами рецептора 1 желчных кислот, сопряженного с G белком (GPBAR1; от англ. G protein coupled bile acid receptor). Более конкретно эти соединения являются эффективными агонистами GPBAR1 и, следовательно, могут быть полезны для лечения и предупреждения метаболических и воспалительных заболеваний, в частности диабета типа II.

Сахарный диабет представляет постоянно растущую угрозу здоровью людей. Например, в США текущие оценки утверждают, что приблизительно 16 миллионов человек страдает сахарным диабетом. Диабет типа II, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет, насчитывает приблизительно 90-95% случаев диабета, от которых умирает приблизительно 193000 жителей США ежегодно. Диабет типа II является седьмой ведущей причиной всех смертей. В западных странах диабет типа II в настоящее время поражает 6% взрослого населения, причем, ожидают, что его частота во всем мире возрастет на 6% в год. Хотя существуют некоторые наследственные признаки, которые могут предрасполагать определенных индивидуумов к развитию диабета типа II, направляющей силой, лежащей в основе текущего возрастания встречаемости этого заболевания, является все более распространенный сидячий образ жизни, питание и ожирение, в настоящее время преобладающие в развитых странах. Приблизительно 80% диабетиков с диабетом типа II имеют значительный избыточный вес. Число молодых людей, у которых развивается это заболевание, также возрастает. В настоящее время диабет типа II во всем мире признают одной из основных угроз здоровью людей в 21 веке.

Диабет типа II проявляется как неспособность к адекватной регуляции уровней глюкозы в крови и может характеризоваться нарушением секреции инсулина или резистентностью к инсулину. Конкретно, у людей, страдающих диабетом типа II, инсулина слишком мало, либо инсулин не может эффективно использоваться. Резистентность к инсулину относится к неспособности тканей организма правильно реагировать на эндогенный инсулин. Резистентность к инсулину развивается в связи со многими факторами, включающими генетические факторы, ожирение, увеличивающийся возраст и обладание повышенными уровнями сахара в крови в течение длительных периодов времени. Диабет типа II, иногда называемый диабетом взрослых, может развиваться в любом возрасте, но чаще всего становится явным в зрелом возрасте. Тем не менее, возрастает встречаемость диабета типа II у детей. У диабетиков уровни глюкозы повышаются в крови и в моче, вызывая избыточное мочеиспускание, жажду, голод и проблемы с метаболизмом жиров и белков. Оставаясь без лечения, диабет может вызвать угрожающие жизни осложнения, включающие слепоту, почечную недостаточность и сердечное заболевание.

В настоящее время диабет типа II лечат на нескольких уровнях. Первый уровень терапии осуществляют посредством диеты и/или физической нагрузки, либо отдельно, либо в комбинации с терапевтическими агентами. Такие агенты могут включать инсулин или фармацевтические средства, снижающие уровни глюкозы в крови. Приблизительно 49% индивидуумов с диабетом типа II требуются пероральные лекарственные средства, приблизительно 40% требуются инъекции инсулина или комбинация инъекций инсулина и пероральных лекарственных средств, и у 10% применяют только диету и физическую нагрузку.

Современные терапии включают следующие средства: стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, повышающие продуцирование инсулина β-клетками поджелудочной железы; эффекторы снижения глюкозы, такие как метформин, снижающие продуцирование глюкозы печенью; активаторы рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ; от англ. "peroxisome proliferator activated receptor"), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина; и ингибиторы α-глюкозидазы, препятствующие продуцированию глюкозы в кишечнике. Однако с доступными в настоящее время способами лечения связаны недостатки. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемическими эпизодами и прибавлением массы. Кроме того, со временем у пациентов утрачивается способность к реагированию на сульфонилмочевины. Метформин и ингибиторы α-глюкозидазы часто приводят к желудочно-кишечным проблемам, а агонисты PPARγ склонны вызывать повышенное прибавление массы тела и отеки.

Желчные кислоты (ЖК) представляют собой амфипатические молекулы, которые синтезируются в печени из холестерина и запасаются в желчном пузыре до секреции в двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник, где они играют важную роль в солюбилизации и всасывании пищевых жиров и жирорастворимых витаминов. Приблизительно 99% ЖК снова всасывается путем пассивной диффузии и активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки и транспортируется обратно в печень через воротную вену (печеночно-кишечная рециркуляция). В печени ЖК понижают собственный биосинтез из холестерина посредством активации фарнезоидного Х-рецептора альфа (FXRα; от англ. "farnesoid X receptor") и малого гетеродимерного партнера (SHP; от англ. "small heterodimer partner"), ведущей к транскрипционной репрессии холестерин-7α-гидролазы, то есть стадии биосинтеза ЖК из холестерина, ограничивающей скорость.

GPBAR1, в литературе называемый TGR5, M-BAR или BG37, был недавно идентифицирован как рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR; от англ. G protein coupled receptor), отвечающим на ЖК (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). GPBAR1 представляет собой С(альфа)s-сопряженный GPCR, и стимуляция связыванием лиганда вызывает активацию аденилилциклазы, которая приводит к повышению внутриклеточного циклоаденозинмонофосфата (цАМФ) и последующей активации дальнейших путей передачи сигнала. Рецептор человека обладает 86, 90, 82 и 83% аминокислотной идентичностью с рецептором крупного рогатого скота, кролика, крысы и мыши, соответственно. GPBAR1 обильно экспрессируется в кишечном тракте, моноцитах и макрофагах, легком, селезенке, плаценте, почках и желудке (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440). ЖК индуцируют интернализацию рецептора, внутриклеточное продуцирование цАМФ и активацию киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, в клетках HEK293 и СНО, экспрессирующих GPBAR1.

Было обнаружено, что GPBAR1 обильно экспрессируется в моноцитах/макрофагах у людей и кроликов (Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440), а обработка ЖК подавляет индуцированное ЛПС (липополисахаридом) продуцирование цитокинов в альвеолярных макрофагах кроликов и в клетках ТНР-1 человека, экспрессирующих GPBAR1. Эти данные позволяют предположить, что желчные кислоты могут подавлять функцию макрофагов посредством активации GPBAR1. В печени функциональный GPBAR1 был обнаружен в плазматических мембранах купферовских клеток, опосредующих ингибирование индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84), и синусоидных эндотелиальных клеток, где желчные соли приводят к повышению внутриклеточного цАМФ и к активации и усиленной экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) (Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704). Кроме того, GPBAR1 обнаружен в холангиоцитах печени крысы (Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84). Гидрофобные желчные кислоты, такие как тауролитохолевая кислота, повышают цАМФ в холангиоцитах, что позволяет предположить, что GPBAR1 может модулировать дуктальную секрецию и ток желчи. Действительно, окрашивание GPBAR1 локализовалось совместно с трансмембранным регулятором муковисцидоза (CFTR; от англ. "cystic fibrosis transmembrane regulator") проводимости хлоридных каналов, регулируемым циклическим аденозинмонофосфатом, и с апикальным натрий-зависимым переносчиком поглощенных желчных солей (ASBT; от англ. "apical sodium-dependent bile salt uptake transporter"). Функциональное сопряжение GPBAR1 с секрецией хлорида и током желчи показано с использованием агонистов GPBAR1 (Keitel et al., Hepatology 2009, 50, 861-870; Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 7958-7961). В итоге, агонисты GPBAR1 могут запускать как защитный, так и лечебный механизм при холестатическом заболевании печени.

GPBAR1 экспрессируется в энтероэндокринных клетках тонкого кишечника, имеющих происхождение от человека (NCl-H716) и мыши (STC-1, GLUTag) (Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719). Стимуляция GPBAR1 ЖК стимулировала продуцирование цАМФ в клетках NCI-H716. Повышение внутриклеточного цАМФ позволило предположить, что ЖК могут индуцировать секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1; от англ. "glucagon-like peptide-1"). Действительно, активация GPBAR1 ЖК стимулировала секрецию GLP-1 в клетках STC-1 (Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390). Специфичность к рецептору продемонстрирована в экспериментах по РНК интерференции, в которых выявлено, что пониженная экспрессия GPBAR1 приводит в результате к уменьшенной секреции GLP-I. Существуют убедительные доказательства, что GPBAR1-опосредованное высвобождение GLP-1 и PYY (пептида YY) из кишечных L-клеток распространяется на события in vivo. Показано, что в изолированной ободочной кишке крысы, перфузируемой через кровеносные сосуды, ЖК запускают секрецию GLP-1 (Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526). Используя комбинацию фармакологических и генетических исследований усиления и утраты функции in vivo, было показано, что передача сигнала GPBAR1 индуцирует высвобождение GLP-1, приводящее к улучшенной функции печени и поджелудочной железы и повышенной толерантности к глюкозе у мышей с ожирением (Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177). У людей введение в ободочную кишку деоксихолата показало значительное повышение плазматических уровней GLP-1 и совместно секретируемого PYY (Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224).

Показано, что GLP-1, представляющий собой пептид, секретируемый энтероэндокринными L клетками, стимулирует глюкозозависимое высвобождение инсулина у людей (Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304), и в исследованиях на подопытных животных продемонстрировано, что данный инкретиновый гормон необходим для нормального гомеостаза глюкозы. Кроме того, GLP-1 может проявлять некоторые полезные эффекты при диабете и ожирении, включая следующие эффекты: 1) повышенную утилизацию глюкозы, 2) подавление продуцирования глюкозы, 3) сниженное опорожнение желудка, 4) снижение потребления пищи и 5) потерю массы. Более недавно большое количество исследований было сосредоточено на применении GLP-1 при лечении состояний и расстройств, таких как сахарный диабет, стресс, ожирение, контроль аппетита и чувства насыщения, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы (см., например, Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385; и Meier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117). Тем не менее, применение этого пептида при клиническом лечении ограничено в связи с затрудненным введением и стабильностью in vivo. Следовательно, малая молекула, которая либо непосредственно имитирует эффекты GLP-1, либо повышает секрецию GLP-1, может быть полезна при лечении ряда состояний или расстройств, раскрытых выше, а именно сахарного диабета.

Пептид YY (PYY; от англ. peptide YY) секретируется совместно с GLP-1 из кишечных L-клеток после приема пищи. Продуктом расщепления PYY дипептидилпептидазой-IV (DPP4) является PYY[3-36] (Eberlein et al., Peptides 1989, 10, 797-803; Grandt et al., Regul. Pept. 1994, 51, 151-159). Данный фрагмент составляет приблизительно 40% общей PYY-подобной иммунореактивности в экстрактах кишечника человека и лошади и приблизительно от 36% общей плазматической иммунореактивности PYY в состоянии натощак до несколько выше 50% после приема пищи. PYY[3-36] по литературным данным является селективным лигандом рецепторов Y2 и Y5. Периферическое введение PYY по литературным данным снижает секрецию желудочной кислоты, двигательную функцию желудка, экзокринную секрецию поджелудочной железы (Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 1992, 263, G695-701), сокращение желчного пузыря и перистальтику кишечника (Savage et al., Gut 1987, 28, 166-170). Продемонстрировано, что внутридуговая (IC) или интраперитонеальная (IP) инъекция PYY3-36 снижала потребление пищи у крыс и в виде хронической обработки снижала прибавление массы тела. Внутривенная (IV) инфузия (0,8 пмоль/кг/мин) в течение 90 мин PYY3-36 снижала потребление пищи страдающими ожирением и нормальными субъектами-людьми на 33% за 24 часа. Эти открытия позволяют предположить, что система PYY может представлять собой терапевтическую мишень для лечения ожирения (Bloom et. al., Nature 2002, 418, 650-654).

Кроме того, активация GPBAR1 могла бы быть полезна для лечения ожирения и метаболического синдрома. Мышей, которых кормили рационом с высоким содержанием жира (HFD; от англ. "high fat diet"), содержащим 0,5% холевой кислоты, меньше прибавляли массу тела, чем контрольные мыши на одном HFD независимо от потребления пищи (Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489). Эти эффекты были независимы от FXR-альфа и, вероятно, являлись результатом связывания ЖК с GPBAR1. Предполагаемый GPBAR1 - опосредованный механизм приводит к последующей индукции цАМФ-зависимого фермента типа 2 (D2), активирующего тиреоидный гормон, который преобразует неактивный Т3 в активный Т4, что приводит в результате к стимуляции рецептора тиреоидного гормона и способствует расходу энергии. Мыши, у которых отсутствовал ген D2, были резистентными к индуцированной холевой кислотой потере массы. Как у грызунов, так и у людей наиболее важные термогенные ткани (бурая жировая ткань и скелетные мышцы) являются специфичными мишенями данного механизма, поскольку они совместно экспрессируют D2 и GPBAR1. биохимический путь передачи сигнала BA-GPBAR1-cAMP-D2, таким образом, является критическим механизмом для тонкого регулирования энергетического гомеостаза, который может быть нацелен на улучшение метаболического контроля.

Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке селективных агонистов GPBAR1 прямого действия. Такие агонисты полезны в качестве терапевтически активных веществ, в частности, при лечении и/или предупреждении заболеваний, связанных с активацией GPBAR1.

Новые соединения по настоящему изобретению превосходят соединения, известные на уровне техники, поскольку они представляют собой малые молекулы, и очень эффективно связываются с GPBAR1 и селективно активируют этот рецептор. Ожидают, что они обладают повышенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, уже известными на уровне техники, и могут применяться для лечения диабета, ожирения, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дислипидемии и широкого ряда острых и хронических воспалительных заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к 3-аминопиридинам, имеющим формулу

в которых

B1 представляет собой CR7 или N;

B2 представляет собой CR8 или N;

R1 выбран из группы, состоящей из

фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси, циано, циано-C1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкокси, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, фенил-C1-7-алкокси,

гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом,

гетероарила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси,

гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом,

3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и

пиперидинила, замещенного C1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех;

R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циано, C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, аминокарбонила, C1-7-алкиламинокарбонила, ди-C1-7-алкиламинокарбонила, гидрокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино, C1-7-алкокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино и гетероарила;

R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена;

R3 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, циано-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, ди-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилсульфонил-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, гидрокси и C1-7-алкила,

гетероциклил-C1-7-алкила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила,

гетероарил-C1-7-алкила, причем, гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила, и фенил-C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкила;

R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-7-алкила и C1-7-алкокси;

R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси, циано, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкилсульфанила, гидрокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкилсульфонила, гидрокси-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфонила, карбоксил-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкокси карбонил-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонила,

гетероциклилсульфанила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом,

гетероциклилсульфонила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом,

гетероциклил-C1-7-алкилсульфанила, гетероциклил-C1-7-алкилсульфонила, аминосульфонила, C1-7-алкиламиносульфонила, ди-(C1-7-алкил)-аминосульфонила, C1-7-алкилсульфониламино-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкилсульфониламино-C1-7-алкилсульфонила,

аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфанила, аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфонила,

амино-C1-7-алкилсульфанила, амино-C1-7-алкилсульфонила, аминокарбонил-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонила, амино, C1-7-алкиламино, ди-(C1-7-алкил)-амино, гидрокси-C1-7-алкиламино, нитро, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, C1-7-алкила и C1-7-алкоксикарбонила;

R7 представляет собой атом водорода или атом галогена; и

R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение также относится к способам получения соединений, имеющих формулу I.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как раскрыто выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

Следующий аспект изобретения представляет собой применение соединений, имеющих формулу I, в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, которые связаны с модулированием активности GPBAR1. Таким образом, изобретение потенциально относится к способу лечения заболевания, связанного с модулированием активности GPBAR1, такого как, например, диабет, в частности диабет типа II или гестационный диабет.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определяют значение и объем различных терминов, используемых для описания изобретения.

Термин "атом галогена" относится к атому фтора, хлора, брома и йода, причем, особый интерес представляют атомы фтора, хлора и брома. Более конкретно атом галогена относится к атому фтора и хлора.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему от одного до двадцати атомов углерода, в частности, от одного до шестнадцати атомов углерода, в частности, от одного до десяти атомов углерода. Термин "C1-10-алкил" относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему от одного до десяти атомов углерода, такому как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, етор-бутил, трет-бутил, пентил, 1,1,3,3-тетраметил-бутил и тому подобное. Низшие алкильные группы, как раскрыто ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил" или "C1-7-алкил", отдельно или в комбинации, обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 7 атомов углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода, и более конкретно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами прямоцепочечных и разветвленных C1-7алкильных групп являются следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы и изомерные гептилы, в частности, метил и этил.

Термин "циклоалкил" или "C3-7-циклоалкил" обозначает насыщенную карбоциклическую группу, включающую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, более конкретно циклопропил.

Термин "низший циклоалкилалкил" или "C3-7-циклоалкил-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Среди низших циклоалкилалкильных групп особый интерес представляет циклопропилметил.

Термин "циклоалкил-окси" или "C3-7-циклоалкил-окси" относится к группе Rc-O-, в которой Rc представляет собой циклоалкил, а термин "циклоалкил" имеет приведенное выше значение. Примеры низших циклоалкил-оксигрупп являются группы циклопропилокси или циклобутилокси.

Термин "низший алкокси" или "C1-7-алкокси" относится к группе R′-O-, в которой R′ представляет собой низший алкил, и термин "низший алкил" имеет значение, приведенное выше. Примерами низших алкоксигрупп являются следующие группы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси.

Термин "низший циклоалкилалкокси" или "C3-7-циклоалкил-C1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен циклоалкильной группой. Среди низших циклоалкилалкокси групп особый интерес представляет циклопропилметил.

Термин "низший алкоксиалкил" или "C1-7-алкокси-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшей алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкильных групп особый интерес представляют группы метоксиметил и 2-метоксиэтил.

Термин "низший алкоксиалкокси" или "C1-7-алкокси-C1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен дополнительной низшей алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкоксигрупп особый интерес представляют группы 2-метоксиэтокси и 3-метоксипропокси.

Термин "гидрокси" означает группу -OH.

Термин "низший гидроксиалкил" или "гидрокси-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкильных групп особый интерес представляют группы гидроксиметил или гидроксиэтил.

"Низший гидроксиалкокси" или "гидрокси-C1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкоксигрупп особый интерес представляют группы гидроксиэтокси или гидроксипропокси.

Термин "низший галогеноалкил" или "галоген-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, где по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен атомом галогена, в частности, фтора или хлора, наиболее конкретно фтора. Среди низших галогеналкильных групп особый интерес представляют группы трифторметил, дифторметил, трифторэтил, 2,2-дифторэтил, фторметил и хлорметил, причем, особый интерес представляют группы трифторметил или дифторметил.

Термин "низший галогеноалкокси" или "галоген-C1-7-алкокси" относится к низшим алкоксигруппам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, в частности, фтора или хлора, наиболее конкретно фтора. Среди низших галогеналкоксигрупп особый интерес представляют трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, наиболее конкретно трифторметокси.

Термин "циано" относится к группе -CN.

Термин "низший цианоалкил" или "циано-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен цианогруппой. Цианоалкильной группой, представляющей особый интерес, является цианометил. Термин "низший цианоалкокси" или "циано-C1-7-алкокси" относится к низшей алкоксигруппе, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен цианогруппой.

Термин "карбоксил" означает группу -COOH.

Термин "низший карбоксилалкил" или "карбоксил-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксилалкильных групп особый интерес представляют группы карбоксил метил (-СН2-СООН) и карбоксилэтил (-CH2-CH2-COOH).

"Низший карбоксилалкокси" или "карбоксил-C1-7-алкокси" относится к низшей алкоксигруппе, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен карбоксильной группы. Среди низших карбоксилалкоксигрупп особый интерес представляют группы карбоксилметокси (-O-СН2-СООН) и карбоксилэтокси (-O-CH2-CH2-COOH).

Термин "низший алкоксикарбонил" или "C1-7-алкоксикарбонил" относится к группе -COOR, в которой R представляет собой низший алкил, а термин "низший алкил" имеет приведенное выше значение. Низшими алкоксикарбонильными группами, представляющими особый интерес, являются группы метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Термин "низший алкоксикарбонилалкил" или "C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкил" означает низшую алкильную группу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен C1-7-алкоксикарбонилом. Низшей алкоксикарбонилалкильной группой, представляющей особый интерес, является группа -СН2-СООСН3.

Термин "низший алкоксикарбонилалкокси" или "C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкокси" означает низшую алкоксигруппу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен C1-7-алкоксикарбонилом. Примером низшей алкоксикарбонилалкоксигруппы является группа -O-CH2-СООСН3.

Термин "низший алкилсульфанил" или "C1-7-алкилсульфанил" означает группу -S-R, в которой R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше. Низшей алкилсульфанильной группой, представляющей особый интерес, является группа метилсульфанил.

Термин "низший гидроксиалкилсульфанил" или "гидрокси-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа гидроксиэтилсульфанил.

Термин "низший алкоксиалкилсульфанил" или "C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа метоксиэтилсульфанил.

Термин "карбоксилалкилсульфанил" или "карбоксил-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксил-алкилсульфанильных групп особый интерес представляют группы -S-(СН2)3-СООН или -S-(CH2)4-COOH.

Термин "низший алкоксикарбонилалкилсульфанил" или "C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей алкоксикарбонильной группой. Среди низших алкоксикарбонил-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH2)2-СООСН3.

Термин "низший алкоксикарбониламиноалкилсульфанил" или "C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей алкоксикарбониламиногруппой. Среди низших алкоксикарбониламино-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH2)2-NH-СООС(СН3)3.

Термин "низший карбоксилалкил-аминокарбонил-алкилсульфанил" или "карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфанил" относится к низший алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей карбоксилалкил-аминокарбонильной группой. Среди низших карбоксилалкил-аминокарбонил-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH.

Термин "аминосульфанил" относится к группе -S-NH2.

Термин "низший аминоалкилсульфанил" или "амино-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен аминогруппой. Среди низших аминоалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH2)2-NH2.

Термин "низший алкилсульфониламино-алкилсульфанил" или "C1-7-алкил-сульфониламино-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен низшей алкилсульфониламиногруппой. Среди низших алкилсульфониламино-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH2)2-NH-SO2-СН3.

Термин "низший аминосульфониламино-алкилсульфанил" или "аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен аминосульфониламиногруппой. Среди низших аминосульфониламино-алкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа -S-(CH2)2-NH-SO2-NH2.

Термин "низший гетероциклилалкилсульфанил" или "гетероциклил-C1-7-алкилсульфанил" относится к низшим алкилсульфанильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфанильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено ниже. Среди низших гетероциклилалкилсульфанильных групп особый интерес представляет группа азетидинил-этилсульфанил.

Термин "низший алкилсульфонил" или "C1-7-алкилсульфонил" означает группу -S(O)2-R, в которой R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше. Низшей алкилсульфонильной группой, представляющей особый интерес, является группа метилсульфонил.

Термин "низший алкилсульфонилалкил" или "C1-7-алкилсульфонил-C1-7-алкил" означает низшую алкильную группу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен C1-7-алкилсульфонилом. Предпочтительной низшей алкилсульфонилалкильной группой является группа -(СН2)2-S(O)2-СН3.

Термин "низший гидроксиалкилсульфонил" или "гидрокси-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен гидроксигруппой. Среди низших гидроксиалкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа гидроксиэтилсульфонил.

Термин "низший алкоксиалкилсульфонил" или "C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен алкоксигруппой. Среди низших алкоксиалкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа метоксиэтилсульфонил.

Термин "карбоксилалкилсульфонил" или "карбоксил-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен карбоксильной группой. Среди низших карбоксил-алкилсульфонильных групп особый интерес представляют группы -S(O)2-(СН2)3-СООН или -S(O)2-(CH2)4-COOH.

Термин "низший алкоксикарбонилалкилсульфонил" или "C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкил-сульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен низшей алкоксикарбонильной группой. Среди низших алкоксикарбонил-алкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -S(O)2-(CH2)2-СООСН3.

Термин "низший аминокарбонил-алкилсульфонил" или "аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен аминокарбонильной группой. Среди низших аминокарбонил-алкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -S(O)2-(CH2)4-CO-NH2.

Термин "низший алкилсульфониламино-алкилсульфонил" или "C1-7-алкилсульфониламино-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен низшей алкилсульфониламиногруппой. Среди низших алкилсульфониламино-алкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -SO2-(CH2)2-NH-SO2-CH3.

Термин "низший аминосульфониламино-алкилсульфонил" или "аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен аминосульфониламиногруппой. Среди низших аминосульфониламино-алкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -SO2-(CH2)2-NH-SO2-NH2.

Термин "низший гетероциклилалкилсульфонил" или "гетероциклил-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено ниже. Среди низших гетероциклилалкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа азетидинил-этилсульфонил.

Термин "низший карбоксилалкил-аминокарбонил-алкилсульфонил" или "карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен низшей карбоксилалкил-аминокарбонильной группой. Среди низших карбоксилалкил-аминокарбонил-алкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -S(O)2-(CH2)4-CO-NH-CH2-COOH.

Термин "аминосульфонил" означает группу -S(O)2-NH2.

Термин "низший алкиламиносульфонил" или "C1-7-алкиламиносульфонил" определяет группу -S(O)2-NH-R, в которой R представляет собой низший алкил, а термин "низший алкил" имеет приведенное выше значение. Примером низшей алкиламиносульфонильной группы является метиламиносульфонил.

Термин "ди-низший алкиламиносульфонил" или "ди-C1-7-алкиламиносульфонил" определяет группу -S(O)2-NRR′, в которой R и R′ представляют собой низшие алкильные группы, как определено выше. Примером ди-низшей алкиламиносульфонильной группы является диметиламиносульфонил.

Термин "аминоалкилсульфонил" или "амино-C1-7-алкилсульфонил" относится к низшим алкилсульфонильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкилсульфонильной группы замещен аминогруппой. Среди низших аминоалкилсульфонильных групп особый интерес представляет группа -S(O)2-(CH2)2-NH2.

"Амино" относится к группе -NH2. Термин "C1-7-алкиламино" означает группу -NHR, в которой R представляет собой низший алкил, а термин "низший алкил" имеет приведенное выше значение. Термин "ди-C1-7-алкиламино" означает группу -NRR′, в которой R и R′ представляют собой низшие алкильные группы, как определено выше.

Термин "C1-7-алкокси-C1-7-алкил-C1-7-алкиламино" относится к группе -NRR″, в которой R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше, а R″ представляет собой низшую алкоксиалкильную группу, как определено в данной работе.

Термин "C1-7-гидроксиалкил-C1-7-алкиламино" относится к группе -NRR”, в которой R представляет собой низшую алкильную группу, как определено выше, а R” представляет собой низшую гидроксиалкильную группу, как определено в данной работе.

Термин "низший алкилкарбонил" или "C1-7-алкилкарбонил" определяет группу -CO-R, в которой R представляет собой низший алкил, а термин "низший алкил" имеет приведенное выше значение. Низшей алкилкарбонильной группой, представляющей особый интерес, является ацетил.

Термин "низший алкилкарбонилалкил" или "C1-7-алкилкарбонил-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшей алкилкарбонильной группой.

Термин "аминокарбонил" относится к группе -CO-NH2.

Термин "низший аминокарбонилалкил" или "аминокарбонил-C1-7-алкил" означает низшие алкильные группы, как определено выше, в которых один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен аминокарбонилом. Низшей аминокарбонилалкильной группой, представляющей особый интерес, является группа -CH2-CONH2.

Термин "низший алкиламинокарбонил" или "C1-7-алкил-аминокарбонил" относится к группе -CONH-R14, в которой R14 представляет собой низший алкил, как определено в данной работе выше.

Термин "низший алкиламинокарбонилалкил" или "C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкил" означает низшую алкильную группу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен низшим алкиламинокарбонилом. В характерном случае низшая алкиламинокарбонилалкильная группа имеет, например, формулу -CH2-CONHR, в которой R представляет собой низший алкил. Термин "ди-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен ди-C1-7-алкил-аминокарбонильной группой, имеющей формулу -CO-NRR′, в которой R и R′ представляют собой низшие алкильные группы.

Термин "ди-C1-7-алкил-аминокарбонил" относится к группе -CONR14R15, в которой R14 и R15 представляют собой низший алкил, как определено в данной работе выше.

Термин "фенилокси" относится к группе -O-Ph, в которой Ph представляет собой фенил.

Термин "низший фенилалкил" или "фенил-C1-7-алкил" означает низшие алкильные группы, как определено выше, в которых один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен необязательно замещенной фенильной группой. Примером является бензил.

Термин "низший фенилалкокси" или "фенил-C1-7-алкокси" означает низшую алкоксигруппу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен необязательно замещенной фенильной группой. Примером группы "фенил-C1-7-алкокси" является бензилокси.

Термин "низший фенилалкокси-карбониламино" или "фенил-C1-7-алкокси-карбониламино" означает группу -NH-CO-ORV в которой RV представляет собой низшую фенилалкильную группу, как определено выше. Термин "низший фенилалкокси-карбониламиноалкил" или "фенил-C1-7-алкокси-карбониламино-C1-7-алкил" означает низшую алкильную группу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен группой -NH-CO-ORV.

Термин "гетероциклил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членному кольцу, которое может включать один, два или три атома, выбранные из азота, кислорода и/или серы. Примеры гетероциклильных колец включают следующие кольца: азиридинил, азетидинил, оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридинил и 1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолинил. Термин "гетероциклил" дополнительно относится к бициклическим группам, включающим два 3-7-членных кольца, в которых одно или оба кольца могут содержать один, два или три атома, выбранные из азота, кислорода или серы, и один из атомов углерода является членом обоих колец ("спиро" группа). Примером такой бициклической гетероциклильной группы является группа 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептил.

Термин "гетероциклил-окси" относится к группе -O-Het, в которой Het представляет собой гетероциклильную группу, как определено выше.

Термин "низший гетероциклилалкил" или "гетероциклил-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероциклильной группой, как определено выше.

Термин "низший гетероциклилалкокси" или "гетероциклил-C1-7-алкокси" означает низшую алкоксигруппу, как определено выше, в которой один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен гетероциклильной группой, как определено выше.

Термин "гетероциклилсульфанил" означает группу -S-Het, в которой Het представляет собой гетероциклильную группу, как определено выше. Низшими гетероциклилсульфанильными группами, представляющими особый интерес, являются группы оксетан-3-ил-сульфанил или азетидинил-сульфанил.

Термин "гетероциклилсульфонил" означает группу -S(O)2-Het, в которой Het представляет собой гетероциклильную группу, как определено выше. Низшими гетероциклилсульфонильными группами, представляющими особый интерес, являются группы оксетан-3-ил-сульфонил, азетидинил-сульфонил или морфолинил-сульфонил.

Термин "гетероарил" в целом относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, включающему один, два или три атома, выбранные из азота, кислорода и/или серы, такому как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, фурил, тиазолил и тиенил. Термин "гетероарил" дополнительно относится к бициклическим ароматическим группам, включающим два 5- или 6-членных кольца, в которых одно или оба кольца могут содержать один, два или три атома, выбранные из азота, кислорода или серы, такому как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил и индазолил. Наиболее конкретно гетероарил представляет собой пиридил или пирролил.

Термин "низший гетероарилалкил" или "гетероарил-C1-7-алкил" относится к низшим алкильным группам, как определено выше, в которых по меньшей мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гетероарильной группой, как определено выше.

Термин "нитро" относится к группе -NO2.

Термин "оксо" означает, что C-атом гетероциклильного или гетероарильного кольца замещен =O, что означает, что гетероциклильное или гетероарильное кольцо может содержать одну или более карбонильных групп (-CO-).

Соединения, имеющие формулу I, могут образовать фармацевтически приемлемые соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и которые не являются биологически или иначе нежелательными. Эти соли представляют собой, например, соли присоединения кислоты соединений, имеющих формулу I, с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, винная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в результате присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобное. Соединение, имеющее формулу I, может быть также представлено в форме цвиттерионов. Фармацевтически приемлемыми солями соединений, имеющих формулу I, представляющими особый интерес, являются соли гидрохлориды.

Соединения, имеющие формулу I, могут быть также сольватированы, например, гидратированы. Сольватацию можно выполнять в ходе процесса получения, либо она может происходить, например, вследствие гигроксопических свойств исходно безводного соединения, имеющего формулу 1 (гидратация). Термин "фармацевтически приемлемые соли" также включают физиологически приемлемые сольваты.

"Изомеры" представляют собой соединения, которые имеют идентичную молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют "диастереоизомерами", и стереоизомеры, которые не являются накладывающимися друг на друга зеркальными изображениями, называют "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют "хиральным центром".

В подробном описании настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

в которых

B1 представляет собой CR7 или N;

B2 представляет собой CR8 или N;

R1 выбран из группы, состоящей из

фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси, циано, циано-C1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкокси, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, фенил-C1-7-алкокси, гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом,

гетероарила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси, гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом,

3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и

пиперидинила, замещенного C1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех;

R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циано, C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, аминокарбонила, C1-7-алкиламинокарбонила, ди-C1-7-алкиламинокарбонила, гидрокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино, C1-7-алкокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино и гетероарила;

R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена;

R3 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, циано-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, ди-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилсульфонил-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, гидрокси и C1-7-алкила,

гетероциклил-C1-7-алкила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила,

гетероарил-C1-7-алкила, причем, гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила и фенил-C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкила;

R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-7-алкила и C1-7-алкокси;

R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси, циано, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкилсульфанила, гидрокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкилсульфонила, гидрокси-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфонила, карбоксил-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом, гетероциклилсульфонила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом,

гетероциклил-C1-7-алкилсульфанила, гетероциклил-C1-7-алкилсульфонила, аминосульфонила, C1-7-алкиламиносульфонила, ди-(C1-7-алкил)-аминосульфонила, C1-7-алкилсульфониламино-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкилсульфониламино-C1-7-алкилсульфонила, аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфанила, аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфонила, амино-C1-7-алкилсульфанила, амино-C1-7-алкилсульфонила, аминокарбонил-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонила, амино, C1-7-алкиламино, ди-(C1-7-алкил)-амино, гидрокси-C1-7-алкиламино, нитро, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, C1-7-алкила и C1-7-алкоксикарбонила;

R7 представляет собой атом водорода или атом галогена; и

R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Одну группу соединений, имеющих формулу I, согласно изобретению представляют собой соединения, в которых R1 представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси, циано, циано-C1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкокси, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, фенил-C1-7-алкокси, гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом.

В частности, R1 представляет собой фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси, циано, циано-C1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкокси, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, фенил-C1-7-алкокси, гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, более конкретно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-C1-7-алкокси, циано, циано-C1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкокси, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино и фенил-C1-7-алкокси.

Более конкретно изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, как показано выше, где R1 представляет собой фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, атома галогена и C1-7-алкокси.

Наиболее конкретно изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, в которых R1 выбран из группы, состоящей из фенила, 2-метил-фенила, 2-этил-фенила, 2-фтор-фенила, 2-хлор-фенила, 2-трифторметил-фенила, 2-метокси-фенила, 2-изопропокси-фенила, 2-трифторметокси-фенила, 2-аминофенила, 2-циано-фенила, 2-циклопропилокси-фенила, 2-циклобутилокси-фенила, 2-бензилокси-фенила, 2-оксетан-3-ил-фенила, 2-оксетан-3-илметокси-фенила, 2,3-диметил-фенила, 2,3-диметокси-фенила, 2,4-дифтор-фенила, 2-фтор-3-метокси-фенила, 2-фтор-5-метокси-фенила, 2-фтор-6-метокси-фенила, 4-фтор-2-метокси-фенила, 4-фтор-2-метил-фенила, 2,4-диметил-фенила, 4-метокси-2-метил-фенила, 4-хлор-2-метил-фенила, 6-хлор-2-метил-фенила, 6-фтор-2-метил-фенила, 3-фтор-2-метокси-фенила, 3-фтор-2-метил-фенила, 2-фтор-5-метил-фенила, 2-бензилокси-4-фтор-фенила, 4-фтор-2-метокси-фенила, 4-фтор-2-гидрокси-фенила, 2-цианометокси-4-фтор-фенила, 4-фтор-2-(2-гидроксиэтокси)-фенила, 2-(циано-метил-метокси)-4-фтор-фенила, 5-фтор-2-метокси-фенила, 2,5-дифтор-фенила, 2,6-дифтор-фенила, 2-хлор-3-фтор-фенила, 2-метил-6-метоксикарбонил-фенила, 2-метил-5-карбоксил-фенила, 2-метоксикарбонилметокси-4-фтор-фенила, 5-хлор-4-фтор-2-метокси-фенила, 3,5-дифтор-2-метокси-фенила, 2,6-дифтор-3-метоксифенила, 3,4-дифтор-2-метокси-фенила и 4,5-дифтор-2-метокси-фенила.

Кроме того, изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, как показано выше, в которых R1 выбран из группы, состоящей из

гетероарила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси, гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом,

3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и

пиперидинила, замещенного C1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех.

В частности, изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, как показано выше, в которых R1 выбран из группы, состоящей из

гетероарила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси и циклоалкил-C1-7-алкокси,

3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и

пиперидинила, замещенного C1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех.

Более конкретно соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, в которых R1 представляет собой пиридил, замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-окси, циклоалкил-C1-7-алкокси, гетероциклил-окси и гетероциклил-C1-7-алкокси, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом. Более конкретно R1 представляет собой пиридил, замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкокси и циклоалкил-C1-7-алкокси. Даже более конкретно R1 представляет собой пиридил, замещенный C1-7-алкокси.

Изобретение также относится к соединениям, имеющим формулу I, как показано выше, в которых R1 представляет собой пиридазинил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси и циклоалкил-C1-7-алкокси. Более конкретно R1 представляет собой пиридазинил, замещенный одной или двумя C1-7-алкоксигруппами.

Далее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, в которых R1 представляет собой 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или пиперидинил, причем, пиперидинил замещен C1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех.

Соединения, имеющие формулу I, согласно настоящему изобретению, кроме того, представляют собой соединения, в которых R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циано, C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, аминокарбонила, C1-7-алкиламинокарбонила, ди-C1-7-алкиламинокарбонила, гидрокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино, C1-7-алкокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино и гетероарила. Более конкретно R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, и даже более конкретно R2 представляет собой атом водорода. Наиболее конкретно гетероарил представляет собой пирролил.

Соединения, имеющие формулу I, кроме того, представляют собой соединения, в которых R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена. Более конкретно R2a представляют собой атом водорода или атом галогена, и наиболее конкретно R2a представляют собой атом водорода.

Соединения, имеющие формулу I, согласно изобретению, кроме того, представляют собой соединения, в которых R3 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, циано-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, ди-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилсульфонил-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, гидрокси и C1-7-алкила,

гетероциклил-C1-7-алкила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила,

гетероарил-C1-7-алкила, причем, гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила, и

фенил-C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкила.

Более конкретно R3 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкила и C1-7-алкилсульфонил-C1-7-алкила. В частности, R3 представляет собой метил, и даже более конкретно R3 выбран из галоген-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкила и C1-7-алкилсульфонил-C1-7-алкила.

Далее настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, в которых R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-7-алкила и C1-7-алкокси. В частности, R4 представляет собой атом водорода или атом галогена, и более конкретно R4 представляет собой атом водорода.

Соединения, имеющие формулу I, согласно изобретению, кроме того, представляют собой соединения, в которых R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси, циано, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкилсульфанила, гидрокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкилсульфонила, гидрокси-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфонила, карбоксил-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфанила, карбоксил-C1-7-алкил-аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонила,

гетероциклилсульфанила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом,

гетероциклилсульфонила, причем, гетероциклил является незамещенным или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, оксо, C1-7-алкилсульфонилом или аминосульфонилом,

гетероциклил-C1-7-алкилсульфанила, гетероциклил-C1-7-алкилсульфонила, аминосульфонила, C1-7-алкиламиносульфонила, ди-(C1-7-алкил)-аминосульфонила, C1-7-алкилсульфониламино-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкилсульфониламино-C1-7-алкилсульфонила, аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфанила, аминосульфониламино-C1-7-алкилсульфонила, амино-C1-7-алкилсульфанила, амино-C1-7-алкилсульфонила, аминокарбонил-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкилсульфонила, амино, C1-7-алкиламино, ди-(C1-7-алкил)-амино, гидрокси-C1-7-алкиламино, нитро, незамещенного гетероциклила и гетероциклил а, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, C1-7-алкила и C1-7-алкоксикарбонила.

В частности, R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси, циано, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, C1-7-алкилсульфанила, гидрокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфанила, C1-7-алкилсульфонила, гидрокси-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфонила, аминосульфонила, C1-7-алкиламиносульфонила, ди-(C1-7-алкил)-аминосульфонила, амино, C1-7-алкиламино, ди-(C1-7-алкил)-амино, нитро, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила.

Более конкретно R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси, циано, C1-7-алкоксикарбонила, C1-7-алкилсульфонила, ди-(C1-7-алкил)-аминосульфонила, амино, нитро и гетероциклила, выбранного из морфолинила или 2-оксо-пирролидинила. Даже более конкретно R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома галогена, галоген-C1-7-алкила, C1-7-алкила и C1-7-алкилсульфонила.

Соединения, имеющие формулу I, согласно изобретению, кроме того, представляют собой соединения, в которых В1 представляет собой CR7 и В2 представляет собой CR8, и в которых R7 представляет собой атом водорода или атом галогена, и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси.

Соединения, имеющие формулу I, согласно изобретению также представляют собой соединения, в которых В1 представляет собой N, и В2 представляет собой CR8, и в которых R7 представляет собой атом водорода или атом галогена, и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси.

Кроме того, соединения, имеющие формулу I, согласно изобретению также представляют собой соединения, в которых В1 представляет собой CR7, и В2 представляет собой N, и в которых R7 представляет собой атом водорода или атом галогена, и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси.

В частности, R7 и R8 независимо выбраны из атома водорода или атома галогена, более конкретно R7 и R8 представляют собой атом водорода.

В следующем аспекте изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, в которых

B1 представляет собой CR7 или N;

B2 представляет собой CR8 или N;

R1 выбран из группы, состоящей из

фенила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циклоалкил-C1-7-алкокси, циано, циано-C1-7-алкокси, карбоксила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкокси, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкокси, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино и фенил-C1-7-алкокси,

гетероарила, замещенного одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, гидрокси, C1-7-алкокси, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси и циклоалкил-C1-7-алкокси, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила и

пиперидинила, замещенного C1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех;

R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, циано, C1-7-алкокси, амино, C1-7-алкиламино, ди-C1-7-алкиламино, аминокарбонила, C1-7-алкиламинокарбонила, ди-C1-7-алкиламинокарбонила, гидрокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино, C1-7-алкокси-C1-7-алкил-(C1-7-алкил)амино и гетероарила;

R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена;

R3 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, циано-C1-7-алкила, аминокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, ди-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилсульфонил-C1-7-алкила,

C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо, гидрокси и C1-7-алкила,

гетероциклил-C1-7-алкила, причем, гетероциклил является незамещенным или

замещен одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила, гетероарил-C1-7-алкила и

фенил-C1-7-алкоксикарбониламино-C1-7-алкила;

R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-7-алкила и C1-7-алкокси;

R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, C1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-C1-7-алкила, C1-7-алкокси, циано, карбоксила, C1-7-алкоксикарбонила, C1-7-алкилсульфонила, гидрокси-C1-7-алкилсульфонила, C1-7-алкокси-C1-7-алкилсульфонила, аминосульфонила, C1-7-алкиламиносульфонила, ди-(C1-7-алкил)-аминосульфонила, амино, C1-7-алкиламино, ди-(C1-7-алкил)-амино, нитро, незамещенного гетероциклила или гетероциклила, замещенного одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, оксо и C1-7-алкила;

R7 представляет собой атом водорода или атом галогена; и

R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-7-алкила, атома галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Конкретные соединения, имеющие формулу I, представляют собой следующие соединения:

N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид,

3-хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

2-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

4-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид,

3-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

2-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид,

3,5-дихлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

3,5-дифтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

3,4-дихлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

3-хлор-4-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

N-(6-хлор-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3,5-дихлор-N-(6-хлор-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-бензамид,

N-(6-метокси-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(6-метиламино-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(6-амино-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[6-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-4-орто-толуил-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-{6-[(2-метокси-этил)-метил-амино]-4-орто-толуил-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(6-циано-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3,5-дихлор-N-метил-N-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-бензамид, соль гидрохлорид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-оксазол-2-илметил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3,5-дихлор-N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2,4-диметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-метокси-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-3,5-бис-трифторметил-N-[4-(2-трифторметил-фенил)-пиридин-3-ил]-бензамид,

N-[4-(2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(2-метил-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(3′-метил-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-изопропокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-циано-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2,4-дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2,3-дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-5-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-бензилокси-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(5-фтор-2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(5-хлор-2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2-изопропокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2-метокси-6-метил-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

(2-{3-[(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-5-фтор-фенокси)-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-(3′-хлор-2′-метокси-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-цианометокси-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-{4-[4-фтор-2-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-{4-[2-(циано-метил-метокси)-4-фтор-фенил]-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3,6-диметокси-пиридазин-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2-хлор-5-фтор-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2′-хлор-3′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(3-метил-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3,4-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2,5-дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-3-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-5-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2,6-дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-3-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(3-фтор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(3′-метокси-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(3′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(6-хлор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(3,6′-дихлор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-бром-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-изофталевой кислоты метиловый эфир,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-гидроксиметил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(1-гидрокси-1-метил-этил)-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-гидрокси-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

4-бром-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метокси-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-{3-[(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-4-метил-бензойной кислоты метиловый эфир,

3-{3-[(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-4-метил-бензойную кислоту,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-циклопропилметил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(6,5′-дихлор-2′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

{(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метокси-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

4,N-диметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид,

4-метокси-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид,

N-{4-[2-(2-гидрокси-этил)-фенил]-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

4-хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид,

3,5,N-триметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

3-хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-4-трифторметил-бензамид,

N-(6-метокси-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(6-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметокси-бензамид,

N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,4-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метилкарбамоилметил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-хлор-5-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

3,4,5-трифтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид,

N-[4-(2,3-диметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-[2-(2,2,2-трифтор-этокси)-[3,4′]бипиридинил-3′-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2-циклопропилметокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3,N-диметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

3-хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-фтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3-хлор-2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-[6-(1H-пиррол-2-ил)-4-орто-толуил-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-метансульфонил-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-гидрокси-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2-дифтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-диметилкарбамоилметил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

2-хлор-6,N-диметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-изоникотинамид,

2,6-дихлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-изоникотинамид,

4,6-диметил-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид,

4-хлор-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид,

4,6-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-циклопропил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

(2-{(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-этил)-карбаминовой кислоты бензиловый эфир,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-изопропил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(6-метил-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-диметилсульфамоил-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

3-фтор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-фтор-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-фтор-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

3-диметилсульфамоил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

3-фтор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-диметилсульфамоил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

3-фтор-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

3-метансульфонил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

3-диметилсульфамоил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

3-циано-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-метил-3-морфолин-4-ил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

N-(2,2-дифтор-этил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2,2-дифтор-этил)-N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2,2-дифтор-этил)-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2,2-дифтор-этил)-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2,2-дифтор-этил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2-метансульфонил-этил)-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-цианометил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2-метансульфонил-этил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

3-амино-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

N-(2-циано-этил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2,3-диметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-этил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

2-хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-6-трифторметил-изоникотинамид,

3-диметилсульфамоил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

2-хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-6-трифторметил-изоникотинамид,

[[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир,

{(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамид,

N-[4-(2-цианометил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

Метил-2-(N-(4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамидо)ацетат,

N-карбамоилметил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

Метил-2-(3-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)ацетат,

N-карбамоилметил-3-диметилсульфамоил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-5-трифторметил-бензамид,

[(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-карбамоилметил-3-метансульфонил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-5-трифторметил-бензамид,

Метил-2-(N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамидо)ацетат,

N-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамид,

N-метил-3-нитро-N-(4-орто-толуилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид,

N-метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид,

[[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-карбамоилметил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамид,

{(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-карбамоилметил-N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

4,6-бис-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бензамид,

2-метансульфонил-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-6-трифторметил-изоникотинамид,

Метил-2-(N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамидо)ацетат,

Метил-2-(N-(4-(2-фторфенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамидо)ацетат,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

2-хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-6-метокси-N-метил-изоникотинамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-оксетан-3-ил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[6-хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-оксо-бутил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2-оксо-бутил)-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-N-метил-6-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(3-метил-оксетан-3-илметил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-метил-3,5-бис-трифторметил-N-[4-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил]-бензамид,

N-[4-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-[4-(4-метил-2H-пиразол-3-ил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид и

N-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Далее изобретение относится к следующим соединениям:

[[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловому эфиру,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-(2,2-дифтор-этил)-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(2-гидрокси-этилсульфанил)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(2-метокси-этансульфонил)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(2-гидрокси-этансульфонил)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамиду,

N-(6-этил-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2-метансульфонил-N-метил-6-трифторметил-изоникотинамиду,

N-[4-(2-амино-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

3-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-пропионовой кислоты метиловому эфиру,

3-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенилсульфанил)-пропионовой кислоты метиловому эфиру,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-гидрокси-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметокси-бензамиду,

N-цианометил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2-метокси-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-2-метил-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(5-метил-изоксазол-3-илметил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-[(R)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метил]-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-[(S)-1-(тетрагидро-фуран-2-ил)метил]-5-трифторметил-бензамиду,

[2-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенилсульфанил)-этил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-оксетан-3-ил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(2-метокси-этокси)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(2-амино-этилсульфанил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-хлор-5-циклопропил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-бензамиду,

4-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенилсульфанил)-масляной кислоте,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(2-гидрокси-этокси)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(2-амино-этансульфонил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-циклопропокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

5-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенилсульфанил)-пентановой кислоте,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-гидрокси-этил)-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру,

3-бром-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметокси-бензамиду,

4-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-масляной кислоте,

5-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-пентановой кислоте,

3-(азетидин-1-сульфонил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(оксетан-3-илсульфанил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметокси-бензамиду,

N-[6-хлор-4-(5-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(4-карбамоил-бутан-1-сульфонил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(оксетан-3-сульфонил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(морфолин-4-сульфонил)-5-трифторметил-бензамиду,

3-хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-метансульфонил-N-метил-бензамиду,

N-[4-(2-бензилокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(2-азетидин-1-ил-этилсульфанил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-циклопропил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-метансульфонил-N-метил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-N-метил-3-{[2-(сульфамоиламино)этил]сульфанил}-5-(трифторметил)бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(2-метансульфониламино-этилсульфанил)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-метансульфонил-N-[4-(2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(2-азетидин-1-ил-этансульфонил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенил)-пропионовой кислоты этиловому эфиру,

N-[4-(2-бензилокси-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенилсульфанил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру,

N-[4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил]-N-метил-3-{[2-(сульфамоиламино)этил]сульфонил}-5-(трифторметил)бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(2-метансульфониламино-этансульфонил)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(2-гидрокси-этиламино)-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамиду,

3-метансульфонил-N-метил-N-{4-[2-(оксетан-3-илокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(тетрагидро-фуран-3-илметил)-5-трифторметил-бензамиду,

3-метансульфонил-N-метил-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-трифторметил-бензамиду,

3-(азетидин-3-илсульфанил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-циклобутокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-метансульфонил-N-метил-N-[2-(2,2,2-трифтор-этокси)-[3,4′]бипиридинил-3′-ил]-5-трифторметил-бензамиду,

3-(азетидин-3-сульфонил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(2-карбамоил-этил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(1-метансульфонил-азетидин-3-сульфонил)-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(5-метил-оксазол-2-илметил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2,4-дифтор-5-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2,6-дифтор-3-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-цианометил-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2-метансульфонил-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

[[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловому эфиру,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-[(R)-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)метил]-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-[(S)-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)метил]-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(1-сульфамоил-азетидин-3-сульфонил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(4-метил-оксазол-2-илметил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-оксазол-2-илметил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамиду,

N-карбамоилметил-N-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамиду,

3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-[(S)-1-(тетрагидро-пиран-3-ил)метил]-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(2-хлор-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

3-хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-5-метансульфонил-N-метил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(морфолин-4-сульфонил)-5-трифторметил-бензамиду,

3-бром-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

3-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-сульфонил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан-6-сульфонил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2-метансульфонил-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамиду,

3-метансульфонил-N-(2-метансульфонил-этил)-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-трифторметил-бензамиду,

[[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловому эфиру,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(оксетан-3-илсульфанил)-5-трифторметил-бензамиду,

N-цианометил-3-метансульфонил-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-трифторметил-бензамиду,

5-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенилсульфанил)-пентановой кислоте,

N-(2-хлор-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамиду,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(оксетан-3-сульфонил)-5-трифторметил-бензамиду,

[5-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-фенилсульфанил)-пентаноиламино]-уксусной кислоте,

5-(3-{[4-(5-хлор-4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-пентановой кислоте,

[5-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-пентаноиламино]-уксусной кислоте,

3-метансульфонил-N-метил-N-{6-метил-4-[2-(оксетан-3-илокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-5-трифторметил-бензамиду,

N-карбамоилметил-3-метансульфонил-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-трифторметил-бензамиду,

3-{3′-[(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-[3,4′]бипиридинил-2-илокси}-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру,

3-метансульфонил-N-метил-N-{6-метил-4-[2-(оксетан-3-илметокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-5-трифторметил-бензамиду,

N-метил-N-(4-фенил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамиду и

3-метансульфонил-N-метил-N-(4-фенил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамиду

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Более конкретно соединения, имеющие формулу I, по настоящему изобретению представляют собой следующие соединения:

N-(6-хлор-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(3-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-бром-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

4-бром-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-трифторметил-бензамид,

N-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

3-{3-[(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-4-метил-бензойной кислоты метиловый эфир,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

{(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир,

N-(6-метокси-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-фтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2,2-дифтор-этил)-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-(2-амино-2-оксоэтил)-N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид и

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-N-метил-6-трифторметил-изоникотинамид,

N-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

3-(2-амино-этансульфонил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

4-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-масляную кислоту,

5-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-пентановую кислоту,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(оксетан-3-сульфонил)-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-(морфолин-4-сульфонил)-5-трифторметил-бензамид,

3-хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-метансульфонил-N-метил-бензамид,

3-метансульфонил-N-метил-N-{4-[2-(оксетан-3-илокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-5-трифторметил-бензамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(5-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид и

3-метансульфонил-N-(2-метансульфонил-этил)-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-5-трифторметил-бензамид,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее конкретно соединения, имеющие формулу I, по настоящему изобретению представляют собой следующие соединения:

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид,

N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид,

4-(3-{[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбамоил}-5-трифторметил-бензолсульфонил)-масляную кислоту,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли соединений, имеющих формулу I, также по отдельности составляют предпочтительные соединения по настоящему изобретению.

Соединения, имеющие формулу I, могут иметь один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, путем разделения рацематов, путем асимметрического синтеза или асимметрической хроматографии (хроматографии с хиральными адсорбентами или элюентом). Изобретение включает все эти формы.

Понятно, что соединения, имеющие общую формулу I, по данному изобретению могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически активные производные, способные образовывать исходные соединения, имеющие общую формулу I, in vivo также находятся в пределах объема данного изобретения.

Следующий аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений, имеющих формулу I, как определено выше, включающий следующие стадии:

а) взаимодействие соединения, имеющего формулу II

,

в котором G представляет собой -ОН или -Cl, В1, В2 и R4-R6 являются такими, как определено выше, с амином, имеющим формулу III

,

в котором R1-R3 являются такими, как определено выше, в присутствии реагента сочетания в основных условиях с получением соединения, имеющего формулу I

,

в котором В1, В2 и R1-R6 являются такими, как определено выше, и при желании преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль,

или альтернативно

b) взаимодействие соединения, имеющего формулу IV

,

в котором В1, В2 и R2-R6 являются такими, как определено выше, и Х выбран из группы, состоящей из атома галогена, трифлата и мезилата, с бороновой кислотой или сложным эфиром, имеющим формулу V

,

в котором R1 является таким, как определено выше, и R′ представляет собой атом водорода, либо пинакол или триметиленгликолевый эфир, в присутствии палладиевого катализатора и основания с получением соединения, имеющего формулу I

,

в котором В1, В2 и R1-R6 являются такими, как определено выше, и при желании преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль,

или альтернативно

c) взаимодействие соединения, имеющего формулу VI

,

в котором В1, В2, R1 и R3-R6 являются такими, как определено выше, и X′ обозначает атом галогена, с бороновой кислотой или сложным эфиром, имеющим формулу V

,

в котором R2′ выбран из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, галоген-C1-7-алкила и гетероарила, и R′ представляет собой атом водорода, либо пинакол или триметиленгликолевый эфир, в присутствии палладиевого катализатора и основания с получением соединения, имеющего формулу I*

,

в котором В1, В2, R1 и R3-R6 являются такими, как определено выше, и R2 выбран из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, галоген-C1-7-алкила и гетероарила, и при желании преобразование полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль.

Подходящими агентами сочетания являются, например, следующие агенты: N,N′-карбонилдиимидазол (CDI; от англ. "N,N′-carbonyldiimidazole"), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC; от англ. "N,N′-dicyclohexylcarbodiimide"), N-(3-диметиламинопропил)-N′-этил-карбодиимида гидрохлорид (EDCI; от англ. "N-(3-dimethylaminopropyl)-N′-ethyl-carbodiimide-hydrochloride"), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU; от англ. "O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate"), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU; от англ. "1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate"), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ; от англ. "1-hydroxy-1,2,3-benzotriazole"), 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, 2-бром-1-метилпиридиния йодид или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР; от англ. "benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium exafluorophoshate"). "В основных условиях" означает присутствие основания, такого как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилморфолин или 4-(диметиламино)-пиридин. Реакцию проводят в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМАц), дихлорметан или диоксан, при температурах, составляющих от 0°C до температуры окружающей среды.

Палладиевый катализатор означает катализатор, подходящий для реакции сочетания Сузуки, такой как аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(II) с трифенилфосфином. Сочетание предпочтительно выполняют в присутствии основания, такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фторид калия, карбонат калия или триэтиламин, в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Далее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, как определено выше, которые могут быть получены согласно способу, как определено выше.

Более подробно соединения, имеющие формулу I, согласно настоящему изобретению могут быть получены способами и методами, приведенными ниже.

Если одно из исходных веществ или соединений, имеющих формулу I, содержат одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционными в условиях реакции одной или более стадий реакций, перед критической стадией можно вводить подходящие защитные группы (как описано, например, в книге "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на последующем этапе синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе.

Характерный метод получения соединений, имеющих формулу I, проиллюстрирован на Схеме 1.

Соединения, имеющие общую формулу IA (R2=R2a=Н), IB (R2=Cl, R2a=Н) и IC (R2=Н, R2a=Cl), могут быть получены, например, как изображено на Схеме 1, путем взаимодействия имеющихся в продаже трет-бутиловых эфиров пиридин-3-ил-карбаминовой кислоты 1 (R2=R2a=Н, R2=Н, R2a=Cl, или R2=Cl, R2a=Н) с подходящим основанием, таким как трет-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температурах, составляющих от 0°C до -75°C, и обработки образовавшихся соединений лития йодирующим реагентом, таким как йод, с получением промежуточного соединения 2 (стадия а). Альтернативно промежуточные соединения 2, в которых R2 представляет собой атом хлора, и R2a представляет собой атом водорода, могут быть получены литературными методами (например, WO 2008/127399 или J.-U. Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408). Промежуточные соединения 2, в которых R2 представляет собой атом водорода, и R2a представляет собой атом хлора, имеются в продаже. В результате алкилирования промежуточных соединений 2 соединением R3X, в котором Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, OSO2алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO2фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO2арил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат)), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах, составляющих от 0°C до температуры кипения растворителя, получают промежуточные соединения 3 (стадия b).

В результате удаления защитной группы Boc, применяя способы, известные специалистам в данной области техники (например, используя трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температурах, составляющих от 0°C до комнатной температуры), и которые описаны, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), получают промежуточные соединения 4 (стадия c).

Схема 1

В результате взаимодействия промежуточных соединений 4 с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-S(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York), используя подходящий катализатор (например, аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смесях) и подходящее основание (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фторид калия, карбонат калия или триэтиламин) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, получают промежуточные соединения 5 (стадия d). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно в реакции кросс-сочетания можно использовать арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K, применяя палладиевый катализатор, такой как, например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Промежуточные соединения 5 можно также синтезировать путем взаимодействия промежуточных соединений 4 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1-SnR3 (R = например, Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам) в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ (N,N-диметилформамид) или НМРА (гексаметилфосфорамид; от англ. "hexamethylphosphoramide") или их смеси), при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Альтернативно промежуточные соединения 5 можно синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 4 с (замещенный) арил-или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)), либо палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например ТГФ или ДМА, в температурном диапазоне, составляющем от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

В результате ацилирования промежуточных соединений 5 арил- или гетероарилкарбоновыми кислотами II (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, известными в данной области техники) получают целевые структуры IA-IC (стадия e). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы) в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с промежуточными соединениями 5 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, с получением соединений, имеющих общую формулу IA-IC.

Соединения, имеющие общую формулу IA-IC, могут быть также получены путем преобразования промежуточных соединений 4 в промежуточные соединения 10 (стадия f) путем ацилирования арил- или гетероарилкарбоновыми кислотами II (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, известными в данной области техники). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы) в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с промежуточными соединениями 5 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, с получением промежуточных соединений 10.

В результате взаимодействия промежуточных соединений 10 с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York), используя подходящий катализатор (например, аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смеси) и подходящее основание (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, фторид калия, карбонат калия или триэтиламин) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, получают соединения IA-IC (стадия g). Реакции сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Соединения IA-IC можно также синтезировать путем взаимодействия промежуточных соединений 10 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1-SnR3 (R = например Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам) в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензил-бис(трифенилфосфин)палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смеси) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия g).

Альтернативно соединения IA-IC можно синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 10 с (замещенными) арил- или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)), либо палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия g).

Промежуточные соединения 4, в которых R2 представляет собой атом хлора, R2a представляет собой атом водорода и R3 представляет собой метил, могут быть получены из имеющегося в продаже (или полученного согласно WO 2006/018725) 6-хлор-4-йод-пиридин-3-амина (8, R2=Cl, R2a=Н), например, путем взаимодействия с триметилортоформиатом в присутствии каталитических количеств кислоты, такой как трифторуксусная кислота, при повышенных температурах и восстановления in situ образовавшихся иминиевых соединений подходящим восстанавливающим агентом, например, алюмогидридом лития в тетрагидрофуране, при температурах, предпочтительно составляющих от 0°C до комнатной температуры (стадия h).

Промежуточные соединения 4, в которых R3 представляет собой заместитель R9CH2 или R9R10CH, можно также синтезировать из имеющегося в продаже 3-амино-4-йодопиридина (8, R2=R2a=Н), например, посредством восстановительного алкилирования (стадия h). Восстановительные алкилирования (или иногда называемые восстановительными аминированиями) широко описаны в литературе и хорошо известны в данной области техники. Например, аминную функциональную группу в соединении 8 можно подвергать взаимодействию с (необязательно замещенными) альдегидами R9CHO или кетонами R9C(O)R10 с применением восстанавливающей системы, например, боргидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия или дихлорида ди-н-бутилолова с трифенилсиланом, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран, с получением промежуточных соединений 4 (R3=R9CH2 и R9R10CH, соответственно). В качестве катализатора для взаимодействий с кетонами R9C(O)R10 можно использовать уксусную кислоту. Также можно использовать трихлорид индия с триэтилсиланом в метаноле (стадия h). Промежуточные соединения 4, в которых R2=R2a=Н и R3=Me, также описаны в литературе: Е.K. Yum, Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 535-536.

Промежуточные соединения 5 доступны из промежуточных соединений 7 путем удаления защитной группы Вое с применением способов, известных специалистам в данной области техники (например, с использованием трифторуксусной кислоты в дихлорметане при температурах, составляющих от 0°C до комнатной температуры), и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. (стадия k).

Промежуточные соединения 7 можно синтезировать, например, из промежуточных соединений 3 (стадия l), например, путем взаимодействия с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смеси) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей. Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифтор-бораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Промежуточные соединения 7 можно также синтезировать путем взаимодействия промежуточных соединений 3 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1-SnR3 (R = например, Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия l).

Альтернативно промежуточные соединения 7 можно синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 3 с (замещенными) арил- или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия l).

Промежуточные соединения 7 можно также синтезировать из промежуточных соединений 6 посредством алкилирования, используя соединения типа R3X, в которых Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, брома, йода, OSO2алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO2фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO2арил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат)), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах, составляющих от 0°C до температуры кипения растворителя (стадия j).

Промежуточные соединения 6, в свою очередь, можно синтезировать из промежуточных соединений 2, например, путем взаимодействия с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смеси) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей (стадия i). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Промежуточные соединения 6 можно также синтезировать путем взаимодействия промежуточных соединений 2 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1-SnR3 (R = например Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т. N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия i).

Альтернативно промежуточные соединения 6 можно синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 2 с (замещенными) арил-или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия i).

Промежуточные соединения 5 также доступны из промежуточных соединений 9 (стадия n) с использованием восстановительных алкилирований (или иногда называемых восстановительными аминированиями), которые широко описаны в литературе и хорошо известны в данной области техники. Например, промежуточные соединения 5, в которых R3 представляет собой метильную группу, можно синтезировать путем взаимодействия с триметилортоформиатом в присутствии каталитических количеств кислоты, такой как трифторуксусная кислота, при повышенных температурах и восстановления образовавшихся in situ иминиевых соединений подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, алюмогидрид лития в тетрагидрофуране, при температурах, предпочтительно составляющих от 0°C до комнатной температуры. Альтернативно для промежуточных соединений 5, в которых R3 представляет собой заместитель -CH2-R9 или -CHR9R10, аминную функциональную группу в соединениях 9 можно подвергать взаимодействию с (необязательно замещенными) альдегидами R9CHO или кетонами R9C(O)R10, используя восстанавливающую систему, такую как, например, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или дихлорид ди-н-бутилолова с трифенилсиланом, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран, с получением промежуточных соединений 5 (стадия n). В качестве катализатора для взаимодействий с кетонами можно использовать уксусную кислоту. Можно также использовать трихлорид индия с триэтилсиланом в метаноле.

Промежуточные соединения 5 можно также синтезировать из промежуточных соединений 9 путем защиты аминной функциональной группы в соединении 9 подходящей защитной группой, такой как, например, защитная группа Boc, используя способы, описанные в литературе и известные в данной области техники, алкилирования полученного в результате трет-бутилкарбамата соединением R3X, в котором Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, брома, йода, OSO2алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO2фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO2арил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат)), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ), при температурах, составляющих от 0°C до температуры кипения растворителя, и удаления защитной группы Boc способами, известными специалистам в данной области техники (например, используя трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температурах, составляющих от 0°C до комнатной температуры), и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.).

Ряд промежуточных соединений 5, в которых R2 представляет собой атом хлора, R2a = атом водорода и R3 представляет собой метильную группу, также описан в литературе (например, в WO 2006/013050 или WO 2005/002577).

Промежуточные соединения 9 можно синтезировать из имеющихся в продаже 3-амино-4-йодопиридинов 8 (R2=R2a=Н или R2=Cl, R2a=Н) путем взаимодействия с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смеси) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей (стадия m). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Альтернативно промежуточные соединения 9 можно подвергать взаимодействию с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1-SnR3 (R = например Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМТР или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития, с получением промежуточных соединений 5 (стадия n). Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Промежуточные соединения 5 можно также синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 9 с (замещенными) арил- или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия n).

Соединения, имеющие общую формулу IA′, в которых R2=R2a=Н и R3 представляет собой метильную группу, могут быть также получены, как изображено на Схеме 2. Имеющийся в продаже 3-амино-4-бромпиридин 11 преобразуют в промежуточное соединение 12 посредством восстановительного аминирования, например, путем взаимодействия 11 с триметилортоформиатом в присутствии каталитических количеств кислоты, такой как трифторуксусная кислота, при повышенных температурах и восстановления образовавшихся in situ иминиевых соединений подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, алюмогидрид лития в тетрагидрофуране при температурах, предпочтительно составляющих от 0°C до комнатной температуры (стадия a).

Схема 2

В результате ацилирования промежуточных соединений 12 арил- или гетероарилкарбоновыми кислотами II (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, описанными в ссылках или способами, известными в данной области техники) получают промежуточные соединения 13 (стадия b). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметил-формамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан. В результате взаимодействия хлорангидрида с аминами 12 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, получают промежуточные соединения 13.

В результате взаимодействия промежуточных соединений 13 с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смесях) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, получают соединения IA′ (R2=R2a=Н, R3=Me; стадия с). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, А. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Соединения IA′ (R2=R2a=Н, R3=Me) можно также синтезировать путем взаимодействия промежуточных соединений 13 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1SnR3 (R = например Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina, J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия c).

Альтернативно соединения IA′ (R2=R2a=Н, R3=Me) можно синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 13 с (замещенными) арил- или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik. Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия c).

Соединения, имеющие общую формулу ID (R2=R11O, R2a=Н), могут быть получены согласно Схеме 3. Например, имеющийся в продаже 2-хлор-5-нитропиридин 14 можно обработать алкоксидом натрия (либо имеющимся в продаже, либо полученным способами, известными в данной области техники), как описано в литературе (R.Н. Pager et al., Aust. J. Chem. 2003, 56, 913-916; Y. Nishikawa et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 583-593), с получением 2-алкокси-5-нитропиридинов 15 (стадия а). Промежуточные соединения 15, в которых R11 представляет собой фенильную группу, описаны в литературе (например, WO 1999/24404; WO 2008/025539).

Затем нитрогруппу в промежуточных соединениях 15 можно восстановить до аминогруппы любым из многочисленных известных способов, например, хлоридом олова(II) в растворителе, таком как этанол, или путем гидрогенизации, катализируемой переходным металлом, например, палладием или платиной, в растворителе, таком как этилацетат или этанол, с получением промежуточных соединений 16 (стадия b). Карбамоилирование анилина в промежуточных соединениях 16 может быть выполнено традиционными способами, описанными в литературе, например, WO 2009/119700, с получением промежуточных соединений 17 (стадия c). В результате взаимодействия промежуточных соединений 17 с подходящим основанием, таким как, например, трет-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температурах, составляющих от 0°C до -75°C, и обработки образовавшихся соединений лития йодирующим агентом, таким как йод, получают промежуточные соединения 18 (стадия d).

Схема 3

В результате алкилирования промежуточных соединений 18 соединением R3X, в котором Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, брома, йода, OSO2алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO2фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO2арил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат)), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах, составляющих от 0°C до температуры кипения растворителя, получают промежуточные соединения 19 (стадия e).

В результате взаимодействия промежуточных соединений 19 с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смесях) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, получают промежуточные соединения 20 (стадия f). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1979, 95, 2457; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Промежуточные соединения 20 можно также синтезировать путем взаимодействия промежуточных соединений 19 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1-SnR3 (R = например, Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМТР или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Альтернативно промежуточные соединения 20 можно синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 19 с (замещенными) арил- или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис-(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Промежуточные соединения 20 могут быть также получены путем преобразования промежуточных соединений 18 в промежуточные соединения 22 путем реакций кросс-сочетания (стадия i) и алкилирования промежуточных соединений 22 соединениями типа R3X (стадия j), используя условия, описанные выше.

Затем промежуточные соединения 20 преобразуют в промежуточные соединения 21 путем удаления защитной группы Вое, применяя способы, известные специалистам в данной области техники (например, используя трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температурах, составляющих от 0°C до комнатной температуры), и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. (стадия g).

В результате ацилирования промежуточных соединений 21 арил- или гетероарилкарбоновыми кислотами II (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, известными в данной области техники) получают целевые структуры ID (стадия h). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с промежуточными соединениями 5 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, с получением соединений, имеющих общую формулу ID.

Промежуточные соединения 21 могут быть также получены из промежуточных соединений 23 путем восстановительных алкилирований (или иногда называемых восстановительными аминированиями), которые широко описаны в литературе и хорошо известны в данной области техники. Например, промежуточные соединения 21, в которых R3 представляет собой метильную группу, могут быть получены, например, путем взаимодействия промежуточных соединений 23 с триметилортоформиатом в присутствии каталитических количеств кислоты, такой как трифторуксусная кислота, при повышенных температурах и восстановления образовавшихся in situ иминиевых соединений подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, алюмогидрид лития в тетрагидрофуране, при температурах, предпочтительно составляющих от 0°C до комнатной температуры (стадия k). Промежуточные соединения 21, в которых R3 представляет собой заместитель R9CH2 или R9R10CH, можно также синтезировать из промежуточных соединений 23 путем взаимодействия с (необязательно замещенными) альдегидами R9CHO и кетонами R9C(O)R10, соответственно, применяя восстанавливающую систему, такую как, например, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или дихлорид ди-н-бутилолова с трифенилсиланом, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран (R3=R9CH2 и R9R10CH, соответственно; стадия k). В качестве катализатора для взаимодействий с кетонами R9C(O)R10 можно использовать уксусную кислоту. Также можно использовать трихлорид индия с триэтилсиланом в метаноле.

Промежуточные соединения 23 можно синтезировать из промежуточных соединений 22 путем удаления защитной группы Boc, применяя способы, известные специалистам в данной области техники (например, используя трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температурах, составляющих от 0°C до комнатной температуры), и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y. (стадия n).

Кроме того, промежуточные соединения 21 могут быть получены из промежуточных соединений 24 (полученных, как описано для промежуточного соединения 5 согласно Схеме 1) путем взаимодействия промежуточных соединений 24 со спиртами R11OH в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, в подходящем растворителе, таком как, например, ДМФ или ДМСО (диметилсульфоксид) (стадия l). Чтобы повысить скорость преобразования, можно применять нагревание, причем, можно применять традиционное нагревание или нагревание с помощью микроволн, используя подходящий прибор микроволнового излучения. Кроме того, эту реакцию можно проводить без растворителя, используя спирт R11OH в качестве участника реакции и реагента.

Альтернативно соединения ID могут быть получены путем взаимодействия соединения IB со спиртом R11OH в присутствии подходящего катализатора, такого как, например трис(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (необязательно с лигандом, таким как, например (R)-(+)-2,2′-бис(ди-пара-толуилфосфино)-1,1′-динафтил), и основания, такого как, например, трет-бутоксид калия или гидрид натрия в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или толуол (стадия m).

Схема 4

Соединения, имеющие общую формулу ID, в которых R2 представляет собой R11O, R2a представляет собой Н и R11 представляет собой алкильную группу, могут быть альтернативно получены согласно Схеме 4 из соединений ID′, в которых R2 представляет собой метоксигруппу (полученных способами, описанными согласно Схеме 3). 6-Метоксипиридиновые соединения можно преобразовать в 6-гидроксипиридиновые промежуточные соединения 25, например, путем обработки сильной водной кислотой, такой как HCl или HBr, при нагревании или без нагревания в полярном растворителе, таком как метанол (стадия а). Альтернативно соединения ID′ (R2=OMe) можно обработать йод-триметил-силаном в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с получением промежуточных соединений 25. Затем 6-гидроксипиридиновые промежуточные соединения 25 можно селективно алкилировать на атоме кислорода способами, описанными в литературе (Т. Ross-Kelly, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 6471-6480; WO 2005/115977), с получением соединений ID. Например, в результате взаимодействия промежуточных соединений 25 с алкилгалогенидами, такими как бензилбромид или н-пропилбромид, в растворителе, таком как бензол или хлороформ, в присутствии солей серебра, таких как карбонат серебра, получают соответствующие 6-алкокси-производные ID (R2=R11O, R2a=Н, R11 = алкил; стадия b).

Схема 5

Соединения, имеющие общую формулу IE, в которых R2 представляет собой амино-заместитель NR12R13 (R12 = (замещенный) алкил или циклоалкил, R2a представляет собой атом водорода и R13=Н, (замещенный) алкил или циклоалкил, либо R12 и R13 вместе образуют кольцо), могут быть получены, как раскрыто на Схеме 5.

6-Хлор-заместитель в промежуточных соединениях 24 (полученных, как раскрыто для промежуточного соединения 5 на Схеме 1), можно непосредственно преобразовать в аминогруппу NR12R13 с помощью реакции, которую обычно называют аминированием арила Хартвига-Бухвальда. В результате этой реакции (стадия a) происходит сочетание арильной группировки с по-разному замещенными и функционализированными аминами. Она может быть выполнена в разнообразных условиях, при использовании катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия или трис(дибензилиден-ацетон)дипалладия(0), лиганда, такого как (9,9-диметил-9Н-ксантин-4,5-диил)бис(дифенил-фосфин) или трифенилфосфин, основания, такого как трет-бутоксид натрия, и растворителя, такого как толуол или диоксан (Org. Synth., Coll. 2004, 10, 423; J.F. Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 5969-5970; WO 2009/158431), с получением промежуточного соединения 26. Чтобы повысить скорость преобразования, можно применять нагревание, причем, можно применять традиционное нагревание или нагревание с помощью микроволн, используя подходящий прибор микроволнового излучения.

Затем промежуточные соединения 26, в которых R12 и R13 представляют собой не атом водорода, можно ацилировать непосредственно арил- и гетероарилкарбоновыми кислотами II (стадия b) с получением соединений, имеющих общую формулу 1Е (R12 ≠ H, R13 ≠ Н). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с промежуточными соединениями 26 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, с получением соединений, имеющих общую формулу IE.

Для соединений, в которых R12 ≠ Н и R13=Н, вторичную 6-аминоаминогруппу промежуточных соединений 26 можно защитить подходящей защитной группой с получением промежуточных соединений 27 (стадия c), используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, и, как описано в химической литературе, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.

Затем 3-аминогруппу в промежуточных соединениях 27 ацилируют арил- или гетероарилкарбоновыми кислотами II, используя раскрытые выше условия, с получением промежуточных соединений 28 (стадия d). В результате удаления защиты 6-аминогруппы, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области техники, и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y., получают соединения IE (R13=Н, стадия e). Соединения, имеющие общую формулу IE, в которых R2 обозначает амино-заместитель NR12R13 (R12 = (замещенный) алкил или циклоалкил и R13=Н, (замещенный) алкил или циклоалкил, либо R12 и R13 вместе образуют кольцо), могут быть также получены из соединений IB и аминов типа HNR12R13 (стадия f) путем использования, например, реакции аминирования Хартвига-Бухвальда, как раскрыто выше согласно стадии a.

Чтобы способствовать аминированию арила, промежуточные соединения 24 и соединения IB можно сначала преобразовать в соответствующие 6-йод- или 6-бромпиридины. Эти реакции транс-галогенирования широко описаны в литературе и известны в данной области техники. Например, преобразование 6-хлорпиридильных промежуточных соединений в 6-йодпиридильные промежуточные соединения может быть выполнено путем нагревания 6-хлорпиридильных промежуточных соединений с йодисто-водородной кислотой и избытком йодида из источника, такого как йодид натрия, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил (например, U. Luening et al., Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341). Альтернативно 6-хлор-промежуточные соединения можно подвергать взаимодействию с йодидом натрия и хлор-триметил-силаном в подходящем растворителе, таком как, например, пропаннитрил (например, J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343), либо с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом и йодидом натрия, например, в ацетонитриле (например, M.G. Banwell, А.С. Bissember, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895), с получением 6-йод-соединений.

6-Бром-промежуточные соединения могут быть получены аналогичными способами, например, путем взаимодействия 6-хлор-промежуточных соединений с бром-триметил-силаном в подходящем растворителе, таком как, например, пропаннитрил (например, М.V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465). Альтернативно можно использовать оксибромид фосфора(V) (например, J.W. Street et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991) или бромисто-водородную кислоту в уксусной кислоте (например, Md. K. Nazeeruddin et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653). Это преобразование может быть выполнено при температурах, находящихся в диапазоне от комнатной температуры вплоть до температуры кипения растворителя. Можно также применять микроволновое нагревание.

Соединения, имеющие общую формулу IE′, в которых R2 обозначает первичный амино-заместитель -NH2, могут быть получены путем преобразования 6-хлор-заместителя в соединениях IB в бензгидрилиденамин ("имин") путем обработки соединений IB имеющимся в продаже бензофенонимином, применяя условия аминирования Хартвига-Бухвальда, как раскрыто выше согласно стадии а, с получением промежуточных соединений 29 (стадия g). В результате отщепления иминной группы, например, с использованием кислоты, такой как, например, водная HCl, или путем каталитической гидрогенизации, обработки гидрохлоридом гидроксиламина или каталитическим количеством HCl в водном ТГФ получают соединения IE′, в которых R2 представляет собой первичную аминогруппу (NH2, стадия h).

Схема 6

Соединения, имеющие общие формулы IF-I-H, могут быть получены, например, как изображено на Схеме 6, способами и методами, приведенными ниже.

Соединения, имеющие общую формулу IF, в которых R2 представляет собой цианогруппу и R2a представляет собой атом водорода, могут быть получены, например, путем взаимодействия соединений IB с подходящим источником цианида, таким как цианид цинка, в растворителе, таком как, например, ДМФ или диоксан, при повышенных температурах, составляющих вплоть до температуры кипения растворителя, с использованием или без использования стехиометрического количества катализатора на основе переходного металла, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Альтернативно цианид можно вводить, используя стехиометрические количества цианида меди(I), в полярном растворителе, таком как ДМФ или диоксан, и подходящий катализатор, такой как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен в качестве лиганда (стадия a). Использование микроволнового излучения может способствовать реакции.

Соединения, имеющие общую формулу IG, в которых R2 обозначает алкильную (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил) или циклоалкильную (например, циклопропил) группу, и R2a представляет собой атом водорода, могут быть получены, например, из соединений IB. Например, в результате взаимодействия соединений IB с (замещенными) бороновыми кислотами R2-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R2-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смесях) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, получают соединения IG (стадия b). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Соединения IG можно также синтезировать путем взаимодействия соединений IB с реагентами, представляющими собой (замещенный) алкил-олово R2-SnR3 (R = например Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия b). Альтернативно соединения IF можно синтезировать в результате взаимодействия соединений IB с (замещенными) алкилгалогенидами цинка R2-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 23, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники (стадия b).

Альтернативно для получения соединений IG можно использовать реакции Гриньяра, обработку соединений IB магнийорганическими соединениями типа R2-MgX (X=Cl или Br) в подходящем растворителе, таком как, например тетрагидрофуран или NMP. Реакции данного типа также описаны в литературе (например, F. Lamaty et al., Synthetic Commun. 2009, 39, 1583-1591).

Кроме того, соединения IB можно подвергать взаимодействию с имеющимися в продаже соединениями алюминия типа (R2)3Al (R2=Me, Et, изобутил), используя подходящий катализатор, такой как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в присутствии трифенилфосфина, в подходящем растворителе, таком как, например диметоксиэтан, диоксан, толуол, гексан, ДМФ или их смеси, при температурах, находящихся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, с получением соединений IG. Реакции данного типа также описаны в литературе (например, A. Cappelli et al., ChemMedChem 2010, 5, 739-748; M.J. Bamford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3407-3411). Чтобы повысить скорость преобразования, можно применять нагревание с помощью микроволн.

Альтернативно соединения IG, в которых R2 обозначает трифторметильную группу, можно синтезировать из соединений IB путем взаимодействия с трифторацетатом натрия в присутствии йодида меди(I) в подходящем растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидон (например, R.D. Chambers et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 4, 921-926), или используя (трифторметил)триметилсилан, йодид меди(1) с фторидом калия или без фторида калия в NMP, как описано в литературе (например, R.С. Lemoine et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 704-708, M. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559-1568).

Кроме того, циклопропильный заместитель можно вводить, например, путем катализируемого палладием (например, тетракис(трифенилфосфин)палладием(0)) взаимодействия соединений IB с предварительно образованным комплексом 9-борабицикло[3.3.1]нонана и пропаргилбромида в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, по аналогии с опубликованными методами (J.А. Soderquist et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4251-4255). Кроме того, соединения IG, в которых R2 представляет собой метильную или трифторметильную группу, соответственно, могут быть также получены из имеющегося в продаже 4-хлор- или 4-бром-6-метил-пиридин-3-иламина и 4-хлор- или 4-бром-6-трифторметил-пиридин-3-иламина, соответственно, в качестве исходных веществ, применяя такую же методологию синтеза, как раскрыто для соединения 8 на Схеме 1.

Соединения, имеющие общую формулу IH, в которых R2 обозначает гетероарильный (Het) заместитель, и R2a представляет собой атом водорода, могут быть получены, например, из соединений IB путем взаимодействия с (замещенными) бороновыми кислотами Het-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами Het-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смеси) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей (стадия с). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar, Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладия(II и) дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Соединения IH можно также синтезировать путем взаимодействия соединения IB с реагентами, представляющими собой (замещенный) гетероарил-олово Het-SnR3 (R = например, Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития. Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Альтернативно соединения IH можно синтезировать в результате взаимодействия соединений IB с (замещенными) гетероарилгалогенидами цинка Het-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

В некоторых случаях преобразование соединений IB в соответствующие 6-йод- или 6-бромпиридины может способствовать алкилированию арила. Эти реакции транс-галогенирования широко описаны в литературе и известны в данной области техники. Например, преобразование соединений IB в их 6-йодпиридильные аналоги может быть выполнено путем нагревания соединений IB с йодисто-водородной кислотой и избытком йодида из источника, такого как йодид натрия, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил (например, F. Eggers, U. Luening, Eur. J. Org. Chem. 2009, 14, 2328-2341). Альтернативно соединения IB можно подвергать взаимодействию с йодидом натрия и хлор-триметил-силаном в подходящем растворителе, таком как, например, пропаннитрил (например, J. Clayden et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5331-5343), или с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом и йодидом натрия, например, в ацетонитриле (например, А.С. Bissember, M.G. Banwell, J. Org. Chem. 2009, 74, 4893-4895), с получением 6-йод-соединений. 6-Бром-промежуточные соединения могут быть получены аналогичными способами, например, путем взаимодействия соединений IB с бромтриметилсиланом в подходящем растворителе, таком как, например, пропаннитрил (например, M.V. Patel et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 7450-7465). Альтернативно можно использовать оксибромид фосфора(V) (например, J.W. Streef et al., J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 985-991) или бромисто-водородную кислоту в уксусной кислоте (например, Md. K. Nazeeruddin, S. Fantacci, M. Graetzel et al., Inorg. Chem. 2006, 45, 4642-4653). Это преобразование можно выполнять при температурах, находящихся в диапазоне от комнатной температуры вплоть до температуры кипения растворителя. Можно также применять микроволновое нагревание.

Схема 7

Соединения, имеющие общую формулу I-I (R2=С(O)NR14R15, где R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C1-7-алкил), могут быть получены, как изображено на Схеме 7.

Промежуточные соединения 30 могут быть получены, например, путем катализируемого переходным металлом алкоксикарбонилирования, взаимодействия соединений IB с монооксидом углерода, используя подходящий катализатор на основе переходного металла, например, [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в растворителе, таком как метанол или этанол.с получением алкилового эфира промежуточных соединений 30 (стадия a). Реакции могут способствовать давления выше атмосферного, например, 10 атм., газа CO. При таких давлениях реакция лучше всего идет в реакторе и при использовании оборудования, предназначенного, чтобы выдерживать высокие давления. Эту реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как, например, третичные амины, например, триэтиламин. Промежуточные соединения 31 доступны путем отщепления сложноэфирной функциональной группы в промежуточных соединениях 30 в основных условиях (например, метиловые или этиловые эфиры с гидроксидом лития или натрия в полярных растворителях, таких как, например, метанол, вода или тетрагидрофуран, либо смеси этих растворителей) или в кислых условиях (например, трет-бутиловый эфир с использованием трифторуксусной кислоты с растворителем (например, дихлорметаном) или без растворителя, концентрированная соляная кислота в тетрагидрофуране или муравьиная кислота в подходящем растворителе, таком как спирты, например, изопропанол). В результате взаимодействия промежуточных соединений 31 с аминами типа HNR14R15 получают соединения I-I. Амидное сочетание данного типа широко описано в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и может быть выполнено путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметил-аминопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно кислотную функциональную группу промежуточных соединений 31 можно преобразовать в хлорангидрид путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с аминами типа HNR14R15 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, получают соединения, имеющие общую формулу I-I.

Соединения, имеющие общую формулу I-I (R2=C(O)NR14R15, где R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C1-7-алкил, R2a=Н), могут быть также получено, как изображено на Схеме 8, из промежуточного соединения 32.

В результате алкилирования (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира 32 (полученного согласно опубликованным методам, например, J.-U. Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3405-3408; WO 2008/127399) соединением R3X, в котором Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, брома, йода, OSO2алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO2фторалкил (например, трифлат (трифторметан-сульфонат) или OSO2арил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат)), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах, составляющих от 0°C до температуры кипения растворителя, получают промежуточные соединения 33 (стадия а).

Схема 8

В результате взаимодействия промежуточных соединений 33 с (замещенными) бороновыми кислотами R1-B(OH)2 или бороновыми сложными эфирами R1-B(OR′)2 (например, пинаколом или триметиленгликолевым эфиром, либо имеющимся в продаже, либо полученным с использованием литературных методов, как описано, например, в кн. "Boronic acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine" by Dennis G. Hall (ed.) 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York) с использованием подходящего катализатора (например, аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия(II) с трифенилфосфином) в подходящем растворителе (например, в диоксане, диметоксиэтане, воде, толуоле, N,N-диметилформамиде или их смесях) и подходящего основания (например, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия, фторида калия, карбоната калия или триэтиламина) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, получают промежуточные соединения 34 (стадия b). Реакции Сузуки данного типа широко описаны в литературе (например, A. Suzuki, Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419-422; A. Suzuki, N. Miyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; V. Polshettiwar et al., Chem. Sus. Chem. 2010, 3, 502-522) и хорошо известны специалистам в данной области техники. Альтернативно арил- или гетероарил-трифторбораты R1BF3K можно использовать в реакции кросс-сочетания с применением палладиевого катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II) или аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-палладия(II) и дихлорметана, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия или фосфат калия, в растворителях, таких как толуол, ТГФ, диоксан, вода или их смеси, при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей.

Промежуточные соединения 34 можно также синтезировать путем взаимодействия промежуточных соединений 33 с реагентами, представляющими собой (замещенный) арил- или гетероарил-олово R1-SnR3 (R = например Me или n-Bu; либо имеющимися в продаже, либо полученными согласно литературным методам), в присутствии подходящего катализатора (например, тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), хлорида бензилбис(трифенилфосфин)-палладия(II), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) или аддукта дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палладия(II) и дихлорметана) в подходящем растворителе (например, в ТГФ, диоксане, ДМФ или НМРА или их смесях) при температурах, составляющих от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно в присутствии хлорида лития (стадия b). Сочетания Стилла данного типа широко описаны в литературе (например, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524; V. Farina et al., J. Org. React. 1998, 50, 1-652; Т.N. Mitchell, Synthesis 1992, 9, 803-815) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

Альтернативно, промежуточные соединения 34 можно синтезировать в результате взаимодействия промежуточных соединений 33 с (замещенными) арил-или гетероарилгалогенидами цинка R1-ZnX (X=Cl, Br или I) (либо имеющимися в продаже, либо синтезированными способами, описанными в литературе), используя никелевый (например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0)) или палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) в подходящем растворителе, таком как, например, ТГФ или ДМА, в диапазоне температуры от комнатной температуры до температуры кипения растворителя (стадия b). Сочетания Негиши данного типа широко описаны в литературе (например, "Name Reactions for Homologations-Part I: Negishi cross-coupling reaction", Li, J.J., Corey, E.J., Eds.; Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 70-99; "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Diederich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 1998, 1-47; E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648; G. Organ, Eur. J. Org. Chem. 2010, 4343-4354) и хорошо известны специалистам в данной области техники.

В результате катализируемого переходным металлом алкоксикарбонилирования промежуточных соединений 34 (стадия с), используя монооксид углерода и подходящий катализатор на основе переходного металла, например, [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в растворителе, таком как метанол или этанол, получают алкиловые эфиры промежуточных соединений 35. Реакции могут способствовать давления выше атмосферного, например, 10 атм., газа CO. При таких давлениях реакция лучше всего идет в реакторе и при использовании оборудования, предназначенного, чтобы выдерживать высокие давления. Эту реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как, например, третичные амины, например, триэтиламин.

Сложноэфирную функциональную группу промежуточных соединений 35 отщепляют в основных условиях (например, метиловые или этиловые эфиры с гидроксидом лития или натрия в полярных растворителях, таких как, например, метанол, вода или тетрагидрофуран, или в смесях этих растворителей) или в кислых условиях (например, трет-бутиловый эфир с использованием трифторуксусной кислоты с растворителем (например, дихлорметаном) или без растворителя, концентрированная соляная кислота в тетрагидрофуране или муравьиная кислота в подходящем растворителе, таком как спирты, например, изопропанол) с получением промежуточных соединений 36 (стадия а).

В результате взаимодействия промежуточных соединений 36 с аминами типа HNR14R15 получают промежуточные соединения 38 (стадия e). Амидное сочетание данного типа широко описано в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и может быть выполнено путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно кислотную функциональную группу в промежуточных соединениях 36 можно преобразовать в хлорангидрид путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с аминами типа HNR16R17 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, с получением промежуточных соединений 37. В результате удаления защитной группы Boc в промежуточных соединениях 37, применяя способы, известные специалистам в данной области техники (например, используя трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температурах, составляющих от 0°C до комнатной температуры), и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), получают промежуточные соединения 38 (стадия f).

В результате ацилирования промежуточных соединений 38 арил- или гетероарилкарбоновыми кислотами II (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, известными в данной области техники) получают целевые структуры I-I (стадия g). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы) в подходящем растворителе, например, в N,N-диметил-формамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с промежуточными соединениями 38 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига), пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или бис(триметилсилил)амид лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, с получением соединений, имеющих общую формулу I-I.

Соединения, имеющие общую формулу IJ, в которых R1 представляет собой (алкил-замещенный) пиперидинил, а R2 и R2a обозначают атом водорода, могут быть получены согласно Схеме 9.

Взаимодействие имеющегося в продаже 3-нитро-4-хлорпиридина 39 с избытком необязательно замещенного пиперидина с растворителем или без растворителя при повышенных температурах, например, 150°C, вызывает прямое вытеснение 4-хлор-заместителя с получением промежуточных соединений 40 (стадия а). Реакции данного общего типа хорошо описаны в литературе (WO 2008/106692; WO 2007/072017; С. Temple, Jr. et al., J. Med. Chem. 1983, 26, 91-95). Если используют растворитель, предпочтителен полярный растворитель, такой как ДМФ, NMP или этанол. Микроволновое излучение может способствовать вытеснению 4-хлор-заместителя пиперидином.

Затем полученные в результате 3-нитро-4-пиперидинопиридиновые промежуточные соединения 40 можно восстановить до 3-амино-4-пиперидинопиридиновых промежуточных соединений 41, используя разнообразные восстанавливающие агенты, хорошо известные специалистам в области химического синтеза, например, хлорид олова(II) или каталитическое количество палладия на углероде в атмосфере газа водорода (стадия b).

Схема 9

Промежуточные соединения 41 преобразуют в промежуточные соединения 42 с использованием восстановительных алкилирований (или иногда называемых восстановительными аминированиями), которые широко описаны в литературе и хорошо известны в данной области техники (стадия с). Например, промежуточные соединения 42, в которых R3 представляет собой метильную группу, можно синтезировать путем взаимодействия с триметилортоформиатом в присутствии каталитических количеств кислоты, такой как трифторуксусная кислота, при повышенных температурах и восстановления образовавшихся in situ иминиевых соединений подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, алюмогидрид лития в тетрагидрофуране, при температурах, предпочтительно составляющих от 0°C до комнатной температуры. Альтернативно для промежуточных соединений 42, в которых R3 представляет собой заместитель -CH2-R9 или -CHR9R10, аминную функциональную группу в соединениях 41 можно подвергать взаимодействию с (необязательно замещенными) альдегидами R9CHO или кетонами R9C(O)R10, используя восстанавливающую систему, такую как,, например, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или дихлорид ди-н-бутилолова с трифенилсиланом, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран, с получением промежуточных соединений 42 (стадия n). В качестве катализатора для взаимодействий с кетонами можно использовать уксусную кислоту. Также можно использовать трихлорид индия с триэтилсиланом в метаноле.

Промежуточные соединения 42 можно также синтезировать из промежуточных соединений 41 путем защиты аминной функциональной группы в 41 подходящей защитной группой, такой как, например, защитная группа Boc, используя способы, описанные в литературе и известные в данной области техники (стадия е), алкилирования полученного в результате трет-бутилкарбамата 43 соединением R3X, в котором Х представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом хлора, брома, йода, OSO2алкил (например, мезилат (метансульфонат), OSO2фторалкил (например, трифлат (трифторметансульфонат) или OSO2арил (например, тозилат (пара-толуолсульфонат)), используя подходящее основание в подходящем растворителе (например, гидрид натрия в ДМФ) при температурах, составляющих от 0°C до температуры кипения растворителя (стадия f), и удаления защитной группы Вое из промежуточных соединений 44 способами, известными специалистам в данной области техники (например, используя трифторуксусную кислоту в дихлорметане при температурах, составляющих от 0°C до комнатной температуры), и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y., стадия g).

Затем 3-амино-промежуточные соединения 42 можно преобразовать в соединения, имеющие общую формулу IJ, путем ацилирования арил- или гетероарилкарбоновыми кислотами II (либо имеющимися в продаже, либо доступными способами, известными в данной области техники; стадия d). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонил-диимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II можно преобразовать в их хлорангидриды путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и взаимодействия хлорангидрида с промежуточными соединениями 42 в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметил-формамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига), пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, с получением соединений, имеющих общую формулу IJ. Последовательность стадий синтеза может быть при необходимости изменена, как изображено на Схеме 1.

Схема 10

Арил- или гетероарилкарбоновые кислоты II, не имеющиеся в продаже, могут быть получены способами, описанными в литературе и известными специалистам в данной области техники. Например, пиридинкарбоновая кислота 47 может быть получена согласно Схеме 10.

2-Хлор-6-(трифторметил)изоникотиновую кислоту 45 (полученную согласно статье М. Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) можно подвергать взаимодействию с тиометоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при повышенных температурах, составляющих, например, 70°C, с получением промежуточного соединения 46 (стадия a). В результате окисления атома серы в промежуточных соединениях 46 с использованием окисляющего агента, такого как оксон®, в подходящем растворителе или системе растворителей, такой как вода и метанол, получают соединение 47 (стадия b).

Другой пример синтеза арилкарбоновой кислоты II показан на Схеме 11.

Схема 11

В результате кросс-сочетания имеющегося в продаже 3-бром-5-трифторметил-бензойной кислоты метилового эфира 48 с 2-(триметилсилил)этантиолом с использованием подходящей каталитической системы, такой как трис(ди-бензилиденацетон)дипалладий(0)/Ксантфос, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диоксан, предпочтительно при повышенных температурах, получают тиоэфирное промежуточное соединение 49 (стадия а). В результате отщепления триметилсилилэтильной группы в 49, например, тетрабутиламмония фторидом в тетрагидрофуране получают тиол 50 (стадия b). Реакции данного типа описаны в литературе, например, в WO 2008055847. В результате алкилирования тиольной группы 50 имеющимся в продаже 4-бром-масляной кислоты трет-бутиловым эфиром, используя подходящее основание и растворитель, такой как, например, триэтил- или диизопропилэтил-амин, в ацетонитриле или N,N-диметилформамиде, получают промежуточное соединение 51 (стадия c). В результате окисления атома серы окисляющими агентами, такими как оксон®, в подходящих растворителях, таких как метанол или вода, или в смеси этих растворителей получают арилсульфонильное соединение 52 (стадия d). В результате отщепления группы метилового эфира, используя, например, гидроксид натрия или лития в качестве основания в подходящем растворителе или в смеси растворителей, такой как диоксан и вода, получают кислотное промежуточное соединение 53 (стадия e).

Еще один пример синтеза арилкарбоновой кислоты II показан на Схеме 12.

Схема 12

Йод в имеющемся в продаже метил-3-хлор-5-йодбензоате 54 может быть обменен на метилсульфоновую группу с получением промежуточного соединения 55 (стадия а). Реакции данного типа описаны в литературе (например, W. Zhu, D. Ма J. Org. Chem. 2005, 70(7), 2696-2700). Например, в результате взаимодействия 54 с метансульфинатом натрия в присутствии металлического катализатора, такого как йодид меди(I), L-пролина и основания, такого как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, получают промежуточное соединение 55. Чтобы способствовать реакции, можно применять нагревание. Группу хлор в промежуточном соединении 55 можно преобразовать в циклопропильную группу, используя, например, бромид циклопропилцинка(II) в присутствии подходящей системы катализаторов, такой как PEPPSI-IPr (дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия(II)) с 1,3-диметил-2-имидазолидиноном, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, предпочтительно при повышенных температурах, вплоть до температуры кипения растворителя, с получением промежуточного соединения 56. Pd-катализируемые реакции данного типа с использованием бромида циклопропилцинка описаны в литературе (например, в WO 2008154271; WO 2010011316). В применяемых условиях реакции может происходить отщепление метилового эфира с прямым получением промежуточных соединений 56. Если в применяемых реакциях отщепление сложного эфира не происходит, сложноэфирную группу можно отщеплять способами, известными в данной области техники, и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), с получением соединений 56 (стадия b).

Схема 13

Соединения, имеющие общую формулу IK-IU (В12=СН), могут быть получены, например, согласно Схеме 13 из соединений IA-IJ и IA′, в которых В12=СН, и R5 или R6 представляет собой атом брома. В результате кросс-сочетания IA-IJ и IA′ (В12=СН) с 2-(триметилсилил)этантиолом, используя подходящую каталитическую систему, такую как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)/Ксантфос, в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, предпочтительно при повышенных температурах, получают тиоэфирное промежуточное соединение 57 (стадия а). В результате отщепления триметилсилилэтильной группы в 57, например, тетрабутиламмония фторидом в тетрагидрофуране, получают тиол 58 (стадия b).

В результате алкилирования тиольной группы в 58 имеющимися в продаже соединениями R9-LG, в которых R9 представляет собой метоксиэтильный, либо гидроксиэтильный, либо 3-оксетанильный заместитель, LG обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, атом брома (или другую уходящую группу, такую как, например, атом хлора, йода или OSO2алкил, OSO2фторалкил, OSO2арил), используя подходящее основание и растворитель, например, триэтил- или диизопропилэтил-амин в ацетонитриле или N,N-диметилформамиде, получают соединения IK (стадия с). Атом серы в соединениях IK может быть окислен способами, известными в данной области техники, например, используя окисляющий агент, такой как оксон®, в подходящих растворителях, таких как, например, метанол или вода, либо в смеси этих растворителей с получением соединений IL (стадия d).

Тиольную группу промежуточных соединений 58 можно также алкилировать аминами типа LG-(CH2)2NRaRb, в которых LG обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, атом брома (или другую уходящую группу, такую как, например, атом хлора, йода или OSO2алкил, OSO2фторалкил, OSO2арил), и один из Ra и Rb представляет собой атом водорода, тогда как другой представляет собой алкил или защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, либо Ra и Rb вместе образуют кольцо, включающее от четырех (например, азетидин) до шести членов (например, морфолин), в подходящем растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтил-амин или карбонат цезия, с получением соединений IM (стадия е). Атом серы в соединениях IM может быть окислен способами, известными в данной области техники, и, как раскрыто выше, с получением соединения IN (стадия f). Соединения IM или IN, в которых Ra=Rb=H (полученные, например, из промежуточных соединений 58 и соединений LG-(CH2)2NRaRb, в которых LG представляет собой уходящую группу, как определено выше, a Ra или Rb представляет собой защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонильную группу, тогда как другой заместитель представляет собой атом водорода, с последующим отщеплением защитной группы, используя способы, известные в данной области техники), можно подвергать взаимодействию с сульфонилхлоридами (например, с метансульфонилхлоридом) или с сульфамоилхлоридами с получением соединений IO и IP, соответственно (стадия h). Соединения IO (полученные из соединений IM) можно окислять, используя раскрытые выше способы, с получением соединений IP (стадия h).

Соединения IQ-IU можно также синтезировать из промежуточного соединения 58. В результате алкилирования тиольной группы в соединении 58 трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилатом, используя подходящее основание и растворитель, например, диизопропилэтиламин в ацетонитриле, получают соединения IQ. Чтобы способствовать преобразованию, можно применять нагревание (стадия i). Трет-бутоксикарбонильную группу удаляют, используя способы, описанные в литературе (например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане, стадия j), и атом серы в полученных в результате соединениях IR окисляют способами, известными в данной области техники, например, используя окисляющий агент, такой как оксон®, в подходящих растворителях, таких как метанол или вода, или в смеси этих растворителей с получением соединений IS (стадия k). Вторичный атом азота азетидина можно ацилировать, используя литературные методы, сульфонилхлоридами (например, метансульфонилхлоридом) или сульфамоилхлоридами с получением соединений IT и IU, соответственно (стадия l).

Схема 14

Соединения, имеющие общую формулу IV-IAC (В12=СН), можно синтезировать, например, согласно Схеме 14.

Тиольную группу промежуточных соединений 58 (полученных, как раскрыто согласно Схеме 13) можно алкилировать соединениями типа LG-(CH2)3-6COORa, в которых LG представляет собой уходящую группу, как определено выше, a Ra представляет собой атом водорода или алкильную группу, используя способы, раскрытые выше, с получением соединений IV и IW, соответственно (стадия а). Соединения IW можно альтернативно синтезировать путем отщепления сложноэфирной группы в соединениях IV способами, известными в данной области техники (например, трет-бутильной группы в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане или муравьиная кислота в изопропаноле), и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y) (стадия b).

Атом серы в соединениях IV и IW может быть окислен способами, описанными в литературе, например, используя окисляющий агент, такой как оксон®, в подходящих растворителях, таких как, например, метанол или вода, или в смеси этих растворителей с получением сульфоновых соединений IX и IY (стадия с). Соединения IY можно альтернативно синтезировать путем отщепления сложноэфирной группы в соединениях IX способами, раскрытыми выше (стадия d).

Соединения IY можно далее преобразовать в соединения IZ (стадия е) путем взаимодействия IY со сложными эфирами α- или β-аминокислот (Rb = алкил), которые либо имеются в продаже, либо доступны способами, известными в данной области техники (стадия е). Амидные сочетания данного типа широко описаны в литературе (например, в кн. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены путем использования реагентов сочетания, таких как, например, N,N′-карбонил-диимидазол (CDI), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или 2-хлор- или 2-бром-1-метилпиридиния йодид (реагент Мукаямы), в подходящем растворителе, например, в N,N-диметилформамиде (ДМФ), диметилацетамиде (ДМАц), дихлорметане или диоксане, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина (основания Хюнига) или 4-(диметиламино)пиридина). Альтернативно карбоновокислотную группу в соединениях IY можно преобразовать в хлорангидрид путем обработки, например, тионилхлоридом, в чистом виде или необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, и хлорангидрид подвергают взаимодействию со сложными эфирами α- или β-аминокислот (Rb = алкил) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ (N,N-диметилформамид), и в присутствии основания, например, триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, пиридина, 4-(диметиламино)пиридина или бис(триметилсилил)амида лития, при температурах, находящихся в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы растворителя или смеси растворителей, с получением соединений, имеющих общую формулу IZ.

В результате отщепления сложноэфирной группы в соединениях IZ способами, известными в данной области техники, и, как раскрыто выше, получают соединения IAA (стадия f).

Альтернативно соединения IZ и IAA могут быть получены из соединений IAB и IAC, соответственно, применяя раскрытые выше способы (стадия i). Соединения IAB можно синтезировать из соединений IW путем амидного сочетания со сложными эфирами α- или β-аминокислот (Rb = алкил), используя раскрытые выше способы. В результате отщепления сложного эфира в соединениях IAB с использованием раскрытых выше способов получают соединения IAC (стадия h).

Соединения, имеющие общую формулу IAD-IAI (В12=СН), могут быть получены, например, согласно Схеме 15 из соединений IA-IJ и IA′, в которых В12=СН и R5 или R6 представляет собой атом брома.

Например, соединения, имеющие общую формулу IAD и IAE, в которых R6 обозначает заместитель, представляющий собой 3-оксетанил и трет-бутоксикарбонил-замещенный 3-азетидинил, соответственно, можно синтезировать сначала путем преобразования атома брома в группу бороновой кислоты (например, посредством взаимодействия соединения брома с н-бутиллитием в присутствии триизопропилбората, предпочтительно при низких температурах (например, -75°C), и гидролиза полученного в результате сложного боронового эфира, например, уксусной кислотой в воде), и взаимодействия бороново-кислотного промежуточного соединения с 3-йод-оксетаном или 3-йод-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром, используя подходящую систему катализаторов, такую как, например, йодид никеля(II) и (1R,2R)-2-аминоциклогексанол, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанол. Нагревание или микроволновое излучение может способствовать реакции (стадия а).

Соединения IAF, в которых R6 обозначает гидроксиэтокси- или метоксиэтоксигруппу, могут быть получены сначала путем преобразования атома брома в гидроксильную группу (например, посредством преобразования брома в бороновокислотную группу, как раскрыто выше, и окисления in situ бороновокислотной группы, используя, например, пероксид водорода в уксусной кислоте и воде) и алкилирования фенольной гидроксигруппы бром-этанолом или бром-2-метоксиэтаном, используя подходящее основание, такое как, например, диизопропилэтиламин или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил. Нагревание или микроволновое излучение может способствовать реакции (стадия b).

Схема 15

Соединения IAG могут быть получены, например, путем взаимодействия бром-производных соединений IA-IJ и IA′ с 3,3-диэтоксипроп-1-еном, предпочтительно при повышенных температурах, с применением подходящей системы катализаторов, такой как, например, ацетат палладия(II) с н-трибутиламином в присутствии тетрабутиламмония хлорида, и с использованием подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид (стадия c). Сложноэфирную группу в соединениях IAG можно отщеплять способами, известными в данной области техники, и, как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), с получением соединений IAH (стадия d). Затем кислотную функциональную группу в соединениях IAH можно преобразовать в амидную функциональную группу способами, описанными в литературе, такими как, например, активация кислотной группы 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом и 1-гидрокси-7-азабензотриазолом в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и обработка активированного сложного эфира источником аммония, таким как, например, хлорид аммония, в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, с получением соединения IAI (стадия e).

При желании или необходимости функциональные группы, присутствующие в I (такие как -CO2алкил, -CO2H, атомы галогена, такие как атомы хлора, брома или йода, аминогруппы, цианогруппы), могут быть дериватизированы с образованием других функциональных групп с использованием типичных стандартных методов, известных специалистам в данной области техники (например, восстановление -CO2алкила до -CH2OH LiAlH4 или NaBH4 и тому подобным, гидролиз -CO2алкила до CO2H и последующее необязательное преобразование в амид, ацилирование или восстановительное аминирование аминогрупп, преобразование атомов галогена, таких как атомы хлора, брома или йода, в CO2алкил или алкил и тому подобное).

Если соединения IA-IAI содержат стереогенные центры, соединения, имеющие общую формулу I, могут быть получены в виде смесей энантиомеров или диастереомеров, которые можно разделить способами, хорошо известными в данной области техники, например, (хиральной) ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) или кристаллизацией. Например, рацемические соединения можно разделить на их антиподы посредством диастереомерных солей путем кристаллизации с оптически чистыми кислотами или путем разделения антиподов с помощью определенных хроматографических методов, используя либо хиральный адсорбент, либо хиральный элюент.

Если одно из исходных веществ или соединений, имеющих формулу (I), содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционными в условиях реакции одной или более стадий реакций, перед критической стадией можно вводить соответствующие защитные группы (как описано, например, в кн. "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley N.Y.), применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на более поздней стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе.

Как раскрыто в данной работе выше, соединения, имеющие формулу I, по настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с модулированием активности GPBAR1.

Поскольку соединения, имеющие формулу I, по изобретению являются агонистами рецептора GPBAR1, эти соединения полезны для снижения уровней глюкозы, липидов, а также устойчивости к инсулину у пациентов с диабетом и пациентов, не страдающих диабетом, но имеющих нарушенную толерантность к глюкозе или находящихся в преддиабетическом состоянии. Соединения, имеющие формулу I, дополнительно полезны для ослабления гиперинсулинемии, которая часто встречается у пациентов с диабетом или преддиабетом, посредством модулирования колебаний уровня сывороточной глюкозы, которые часто встречаются у этих пациентов. Соединения, имеющие формулу I, также полезны при снижении рисков, обусловленных метаболическим синдромом, при снижении риска развития атеросклероза или замедления начала атеросклероза, а также при снижении риска стенокардии, перемежающейся хромоты, сердечного приступа, удара и болезни коронарных артерий. За счет поддержания гипергликемии под контролем эти соединения полезны для замедления или предупреждения сосудистого рестеноза и диабетической ретинопатии.

Соединения, имеющие формулу I, по настоящему изобретению полезны при улучшении или восстановлении функции β-клеток, таким образом, они могут быть полезны при лечении диабета типа 1 или при замедлении или предупреждении необходимости в инсулиновой терапии у пациента с диабетом типа 2. Соединения могут быть полезны для снижения аппетита и массы тела у субъектов с ожирением, и поэтому они могут быть полезны при снижении риска сопутствующих заболеваний, обусловленных ожирением, таких как гипертензия, атеросклероз, диабет и диплипидемия. За счет повышения уровней активного GLP-I in vivo эти соединения полезны при лечении неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и шизофрения.

Таким образом, выражение "заболевания, связанные с модулированием активности GPBAR1" означает, например, следующие заболевания: метаболические, сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания, в частности, соединения полезны для лечения следующих заболеваний: диабета, в частности, диабета типа 2 или гестационного диабета, нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, ожирения, метаболического синдрома, ишемии, инфаркта миокарда, ретинопатии, сосудистого рестеноза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии или гиперлипидемии, липидных расстройств, таких как низкий холестерин ЛПВП или высокий холестерин ЛПНП, повышенного кровяного давления, стенокардии, болезни коронарных артерий, атеросклероза, сердечной гипертрофии, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), псориаза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, расстройств, связанных с парентеральным питанием, в частности, при синдроме короткой кишки, синдрома раздраженной кишки, СРК (IBS), аллергических заболеваний; в частности, расстройств, связанных с печенью и почками, например, включающих нарушения функции почек, почечные расстройства, например, диабетическую нефропатию, острое повреждение почки, острое заболевание почек, фиброз почки, расстройства печени, например, гепатит, печеночную недостаточность, острый/хронический гепатит, острый/хронический интерстициальный гломерулонефрит; гранулематозных заболеваний; жировой инфильтрации печени (например, неалкогольной жировой болезни печени НЖБП (NAFLD)), фиброза печени (например, неалкогольного стеатогепатита, НАСГ (NASH)), первичного склерозилующего холангита, ПСХ (PSC), цирроза печени, primary biliary cirrhosis (PBC), печеночного холестаза, фиброза почки, нервной анорексии, нервной булимии и неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, шизофрения и нарушенная познавательная способность.

В конкретном аспекте выражение "заболевания, связанные с модулированием активности GPBAR1" относится к диабету, в частности, к диабету типа II, нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, гипергликемии, метаболическому синдрому, ожирению, гиперхолестеринемии и дислипидемии.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. Более конкретно изобретение относится к фармацевтическим композициям, полезным для лечения заболеваний, связанных с модулированием активности GPBAR1.

Кроме того, изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, как определено выше, применяемым в качестве терапевтически активных веществ, в частности, в качестве терапевтически активных веществ для лечения заболеваний, связанных с модулированием активности GPBAR1. В частности, изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, для применения при лечении следующих заболеваний: диабета, в частности, диабета типа 2 или гестационного диабета, нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, ожирения, метаболического синдрома, ишемии, инфаркта миокарда, ретинопатии, сосудистого рестеноза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии или гиперлипидемии, липидных расстройств, таких как низкий холестерин ЛПВП или высокий холестерин ЛПНП, повышенного кровяного давления, стенокардии, болезни коронарных артерий, атеросклероза, сердечной гипертрофии, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), псориаза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, расстройств, связанных с парентеральным питанием, в частности, при синдроме короткой кишки, синдрома раздраженной кишки, СРК (IBS), аллергических заболеваний; в частности, расстройств, связанных с печенью и почками, например, включающих нарушения функции почек, почечные расстройства, например, диабетическую нефропатию, острое повреждение почки, острое заболевание почек, фиброз почки, расстройства печени, например, гепатит, печеночную недостаточность, острый/хронический гепатит, острый/хронический интерстициальный гломерулонефрит; гранулематозных заболеваний; жировой инфильтрации печени (например, неалкогольной жировой болезни печени НЖБП (NAFLD)), фиброза печени (например, неалкогольного стеатогепатита, НАСГ (NASH)), первичного склерозилующего холангита, ПСХ (PSC), цирроза печени, primary biliary cirrhosis (PBC), печеночного холестаза, фиброза почки, нервной анорексии, нервной булимии и неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, шизофрения и нарушенная познавательная способность. Более конкретно изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, применяемым при лечении диабета, в частности, диабета типа II, нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, гипергликемии, метаболического синдрома, ожирения, гиперхолестеринемии и дислипидемии, наиболее конкретно применяемым при лечении диабета, предпочтительно диабета типа II, или гипергликемии.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с модулированием активности GPBAR1, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу I, человеку или животному. В частности, изобретение относится к способу лечения диабета, в частности, диабета типа II, нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, гипергликемии, метаболического синдрома, ожирения, гиперхолестеринемии и дислипидемии, наиболее конкретно лечения диабета, предпочтительно диабета типа II, или гипергликемии.

Далее изобретение относится к применению соединений, имеющих формулу I, как определено выше, для лечения заболеваний, связанных с модулированием активности GPBAR1.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений, имеющих формулу I, как определено выше, для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с модулированием активности GPBAR1. В частности, изобретение относится к применению соединений, имеющих формулу I, как определено выше, для получения лекарственных средств для лечения следующих заболеваний: диабета, в частности, диабета типа II, нарушенной гликемии натощак, нарушенной толерантности к глюкозе, гипергликемии, метаболического синдрома, ожирения, гиперхолестеринемии и дислипидемии, наиболее конкретно для получения лекарственных средств для лечения диабета, предпочтительно диабета типа II, или гипергликемии.

В настоящем изобретении также рассмотрена комбинированная терапия с применением одного или более соединений, имеющих формулу I, или композиций по настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с одним или более других фармацевтически активных соединений, независимо выбранных из группы, состоящей из следующих соединений:

(a) агонистов рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) (например, тиазолидиндионов и глитазонов, например, розиглитазона, троглитазона, пиоглитазона, энглитазона, балаглитазона и нетоглитазона),

(b) бигуанидов, таких как метформин, метформина гидрохлорид, буформин и фенформин,

(c) ингибиторов дипептидилпептидазы IV DPP-4 (от англ. "dipeptidylpeptidase IV"), таких как ситаглиптин, ситаглиптина фосфат, саксаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, кармеглиптин, гозоглиптин, дутоглиптин и линаглиптин,

(d) инкретинов, таких как агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (например, эксенатид, лираглутид), GLP-1(7-36) амид и его аналоги, GLP-1(7-37) и его аналоги, ликсисенатид, таспоглютид, альбиглютид, BRX-0585 (Pfizer/Biorexis) и CJC-1134-PC (эксендин-4:РС-ОАС™) или глюкозозависимый инсулинотропный пептид GIP (от англ. Glucose dependant insulinotropic peptide),

(e) инсулина или аналогов инсулина, таких как LysPro инсулин или ингаляционные препараты, содержащие инсулин,

(f) сульфонилмочевин, таких как толазамид, хлорпропамид, глипизид, глимепирид, глибурид, глибенкламид, толбутамид, ацетогексамид или глипизид,

(g) ингибиторов α-глюкозидазы, таких как миглитол, акарбоза, эпалрестат или воглибоза,

(h) ингибиторов биосинтеза холестерина, таких как ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин, итавастин, нисвастатин и ривастатин, или ингибиторов скваленэпоксидазы, например, тербинафина,

(i) средств, повышающих ЛПВП плазмы, таких как ингибиторы транспортного белка холестериловых эфиров СЕТР (от англ. "cholesteryl ester transfer protein"), например, анацетрапиб, торцетрапиб и далцетрапиб, или агонистов PPAR альфа, например, гемфиброзила, клофибрата, фенофибрата и безафибрата,

(j) двойных агонистов PPAR альфа/гамма, таких как мураглитазар, навеглитазар, алеглитазар, тезаглитазар, пелиглитазар, фарглитазар и JT-501,

(k) секвестрантов желчных кислот, например, анионообменных смол или четвертичных аминов (например, колестирамина или колестипола)), или ингибиторов переносчиков желчных кислот в подвздошную кишку (BATi; от англ. "ileal bile acid transporter inhibitors");

(l) никотинилового спирта, никотиновой кислоты, никотинамида или их солей,

(m) ингибиторов всасывания холестерина, таких как эзетиниб, или ингибиторов ацил-коэнзим А:холестерин-O-ацилтрансферазы (АСАТ; от англ. "acyl-Coenzyme A:cholesterol O-acyl transferase"), таких как авасимиб,

(n) селективных модуляторов рецептора эстрогена, таких как ралоксифен или тамоксифен, или агонистов, антагонистов или частичных агонистов печеночного Х рецептора альфа или бета LXR (от англ. "liver X receptor") (например, 22(R)-гидроксихолестерина, 24(S)-гидроксихолестерина, Т0901317 или GW3965);

(o) ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, МТР (от англ. "microsomal triglyceride transfer protein"), альфа-2-антагонистов или имидазолинов (например, мидаглизола, изаглидола, дериглидола, идазоксана, эфароксана, флупароксана),

(p) стимуляторов секреции инсулина, таких как линоглирид, натеглинид, репаглинид, митиглинида кальция гидрат или меглитинид;

(q) ингибиторов натрий-зависимого переносчика глюкозы SGLT-2 (от англ. "sodium-glucose linked transporter") (например, дапаглифлозина, серглифлозина, канаглифлозина и тофоглифлозина),

(s) активаторов глюкокиназы, таких как соединения, раскрытые, например, в документе WO 00/58293 А1;

(t) ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы-1B (ПТФ-1В),

(u) антагонистов рецептора глюкагона,

(v) средств против ожирения, таких как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентирамин, сибутрамин, орлистат, антагонисты нейропептида Y1 или Y5, агонисты нейропептида Y2, агонистов рецептора меланокортина-4 MC4R (от англ. "melanocortin 4 receptor"), антагонистов/обратных агонистов рецептора 1 каннабиноида (СВ-1; от англ. "cannabinoid receptor 1") и агонистов β3 адренергических рецепторов (например, GW-320659), агониста фактора роста нервов (например, аксокина), агонистов гормона роста (например, AOD-9604), ингибиторов обратного захвата/переноса 5-НТ (серотонина) (например, прозака), ингибиторов обратного захвата DA (дофамина) (например, бупропион), блокаторов обратного захвата 5-НТ, NA и DA, стероидных растительных экстрактов (например, Р57), агонистов холецистокинина А (CCK-А; от англ. "cholecystokinin-A"), антагонистов/обратных агонистов рецептора стимулятора секреции гормона роста GHSRIa (от англ. "growth hormone secretagogue receptor"), антитела к грелину, антагонистов рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона MCH1R (от англ. "melanin concentrating hormone 1R") (например, SNAP 7941), агонистов/антагонистов рецептора 2 меланинконцентрирующего гормона MCH2R (от англ. "melanin concentrating hormone 2R), обратных агонистов или антагонистов рецептора гистамина 3 Н3, агонистов рецептора гистамина 1 Н1, ингибиторов синтазы жирных кислот СЖК, ингибиторов ацетил-Коа-карбоксилазы АСС-2 (от англ. "acetyl-CoA carboxylase-1"), ингибиторов диацилглицеринацилтрансферазы-2 DGAT-2 (от англ. "diacylglycerol acyltransferase 2"), ингибиторов диацилглицеринацилтрансферазы-1 DGAT-1 (от англ. "diacylglycerol acyltransferase 1"), агонистов фактора, способствующего высвобождению АКТГ, CRF (от англ. "corticotropin releasing factor"), антагонистов галанина, активаторов разобщающего белка-1 UCP-1 (от англ. "uncoupling protein-1"), 2 или 3, лептина или производных лептина, антагонистов опиоидов, антагонистов орексина, агонистов BRS3, агонистов GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), агонистов интерлейкина-6 ИЛ-6, агонистов меланоцитостимулирующего гормона а-МСГ, антагонистов агути-связанного пептида AgRP (от англ. "agouti-related peptide"), агонистов рецептора бомбезина подтипа 3 BRS3 (от англ. "bombesin receptor subtype 3"), агонистов серотонина 1В 5-НТ1В, антагонистов пропиомеланокортина ПОМК, цилиарного нейротрофического фактора CNTF (от англ. "ciliary neurotrophic factor") или производного CNTF, NN2211, топирамата, антагониста глюкокортикоида, агонистов эксендина-4, агонистов рецептора серотонина 2С 5-HT2C (например, лоркасерина), ингибиторов фосфодиэстеразы ФДЭ, ингибиторов переносчика жирных кислот, ингибиторов переносчика дикарбоксилата, ингибиторов переносчика глюкозы,

(w) противовоспалительных средств, таких как ингибиторы циклооксигеназы-2 СОХ-2 (от англ. "cyclooxygenase-2") (например, рофекоксиб и целекоксиб); глюкокортикоиды, азулфидин, ингибиторы тромбина (например, гепарин, аргатробан, мелагатран, дабигатран) и ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, антагонисты гликопротеина IIb/IIIa рецептора фибриногена или аспирин) и урсодеоксихолевой кислоты UDCA (от англ. "ursodeoxycholic acid") и норурсодеоксихолевой кислоты norUDCA (от англ. "norursodeoxycholic acid"); и

(y) гипотензивных средств, таких как бета-блокаторы (например, антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как лозартан, эпросартан, ирбесартан, тазосартан, телмисартан или валсартан; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, такие как эналаприл, каптоприл, цилазаприл, рамаприл, зофеноприл, лизиноприл и фозиноприл; Блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин и дилтиазем) и эндотелиальные антагонисты.

Такие другие фармацевтически активные соединения можно вводить в количестве, обычно применяемом для этих соединений, одновременно или последовательно с соединениями, имеющими формулу I, или их фармацевтически приемлемыми солями. При лечении пациентов, страдающих диабетом типа 2, резистентностью к инсулину, ожирением, метаболическим синдромом, неврологическими расстройствами и сопутствующими заболеваниями, которые сопровождают эти заболевания, обычно вводят более чем одно фармацевтически активное соединение. Соединения, имеющие формулу I, по данному изобретению можно, как правило, вводить пациенту, который уже принимает одно или более других лекарственных средств для лечения этих состояний. При применении соединения, имеющего формулу I, одновременно с одним или более других фармацевтически активных соединений предпочтительна фармацевтическая композиция в форме стандартной дозы, содержащая такие другие фармацевтически активные соединения и соединение, имеющее формулу I. Таким образом, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу I, в комбинации с одним или более других фармацевтически активных соединений, как определено выше. При применении в комбинации с одним или более других активных ингредиентов соединение, имеющее формулу I, по настоящему изобретению и другие фармацевтически активные соединения можно применять в более низких дозах, чем при применении каждого в отдельности. Эти виды фармацевтических композиций также включены в изобретение.

Тем не менее, комбинированная терапия также включает терапии, при которых соединение, имеющее формулу I, и одно или более других фармацевтически активных соединений вводят в различных лекарственных формах, но при перекрывающихся схемах лечения. Изобретение, таким образом, также относится к способу лечения заболеваний, связанных с модулированием активности GPBAR1, включающему введение человеку или животному терапевтически активного количества соединения, имеющего формулу I, в комбинации с одним или более других фармацевтически активных соединений.

С целью определения активности соединений, имеющих формулу I, был проведен следующий тест:

кДНК рецептора GPBAR1 человека (Genbank: NM_170699 за исключением молчащей мутации C:G в положении 339 от стартового кодона) амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с кДНК человека и встраивали в вектор pCineo (Promega) стандартными способами (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.). Конечный клон проверяли с помощью анализа последовательности ДНК. Эту плазмиду трансфицировали в клетки СНО, дефектные по активности дигидрофолатредуктазы (CHO-dhfr-), используя реагент Lipofectamine plus (Invitrogen). Клоны выделяли в условиях ограничивающего разведения и идентифицировали на основании активностей в анализе цАМФ, используя литохолевую кислоту в качестве агониста. Клональная клеточная линия, проявляющая самую высокую активность при повышении цАМФ, была отобрана, и было идентифицировано, что она дает постоянные хорошие ответы в течение вплоть до по меньшей мере 20 пересевов.

Анализ цАМФ

Клетки СНО-dhfr(минус), экспрессирующие рецепторы GPBAR1 человека, высевают за 17-24 часа до эксперимента в количестве 50000 клеток на лунку в черный 96-луночный планшет с плоским прозрачным дном (Coming Costar # 3904) в среде DMEM (модифицированной дульбекко среде Игла) (Invitrogen No. 31331) с добавлением 1х НТ с 10% фетальной сывороткой теленка и инкубируют при 5% CO2 и 37°C в увлажненном термостате. Ростовую среду заменяют бикарбонатным буфером Кребса-Рингера, содержащим 1 мМ изобутилметилксантин (ИБМК), и инкубируют при 30°C в течение 30 мин. Соединения добавляют при конечном объеме анализа, составляющем 100 мкл, и инкубируют в течение 30 мин при 30°C. Анализ останавливают добавлением 50 мкл реагента для лизиса (Трис, NaCl, 1,5% Тритон Х100, 2,5% NP40, 10% NaN3) и 50 мкл проявляющих растворов (20 мкМ mAb Alexa700-цАМФ 1:1 и 48 мкМ Рутений-2-АГК ()альфа-гидроксикислота)-цАМФ) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с временным разрешением измеряют с помощью считывающего устройства TRF (Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany), оборудованного лазером ND:YAG в качестве источника возбуждения. Планшет измеряют дважды при возбуждении, составляющем 355 нм, и испусканием с задержкой на 100 не и щелью 100 не, суммарное время экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы пропускания 30 нм) или 645 нм (ширина полосы пропускания 75 нм) соответственно. Сигнал, измеренный при 730 нм, необходимо корректировать на фон рутения, прямое возбуждение Alexa и контроль буфера. Сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции FRET (от англ. "Fluorescence Resonance Energy Transfer") вычисляют следующим образом: FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645), где Р=Ru730-B730/Ru645-B645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нм, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контроли буфера при 730 нм и 645 нм соответственно. Содержание цАМФ определяют из функции стандартной кривой, проходящей от 10 микромоль (мкМ) до 0,13 наномоль (нМ) цАМФ.

Значения EC50 определяли, используя базовый анализ активности (ID Business Solution, Limited). Значения EC50 для широкого диапазона желчных кислот, полученные на основании этого анализа, согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе. Специфичность к GPBAR1 тестировали в нетрансфицированных клетках СНО в том же анализе, как раскрыто выше.

Соединения согласно формуле I обладают активностью в раскрытом выше анализе (EC50), предпочтительно составляющей от 0,5 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно от 0,5 нМ до 1 мкМ, и наиболее предпочтительно от 0,5 нМ до 100 нМ.

Например, следующие соединения показали следующие значения EC50 человека в функциональном анализе цАМФ, раскрытом выше:

Пример EC50 человека [мкМ] Пример EC50 человека [мкМ]
1 0,022 165 0,153
2 0,727 166 1,783
3 0,902 167 2,723
4 0,247 168 0,041
5 0,112 169 0,026
6 0,091 170 0,118
7 1,051 171 0,056
8 0,075 172 0,632
9 1,227 173 0,053
10 0,238 174 0,054
11 0,406 175 0,571
12 0,349 176 0,014
Пример EC50 человека [мкМ] Пример EC50 человека [мкМ]
13 0,58 177 0,036
14 0,395 178 0,049
15 0,323 179 0,4
16 0,184 180 0,197
17 0,336 181 2,952
18 0,85 182 0,027
19 0,34 183 0,206
20 0,143 184 0,015
21 0,388 185 2,405
22 0,035 186 0,055
23 0,038 187 0,478
24 0,146 188 0,07
25 0,014 189 0,047
26 0,686 190 0,089
27 1,048 191 0,111
28 0,863 192 0,105
29 0,011 193 0,456
30 1,618 194 0,258
31 0,029 195 0,013
32 0,009 196 0,023
33 0,349 197 0,105
34 0,502 198 0,092
35 0,163 199 0,033
36 0,362 200 1,202
37 0,04 201 0,267
38 0,011 202 0,157
39 0,038 203 0,054
40 0,107 204 0,619
41 0,09 205 0,017
42 0,119 206 0,023
Пример EC50 человека [мкМ] Пример EC50 человека [мкМ]
43 2,054 207 0,318
44 0,03 208 2,955
45 0,302 209 1,47
46 0,924 210 0,241
47 0,068 211 0,959
48 0,307 212 0,075
49 0,629 213 0,253
50 0,678 214 0,265
51 0,06 215 0,216
52 0,463 216 0,038
53 1,098 217 0,031
54 1,966 218 0,073
55 0,435 219 3,03
56 0,43 220 1,98
57 0,351 221 0,059
58 0,026 222 0,183
59 0,19 223 0,046
60 0,114 224 0,046
61 0,072 225 0,241
62 0,337 226 0,958
63 0,023 227 0,093
64 0,014 228 0,057
65 0,102 229 0,027
66 0,008 230 0,073
67 0,056 231 3,5
68 0,801 232 0,335
69 0,377 233 0,054
70 0,485 234 0,405
71 1,535 235 0,085
72 0,593 236 0,886
Пример EC50 человека [мкМ] Пример EC50 человека [мкМ]
73 1,834 237 0,34
74 0,034 238 0,023
75 0,452 239 0,508
76 1,964 240 1,148
77 0,715 241 0,105
78 0,021 242 0,011
79 1,381 243 0,61
80 0,299 244 1,15
81 0,228 245 0,933
82 0,234 246 0,168
83 0,376 247 0,413
84 2,017 248 0,323
85 0,2 249 0,019
86 0,267 250 2,963
87 1,332 251 0,03
88 0,066 252 0,17
89 0,008 253 3,042
90 2,74 254 0,054
91 0,152 255 0,053
92 0,236 256 0,02
93 2,264 257 0,079
94 2,159 258 1,864
95 0,092 259 0,134
96 0,127 260 0,153
97 0,721 261 0,19
98 0,109 262 0,231
99 2,937 263 0,017
100 0,207 264 2,411
101 0,298 265 0,121
102 0,144 266 0,177
Пример EC50 человека [мкМ] Пример EC50 человека [мкМ]
103 0,329 267 3,46
104 1,641 268 0,768
105 0,485 269 0,094
106 0,043 270 0,133
107 0,038 271 3,126
108 0,07 272 0,064
109 0,022 273 1,496
110 0,152 274 0,034
111 0,256 275 1,228
112 0,237 276 0,162
113 2,012 277 0,008
114 0,03 278 0,107
115 0,066 279 0,077
116 0,088 280 0,268
117 0,052 281 0,574
118 2,471 282 0,069
119 0,61 283 2,202
120 0,17 284 0,353
121 1,92 285 2,900
122 2,433 286 0,379
123 0,473 287 0,539
124 1,976 288 1,479
125 1,488 289 0,275
126 0,62 290 1,739
127 0,075 291 2,842
128 0,029 292 0,088
129 0,076 293 2,463
130 0,166 294 0,042
131 0,019 295 0,445
132 1,332 296 1,335
Пример EC50 человека [мкМ] Пример EC50 человека [мкМ]
133 0,039 297 0,521
134 0,912 298 0,788
135 0,091 299 0,952
136 0,247 300 0,831
137 0,166 301 0,219
138 0,042 302 >10
139 0,606 303 0,018
140 0,124 304 0,015
141 1,663 305 0,005
142 0,396 306 0,19
143 0,012 307 0,3
144 0,022 308 0,936
145 0,03 309 0,273
146 0,069 310 0,041
147 0,018 311 0,081
148 0,006 312 2,417
149 0,242 313 1,225
150 0,09 314 0,115
151 0,047 315 0,451
152 0,558 316 0,926
153 0,019 317 0,418
154 0,039 318 1,111
155 0,038 319 3,336
156 0,036 320 2,722
157 0,088 321 1,885
158 0,21 322 0,011
159 0,326 323 0,104
160 0,281
161 0,029
162 0,101
Пример EC50 человека [мкМ] Пример EC50 человека [мкМ]
163 0,099
164 1,695

Соединения, имеющие формулу I, и/или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Эти препараты можно вводить, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий, либо инфузионных растворов, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел. Предпочтительно пероральное введение.

Получение фармацевтических препаратов может быть выполнено способом, хорошо известным любому специалисту в данной области техники, путем приведения раскрытых соединений, имеющих формулу I, и их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в форму галенова препарата для введения вместе с подходящим нетоксичным, инертным, терапевтически совместимым твердым или жидким веществом-носителем и, если желательно, с обычными фармацевтическими адъювантами.

Подходящими веществами-носителями являются не только неорганические вещества-носители, но также органические вещества-носители. Так, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли можно использовать в качестве веществ-носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими веществами-носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, а также полужидкие и жидкие полиолы (тем не менее, в зависимости от природы активного ингредиента в случае мягких желатиновых капсул носители могут не требоваться). Подходящими веществами-носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и тому подобное. Подходящими веществами-носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими веществами-носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими веществами-носителями для местных препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

Обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители, а также маскирующие агенты и антиоксиданты рассматривают как фармацевтические адъюванты.

Дозировка соединений, имеющих формулу I, может варьировать в широких пределах в зависимости от заболевания, подлежащего контролю, возраста и индивидуального состояния пациента и режима введения, и, конечно, ее следует регулировать по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов рассматривают суточную дозировку, составляющую приблизительно от 1 до 1000 мг, в частности, приблизительно от 1 до 300 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в одной или нескольких стандартных дозах в сутки, например, от 1 до 3 стандартных доз.

Для удобства фармацевтические препараты содержат приблизительно 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг соединения, имеющего формулу I.

Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Тем не менее, они никоим образом не предназначены для ограничения его объема.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокращения:

АсОН = уксусная кислота, CAS RN = регистрационный номер Chemical Abstracts, CO = монооксид углерода, CuCl = хлорид меди(I), DMAP = 4-диметиламинопиридин, DME = диметоксиэтан, ДМФ = N,N-диметилформамид, DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин, dppf = 1,1 бис(дифенилфосфино)ферроцен, ЭУ = электронный удар, ИЭР = ионизация электрораспылением, EtOAc = этилацетат, ч = час, H2O = вода, HATU = 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат, HCl = хлорид водорода, ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, iPrMgCl = изопропилмагния хлорид, ИРП = ионораспыление, положительный (режим), ИРО = ионораспыление, отрицательный (режим), мин = минуты, K2CO3 = карбонат калия, LiAlH4 или LAH = алюмогидрид лития, LiHMDS = бис(триметилсилил)амид лития, LiOH = гидроксид лития, MgSO4 = сульфат магния, СЭЖХ = среднеэффективная жидкостная хроматография, МС = масс-спектр, NaH = гидрид натрия, nBuLi = н-бутиллитий, NaHCO3 = гидрокарбонат натрия, NaOH = гидроксид натрия, Na2CO3 = карбонат натрия, Na2SO4 = сульфат натрия, Na2S2O3 = тиосульфат натрия, NEt3 = триэтиламин, NH4Cl = хлорид аммония, КОН = гидроксид калия, Р = защитная группа, Pd-C = палладий на активированном углероде, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 = комплекс 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и дихлорметана, Pd(OAc)2 = ацетат палладия(II), Pd(PPh3)4 = тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), R = любая группа, кт = комнатная температура, S-PHOS = 2-дициклогексилфосфино-2′,6′-диметоксидифенил, ТФУ = трифторуксусная кислота, ТГФ = тетрагидрофуран, TMEDA = N,N,N′,N′-тетраметилэтилендиамин, ZnCl2 = хлорид цинка, Х = атом галогена.

Пример 1

N-Метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

3,5-Бис-трифторметилбензоилхлорид (36 мг, 0,13 ммоль, CAS RN 1271-19-8) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (20 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (40 мкл, 0,23 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением желаемого продукта в виде воскового твердого вещества (23 мг, 41%). МС (ИЭР): m/z=439,0 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) Метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амин

N-Вос-4-орто-толуил-пиридин-3-иламин (45 мг, 0,158 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали LAH в ТГФ (1,0 М, 0,20 мл, 0,2 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 6 часов. После охлаждения осторожно добавляли Na2SO4×10N2O, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, в результате чего образовалось бесцветное твердое вещество. Это твердое вещество извлекали фильтрованием, и все летучие вещества выпаривали с получением желаемого соединения в виде твердого вещества (29 мг, 93%).

b) N-Boc-4-орто-толуил-пиридин-3-иламин

Ди-трет-бутилдикарбонат (655 мг, 3,0 ммоль, CAS RN 24424-99-5) добавляли к раствору 4-орто-толуил-пиридин-3-иламина (500 мг, 2,7 ммоль), DMAP (66 мг, 0,54 ммоль) и DIPEA (5,7 мл, 3,3 ммоль) в CH2Cl2 (14 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания реакционной смеси до сухости желаемый продукт выделяли флэш-хроматографией на силикагеле (33-50% EtOAc в н-гексане) в виде воскового твердого вещества (360 мг, 42%).

c) 4-орто-толуил-пиридин-3-иламин

Цинковую пыль (3,0 г, 46 ммоль) добавляли к 3-нитро-4-орто-толуил-пиридину (1,35 г, 6,3 ммоль) в уксусной кислоте (32 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества извлекали из реакционной смеси фильтрованием. В результате выпаривания летучих веществ в вакууме получили твердое вещество, которое растирали с толуолом. После извлечения твердых веществ фильтрованием с последующим выпариванием летучих веществ в вакууме получили тяжелое масло. Продукт, представляющий собой 4-орто-толуил-пиридин-3-иламин, выделяли флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от EtoAc до 5% CH3OH в EtOAc (1,0 г, 86%).

d) 3-Нитро-4-орто-толуил-пиридин

Трифенилфосфин (2,10 г, 1,89 ммоль) и карбонат калия (7,80 г, 56,7 ммоль) добавляли к суспензии 4-хлор-3-нитропиридина (3,00 г, 18,9 ммоль, CAS RN 13091-23-1) и 2-толуилбороновой кислоты (2,83 г, 20,8 ммоль, CAS RN 16419-60-6) в диоксане при перемешиивании в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества извлекали фильтрованием через целлит, и все летучие вещества удаляли в вакууме с получением в результате тяжелого масла темного цвета. Продукт был выделен в виде тяжелого масла флэш-хроматографией на силикагеле (25-33% EtOAc в н-гексане) (1,75 г, 43%).

Пример 2

N-Метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид

3-Трифторметилбензоилхлорид (30 мг, 0,14 ммоль, CAS RN 2251-65-2) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (20 мг, 0,10 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (30 мкл, 0,17 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением желаемого продукта в виде воскового твердого вещества (17 мг, 46%). МС (ИЭР): m/z=371,0 [М+Н]+.

Пример 3

N-Метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-хлор-бензамид

3-Хлорбензоилхлорид (30 мг, 0,17 ммоль, CAS RN 618-46-2) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (20 мг, 0,10 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (30 мкл, 0,17 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением продукта, указанного в заголовке, в виде воскового твердого вещества (12 мг, 36%). МС (ИЭР): m/z=337,0 [М+Н]+.

Пример 4

2-Фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

2-Фтор-5-трифторметилбензоилхлорид (80 мг, 0,35 ммоль, CAS RN 207981-46-2) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (35 мг, 0,18 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (92 мкл, 0,53 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением желаемого продукта в виде воскового твердого вещества (36 мг, 53%). МС (ИЭР): m/z=389,0 [М+Н]+.

Пример 5

4-Фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

4-Фтор-5-трифторметилбензоилхлорид (80 мг, 0,35 ммоль, CAS RN 67515-56-4) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (35 мг, 0,18 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (92 мкл, 0,53 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением желаемого продукта в виде воскового твердого вещества (33 мг, 48%) МС (ИЭР): m/z=388,9 [M+H]+.

Пример 6

3-Фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

3-Фтор-5-трифторметилбензоилхлорид (92 мг, 0,41 ммоль, CAS RN 171243-30-4) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (40 мг, 0,20 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (70 мкл, 0,40 ммоль) в ТГФ (1 мл). Через 2 ч добавляли дополнительно 25 мкл ацилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, и все летучие вещества удаляли. Полученное в результате масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 33-50% EtOAc в н-гексане, с получением продукта в виде воскового твердого вещества (45 мг, 57%). МС (ИЭР): m/z=470,0 [М+H]+.

Пример 7

2-Фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид

2-Фтор-3-трифторметилбензоилхлорид (92 мг, 0,41 ммоль, CAS RN 208173-19-7) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (40 мг, 0,20 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (70 мкл, 0,40 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, и все летучие вещества удаляли. Полученное в результате масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 33-50% EtOAc в н-гексане, с получением продукта в виде воскового твердого вещества (65 мг, 83%). МС (ИЭР): m/z=470,0 [М+Н]+.

Пример 8

3,5-Дихлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид

3,5-Дихлорбензоилхлорид (85 мг, 0,40 ммоль, CAS RN 2905-62-6) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (40 мг, 0,20 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (70 мкл, 0,40 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, и все летучие вещества удаляли. Полученное в результате масло очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 33-50% EtOAc в н-гексане, с получением продукта в виде воскового твердого вещества (65 мг, 87%). МС (ИЭР): m/z=470,0 [М+Н]+.

Пример 9

3,5-Дифтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид

3,5-Дифторбензоилхлорид (50 мг, 0,28 ммоль, CAS RN 129714-97-2) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (45 мг, 0,23 ммоль, пример 1, промежуточное соединение a) and DIPEA (79 мкл, 0,45 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением желаемого соединения в виде воскового твердого вещества (26 мг, 34%). МС (ИЭР): m/z=339,1 [М+Н]+.

Пример 10

3,4-Дихлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид

3,4-Дихлорбензоилхлорид (60 мг, 0,29 ммоль, CAS RN 2905-60-4) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (45 мг, 0,23 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (79 мкл, 0,45 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением продукта в виде воскового твердого вещества (18 мг, 21%). МС (ИЭР): m/z=371.0 [М+Н]+.

Пример 11

3-Хлор-4-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид

3-Хлор-4-фторбензоилхлорид (60 мг, 0,31 ммоль, CAS RN 65055-17-6) добавляли к раствору метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина (45 мг, 0,23 ммоль, пример 1, промежуточное соединение а) и DIPEA (79 мкл, 0,45 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем наносили непосредственно на колонку силикагеля и элюировали 50% EtOAc в н-гексане с получением продукта в виде воскового твердого вещества (23 мг, 29%). МС (ИЭР): m/z=355,0 [М+Н]+.

Пример 12

N-(6-Хлор-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

3,5-Бис-трифторметилбензоилхлорид (76 мг, 0,28 ммоль, CAS RN 1271-19-8) добавляли к раствору 6-хлор-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (30 мг, 0,13 ммоль, полученного, как раскрыто в документе WO 2005/002577) и DIPEA (50 мкл, 0,29 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали, и все летучие вещества удаляли в вакууме. Желаемый продукт был выделен флэш-хроматографией на силикагеле (25% EtOAc в н-гексане) в виде воскового твердого вещества (48 мг, 79%). МС (ИЭР): m/z=472,9 [М+Н]+.

Пример 13

3,5-Дихлор-N-(6-хлор-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-бензамид

3,5-Дихлорбензоилхлорид (635 мг, 3,03 ммоль, CAS RN 2905-62-6) добавляли к раствору 6-хлор-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (470 мг, 2,02 ммоль, полученного, как раскрыто в документе WO 2005/002577) и DIPEA (705 мкл, 4,04 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля. Соединение, указанное в заголовке, было выделено флэш-хроматографией (25% EtOAc в н-гексане) в виде пенистого масла (641 мг, 78%). МС (ИЭР): m/z=404,9 [М+Н]+.

Пример 14

N-(6-Метокси-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

3,5-Бис-трифторметилбензоилхлорид (126 мкл, 0,69 ммоль, CAS RN 1271-19-8) добавляли к раствору 6-метокси-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (105 мг, 0,46 ммоль) и DIPEA (240 мкл, 1,38 ммоль) в CH2Cl2 и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля. В результате элюирования 20% EtOAc в н-гексане получили продукт, указанный в заголовке, в виде бесцветной пены (161 мг, 76%). МС (ИЭР): m/z=469,0 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

6-Метокси-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амин

6-Хлор-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амин (150 мг, 0,645 ммоль, полученный, как раскрыто в документе WO 2005/002577) в 10% растворе NaOH в CH3OH (300 мг NaOH в 3 мл CH3OH) нагревали до 160°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали 6 М водным раствором HCl и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над MgSO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ в вакууме получили масло с высоким содержанием смолистых веществ. Желаемое соединение было выделено флэш-хроматографией на силикагеле (20% EtOAc в н-гексане) в виде белого воскового твердого вещества (115 мг, 78%).

Пример 15

N-Метил-N-(6-метиламино-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

N-Метил-N-(4-орто-толуил-6-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)пиридин-3-ил)-3,5-бис (трифторметил)бензамид (70 мг, 0,12 ммоль) перемешивали в CH3OH (1,5 мл) с карбонатом калия (75 мг, 0,54 ммоль) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, и все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc и дважды промывали водой и дважды рассолом. Водные фазы снова экстрагировали дважды EtOAc и промывали рассолом. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ при пониженном давлении получили восковой остаток. N-Метил-N-(6-метиламино-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид был выделен из этого остатка флэш-хроматографией на силикагеле (50-67% EtOAc в н-гексане) в виде белой пены (40 мг, 69%). МС (ИЭР): m/z=468,0 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) N-Метил-N-(4-орто-толуил-6-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)пиридин-3-ил)-3,5-бис (трифторметил)бензамид

2,2,2-Трифтор-N-метил-N-(5-(метиламино)-4-орто-толуилпиридин-2-ил)ацетамид (46 мг, 0,14 ммоль) и DIPEA (61 мкл, 0,35 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) обрабатывали 3,5-бис-трифторметилбензоилхлоридом (51 мкл, 0,28 ммоль, CAS RN 1271-19-8). Через 90 мин и через 4 часа снова добавляли 3,5-бис-трифторбензоилхлорид (25 мкл, 0,14 ммоль, CAS RN 1271-19-8). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 часов, а затем выпаривали до ухости. Из полученного остатка продукт, представляющий собой N-метил-N-(4-орто-толуил-6-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)пиридин-3-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид, был выделен флэш-хроматографией на силикагеле (33-50% EtOAc в н-гексане) в виде пены (70 мг, 87% за две стадии). Это соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) 2,2,2-Трифтор-N-метил-N-(5-(метиламино)-4-орто-толуилпиридин-2-ил)ацетамид

Раствор N2,N5-диметил-4-орто-толуилпиридин-2,5-диамина и DIPEA (94 мкл, 0,54 ммоль) в CH2Cl2 обрабатывали трифторуксусным ангидридом (55 мкл, 0,39 ммоль, CAS RN 407-25-0). После перемешивания в течение 90 мин реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля. В результате флэш-хроматографии (33-50% EtOAc в н-гексане) получили желаемое соединение в виде белого смолистого твердого вещества (46 мг, 45% из исходного вещества 6-хлорпиридина), достаточно чистого для использования на следующей стадии.

с) N2,N5-диметил-4-орто-толуилпиридин-2,5-диамин

К раствору 6-хлор-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (74 мг, 0,318 ммоль, полученного, как раскрыто в документе WO 2005/002577), ацетата палладия(II) (7 мг, 0,031 ммоль, CAS RN 3375-31-3) и (R)-(+)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-динафтила (60 мг, 0,96 ммоль, CAS RN 76189-55-4) в толуоле (2,5 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (92 мг, 0,96 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли метиламин (2,0 М раствор в ТГФ, 400 мкл, 0,80 ммоль, CAS RN 74-89-5), и реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения до 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля. В результате флэш-хроматографии (33-50% EtOAc в н-гексане) получили продукт в виде светло-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 16

N-(6-Амино-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

N-(6-Йод-4-орто-толуилпиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамид (60 мг, 0,11 ммоль), трет-бутоксид натрия (31 мг, 0,32 ммоль), ацетат палладия (2,4 мг, 0,011 ммоль, CAS RN 3375-31-3) и BINAP (19,9 мг; 0,032 ммоль, CAS RN 76189-55-4) растворяли в толуоле (4 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Добавляли бензофенонимин (38 мг, 0,21 ммоль, CAS RN 1013-88-3), и реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 150°C микроволновым излучением в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, открывали и добавляли 200 мкл 1 М водного раствора HCl. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над MgSO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ при пониженном давлении получили коричневое твердое вещество. В результате колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в н-гексане) получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (17 мг, 35%). МС (ИЭР): m/z=453,9 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

N-(6-Йод-4-орто-толуилпиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамид

К N-(6-хлор-4-орто-толуилпиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамиду (460 мг, 0,97 ммоль, пример 12) в ацетоне (3 мл) добавляли йодид натрия (1,17 г, 7,8 ммоль) и йодисто-водородную кислоту (170 мкл, 1,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 4 часов. Ацетон выпаривали, и добавляли ацетонитрил (3 мл), и реакционную смесь снова нагревали до образования флегмы. Через 16 часов реакционную смесь осторожно нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 v экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывала рассолом и высушивали над MgSO4. В результате фильтрования с последующие удалением летучих веществ при пониженном давлении получили коричневое твердое вещество. Желаемое соединение было выделено флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в н-гексане) в виде масла янтарного цвета (324 мг, 59%).

Пример 17

N-[6-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-ил)-4-орто-толуил-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Раствор N-метил-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-4-орто-толуилпиридин-3-амина (37 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (50 мкл, 0,29 ммоль) в CH2Cl2 обрабатывали 3,5-бис-трифторметилбензоилхлоридом (43 мг, 0,15 ммоль, CAS RN 1271-19-8). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля. В результате элюирования 50% EtOAc в н-гексане получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (48 мг, 80%). МС (ИЭР): m/z=601,0 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

N-Метил-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-4-орто-толуилпиридин-3-амин

6-Хлор-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амин (58 мг, 0,25 ммоль, полученный, как раскрыто в документе WO 2005/002577), трет-бутоксид натрия (72 мг, 0,75 ммоль), палладия ацетат (5,6 мг, 0,025 ммоль, CAS RN 3375-31-3) и BINAP (47 мг, 0,075 ммоль, CAS RN 76189-55-4) растворяли в толуоле (3 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 минут. Добавляли 1-(метилсульфонил)пиперазин (82 мг, 0,5 ммоль, CAS RN 55276-43-2), и реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 150°C при микроволновом излучении в течение 30 мин. Реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля (элюировали EtOAc) с получением желаемого соединения (39 мг, 43%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 18

N-{6-[(2-Метокси-этил)-метил-амино]-4-орто-толуил-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Раствор N2-(2-метоксиэтил)-N2,N5-диметил-4-орто-толуилпиридин-2,5-диамина (32 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (43 мкл, 0,25 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) обрабатывали 3,5-бис-трифторметилбензоилхлоридом (46 мг, 0,17 ммоль, CAS RN 1271-19-8). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля. В результате элюирования 25% EtOAc в н-гексане получили соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (19 мг, 33%). МС (ИЭР): m/z=526,2 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

N2-(2-Метоксиэтил)-N2,N5-диметил-4-орто-толуилпиридин-2,5-диамин

6-Хлор-N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амин (60 мг, 0,26 ммоль, полученный, как раскрыто в документе WO 2005/002577), трет-бутоксид натрия (74 мг, 0,77 ммоль), ацетат палладия (5,8 мг, 0,026 ммоль, CAS RN 3375-31-3) и BINAP (48 мг, 0,077 ммоль, CAS RN 76189-55-4) растворяли в толуоле (3 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 минут. Добавляли N-(2-метоксиэтил)метиламин (46 мг, 0,52 ммоль, CAS RN 38256-93-8), и реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 150°C при микроволновом излучении в течение 30 мин. Реакционную смесь непосредственно наносили на колонку силикагеля (EtOAc) с получением продукта в виде светло-коричневого масла (36 мг, 49%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 19

N-(6-Циано-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Перемешивающийся раствор N-(6-хлор-4-орто-толуилпиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис(трифторметил)бензамида (100 мг, 0,21 ммоль, пример 12), тетракис-трифенилфосфинпалладия(0) (24 мг, 0,020 ммоль, CAS RN 14221-01-3) и цианида цинка (31 мг, 0,26 ммоль, CAS RN 557-21-1) в ДМФ (1,5 мл) нагревали до 100°C в течение 30 мин, 120°C в течение 30 мин и 150°C в течение 30 мин микроволновым излучением. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали три раза водой и один раз рассолом и высушивали над Na2SO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ при пониженном давлении получили сырой продукт. Соединение, указанное в заголовке, было выделено флэш-хроматографией (25% EtOAc в н-гексане) в виде вязкого масла (7,5 мг, 8%). МС (ИЭР): m/z=463,9 [М+Н]+.

Пример 20

N-Метил-N-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соль трифторуксусной кислоты метил-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-амина растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и обрабатывали DIPEA (100 мкл, 0,59 ммоль) и 3,5-бис-трифторметилбензоилхлоридом (76 мг, 0,28 ммоль, CAS RN 1271-19-8). Реакционную смесь непосредственно наносили на колонку силикагеля, и продукт, указанный в заголовке (23 мг, 26% за две стадии) был выделен элюированием 66% EtOAc в н-гексане. МС (ИЭР): m/z=445,9 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) Соль трифторуксусной кислоты метил-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-амина

Метил-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутил о вы и эфир (60 мг, 0,20 ммоль) перемешивали в растворе ТФУ (300 мкл) и CH2Cl2 (2 мл) в течение 1 ч, после чего все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученное в результате соединение было достаточно чистым для использования непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) Метил-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

(2-Метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир растворяли в ТГФ (5 мл) и перемешивали в атмосфере аргона. Добавляли NaH (24 мг, 0,98 ммоль), а через 10 мин добавляли йодометан (61 мкл, 0,98 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов снова добавляли NaH (12 мг, 0,49 ммоль) и йодометан (30 мкл, 0,49 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь наливали в насыщенный водный раствор NH4Cl и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ получили сырой продукт. В результате колоночной хроатографии на силикагеле (50% EtOAc в н-гексане) получили желаемое соединение (159 мг, 59% за две стадии), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

с) (2-Метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Ди-трет-бутилдикарбонат (233 мг, 1,07 ммоль, CAS RN 24424-99-5) добавляли к перемешиваемому раствору 2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4′]бипиридинил-3′-иламина (170 мг, 0,89 ммоль) и DMAP (33 мг, 0,27 ммоль) в CH2Cl2(5 мл). Через 16 часов реакционную смесь наливали в насыщенный водный раствор NH4Cl и экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ получили желаемый продукт в виде пены, которая была достаточно чистой для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.

d) 2-Метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-иламин

2-Метил-3′-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил (650 мг, 2,94 ммоль) и 10% палладий на углероде (156 мг, 0,15 ммоль) в EtOH перемешивали при давлении газа водорода, составляющем 1 атмосферу, в течение 16 часов. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ при пониженном давлении получили соединение, указанное в заголовке (200 мг, 36%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

е) 2-Метил-3′-нитро-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридин

2-Метилпиперидин (938 мг, 9,5 ммоль, CAS RN 109-05-7) и 3-хлор-4-нитропиридин (750 мг, 4,73 ммоль, CAS RN 13194-60-0) нагревали при 90°C в течение 1 ч. В результате непосредственной колоночной хроматографии охлажденной реакционной смеси получили продукт в виде желтого твердого вещества (655 мг, 63%). Это вещество было достаточно чистым для использования на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 21

3,5-Дихлор-N-метил-N-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-бензамид соль гидрохлорид

Метил-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (60 мг, 0,20 ммоль, пример 20, промежуточное соединение b) перемешивали в растворе ТФУ (300 мкл) и CH2Cl2 (2 мл) в течение 1 ч, после чего все летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением сырой соли ТФУ метил-(2-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,4′]бипиридинил-3′-ил)-амина. Эту сырую соль ТФУ растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и обрабатывали DIPEA (100 мкл, 590 ммоль) и 3,5-дихлорбензоилхлоридом (54 мг, 0,26 ммоль, CAS RN 2905-62-6). Реакционную смесь непосредственно наносили на колонку силикагеля, и в результате элюирования 66% EtOAc в н-гексане получили продукт, указанный в заголовке (12 мг, 16%). МС (ИЭР): m/z=378,0 [М+Н]+.

Пример 22

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-оксазол-2-илметил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-оксазол-2-илметил-амина и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 144, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Остаточное красное твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (Gemini NX) с градиентом метанол:вода, содержащая 0,05% муравьиную кислоту (от 80:20 до 98:2). Бесцветная пена (41%). МС (ИЭР): m/z=550,105 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-оксазол-2-илметил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-оксазол-2-илметил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (86%). МС (ИЭР): m/z=300,115 [М+Н]+.

b) [4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-оксазол-2-илметил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-оксазол-2-илметил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 4-фтор-2-метоксифенил-бороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (70%). МС (ИЭР): m/z=400,167 [M+H]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-оксазол-2-илметил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 2-хлорметил-оксазола (CAS RN 185246-17-7). Светло-желтое масло (93%). МС (ИЭР): m/z=402,031 [М+Н]+.

Пример 23

N-[4-(4-Фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору 4-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метилпиридин-3-амина (47 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (57 мкл, 0,33 ммоль) добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (78 мг, 0,28 ммоль, CAS RN 1271-19-8) в CH2Cl2 (2 мл). После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля, и в результате элюирования EtOAc получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла, застывающего при низкой температуре, которое затвердевало при стоянии (56 мг, 56%). МС (ИЭР): m/z=457,0 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) 4-(4-Фтор-2-метилфенил)-N-метилпиридин-3-амин

К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-илкарбамата (230 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли NaH (23,9 мг, 1 ммоль). Через 15 мин добавляли йодометан (62 мкл, 1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь наливали в насыщенный водный раствор NH4Cl2 и экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали рассолом и высушивали над MgSO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ при пониженном давлении получили N-метилированный продукт [4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло-коричневого масла. Это масло обрабатывали 4 М HCl в диоксане в течение 1 ч. В результате удаления летучих веществ получили маслянистое твердое вещество, которое суспендировали в CH2Cl2 и промывали 1 М водным раствором K2CO3. Водную фазу экстрагировали еще два раза CH2Cl2, и объединенные органические фазы высушивали над MgSO4. В результате фильтрования с последующим удалением летучих веществ получили желаемый продукт (113 мг, 69%), который был достаточно чистым для следующей стадии без дополнительной очистки.

b) Трет-бутил 4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-илкарбамат

DMAP (130 мг, 1,07 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амина (720 мг, 3,56 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,01 г, 4,63 ммоль, CAS RN 24424-99-5) в CH2Cl2 (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и соединение, указанное в заголовке, было выделено хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в н-гексане) в виде бесцветного твердого вещества (268 мг, 25%), которое было достаточно чистым для следующей стадии без дополнительной очистки.

c) 4-(4-Фтор-2-метилфенил)пиридин-3-амин

Цинковую пыль (4,37 г, 66,7 ммоль) добавляли тремя порциями в течение 15 мин к 4-(4-фтор-2-метилфенил)-3-нитропиридину (3,1 г, 13,3 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 70°C в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали 1 через целлит, и все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученное в результате масло суспендировали в EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом. Органическую фазу высушивали над MgSO4 и фильтровали. В результате выпаривания летучих веществ при пониженном давлении получили сырой продукт, который очищали флэш-хроматографией (EtOAc) с получением желаемого соединения (890 мг, 33%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

d) 4-(4-Фтор-2-метилфенил)-3-нитропиридин

Раствор 4-хлор-3-нитропиридина (2,4 г, 15,1 ммоль, CAS RN 13091-23-1), 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислоты (2,8 г, 18,2 ммоль, CAS RN 139911-29-8), карбоната калия (6,28 г, 45,4 ммоль) и палладия тетракис-трифенилфосфина (794 мг, 0,76 ммоль, CAS RN 14221-01-3) в диоксане (75 мл) нагревали до образования флегмы в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целлит, и все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. В результате колоночной хроматографии на силикагеле (20-33% EtOAc в н-гексане) получили 4-(4-фтор-2-метилфенил)-3-нитропиридин в виде желтого кристаллического твердого вещества (3,2 г, 90%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 24

3,5-Дихлор-N-[4-(4-фтор-2-метил-Фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-бензамид

К раствору 4-(4-фтор-2-метилфенил)-N-метилпиридин-3-амина (60 мг, 0,28 ммоль, пример 23, промежуточное соединение а) и DIPEA (97 мкл, 0,56 ммоль) добавляли 3,5-дихлорбензоилхлорид (87 мг, 0,42 ммоль, CAS RN 2905-62-6) в CH2Cl2 (2 мл). После перемешивания в течение 16 часов, реакционную смесь наносили непосредственно на колонку силикагеля, и в результате элюирования EtOAc получили соединение, указанное в заголовке (43 мг, 40%). МС (ИЭР): m/z=388,9 [М+Н]+.

Пример 25

N-[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Раствор N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (120 мг, 0,281 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (472 мг, 0,337 ммоль, CAS RN 1993-03-9) и K2CO3 (155 мг, 1,124 ммоль) в смеси вода:этанол:толуол (10 мл; 0,5:1:3) тщательно дегазировали в течение 30 мин при 25°C в атмосфере аргона в герметично закрытой пробирке. Затем к смеси добавляли Pd(PPh3)4 (32,5 мг, 0,0281 ммоль, CAS RN 14221-01-3) и продолжали дегазацию еще в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 90-100°C в течение 14 часов. После завершения реакции смесь фильтровали через слой целлита, и остаток промывали EtOAc. Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, и полученный в результате остаток разбавляли EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемого соединения в виде беловатого твердого вещества (69%). МС (ИЭР): m/z=443,2 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) N-(4-Бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору (4-бром-пиридин-3-ил)-метил-амина (1 г, 5,376 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по каплям LiHMDS (1 М раствор в ТГФ, 10,7 мл, 10,7 ммоль, CAS RN 4039-32-1) при -78°C и перемешивали в течение 15 минут, после чего к реакционной смеси добавляли 3,5-бис-трифторметил-бензоилхлорид (1,5 мл, 8,06 ммоль, CAS RN 785-56-8). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NN4Cl (10 мл) и разбавляли EtOAc (40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в н-гексане) с получением соединения, указанного в заголовке. Бледно-желтое твердое вещество (985 мг, 43%). МС (ИЭР): m/z=427,2 [М+Н]+.

b) (4-Бром-пиридин-3-ил)-метил-амин

Смесь 4-бром-пиридин-3-иламина (2 г, 11,56 ммоль, CAS RN 239137-39-4) в триметилортоформиате (19 мл, 173,4 ммоль, CAS RN 149-73-5) и каталитическом количестве ТФУ (1 капля) нагревали до образования флегмы в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли в вакууме, полученное в результате темно-коричневое вещество растворяли в ТГФ (40 мл), обрабатывали порциями LiAlH4 (440 мг, 11,56 ммоль) при 0°C, а затем оставляли перемешиваться при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (15 мл), фильтровали через слой целлита, и остаток дополнительно промывали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, и выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на глиноземе (10% EtOAc в н-гексане) с получением соединения, указанного в заголовке. Светло-желтое масло (875 мг, 40%). МС (ИЭР): m/z=187,2 [М+H]+.

Пример 26

N-[4-(2,4-Диметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2,4-диметилбензолбороновой кислоты (CAS RN 55499-44-0). Бесцветное твердое вещество (52%). МС (ИЭР): m/z=453,4 [М+Н]+.

Пример 27

N-[4-(4-Метокси-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 4-метокси-2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 208399-66-0). Бледно-желтое липкое твердое вещество (67%). МС (ИЭР): m/z=469,2 [М+Н]+.

Пример 28

N-Метил-3,5-бис-трифторметил-N-[4-(2-трифторметил-фенил)-пиридин-3-ил]-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-трифторметилфенилбороновой кислоты (CAS RN 1423-27-4). Беловатое твердое вещество (60%). МС (ИЭР): m/z=493,4 [М+Н]+.

Пример 29

N-[4-(2-Метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 5720-06-9). Беловатое твердое вещество (45%). МС (ИЭР): m/z=455,4 [M+H]+.

Пример 30

N-[4-(4-Хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 4-хлор-2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 209919-30-2). Беловатое твердое вещество (27%). МС (ИЭР): m/z=472,8 [М+Н]+.

Пример 31

N-Метил-N-[4-(2-трифторметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (CAS RN 175676-65-0). Беловатое твердое вещество (34%). МС (ИЭР): m/z=509,4 [М+Н]+.

Пример 32

N-(2-Метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-метокси-3-пиридинилбороновой кислоты (CAS RN 163105-90-6), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Бесцветное твердое вещество (23%). МС (ИЭР): m/z=455,8 [М+Н]+.

Пример 33

N-Метил-N-(2-метил-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-метилпиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 899436-71-6), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Желтая липкая жидкость (11%). МС (ИЭР): m/z=439,8 [М+Н]+.

Пример 34

N-Метил-N-(3′-метил-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 3-метилпиридин-4-бороновой кислоты (CAS RN 894808-72-1), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Бесцветное твердое вещество (13%). МС (ИЭР): m/z=440,2 [М+Н]+.

Пример 35

N-[4-(2-Изопропокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-изопропоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 138008-97-6). Черное твердое вещество (25%). МС (ИЭР): m/z=483,0 [М+Н]+.

Пример 36

N-[4-(2-Циано-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида и 2-цианофенилбороновой кислоты (CAS RN 138642-62-3), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (21%). МС (ИЭР): m/z=450,0 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) N-(4-Йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25, промежуточное соединение а, из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина и 3,5-бис-трифторметил-бензоилхлорида (CAS RN 785-56-8). Бледно-желтая жидкость (15%). МС (ИЭР): m/z=475 [М+Н]+.

b) (4-Йод-пиридин-3-ил)-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25, промежуточное соединение b, из 4-йод-пиридин-3-иламина. Коричневое масло (22%), которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии.

с) 4-Йод-пиридин-3-иламин

Раствор N-(4-йод-пиридин-3-ил)-2,2-диметил-пропионамида (6 г, 19,73 ммоль) в водном 3 М растворе HCl (50 мл) нагревали до 100°C в течение 18 часов. После завершения реакции реакционную смесь промывали EtOAc. При охлаждении рН водного слоя доводили до рН 9, используя твердый Na2CO3, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-йод-пиридин-3-иламина (3,2 г сырой, 73%) в виде коричневого липкого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

d) N-(4-Йод-пиридин-3-ил)-2,2-диметил-пропионамид

К раствору 2,2-диметил-N-пиридин-3-ил-пропионамид (7 г, 39,32 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли TMEDA (20 мл, CAS RN 110-18-9) при 25°C. Смесь охлаждали до -70°C, добавляли н-бутиллитий (66 мл, 1,6 М раствор в н-гексане, CAS RN 109-72-8) в течение периода 30 мин в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали перемешиваться при -15°C в течение 1 ч, а затем еще в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь снова охлаждали до -70°C, затем медленно добавляли раствор йода (29,2 г, 115,1 ммоль) в ТГФ (120 мл) в течение 1 ч, и полученной в результате смеси давали перемешиваться при 25°C в течение 16 ч. К смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор Na2S2O3, а затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40% EtOAc в н-гексане) с получением соединения, указанного в заголовке. Бледно-желтое твердое вещество (800 мг, 37%). МС (ИЭР): m/z=305,4 [М+Н]+.

е) 2,2-Диметил-N-пиридин-3-ил-пропионамид

К раствору пиридин-3-иламина (20 г, 212,49 ммоль, CAS RN 462-08-8) в смеси ТГФ:Et2O (175 мл; 2,5:1 об/об) медленно добавляли раствор пивалоилхлорида (26 мл, 212,5 ммоль, CAS RN 3282-30-2) в ТГФ (50 мл) и Et3N (44 мл, 318,7 ммоль) при 0°C и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали в вакууме. Влажный фильтрационный кек промывали н-гексаном с получением соединения, указанного в заголовке. Бесцветное кристаллическое твердое вещество (32 г, 85%). МС (ИЭР): m/z=179,4 [М+Н]+.

Пример 37

N-[4-(2,4-Дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (CAS RN 144025-03-6), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (60%). МС (ИЭР): m/z=461,0 [M+H]+.

Пример 38

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=473,4 [М+Н]+.

Пример 39

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 4,5-дифтор-2-метокси фенилбороновой кислоты (CAS RN 870777-32-5), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (27%). МС (ИЭР): m/z=491,4 [М+Н]+.

Пример 40

N-[4-(2,3-Дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2,3-дифторфенилбороновой кислоты (CAS RN 121219-16-7), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (14%). МС (ИЭР): m/z=461,2 [М+H]+.

Пример 41

N-[4-(3-Фтор-2-метокси-Фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 3-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 762287-59-2), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (27%). МС (ИЭР): m/z=473,2 [M+H]+.

Пример 42

N-[4-(2-Фтор-5-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-фтор-5-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 166328-16-1), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Бледно-желтое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=457,2 [М+Н]+.

Пример 43

N-[4-(2-Бензилокси-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-бензилокси-4-фторфенилбороновой кислоты (CAS RN 848779-87-3), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (29%). МС (ИЭР): m/z=549,0 [М+Н]+.

Пример 44

N-(5-Фтор-2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 6-фтор-2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 957120-32-0), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (27%). МС (ИЭР): m/z=474,1 [М+Н]+.

Пример 45

N-(5-Хлор-2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид (пример 25, промежуточное соединение а) и 5-хлор-2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 943153-22-8), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (28%). МС (ИЭР): m/z=490,0 [М+Н]+.

Пример 46

N-(2-Изопропокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-изопропоксипиридин-3-бороновой кислоты пинаколового эфира (CAS RN 848243-25-4), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (13%). МС (ИЭР): m/z=483,8 [М+Н]+.

Пример 47

N-(2-Метокси-6-метил-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-метокси-6-метилпиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 1000802-75-4), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Беловатое твердое вещество (42%). МС (ИЭР): m/z=469,8 [М+Н]+.

Пример 48

N-[4-(4-Фтор-2-гидрокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Раствор N-[4-(2-бензилокси-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (65 мг, 0,118 ммоль, пример 43) в МеОН (10 мл) продували аргоном в течение 20 минут, после чего добавляли 10% Pd-C (10 мг). Полученную в результате реакционную смесь подвергали гидрогенизации под давлением баллона водорода при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, и остаток дополнительно промывали EtOAc. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, и полученное таким образом сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25-35% EtOAc в н-гексане) с получением 45 мг желаемого соединения. Беловатое твердое вещество (60%). МС (ИЭР): m/z=459,0 [М+Н]+.

Пример 49

(2-{3-[(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-5-фтор-фенокси)-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору N-[4-(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (150 мг, 0,327 ммоль, пример 48) в ДМФ (5 мл) добавляли K2CO3 (90 мг, 0,654 ммоль) и метилхлорацетат (0,06 мл, 0,654 ммоль, CAS RN 96-34-4) при 25°C, и полученную в результате смесь нагревали до 70°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc (25 мл), промывали рассолом (10 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Полученное таким образом сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в н-гексане) с получением 100 мг соединения, указанного в заголовке. Бледно-желтое твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=531,0 [М+Н]+.

Пример 50

N-(3′-Хлор-2′-метокси-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 3-хлор-2-метоксипиридин-4-бороновой кислоты (CAS RN 957060-88-7), используя ДМФ в качестве растворителя. Бледно-желтое липкое твердое вещество (11%). МС (ИЭР): m/z=489,9 [M+H]+.

Пример 51

N-[4-(2-Цианометокси-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 49 из N-[4-(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 48) и бромацетонитрила (CAS RN 590-17-0). Желтое твердое вещество (32%). МС (ИЭР): m/z=497,8 [M+H]+.

Пример 52

N-{4-[4-Фтор-2-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 49 из N-[4-(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 48) и 2-хлорэтанола (CAS RN 107-07-3). Беловатое твердое вещество (62%). МС (ИЭР): m/z=502,9 [М+Н]+.

Пример 53

N-{4-[2-(Циано-метил-метокси)-4-фтор-фенил]-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 49 из N-[4-(4-фтор-2-гидрокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 48) и 2-бромпропионитрила (CAS RN 19481-82-4). Беловатое твердое вещество (74%). МС (ИЭР): m/z=512,0 [M+H]+.

Пример 54

N-[4-(3,6-Диметокси-пиридазин-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Раствор N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) (200 мг, 0,468 ммоль), 3,6-диметоксипиридазин-4-бороновой кислоты (129 мг, 0,702 ммоль, CAS RN 1015480-87-1) и K2CO3 (194 мг, 1,404 ммоль) в ДМФ (6 мл) в герметично закрытой пробирке дегазировали аргоном в течение 30 минут. К этой смеси добавляли S-PHOS (96 мг, 0,234 ммоль, CAS RN 657408-07-6) и Pd(PPh3)4 (44 мг, 0,046 ммоль), дегазировали еще в течение 15 минут и нагревали до 90°C в течение 1 ч в микроволновой печи. В результате обработки и очистки, как описано в примере 25, получили 15 мг соединения, указанного в заголовке. Беловатое твердое вещество (7%). МС (ИЭР): m/z=487,0 [M+H]+.

Пример 55

N-(2-Хлор-5-фтор-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору (2-хлор-5-фтор-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-метил-амина (80 мг, 0,34 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Et3N (0,187 мл, 1,35 ммоль) и 3,5-бис(трифторметил)-бензоилхлорид (0,061 мл, 0,34 ммоль, CAS RN 1271-19-8) при 25°C, и полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 25°C. Смесь разбавляли CH2Cl2 (20 мл), органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×20 мл) и рассолом (25 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали, используя препаративную ВЭЖХ. Беловатое твердое вещество (22 мг, 14%). МС (ИЭР): m/z=478,4 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(2-Хлор-5-фтор-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-метил-амин

К раствору 2-хлор-5-фтор-3-йод-пиридина (100 мг, 0,388 ммоль, CAS RN 884494-33-1) в ТГФ (3 мл) добавляли iPrMgCl (2 М раствор в ТГФ, 0,194 мл, 0,388 ммоль, CAS RN 1068-55-9) при -20°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавляли свежеприготовленный раствор ZnCl2 (1 М раствор в ТГФ; 1,55 мл, 1,55 ммоль) при -20°C. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 25°C в течение 1,5 часов с получением соответствующего цинкового реагента. Затем к этому раствору добавляли (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амин (91 мг, 0,388 ммоль, пример 36, промежуточное соединение b) в ТГФ (2 мл) и Pd(PPh3)4 (22,44 мг, 0,019 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь наливали в 10% раствор NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением желаемого соединения (72 мг, 78%) в виде коричневого липкого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=238,1 [М+Н]+.

Пример 56

N-(2′-Хлор-3′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из (2′-хлор-3′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (12%). МС (ИЭР): m/z=478.0 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(2′-Хлор-3′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 2-хлор-3-фтор-4-йод-пиридина (CAS RN 148639-07-0) и (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 36, промежуточное соединение b). Коричневое липкое твердое вещество (86%). МС (ИЭР): m/z=238,0 [М+H]+.

Пример 57

N-Метил-N-(3-метил-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из метил-(3-метил-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=440,4 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

Метил-(3-метил-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55, промежуточное соединение, из 3-метил-2-пиридилцинка бромида (CAS RN 308795-91-7) и (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 36, промежуточное соединение b). Светло-желтое липкое твердое вещество (93%). МС (ИЭР): m/z=200,3 [М+Н]+.

Пример 58

N-[4-(5-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (100 мг, 0,23 ммоль, пример 25, промежуточное соединение а) и 5-фтор-2-метоксибензолбороновой кислоты (CAS RN 179897-94-0) (59,7 мг, 0,35 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляли карбонат калия (129,4 мг, 0,94 ммоль) при 25°C в герметично закрытой пробирке, и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (27,05 мг, 0,023 ммоль) и снова продували аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, фильтровали через слой целлита и промывали EtOAc. Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и выпаривали. Полученный в результате сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Беловатое твердое вещество (55 мг, 50%). МС (ИЭР): m/z=473,2 [М+Н]+.

Пример 59

N-[4-(3,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-метокси-3,5-дифторфенилбороновой кислоты (CAS RN 737000-76-9), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (49%). МС (ИЭР): m/z=491,1 [М+Н]+.

Пример 60

N-[4-(3,4-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-метокси-3,4-дифторфенилбороновой кислоты (CAS RN 905583-06-4), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (49%). МС (ИЭР): m/z=491,1 [М+Н]+.

Пример 61

N-[4-(2,5-Дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2,5-дифторфенил-бороновой кислоты (CAS RN 193353-34-3), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (36%). МС (ИЭР): m/z=461,2 [M+H]+.

Пример 62

N-[4-(2-Фтор-3-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-фтор-3-метокси-фенилбороновой кислоты (CAS RN 352303-67-4), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (42%). МС (ИЭР): m/z=472,8 [М+Н]+.

Пример 63

N-[4-(2-Фтор-5-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-фтор-5-метокси-фенилбороновой кислоты (CAS RN 406482-19-7), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (45%). МС (ИЭР): m/z=473,2 [М+Н]+.

Пример 64

N-[4-(2,6-Дифтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2,6-дифторфенил-бороновой кислоты (CAS RN 162101-25-9), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (16%). МС (ИЭР): m/z=461,2 [М+Н]+.

Пример 65

N-[4-(2-Хлор-3-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-триФторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-хлор-3-фтор-бензолбороновой кислоты (CAS RN 871329-52-1), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое липкое твердое вещество (36%). МС (ИЭР): m/z=477,2 [M+H]+.

Пример 66

N-[4-(2-Фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-фтор-6-метокси-фенилбороновой кислоты (CAS RN 78495-63-3), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (36%). МС (ИЭР): m/z=473,2 [М+Н]+.

Пример 67

N-[4-(2-Хлор-4-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 58 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид (пример 25, промежуточное соединение а) и 2-хлор-4-фторфенил-бороновой кислоты (CAS RN 313545-72-1), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Коричневое липкое твердое вещество (33%). МС (ИЭР): m/z=476,8 [М+Н]+.

Пример 68

N-(3-Фтор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из (3-фтор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Коричневое твердое вещество (13%). МС (ИЭР): m/z=444,4 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(3-Фтор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-метил-амин

К раствору соединения, представляющего собой (4-бром-пиридин-3-ил)-метил-амин (50 мг, 0,267 ммоль, пример 25, промежуточное соединение b), и 3-фтор пиридин-2-бороновой кислоты пинаколового эфира (Milestone Pharmtech LLC) (89,4 мг, 0,4 ммоль), растворенного в сухом ДМФ (3 мл), в герметично закрытой пробирке добавляли карбонат цезия (348,4 мг, 1,07 ммоль), и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавляли Pd(OAc)2 (9,38 мг, 0,013 ммоль), dppf (1,48 мг, 0,0026 ммоль) и CuCl (26,46 мг, 0,27 ммоль) и снова продували азотом в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, фильтровали через слой целлита и промывали EtOAc. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением желаемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (50 мг, 92%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=204,2 [М+Н]+.

Пример 69

N-(3′-Метокси-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из (3′-метокси-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (24%). МС (ИЭР): m/z=456,2 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(3′-Метокси-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-метил-амин

К раствору (4-бром-пиридин-3-ил)-метил-амина (50 мг, 0,267 ммоль, пример 25, промежуточное соединение b) и 3-метоксипиридин-4-бороновой кислоты (CAS RN 1008506-24-8) (61,35 мг, 0,4 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли карбонат калия (2,14 ммоль), и реакционную смесь продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (30,89 мг, 0,03 ммоль) и снова продували азотом в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целлита, и фильтрационный кек промывали EtOAc. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением соединения, которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Коричневое твердое вещество (55 мг, 95%). МС (ИЭР): m/z=216,2 [М+Н]+.

Пример 70

N-(3′-Фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из (3′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя препаративную ВЭЖХ для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (5%). МС (ИЭР): m/z=444,4 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(3′-Фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 69, промежуточное соединение, из (4-бром-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 25, промежуточное соединение b) и 3-фторпиридин-4-бороновой кислоты (CAS RN 458532-97-3). Коричневое твердое вещество (92%). МС (ИЭР): m/z=204,2 [М+Н]+.

Пример 71

N-(6-Хлор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 55 из (6-хлор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя препаративную ВЭЖХ для очистки. Беловатое липкое твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=460,2 [M+Н]+.

Промежуточное соединение

(6-Хлор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 68, промежуточное соединение, из (4-бром-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 25, промежуточное соединение b) и 6-хлорпиридин-2-бороновой кислоты (CAS RN 652148-90-8). Коричневое липкое твердое вещество (90%). МС (ИЭР): m/z=220,0 [М+Н]+.

Пример 72

N-[6-Хлор-4-(4-фтор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору N-(6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (200 мг, 393 мкмоль) в ДМЭ (4 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту (66,6 мг, 433 мкмоль, CAS RN 39911-29-8) и 2 М водный раствор Na2CO3 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли ацетат Pd(II) (4,41 мг, 19,7 мкмоль) и трифенилфосфин (10,3 мг, 39,3 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь наливали на 10% водный раствор NaHCO3 (30 мл) и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (157 мг, 81,3%). МС (TurboSpray): m/z=491,075 [М+H]+.

Промежуточное соединение

N-(6-Хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (300 мг, 1,12 ммоль, полученного в соответствии с WO 2006013050) в ТГФ (3 мл) добавляли по каплям при -78°C бис(триметилсилил)амид лития (1 М раствор в ТГФ, 1,17 мл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем добавляли 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (340 мг, 1,23 ммоль, CAS RN 1271-19-8) при -78°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при этой температуре. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры, перемешивали еще в течение 1 часа, а затем наливали на 30 мл H2O и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 70:30). Бесцветное твердое вещество (328 мг, 57,7%). МС (TurboSpray): m/z=508,0 [M+H]+.

Пример 73

N-(3,6′-Дихлор-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору 3-хлор-2-йодопиридина (94,2 мг, 393 мкмоль, CAS RN 77332-89-9) в ТГФ (3 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (2 М раствор в ТГФ, 197 мкл, 393 мкмоль) при -40°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при этой температуре. Добавляли свежеприготовленный раствор ZnCl2 (1 М в ТГФ, 1,57 мл, 1,57 ммоль) при -40°C. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 минут. Добавляли раствор N-(6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (200 мг, 393 мкмоль, Пример 72, промежуточное соединение) в ТГФ (3 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (22,7 мг, 19,7 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Продукт дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) с градиентом ацетонитрил:вода (от 50:50 до 95:5). Бесцветная пена (85 мг, 44%). МС (ИЭР): m/z=494,025 [М+Н]+.

Пример 74

3-Бром-N-[4-(2-хлор-Фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид

К раствору [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (300 мг, 1,37 ммоль, полученного согласно DE 10008042) в ТГФ (3 мл), добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1 М раствор в ТГФ, 1,44 мл, 1,44 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при -78°C. Добавляли раствор 3-бром-5-трифторметил-бензоилхлорида (полученный путем перемешивания 3-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты (406 мг, 1,51 ммоль, CAS RN 328-67-6) в тионилхлориде (3 мл) при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали, и остаток растворяли в 5 мл толуола и концентрировали в вакууме. Эту процедуру повторяли три раза до полного удаления остатка тионилхлорида) в ТГФ (3 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при этой температуре, а затем наливали на 30 мл H2O и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Желтое твердое вещество (265 мг, 41%). МС (TurboSpray): m/z=470,991 [М+H]+.

Пример 75

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-изоФталевой кислоты метиловый эфир

К раствору 3-бром-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамида (100 мг, 213 мкмоль, пример 74) в МеОН (1,5 мл) и EtOAc (1,5 мл) добавляли комплекс PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20,0 мг, 24,5 мкмоль, CAS RN 851232-71-8) и NEt3 (32,3 мг, 44,5 мкл, 319 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C при 80 бар в атмосфере CO в течение 18 часов. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (93 мг, 97%). МС (TurboSpray): m/z=449,088 [М+Н]+.

Пример 76

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-гидроксиметил-N-метил-5-трифторметил-бензамид

К раствору N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-изофталевой кислоты метилового эфира (300 мг, 668 мкмоль, пример 75) в ТГФ (5 мл) добавляли LiAlH4 (26,6 мг, 702 мкмоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь наливали на 30 мл водного раствора 10% тартрата калия-натрия и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (102 мг, 36%). МС (ИЭР): m/z=421,092 [М+Н]+.

Пример 77

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-(1-гидрокси-1-метил-этил)-N-метил-5-трифторметил-бензамид

К раствору N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-изофталевой кислоты метилового эфира (200 мг, 446 мкМ, пример 75) в ТГФ (3,3 мл) добавляли метилмагния бромид (1 М раствор в бутиловом эфире, 1,6 мл, 1,56 ммоль) в течение 2 мин. Реакционную смесь наливали на EtOAc (20 мл) и водный раствор тартрата калия-натрия (20 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл), и объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (115 мг, 57%). МС (ИЭР): m/z=449,123 [M+H]+.

Пример 78

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из 4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (полученного согласно DE 10008042) и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (52%). МС (ИЭР): m/z=459,068 [М+Н]+.

Пример 79

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-гидрокси-N-метил-5-трифторметил-бензамид

К раствору 3-бром-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамида (332 мг, 707 мкмоль, пример 74) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли триизопропилборат (257 мг, 317 мкл, 1,36 ммоль, CAS RN 5419-55-6). n-BuLi (552 мкл, 884 мкмоль, 1,6 М раствор в н-гексане) добавляли по каплям при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов. Добавляли раствор АсОН (180 мг, 172 мкл, 3,0 ммоль) в воде (0,2 мл) и пероксид водорода (103 мг, 92,8 мкл, 1,06 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое твердое вещество (77 мг, 27%). МС (ИЭР): m/z=407,077 [М+Н]+.

Пример 80

4-Бром-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3-трифторметил-бензамид

К раствору 4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (1,0 г, 4,57 ммоль, полученного согласно DE 10008042) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1 М раствор в ТГФ, 4,8 мл, 4,8 ммоль) при -78°C. Через 10 мин добавляли раствор 4-бром-3-трифторметил-бензоилхлорида (полученного путем перемешивания раствора 4-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоты (1,23 г, 4,57 ммоль, CAS RN 161622-14-6) в тионилхлориде (10 мл) при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали, и остаток растворяли в 5 мл толуола и концентрировали в вакууме. Это повторяли 3 раза, чтобы полностью удалить остатки тионилхлорида) в ТГФ (10 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, а затем наливали на 30 мл H2O и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (100:0 to 0:100). Бесцветное твердое вещество (741 мг, 34%). МС (ИЭР): m/z=470,990 [М+Н]+.

Пример 81

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метокси-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 74 из 4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (полученного согласно DE 10008042) и 3-метокси-5-трифторметил-бензоилхлоридв (полученного по аналогии с примером 74 из 3-метокси-5-трифторметил-бензойной кислоты (CAS RN 53985-48-1) и тионилхлорида). Желтое масло (45%). МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией, ЖХ-МС (ЭУ)): m/z=420,0 [M].

Пример 82

N-[4-(5-Хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(5-хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 70:30) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=473,084 [M+H]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(5-Хлор-2-метил-Фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

К раствору 4-(5-хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-иламина (500 мг, 2,29 ммоль) в триметилортоформиате (1,94 г, 2,00 мл, 18,3 ммоль, CAS RN 149-73-5) добавляли 2-3 капли ТФУ. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 5 мл толуола и выпаривали (повторяли 3 раза). Остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли порциями LiAlH4 (260 мг, 6,86 ммоль) при 0°C. Охлаждающую баню удаляли, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем наливали на 30 мл 10% водного раствора NH4Cl и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое твердое вещество (331 мг, 62%). МС (ИЭР): m/z=233,084 [М+Н]+.

b) 4-(5-Хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-иламин

Раствор N-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-2,2-диметил-пропионамида (1 г, 3,3 ммоль) в 3 М водном растворе HCl (50 мл) перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь наливали на 200 мл 1 М водного раствора NaOH и 150 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 150 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 150 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Светло-коричневое вязкое масло (720 мг, 99%). МС (ИЭР): m/z=219,068 [M+H]+.

с) N-[4-(5-Хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-2,2-диметил-пропионамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-2,2-диметил-пропионамида (CAS RN 113975-32-9) и 5-хлор-2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 148839-33-2), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое твердое вещество (99%). МС (ИЭР): m/z=303,126 [М+Н]+.

Пример 83

3-{3-[(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-4-метил-бензойной кислоты метиловый эфир

К раствору N-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (160 мг, 338 мкмоль, пример 82) в МеОН (1,2 мл) и EtOAc (1,2 мл) добавляли комплекс PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (31,8 мг, 38,9 мкмоль, CAS RN 851232-71-8) и NEt3 (51,4 мг, 70,7 мкл, 508 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°C при 70 бар в атмосфере CO в течение 24 часов. Реакционную смесь обрабатывали силикагелем и непосредственно очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое масло (39 мг, 23%). МС (ИЭР): m/z=497,129 [M+H]+.

Пример 84

3-{3-[(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-4-метил-бензойная кислота

К раствору 3-{3-[(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-пиридин-4-ил}-4-метил-бензойной кислоты метилового эфира (33 мг, 66,5 мкмоль, пример 83) в диоксане (1 мл) добавляли воду (2 мл) и LiOH.H2O (3,49 мг, 83,1 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем наливали на 20 мл 1 М водного раствора HCl и 20 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 20 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Бесцветное твердое вещество (32 мг, 99%). МС (ИЭР): m/z=483,113 [М+Н]+.

Пример 85

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (138 мг, 63%). МС (ИЭР): m/z=527,057 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амин

К раствору [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (120 мг, 310 мкмоль) в CH2Cl2 (2 мл) при 0°C добавляли ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Светло-желтое твердое вещество (79 мг, 89%). МС (ИЭР): m/z=287,055 [М+Н]+.

b) [4-(2-Хлор-Фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Бесцветное масло (69%). МС (ИЭР): m/z=403,012 [M+H]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (280 мг, 875 мкмоль) в ДМФ (4 мл) добавляли NaH (42,0 мг, 962 мкмоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат(203 мг, 126 мкл, 875 мкмоль, CAS RN 6226-25-1), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc, и объединенные органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70). Бесцветное твердое вещество (207 мг, 59%). МС (ИЭР): m/z=403,012 [М+Н]+.

d) (4-Йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

В высушенную при нагревании, продутую аргоном 4-горлую колбу помещали раствор пиридин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (10 г, 51,5 ммоль, CAS RN 56700-70-0) в ТГФ (100 мл). После охлаждения до -75°C добавляли по каплям трет-бутиллитий (1,7 М раствор в н-пентане, 66,6 мл, 113 ммоль) в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже -60°C. Полученную в результате светло-коричневую суспензию перемешивали при -75°C в течение 3,75 ч. Раствор йода (28,7 г, 113 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин при температуре ниже -63°C. Реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 1,5 ч, а затем наливали на насыщенный водный раствор NH4Cl (1000 мл) и EtOAc (500 мл). Слои разделяли. Органический слой промывали один раз 10% водным раствором Na2S2O6 (300 мл) и один раз рассолом (250 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 120 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Желтое твердое вещество (11,7 г; 71%). МС (ИЭР): m/z=321,1 [М+Н]+.

Пример 86

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-циклопропилметил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-циклопропилметил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (27%). МС (ИЭР): m/z=499,1005 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-циклопропилметил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-циклопропилметил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Бесцветное твердое вещество (99%). МС (ИЭР): m/z=259,100 [М+Н]+.

b) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-циклопропилметил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из циклопропилметил-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (85%). МС (ИЭР): m/z=359,152 [M+H]+.

с) Циклопропилметил-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и (бромметил)циклопропана (CAS RN 7051-34-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (76%). МС (ИЭР): m/z=375,056 [M+H]+.

Пример 87

N-(6,5′-Дихлор-2′-фтор-[4,4′]бипиридинил-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 73 из N-(6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 72, промежуточное соединение) и 5-хлор-2-фтор-4-йодопиридина (CAS RN 659731-48-3), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографического разделения. Бесцветное масло (89%). МС (ИЭР): m/z=511,009 [М+Н]+.

Пример 88

{(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=517,075 [М+Н]+.

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из {трет-бутоксикарбонил-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира. Беловатое твердое вещество (95%). МС (ИЭР): m/z=277,074 [М+Н]+.

b) {трет-Бутоксикарбонил-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из [трет-бутоксикарбонил-(4-йод-пиридин-3-ил)-амино]-уксусной кислоты метилового эфира и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 60:40) для хроматографической очистки. Бесцветное масло (49%). МС (ИЭР): m/z=377,126 [M+H]+.

с) [трет-Бутоксикарбонил-(4-йод-пиридин-3-ил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 14, промежуточное соединение а) и метилбромацетата (CAS RN 96-32-2), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 55:45) для хроматографической очистки. Желтое масло (77%). МС (ИЭР): m/z=393,031 [М+H]+.

Пример 89

N-[4-(2-Хлор-Фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метокси-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метокси-этил)-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (53%). МС (ИЭР): m/z=503,095 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метокси-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метокси-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Бесцветное масло (72%). МС (ИЭР): m/z=263,094 [М+Н]+.

b) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метокси-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метокси-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное масло (70%). МС (ИЭР): m/z=363,147 [М+Н]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-(2-метокси-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 1-бром-2-метоксиэтана, и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (65%). МС (ИЭР): m/z=379,051 [М+Н]+.

Пример 90

N-Метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-4-трифторметил-бензамид

К раствору 4-(трифторметил)бензойной кислоты (115 мг, 605 мкмоль, CAS RN 328-90-5) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амин (0,1 г, 504 мкмоль, пример 1, промежуточное соединение а), 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторборат (166 мг, 605 мкмоль, CAS RN 878-23-9) и DIPEA (130 мг, 176 мкл, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 ч. Красный раствор наливали на 10% водный раствор лимонной кислоты и дихлорметан, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором лимонной кислоты и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя EtOAc (изократический). Фракции, содержащие соединения, выпаривали, остаток растворяли в дихлорметане, и раствор дважды промывали 2 М водным раствором Na2CO3, дважды 1 М водным раствором HCl и один раз рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Коричневое твердое вещество (16%). МС (ИЭР): m/z=371,14 [M+H]+.

Пример 91

4,N-Диметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 4-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты (CAS RN 261952-01-6) после периода взаимодействия, составляющего 90 часов. Серое твердое вещество (32%). МС (ИЭР): m/z=385,15 [М+Н]+.

Пример 92

4-Метокси-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 4-метокси-3-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 213598-09-5) после периода взаимодействия, составляющего 88 часов. Коричневое твердое вещество (4%). МС (ИЭР): m/z=401,15 [М+Н]+.

Пример 93

N-{4-[2-(2-Гидрокси-этил)-фенил]-пиридин-3-ил}-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (150 мг, 316 мкмоль, пример 36, промежуточное соединение а) в ДМЭ (3 мл) добавляли 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)фенилбороновую кислоту (88,7 мг, 316 мкмоль, CAS RN 913835-62-8) и 2 М водный раствор Na2CO3 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 минут. Добавляли ацетат Pd(II) (3,55 мг, 15,8 мкмоль) и трифенилфосфин (8,3 мг, 31,6 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 18 часов, а затем наливали на 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 60:40). Бесцветное твердое вещество (95 мг, 52%). МС (ИЭР): m/z=469,134 [М+Н]+.

Пример 94

3-Фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-4-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-фтор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 115754-21-7), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=389,13 [М+Н]+.

Пример 95

4-Хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 4-хлор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 1737-36-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (30%). МС (ИЭР): m/z=405,10 [М+Н]+.

Пример 96

3,5,N-Триметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3,5-диметилбензойной кислоты (CAS RN 499-06-9), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Коричневое масло (3%). МС (ИЭР): m/z=331,18 [М+Н]+.

Пример 97

3-Хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-4-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-хлор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 115754-20-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (37%). МС (ИЭР): m/z=405,10 [М+Н]+.

Пример 98

N-(6-Метокси-[2,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида и 6-метоксипиридин-2-илбороновой кислоты (CAS RN 372963-51-4), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 60:40) для хроматографической очистки. Продукт очищали второй раз препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini®), элюируя градиентом ацетонитрил: вода (от 50:50 до 95:5). Бесцветное масло (17%). МС (ИЭР): m/z=456,114 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

а) N-(4-Йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (18%). МС (ИЭР): m/z=474,9738 [M+Hf.

b) (4-Йод-пиридин-3-ил)-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Коричневое масло (99%). МС (ИЭР): m/z=234,973 [M+H]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 14, промежуточное соединение d), гидрида натрия и йодометана (CAS RN 74-88-4). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью н-гептан:EtOAc (2:1). Бесцветное твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=355,025 [M+H]+.

Пример 99

N-(6-Метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 98, промежуточное соединение а) и 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (CAS RN 163105-89-3), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 60:40) для хроматографического разделения. Бесцветное твердое вещество (74%). МС (ИЭР): m/z=456,113 [М+Н]+.

Пример 100

3-Хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметокси-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-хлор-5-(трифторметокси)бензойной кислоты (CAS RN 158580-93-9), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (31%). МС (ИЭР): m/z=421,09 [М+Н]+.

Пример 101

N-Метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,4-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3,4-бис(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 133804-66-7), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (43%). МС (ИЭР): m/z=439,12 [М+Н]+.

Пример 102

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метилкарбамоилметил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору {(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты (100 мг, 199 мкмоль) в ДМФ (2 мл) добавляли DIPEA (129 мг, 169 мкл, 994 мкмоль), HATU (91,5 мг, 239 мкмоль) и метиламина гидрохлорид (16,1 мг, 239 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (67 мг, 65%). МС (ИЭР): m/z=516,091 [М+H]+.

Промежуточное соединение

{(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусная кислота

К раствору {(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира (109 мг, 211 мкмоль, пример 88) в диоксане (2 мл) добавляли воду (2 мл) и гидрат гидроксида лития (11,1 мг, 264 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем наливали на 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением желтого твердого вещества, которое было достаточно чистым для следующей стадии (119 мг, 112%). МС (ИЭР): m/z=503,060 [М+Н]+.

Пример 103

3-Хлор-5-фтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-хлор-5-фторбензойной кислоты (CAS RN 25026-64-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (17%). МС (ИЭР): m/z=355,10 [M+H]+.

Пример 104

3,4,5-Трифтор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3,4,5-трифторбензойной кислоты (CAS RN 121602-93-5) после периода взаимодействия, составляющего 64 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Полученное в результате коричневое твердое вещество подвергали хроматографии на силикагеле второй раз на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (22%). МС (ИЭР): m/z=357,12 [М+Н]+.

Пример 105

N-[4-(2,3-Диметил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 98, промежуточное соединение а) и 2,3-диметилфенилбороновой кислоты (CAS RN 183158-34-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (81%). МС (ИЭР): m/z=453,140 [M+H]+.

Пример 106

N-Метил-N-[2-(2,2,2-трифтор-этокси)-[3,4′]бипиридинил-3′-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 98, промежуточное соединение а) и 2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-илбороновой кислоты (Combi-Blocks Inc.), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=524,103 [М+Н]+.

Пример 107

N-(2-Циклопропилметокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 98, промежуточное соединение а) и 2-(циклопропилметокси)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (CAS RN 848243-26-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (63%). МС (ИЭР): m/z=498,146 [M+H]+.

Пример 108

3,N-Диметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-метил-5-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 117186-02-4) после периода взаимодействия, составляющего 67 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70). Светло-коричневое масло (9%). МС (ИЭР): m/z=385,15 [М+Н]+.

Пример 109

3-Хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 39226-97-6) после периода взаимодействия, составляющего 68 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Продукт растворяли в EtOAc и экстрагировали три раза 1 М водным раствором HCl. Органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали второй раз хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70). Светло-коричневое твердое вещество (47%). МС (ИЭР): m/z=405,10 [М+Н]+.

Пример 110

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-фтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-фтор-этил)-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки с получением первой партии соединения (светло-желтое твердое вещество). В результате второй хроматографической очистки остальных неочищенных фракций и маточного раствора получили вторую партию соединения. Желтое твердое вещество (25% всего). МС (ИЭР): m/z=491,08 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-фтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-фтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Светло-коричневое твердое вещество (98%). МС (ИЭР): m/z=251,07 [M+H]+.

b) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-фтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2-фтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1). Желтое масло (86%). МС (ИЭР): m/z=351,13 [M+H]+.

с) (2-Фтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 1-бром-2-фторэтана (CAS RN 762-49-2), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (71%). МС (ИЭР): m/z=367,03 [M+H]+.

Пример 111

N-[4-(3-Хлор-2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 98, промежуточное соединение а) и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (CAS RN 352535-82-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (64%). МС (ИЭР): m/z=477,061 [М+Н]+.

Пример 112

N-[4-(2-Хлор-Фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-желтая пена (36%). МС (ИЭР): m/z=551,06 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Бесцветная пена (84%). МС (ИЭР): m/z=311,02 [M+H]+.

b) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке было получено по аналогии с примером 72, из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1). Продукта очищали препаративной ВЭЖХ (phenomenex gemini column) с градиентом ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (10:90 to 98:2). Light brown foam (67%). МС (ИЭР): m/z=411.11 [М+Н]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 14, промежуточное соединение а) и 1-бром-2-метансульфонил-этана (CAS RN 16523-02-7), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (11%). МС (ИЭР): m/z=427,02 [М+Н]+.

Пример 113

N-Метил-N-[6-(1H-пиррол-2-ил)-4-орто-толуил-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору 2-{5-[(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-4-орто-толуил-пиридин-2-ил}-пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (39 мг, 64,6 мкмоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали в вакууме. Остаток наливали на 30 мл водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Светло-желтое твердое вещество (32 мг, 98%). МС (ИЭР): m/z=504,151 [M+H]+.

Промежуточное соединение

2-{5-[(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-метил-амино]-4-орто-толуил-пиридин-2-ил}-пиррол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из N-(6-хлор-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 12) и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиррол-2-бороновой кислоты (CAS RN 135884-31-0), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (18%). МС (ИЭР): m/z=604,202 [М+Н]+.

Пример 114

3-Метансульфонил-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 64 часов. Соединение очищали двумя хроматографиями на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-коричневая пена (30%). МС (ИЭР): m/z=449,11 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) 3-Метансульфонил-5-трифторметил-бензойная кислота

К раствору 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты метилового эфира (1,0 г, 3,54 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли воду (15 мл) и моногидрат гидроксида лития (186 мг, 4,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем наливали на 100 мл 1 М водный раствор HCl и 100 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 100 мл EtOAc. Органические слои промывали 100 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Бесцветное твердое вещество (930 мг, 98%). МС (ИЭР): m/z=266,995 [М-Н]-.

b) 3-Метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты метиловый эфир

Смесь, состоящую из 1-бром-3-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бензола (0,20 г, 0,66 ммоль, Combi-Blocks, Inc.), комплекса 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида и дихлорметана (20,4 мг, 0,025 ммоль, CAS RN 72287-26-4) и NEt3 (0,134 г, 0,184 мл, 1,32 ммоль) в EtOAc (2 мл) и метанола (2 мл), перемешивали при 110°C в атмосфере монооксида углерода при давлении, составляющем 70 бар, в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли силикагель, и коричневую суспензию выпаривали. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое масло (0,156 г; 83%). МС (ЖХ-МС (ЭУ)): m/z=282,0 [М].

Пример 115

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-гидрокси-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Раствор метил-2-(N-(4-(2-хлорфенил)пиридин-3-ил)-3,5-бис(трифторметил)бензамидо)ацетата (0,15 г, 0,29 ммоль, пример 88) в метаноле (2,00 мл) охлаждали до 0°C. К светло-желтой суспензии добавляли NaBH4 (22,0 мг, 0,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70). Фракции, содержащие продукт, объединяли и частично выпаривали, после чего начиналась кристаллизация. Светло-коричневый раствор супернатанта отбирали пипеткой, и остаточное твердое вещество высушивали в высоком вакууме. Бесцветные кристаллы (0,024 г; 16%). МС (ИЭР): m/z=489,08 [M+H]+.

Пример 116

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2-дифтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2-дифтор-этил)-амин и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 70:30) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (0,053 г; 11%). МС (ИЭР): m/z=509,07 [M+H]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2-дифтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2-дифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Светло-коричневое твердое вещество (94%). МС (ИЭР): m/z=269,07 [M+H]+.

b) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2-дифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2,2-дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое масло (0,726 г; 89%). МС (ИЭР): m/z=369,12 [М+Н]+.

с) (2,2-Дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 2-бром-1,1-дифторэтана (CAS RN 359-07-9). Светло-коричневое твердое вещество (0,85 г; 77%). МС (ИЭР): m/z=385,02 [М+Н]+.

Пример 117

N-Карбамоилметил-N-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Суспензию {(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты (0,15 г, 298 мкмоль, пример 102, промежуточное соединение) и EDC (172 мг, 895 мкмоль) в ДМФ (2 мл) обрабатывали 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (122 мг, 895 мкмоль, CAS RN 39968-33-7) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением желтого раствора. Добавляли хлорид аммония (160 мг, 2,98 ммоль) и DIPEA (386 мг, 521 мкл, 2,98 ммоль), и реакционную смесь перемешивали еще в течение 3,75 ч. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали водой и один раз рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое твердое вещество (0,099 г; 66%). МС (ИЭР): m/z=502,07 [М+Н]+.

Пример 118

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-диметилкарбамоилметил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Раствор {(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты (0,15 г, 298 мкмоль, пример 102, промежуточное соединение), HATU (136 мг, 358 мкмоль) и диэтиламина гидрохлорида (29,2 мг, 358 мкмоль) в ДМФ (2 мл) обрабатывали DIPEA (116 мг, 156 мкл, 895 мкмоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 ч. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали водой и один раз рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтая пена (0,127 г; 80%). МС (ИЭР): m/z=530,12 [M+H]+.

Пример 119

2-Хлор-6,N-диметил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 2-хлор-6-метилизоникотиновой кислоты (CAS RN 25462-85-5) после периода взаимодействия, составляющего 64 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-коричневая пена (7%). МС (ИЭР): m/z=352,12 [М+Н]+.

Пример 120

2,6-Дихлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 2,6-дихлор-изоникотиновой кислоты (CAS RN 5398-44-7) после периода взаимодействия, составляющего 18 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 50 г, используя систему СЭЖХ, элюируя EtOAc (изократический). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением бесцветной пены. Эту пену растворяли в EtOAc и промывали три раза 2 М водным раствором Na2CO3 и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Бесцветная пена (13%). МС (ИЭР): m/z=372,07 [М+Н]+.

Пример 121

4,6-Диметил-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 4,6-диметилпиридин-2-карбоновой кислоты (CAS RN 18088-10-3) после периода взаимодействия, составляющего 64 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-коричневое масло (37%). МС (ИЭР): m/z=332,18 [М+Н]+.

Пример 122

4-Хлор-6-метил-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 4-хлор-6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (CAS RN 30235-19-9). Бесцветное твердое вещество (35%). МС (ИЭР): m/z=352,12 [М+Н]+.

Пример 123

4,6-Дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 4,6-дихлор-пиридин-2-карбоновой кислоты (CAS RN 88912-25-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (7%). МС (ИЭР): m/z=372,07 [М+Н]+.

Пример 124

N-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-циклопропил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-циклопропил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8). Соединение очищали двумя последовательными хроматографиями на силикагеле, используя систему СЭЖХ (колонка 10 г, градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) и н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 60:40)) и препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) с градиентом ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 10:90 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (24%). МС (ИЭР): m/z=485,08 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-циклопропил-амин

Охлажденный во льду раствор [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(1-метокси-циклопропил)-амина (0,105 г, 0,382 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали LiAlH4 (14,5 мг, 0,382 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционной смеси давали подогреться до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение 2,25 ч. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали with EtOAc, и органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (0,074 г; 79%). МС (ИЭР): m/z=245,08 [М+H]+.

b) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-(1-метокси-циклопропил)-амин

Стадия а: Раствор 4-(2-хлорфенил)пиридин-3-амина (0,3 г, 1,47 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и АсОН (352 мг, 0,336 мл, 5,86 ммоль) обрабатывали по каплям (1-этоксициклопропокси)триметилсиланом (294 мг, 0,338 мл, 1,69 ммоль, CAS RN 27374-25-0) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь нагревали до образования флегмы, перемешивали в течение 22,5 часов, а затем выпаривали. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки.

Стадия b: К охлажденной во льду суспензии NaBH4 (111 мг, 2,93 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям комплекс трифторида бора и диметилового эфира (416 мг, 0,372 мл, 2,93 ммоль, CAS RN 353-42-4), и белую суспензию перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К этой реакционной смеси добавляли по каплям раствор сырого продукта со стадии а в ТГФ (4 мл) в течение 45 мин. После перемешивания при 0°C в течение 15 мин охлаждающую баню удаляли, и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 21 часов. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и после охлаждения до комнатной температуры добавляли 2 М водный раствор NaOH и EtOAc. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) с последующими тремя дополнительными хроматографиями на силикагеле, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (0,044 г). МС (ИЭР): m/z=275,10 [М+Н]+.

с) 4-(2-Хлор-Фенил)-пиридин-3-иламин

Охлажденный во льду раствор [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,08 г, 3,54 ммоль) в CH2Cl2 (11 мл) обрабатывали ТФУ (4,04 г, 2,73 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Летучие вещества удаляли в роторном испарителе, остаток растворяли в CH2Cl2 и насыщенном водном растворе NaHCO3, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали CH2Cl2, и органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветное твердое вещество (0.658 г, 90%). МС (ИЭР): m/z=205,05 [М+Н]+.

d) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 2-хлорфенилбороновой кислоты (672 мг, 4,3 ммоль, CAS RN 1679-18-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтая пена (1,08 г, 90%). МС (ИЭР): m/z=305,11 [М+Н]+.

Пример 125

(2-{(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-этил)-карбаминовой кислоты бензиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из {2-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-иламино]-этил}-карбаминовой кислоты бензилового эфира и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (36%). МС (ИЭР): m/z=622,13 [M+H]+.

Промежуточные соединения

a) {2-[4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-иламино]-этил}-карбаминовой кислоты бензиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (2-бензилоксикарбониламино-этил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир. Светло-коричневая пена (97%). МС (ИЭР): m/z=382,13 [М+Н]+.

b) (2-Бензилоксикарбониламино-этил)-[4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 124, промежуточное соединение d) и (2-бром-этил)-карбаминовой кислоты бензилового эфира (CAS RN 53844-02-3), и используя градиент н-гептан:трет-бутилметиловый эфир (от 100:0 до 30:70) для хроматографического разделения. Бесцветная пена (53%). МС (ИЭР): m/z=482,18 [M+H]+.

Пример 126

N-[4-(2-Хлор-Фенил)-пиридин-3-ил]-N-изопропил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-изопропил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (19%). МС (ИЭР): m/z=487,10 [M+H]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-изопропил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(2-хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное масло (88%). МС (ИЭР): m/z=247,1 [М+Н]+.

b) [4-(2-Хлор-фенил)-пиридин-3-ил]-изопропил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-изопропил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и 2-хлорфенилбороновой кислоты (CAS RN 1679-18-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное масло (85%). МС (ИЭР): m/z=347,15 [M+H]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-изопропил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение а) и 2-бром-пропана (CAS RN 75-26-3), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (53%). МС (ИЭР): m/z=363,06 [М+Н]+.

Пример 127

N-Метил-N-(6-метил-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору N-(6-хлор-4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (0,15 г, 0,317 ммоль, пример 12) в ТГФ (2 мл) добавляли хлорид метилцинка (0,238 мл, 0,476 ммоль, 2 М раствор в ТГФ), 1,3-диметил-2-имидазолидинона (0,4 мл, CAS RN 80-73-9) и (1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид (4,31 мг, 0,00635 ммоль, Sigma-Aldrich), и реакционную смесь перемешивали при 50°C (температура масляной бани) в течение 1 ч. Реакционную смесь наливали на 10% водный раствор лимонной кислоты и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное масло (0,122 г; 85%). МС (ИЭР): m/z=453,14 [M+H]+.

Пример 128

3-Диметилсульфамоил-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-[(диметиламино)сульфонил]-5-(трифторметил)бензойной кислоты (Butt Park Ltd.). Продукт очищали второй раз, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini®) и градиент ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 10:90 до 98:2). Светло-коричневая пена (20%). МС (ИЭР): m/z=478,1 [М+Н]+.

Пример 129

3-Фтор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина и хлорангидрида 3-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 171243-30-4). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Желтое твердое вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini®) с градиентом ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 50:50 до 95:5). Светло-желтое твердое вещество (23%). МС (ИЭР): m/z=423,113 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 98, промежуточное соединение b) и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS 179899-07-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (85%). МС (ИЭР): m/z=233,108 [М+Н]+.

Пример 130

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-фтор-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина и хлорангидрида 3-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 171243-30-4), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80) для хроматографической очистки. Желтое твердое вещество (33%). МС (ИЭР): m/z=441,103 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 98, промежуточное соединение b) и 4,5-дифтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 870777-32-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографического разделения. Светло-коричневое твердое вещество (91%). МС (ИЭР): m/z=251,099 [М+Н]+.

Пример 131

N-Метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом CH2Cl2:EtOAc (от 100:0 до 70:30). Светло-желтая пена (61%). МС (ИЭР): m/z=440,118 [M+H]+.

Пример 132

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-фтор-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина и хлорангидрида 3-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 171243-30-4), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтая пена (39%). МС (ИЭР): m/z=509,091 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Бесцветное твердое вещество (99%). МС (ИЭР): m/z=319,087 [М+Н]+.

b) [4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение с) и 4,5-дифтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 870777-32-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (79%). МС (ИЭР): m/z=419,139 [М+Н].

Пример 133

3-Диметилсульфамоил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина и 3-диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензойной кислоты (Buttpark Ltd.), и используя градиент CH2Cl2:EtOAc (от 100:0 до 90:10) для хроматографической очистки. Светло-желтая пена (42%). МС (ИЭР): m/z=580,112 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(4-Фтор-2-метокси-Фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Бесцветное твердое вещество (94%). МС (ИЭР): m/z=301,096 [М+Н]+.

b) [4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение с) и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (74%). МС (ИЭР): m/z=401,148 [М+Н]+.

Пример 134

3-Фтор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 133, промежуточное соединение а) и хлорангидрида 3-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 171243-30-4). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50), с последующей препаративной ВЭЖХ, используя градиент метанол:вода (от 10:50 до 95:5). Бесцветное твердое вещество (22%). МС (ИЭР): m/z=491,099[М+Н]+.

Пример 135

N-(2-Метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтая пена (21%). МС (ИЭР): m/z=524,100 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) (2-Метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Светло-желтое твердое вещество (92%). МС (ЭУ): m/z=283 [М].

b) (2-Метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение с) и 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 163105-90-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (87%). МС (ИЭР): m/z=384,154 [М+Н]+.

Пример 136

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 133, промежуточное соединение а) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 72 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом CH2Cl2:EtOAc (от 100:0 до 85:15). Светло-желтая пена (43%). МС (ИЭР): m/z=551,087 [М+Н]+.

Пример 137

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 114, промежуточное соединение) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 43, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 5 суток. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) с последующей препаративной ВЭЖХ, используя градиент метанол:вода (от 10:90 до 95:5). Бесцветная пена (46%). МС (ИЭР): m/z=501,091 [М+Н]+.

Пример 138

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 129, промежуточное соединение а) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) с последующей препаративной ВЭЖХ, используя градиент метанол:вода (от 10:90 до 95:5). Бесцветная пена (44%). МС (ИЭР): m/z=483,099 [M+H]+.

Пример 139

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примеров 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 132, промежуточное соединение а) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом CH2Cl2:EtOAc (от 100:0 до 85:15). Светло-коричневая пена (21%). МС (ИЭР): m/z=569,077 [M+H]+.

Пример 140

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-диметилсульфамоил-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 132, промежуточное соединение а) и 3-диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензойной кислоты (Buttpark Ltd.). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом CH2Cl2:EtOAc (от 100:0 до 90:10) с последующей препаративной ВЭЖХ, используя градиент метанол:вода (от 10:50 до 95:5). Светло-коричневая пена (13%). МС (ИЭР): m/z=598,104 [М+Н]+.

Пример 141

3-Фтор-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 135, промежуточное соединение а) и 3-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 161622-05-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (16%). МС (ИЭР): m/z=474,104 [М+Н]+.

Пример 142

3-Метансульфонил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 135, промежуточное соединение а) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом CH2Cl2:EtOAc (от 100:0 до 85:15) с последующей препаративной ВЭЖХ, используя градиент метанол:вода (от 10:50 до 95:5). Светло-желтая пена (28%). МС (ИЭР): m/z=534,090 [М+Н]+.

Пример 143

3-Диметилсульфамоил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 129, промежуточное соединение) и 3-диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензойной кислоты (Buttpark Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 65 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 50 г, используя систему СЭЖХ, элюируя EtOAc. Светло-коричневая пена (19%). МС (ИЭР): m/z=512,13 [М+Н]+.

Пример 144

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 130, промежуточное соединение) и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 23 часа. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-коричневое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=492,10 [М+Н]+.

Пример 145

N-(2-Метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 135, промежуточное соединение а) и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 96 часов. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-желтое твердое вещество (41%). МС (ИЭР): m/z=525,10 [M+H]+.

Пример 146

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 132, промежуточное соединение а) и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 96 часов. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (31%). МС (ИЭР): m/z=560,08 [M+H]+.

Пример 147

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 133, промежуточное соединение а) и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 96 часов. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (44%). МС (ИЭР): m/z=542,09 [М+Н]+.

Пример 148

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 129, промежуточное соединение) и 2,6-бис(трифторметил) изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 22 часа. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-коричневое твердое вещество (73%). МС (ИЭР): m/z=474,11 [M+H]+.

Пример 149

3-Циано-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-циано-5-трифторметил-бензойной кислоты после периода взаимодействия, составляющего 94 часа. Продукта очищали хроматографией на силикагеле, используя колонку, содержащую 10 г, элюируя EtOAc, с последующей второй хроматографией на колонке, содержащей 5 г, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (2%). МС (ИЭР): m/z=396,13 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) 3-Циано-5-трифторметил-бензойная кислота

К раствору 3-циано-5-трифторметил-бензойной кислоты метилового эфира (0,084 г, 0,367 ммоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли воду (0,5 мл) и моногидрат гидроксида лития (19,2 мг, 0,458 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали, остаток растворяли в диоксане и 10% водном растворе лимонной кислоты, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Светло-коричневое твердое вещество (0,09 г; 98%). МС (ИЭР): m/z=214,01 [М-Н]-.

b) 3-Циано-5-трифторметил-бензойной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 114, промежуточное соединение b, из 3-бром-5-трифторметил-бензонитрила (CAS RN 691877-03-9). Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (51%). МС (GC-MC (ЭУ)): m/z=229 [М].

Пример 150

N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 23 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=508,11 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) (4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина и 2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 16419-60-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (91%). МС (ИЭР): m/z=267,11 [М+Н]+.

b) (4-Йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение с). Бесцветное твердое вещество (98%). МС (ИЭР): m/z=302,96 [M+H]+.

Пример 151

N-[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифтор-этил)-2,6-бис-триФторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 25 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=512,08 [M+H]+.

Промежуточное соединение

[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2,2,2-трифтор-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 150, промежуточное соединение b) и 2-фторфенилбороновой кислоты (CAS RN 1193-03-9), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (85%). МС (ИЭР): m/z=271,09 [М+Н]+.

Пример 152

N-Метил-3-морфолин-4-ил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-морфолин-4-ил-5-трифторметил-бензойной кислоты (CAS RN 250682-08-7) после периода взаимодействия, составляющего 5 суток. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Бесцветное твердое вещество (12%). МС (ИЭР): m/z=456,188 [M+H]+.

Пример 153

N-(2,2-Дифтор-этил)-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2,2-дифтор-этил)-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 68 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (57%). МС (ИЭР): m/z=524,10 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) (2,2-Дифтор-этил)-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2,2-дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-амина и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (78%). МС (ИЭР): m/z=283,18 [M+H]+.

b) (2,2-Дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (2,2-дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 116, промежуточное соединение с). Беловатое твердое вещество (98%). МС (ИЭР): m/z=284,97 [М+Н]+.

Пример 154

N-(2,2-Дифтор-этил)-N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2,2-дифтор-этил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 66 часов. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (66%). МС (ИЭР): m/z=542,09 [M+H]+.

Промежуточное соединение

(2,2-Дифтор-этил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2,2-дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-амина (пример 153, промежуточное соединение b) и 4,5-дифтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 870777-32-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (73%). МС (ИЭР): m/z=301,10 [М+Н]+.

Пример 155

N-(2,2-Дифтор-этил)-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2,2-дифтор-этил)-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 68 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (44%). МС (ИЭР): m/z=494,09 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(2,2-Дифтор-этил)-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2,2-дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-амина (пример 153, промежуточное соединение b) и 2-фторфенилбороновой кислоты (CAS RN 1193-03-9), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (87%). МС (ИЭР): m/z=252,1 [М+Н]+.

Пример 156

N-(2,2-Дифтор-этил)-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2,2-дифтор-этил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 67 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (64%). МС (ИЭР): m/z=507,11 [M+H]+.

Промежуточное соединение

(2,2-Дифтор-этил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2,2-дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-амина (пример 153, промежуточное соединение b) и 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 163105-90-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (83%). МС (ИЭР): m/z=266,11 [М+Н]+.

Пример 157

N-(2,2-Дифтор-этил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2,2-дифтор-этил)-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 68 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-коричневое твердое вещество (34%). МС (ИЭР): m/z=490,11 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(2,2-Дифтор-этил)-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2,2-дифтор-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-амина (пример 153, промежуточное соединение b) и 2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 16419-60-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (93%). МС (ИЭР): m/z=248,1 [М+Н]+.

Пример 158

N-[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амина и 2,6-бис(трифторметил) изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 15 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Коричневое твердое вещество (42%). МС (ИЭР): m/z=584,09 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-амина и 4,5-дифтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 870777-32-5), и используя градиент CH2Cl2:метанол (от 100:0 до 85:15) для хроматографической очистки. Светло-коричневая пена (76%). МС (ИЭР): m/z=343,09 [М+Н]+.

b) (4-Йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 112, промежуточное соединение с). Беловатое твердое вещество (98%). МС (ИЭР): m/z=326,97 [М+Н]+.

Пример 159

N-[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 15 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Беловатое твердое вещество (38%). МС (ИЭР): m/z=536,09 [М+H]+.

Промежуточное соединение

[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-амина (пример 158, промежуточное соединение b) и 2-фторфенилбороновой кислоты (CAS RN 1193-03-9), и используя градиент CH2Cl2:метанол (от 100:0 до 70:30) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (85%). МС (ИЭР): m/z=295,09 [М+Н]+.

Пример 160

N-(2-Метансульфонил-этил)-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке было получено по аналогии с примером 90, из (2-метансульфонил-этил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амин и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 15 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-коричневое твердое вещество (14%). МС (ИЭР): m/z=549,10 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(2-Метансульфонил-этил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-амина (пример 158, промежуточное соединение b) и 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 163105-90-6), и используя градиент CH2Cl2:метанол (от 100:0 до 85:15) для хроматографической очистки. Коричневое твердое вещество (89%). МС (ИЭР): m/z=308,11 [М+Н]+.

Пример 161

N-Цианометил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (4-орто-толуил-пиридин-3-иламино)-ацетонитрила и 3,5-бис-трифторметил-бензойной кислоты (CAS RN 725-89-3) после периода взаимодействия, составляющего 18 часов. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали до тех пор, пока не образовалась суспензия. Бесцветное твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством смеси EtOAc:н-гептан (1:6). Бесцветное твердое вещество (37%). МС (ИЭР): m/z=464,12 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) (4-орто-толуил-пиридин-3-иламино)-ацетонитрил

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-иламино)-ацетонитрила и 2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 16419-60-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (48%). МС (ИЭР): m/z=224,12 [М+Н]+.

b) (4-Йод-пиридин-3-иламино)-ацетонитрил

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из цианометил-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Светло-коричневое масло (62%). МС (ИЭР): m/z=259,97 [М+Н]+.

с) Цианометил-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и бромацетонитрила (CAS RN 590-17-0), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (95%). МС (ИЭР): m/z=360,02 [М+Н]+.

Пример 162

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 17 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). В результате второй хроматографии (препаративная ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini®), градиент ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 10:90 до 98:2)) получили желаемый продукт в виде беловатой пены (10%). МС (ИЭР): m/z=566,10 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-амина (пример 158, промежуточное соединение b) и 4-фтор-2-метоксифенил-бороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), и используя градиент CH2Cl2:метанол (от 100:0 до 85:15) для хроматографической очистки. Бесцветная пена (55%). МС (ИЭР): m/z=325,10 [М+Н]+.

Пример 163

N-(2-Метансульфонил-этил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2-метансульфонил-этил)-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 17 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). В результате второй хроматографии (препаративная ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini®), градиент ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 10:90 до 98:2)) получили желаемый продукт в виде беловатого твердого вещества (10%). МС (ИЭР): m/z=532,11 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

(2-Метансульфонил-этил)-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-метансульфонил-этил)-амина (пример 158, промежуточное соединение b) и 2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 16419-60-6), и используя градиент CH2Cl2:метанол (от 100:0 до 85:15) для хроматографической очистки. Коричневое масло (85%). МС (ИЭР): m/z=291,12 [М+Н]+.

Пример 164

3-Амино-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из {3-[метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-карбамоил]-5-трифторметил-фенил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира, и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (94%). МС (ИЭР): m/z=386,147 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) {3-[Метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-карбамоил]-5-трифторметил-фенил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-трет-бутоксикарбониламино-5-трифторметил-бензойной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:60) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (4%). МС (ИЭР): m/z=486,20 [М+Н]+.

b) 3-трет-Бутоксикарбониламино-5-трифторметил-бензойная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из 3-трет-бутоксикарбониламино-5-трифторметил-бензойной кислоты метилового эфира. МС (ИЭР): m/z=304,0809 [М-Н]-.

с) 3-трет-Бутоксикарбониламино-5-трифторметил-бензойной кислоты метиловый эфир

К раствору 3-амино-5-трифторметил-бензойной кислоты метилового эфира (2 г, 9,13 ммоль, CAS RN 22235-25-2) в CH2Cl2 (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,99 г, 9,13 ммоль, CAS RN 24424-99-5) и DMAP (1,11 г, 9,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали силикагелем, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 70:30). Бесцветное твердое вещество (76%). МС (ЖХ-МС (ЭУ)): 319,1 (М+).

Пример 165

N-(2-Циано-этил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из 3-(4-орто-толуил-пиридин-3-иламино)-пропионитрила и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 725-89-3) после периода взаимодействия, составляющего 19 часов. Соединение очищали двумя хроматографиями на силикагеле (колонка 10 г и 5 г соответственно), используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (2%). МС (ИЭР): m/z=478,13 [М+H]+.

Промежуточные соединения

а) 3-(4-орто-толуил-пиридин-3-иламино)-пропионитрил

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из 3-(4-йод-пиридин-3-иламино)-пропионитрила и 2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 16419-60-6), и используя градиент гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (81%). МС (ИЭР): m/z=238,13 [М+Н]+.

b) 3-(4-Йод-пиридин-3-иламино)-пропионитрил

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (2-циано-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Светло-коричневое твердое вещество (75%). МС (ИЭР): m/z=273,98 [М+Н]+.

с) (2-Циано-этил)-(4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение а) и 3-бромпропионитрила (CAS RN 2417-90-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (92%). МС (ИЭР): m/z=374,1 [М+Н]+.

Пример 166

N-[4-(3,6-Дигидро-2H-пиран-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 73 из N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 98, промежуточное соединение а) и трифтор-метансульфоновой кислоты 3,6-дигидро-2H-пиран-4-илового эфира (CAS RN 188975-30-6). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60). Бесцветное твердое вещество (56%). МС (ИЭР): m/z=431,177 [M+Н]+.

Пример 167

N-[4-(2,3-Диметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2,3-диметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (72%). МС (ИЭР): m/z=485,127 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(2,3-Диметокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 98, промежуточное соединение b) и 2,3-диметоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 28611-39-4), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (79%). МС (ИЭР): m/z=245,128 [М+Н]+.

Пример 168

N-[4-(2-Этил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из [4-(2-этил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (54%). МС (ИЭР): m/z=453,139 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(2-Этил-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 36, промежуточное соединение b) и 2-этилфенилбороновой кислоты (CAS RN 90002-36-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (87%). МС (ИЭР): m/z=213,138 [М+Н]+.

Пример 169

2-Хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-6-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 129, промежуточное соединение) и 2-хлор-6-трифторметил-изоникотиновой кислоты (полученной по аналогии со статьей F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) после периода взаимодействия, составляющего 18 часов. Соединение очищали двумя хроматографиями на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Бесцветное твердое вещество (26%). МС (ИЭР): m/z=440,08 [M+H]+.

Пример 170

3-Диметилсульфамоил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-N-(2,2,2-трифтор-этил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-(2,2,2-трифтор-этил)-амина (пример 135, промежуточное соединение а) и 3-диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензоилхлорида (полученного по аналогии с примером 74 из 3-диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензойной кислоты, Buttpark Ltd.). Соединение дважды очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). В результате конечной хроматографии, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini) и градиент ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (10:90 до 98:2), получили продукт, указанный в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (24%). МС (ИЭР): m/z=563,12 [М+Н]+.

Пример 171

2-Хлор-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-6-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 2-хлор-6-трифторметил-изоникотиновой кислоты (полученной по аналогии со статьей F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) после периода взаимодействия, составляющего 66 часов. Соединение очищали двумя хроматографиями на силикагеле (каждая колонка содержала 10 г, градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для первой хроматографии и EtOAc для второй хроматографии) с последующей препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini, градиент ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (10:90 до 98:2)). Бесцветная пена (49%). МС (ИЭР): m/z=406,09 [М+Н]+.

Пример 172

[[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:80) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (30%). МС (ИЭР): m/z=559,096 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(4,5-Дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира и 4,5-дифтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 870777-32-5), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (82%). МС (ИЭР): m/z=309,104 [М+Н]+.

b) (4-Йод-пиридин-3-иламино)-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [трет-бутоксикарбонил-(4-йод-пиридин-3-ил)-амино]-уксусной кислоты метилового эфира. Соединение очищали хроматографией на силикагеле используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан: EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое твердое вещество (91%). МС (ИЭР): m/z=292,980 [M+H]+.

с) [трет-Бутоксикарбонил-(4-йод-пиридин-3-ил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и бром-уксусной кислоты метилового эфира (CAS RN 96-32-2), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое масло (96%). МС (ИЭР): m/z=393,030 [М+Н]+.

Пример 173

{(2,6-Бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира (пример 172, промежуточное соединение а) и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:80). Бесцветное твердое вещество (48%). МС (ИЭР): m/z=550,102 [М+Н]+.

Пример 174

N-(2-Амино-2-оксоэтил)-N-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтая пена (63%). МС (ИЭР): m/z=535,100 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

{(2,6-Бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира (пример 173). Светло-желтое твердое вещество (99%). МС (ИЭР): m/z=536,085 [М+Н]+.

Пример 175

N-[4-(2-Цианометил-фенил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [2-(3-метиламино-пиридин-4-ил)-фенил]-ацетонитрила и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 725-89-3) после периода взаимодействия, составляющего 5 суток. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50), с последующей второй хроматографией, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini®, градиент метанол:вода (10:90 до 95:5)). Бесцветное твердое вещество (3%). МС (ИЭР): m/z=464,118 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[2-(3-Метиламино-пиридин-4-ил)-фенил]-ацетонитрил

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 98, промежуточное соединение b) и [2-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-ацетонитрила (CAS RN 325141-71-7) после периода взаимодействия, составляющего 6 суток, и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (69%). МС (ИЭР): m/z=224,118 [M+H]+.

Пример 176

{(2,6-Бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Бесцветное твердое вещество (46%). МС (ИЭР): m/z=532,109 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (73%). МС (ИЭР): m/z=291,113 [М+Н]+.

b) (4-Йод-пиридин-3-иламино)-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из [трет-бутоксикарбонил-(4-йод-пиридин-3-ил)-амино]-уксусной кислоты метилового эфира. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое твердое вещество (91%). МС (ИЭР): m/z=292,980 [М+Н]+.

с) [трет-Бутоксикарбонил-(4-йод-пиридин-3-ил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение а) и бром-уксусной кислоты метилового эфира (CAS RN 96-32-2), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое масло (96%). МС (ИЭР): m/z=393,030 [М+Н]+.

Пример 177

N-Карбамоилметил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:0) для хроматографического разделения. Бесцветное твердое вещество (79%). МС (ИЭР): m/z=517,110 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

{(2,6-Бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира (пример 176). Светло-желтое твердое вещество (99%). МС (ИЭР): m/z=518,094 [М+Н]+.

Пример 178

Метил-2-(3-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)ацетат

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира и 3-диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензойной кислоты (Buttpark Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали, и остаток наливали на 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл EtOAc. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои дважды промывали 30 мл 1 М водного раствора HCl, а затем 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Светло-желтое твердое вещество (30%). МС (ИЭР): m/z=553,135 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

(2-Метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-иламино)-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира (пример 176, промежуточное соединение b) и 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (CAS RN 163105-90-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (73%). МС (ИЭР): m/z=274,119 [М+Н]+.

Пример 179

N-Карбамоилметил-3-диметилсульфамоил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из [(3-диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензоил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусной кислоты (0,35 моль% NEt3), и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (81%). МС (ИЭР): m/z=537,107 [М-Н]-.

Промежуточное соединение

[(3-Диметилсульфамоил-5-трифторметил-бензоил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусная кислота, соль триэтиламина (1:0.35)

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из метил-2-(3-(N,N-диметилсульфамоил)-N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-5-(трифторметил)бензамидо)ацетата. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) с градиентом метанол:вода, содержащая 0,1% NEt3 (от 80:20 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (75%). МС (ИЭР): m/z=537,107 [М-Н]-.

Пример 180

[(3-Метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира (пример 178, промежуточное соединение) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Остаточное твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) с градиентом метанол:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Светло-желтая пена (32%). МС (ИЭР): m/z=524,108 [М+Н]+.

Пример 181

N-Карбамоилметил-3-метансульфонил-N-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из [(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (72%). МС (ИЭР): m/z=509,109 [М+H]+.

Промежуточное соединение

[(3-Метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из [(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусной кислоты метилового эфира. Бесцветное твердое вещество (76%). МС (ИЭР): m/z=510,092 [М+Н]+.

Пример 182

Метил 2-(N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамидо)ацетат

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из (2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира (пример 178, промежуточное соединение) и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 48 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Светло-желтое твердое вещество (55%). МС (ИЭР): m/z=515,114 [М+Н]+.

Пример 183

N-(2-Амино-2-оксоэтил)-N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-2,6-бис(трифторметил)-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из [(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) для хроматографической очистки. Светло-желтая пена (80%). МС (ИЭР): m/z=500,114 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[(2,6-Бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-(2-метокси-[3,4′]бипиридинил-3′-ил)-амино]-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из метил-2-(N-(2-метокси-3,4′-бипиридин-3′-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамидо)ацетата (пример 182). Светло-желтая пена (99%). МС (ИЭР): m/z=501,099 [M+H]+.

Пример 184

N-Метил-3-нитро-N-(4-орто-толуилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-нитро-5-трифторметил-бензойной кислоты (CAS RN 328-80-3) после периода взаимодействия, составляющего 48 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:80). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои дважды промывали 30 мл 1 М водным раствором HCl и 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Светло-желтое твердое вещество (66%). МС (ИЭР): m/z=416,121 [M+H]+.

Пример 185

N-Метил-3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-5-трифторметил-бензойной кислоты (Selena Chemicals Inc.) после периода взаимодействия, составляющего 120 часов. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini®) с градиентом ацетонитрил:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 10:90 до 98:2). Светло-коричневое твердое вещество (2%). МС (ИЭР): m/z=454,17 [М+Н]+.

Пример 186

[[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира (пример 176, промежуточное соединение а) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а). Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Остаток растворяли в 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои дважды промывали 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное светло-желтое твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX) с градиентом метанол:вода, содержащая 0,05% муравьиную кислоту (от 80:20 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=504,104 [М+Н]+.

Пример 187

N-Карбамоилметил-N-[4-(4-фтор-2-метокси-Фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из [[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (77%). МС (ИЭР): m/z=526,104 [M+H]+.

Промежуточное соединение

[[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из [[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метилового эфира (пример 186). Бесцветное твердое вещество (от 100%). МС (ИЭР): m/z=527,089 [М+H]+.

Пример 188

{(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира (пример 172, промежуточное соединение а) и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 725-89-3) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент метанол:вода, содержащая 0,05% муравьиную кислоту (от 80:20 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (10%). МС (ИЭР): m/z=549,105 [М+Н]+.

Пример 189

N-Карбамоилметил-N-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из {(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (от 100%). МС (ИЭР): m/z=534,105 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

{(3,5-Бис-трифторметил-бензоил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из {(3,5-бис-трифторметил-бензоил)-[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира (пример 188). Светло-желтое твердое вещество (98%). МС (ИЭР): m/z=535,089 [М+Н]+.

Пример 190

4,6-Бис-трифторметил-пиридин-2-карбоновой кислоты метил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 4,6-бис(трифторметил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (Bionet Research), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-коричневое масло (66%). МС (ИЭР): m/z=440,12 [М+Н]+.

Пример 191

N-[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амина (пример 159, промежуточное соединение) и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 725-89-3) после периода взаимодействия, составляющего 40 часов. Соединение очищали двумя хроматографиями на силикагеле, используя колонку, содержащую 10 г и 5 г, соответственно, на системе СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Полученное в результате коричневое твердое вещество суспендировали в трет-бутилметиловом эфире, фильтровали и промывали трет-бутилметиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (8%). МС (ИЭР): m/z=535,09 [М+Н]+.

Пример 192

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-метансульфонил-этил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(2-метансульфонил-этил)-амина (пример 162, промежуточное соединение) и 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (CAS RN 725-89-3) после периода взаимодействия, составляющего 40 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (ISCO) и колонку, содержащую 10 г и 5 г соответственно, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). В результате третьей хроматографии, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Gemini NX), элюируя градиентом метанол:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2), получили продукт в виде бесцветного твердого вещества (4%). МС (ИЭР): m/z=565,10 [M+H]+.

Пример 193

N-(2-Амино-2-оксоэтил)-N-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)-3-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из [[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты, и используя градиент н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (78%). МС (ИЭР): m/z=588,0868 [M+HCOO]-.

Промежуточное соединение

[[4-(4,5-Дифтор-2-метокси-Фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульФонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусная кислота, соль триэтиламина (1:0.4)

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из [[4-(4,5-дифтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метилового эфира (пример 172). Соединение очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент метанол:вода, содержащая 0,1% NEt3 (от 80:20 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (53%). МС (ИЭР): m/z=545,079 [М+Н]+.

Пример 194

2-Метансульфонил-N-метил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-6-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из N-метил-4-орто-толуилпиридин-3-амина (пример 1, промежуточное соединение а) и 2-метансульфонил-6-трифторметил-изоникотиновой кислоты после периода взаимодействия, составляющего 22 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 50 г, используя систему СЭЖХ (ISCO), элюируя EtOAc в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали, и остаточную светло-коричневую пену очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini NX), используя градиент метанол:вода (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (40%). МС (ИЭР): m/z=450,11 [M+H]+.

Промежуточные соединения

а) 2-Метансульфонил-6-трифторметил-изоникотиновая кислота

К охлажденной во льду суспензии оксона® (525 мг, 854 мкмоль, CAS RN 10058-23-8) в метаноле (0,6 мл) и воде (0,6 мл) добавляли по каплям раствор 2-метилсульфанил-6-трифторметил-изоникотиновой кислоты (0,09 г, 341 мкмоль) в метаноле (1,2 мл), и реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 2 часов. После перемешивания при комнатной температуре еще в течение 4,5 часов реакционную смесь наливали на 10% водный раствор лимонной кислоты и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc, и органические слои промывали водой, 10% водным раствором Na2S2O3 рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Бесцветное твердое вещество (0,106 г; 98%). МС (ИЭР): m/z=267,99 [М-Н]-. Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

b) 2-Метилсульфанил-6-трифторметил-изоникотиновой кислоты

К суспензии 2-хлор-6-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (0,1 г, 443 мкмоль, полученной согласно статье F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) в ТГФ (5 мл) добавляли тиометоксид натрия (155 мг, 2,22 ммоль, CAS RN 50615-16-2), и реакционную смесь нагревали до 70°C (температура масляной бани) в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (5 мл) и 1 М водный раствор HCl (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением желаемого соединения в виде беловатого твердого вещества (0,105 г; 99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР): m/z=236,01 [М-Н]-.

Пример 195

Метил 2-(N-(4-(2-фтор-6-метоксифенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил) изоникотинамидо)ацетат

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан: EtOAc (от 100:0 до 20:80). Светло-желтое твердое вещество (48%). МС (ИЭР): m/z=532,109 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(2-Фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из 4-йод-пиридин-3-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира (пример 176, промежуточное соединение b) и 2-фтор-6-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 78495-63-3), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (34%). МС (ЖХ-МС (TIC): m/z=290,1 [М+].

Пример 196

Метил-2-(N-(4-(2-фторфенил)пиридин-3-ил)-2,6-бис(трифторметил)изоникотинамидо)ацетат

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метилового эфира и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 72 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 20:80). Светло-желтое твердое вещество (39%). МС (ИЭР): m/z=502,099 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-иламино]-уксусной кислоты метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-иламино)-уксусной кислоты метилового эфира (пример 176, промежуточное соединение b) и 2-фторфенилбороновой кислоты (CAS RN 1193-03-9), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (37%). МС (ИЭР): m/z=261,104 [М+Н]+.

Пример 197

N-Карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50). Светло-желтое твердое вещество (74%). МС (ИЭР): m/z=487,099 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

{(2,6-Бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(2-фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира (пример 196). Белое твердое вещество (89%). МС (ИЭР): m/z=488,083 [M+H]+.

Пример 198

2-Хлор-N-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-6-метокси-N-метил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 129, промежуточное соединение) и 2-хлор-6-метокси-изоникотиновой кислоты (CAS RN 15855-06-8). Бесцветное твердое вещество (21%). МС (ИЭР): m/z=402,10 [М+H]+.

Пример 199

N-Карбамоилметил-N-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 117 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc:метанол (от 100:0:0 до 0:100:0 до 0:50:50). Светло-желтое твердое вещество (78%). МС (ИЭР): m/z=517,109 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

{(2,6-Бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 84 из {(2,6-бис-трифторметил-пиридин-4-карбонил)-[4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира (пример 195). Белое твердое вещество (99%). МС (ИЭР): m/z=518,094 [М+Н]+.

Пример 200

N-Оксетан-3-ил-N-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72, промежуточное соединение, из оксетан-3-ил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амина и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида (CAS RN 1271-19-8), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 30:70) для хроматографической очистки. Светло-желтое твердое вещество (34%). МС (ИЭР): m/z=481,13 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) Оксетан-3-ил-(4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-амин

Раствор 4-орто-толуилпиридин-3-амина (0,125 г, 678 мкмоль) и оксетан-3-она (147 мг, 2,04 ммоль, CAS RN 6704-31-0) в метаноле (2 мл) обрабатывали хлоридом цинка (370 мг, 2,71 ммоль). Реакционная смесь становилась несколько теплой, и образовался раствор. Затем добавляли молекулярные сита 4А (100 мг, 678 мкмоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли другую партию оксетан-3-она (147 мг, 2,04 ммоль), и реакционную смесь снова нагревали до образования флегмы еще в течение 24 часов, после чего добавляли хлорид цинка (185 мг, 1,36 ммоль). После перемешивания еще в течение 2 часов добавляли цианоборгидрид натрия (128 мг, 2,04 ммоль, CAS RN 25895-60-7), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc, и смесь фильтровали через дикалит. Слои разделяли, и водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение дважды очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Беловатая пена (0,072 г; 42%). МС (ИЭР): m/z=241,13 [М+Н]+.

b) 4-орто-толуилпиридин-3-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Коричневое твердое вещество (от 100%). МС (ИЭР): m/z=185,1 [М+Н]+.

с) (4-орто-толуил-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 2-метилфенилбороновой кислоты (CAS RN 16419-60-6), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (94%). МС (ИЭР): m/z=285,16 [М+Н]+.

Пример 201

N-[6-Хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [6-хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 17 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (ISCO), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Летучие вещества выпаривали до образования осадка. Суспензию фильтровали, и фильтрационный кек промывали три раза небольшим количеством смеси EtOAc:н-гептан (1:4) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (61%). МС (ИЭР): m/z=517,06 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [6-Хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (6-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (полученного согласно WO 2006013050) и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Беловатое твердое вещество (81%). МС (ИЭР): m/z=267,07 [M+H]+.

Пример 202

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-6-метил-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид

К раствору N-(6-хлор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)-N-метил-3-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бензамида (0,1 г, 0,193 ммоль, пример 201) в ТГФ (2 мл) добавляли хлорид метилцинка (0,145 мл, 0,29 ммоль, 2 М раствор в ТГФ, CAS RN 5158-46-3), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (0,4 мл, CAS RN 80-73-9) и (1,3-бис(2,6-диизопропил-фенил)имидазолидин)(3-хлорпиридил)палладия(II) дихлорид (PEPPSI-IPr, 2,63 мг, 3,87 мкмоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин, а затем наливали на 10% водный раствор лимонной кислоты и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100), с последующей второй хроматографией, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Gemini NX), элюируя градиентом метанол:вода (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (0,073 г; 76%). МС (ИЭР): m/z=497,11 [М+Н]+.

Пример 203

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(2-оксо-бутил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из 1-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-бутан-2-она и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 24 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 5 г, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100), с последующей второй хроматографией, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Gemini NX) и градиент метанол:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (10%). МС (ИЭР): m/z=530,130 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) 1-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-бутан-2-он

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из 1-(4-йод-пиридин-3-иламино)-бутан-2-она и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Желтое масло (43%). МС (ИЭР): m/z=289,134 [М+Н]+.

b) 1-(4-Йод-пиридин-3-иламино)-бутан-2-он

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение а, из (4-йод-пиридин-3-ил)-(2-оксо-бутил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 50 г, используя систему СЭЖХ (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Светло-желтое твердое вещество (95%). МС (ИЭР): m/z=290,999 [М+Н]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-(2-оксо-бутил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 1-бром-бутан-2-она (CAS RN 816-40-0), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 40:60) для хроматографической очистки. Светло-коричневое твердое вещество (85%). МС (ИЭР): m/z=391,051 [М+Н]+.

Пример 204

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-(2-оксо-бутил)-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из 1-[4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-иламино]-бутан-2-она (пример 203, промежуточное соединение а) и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 24 часа. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100), с последующей второй хроматографией используя препаративную ВЭЖХ (колонка Gemini NX) и градиент метанол:вода (содержащая 0,05% муравьиную кислоту) (от 80:20 до 98:2). Светло-красная пена (13%). МС (ИЭР): m/z=539,126 [М+Н]+.

Пример 205

N-[4-(2-Фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(2-фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 18 часов. Остаток очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Белое твердое вещество (58%). МС (ИЭР): m/z=483,100 [М+Н]+.

Промежуточное соединение

[4-(2-Фтор-6-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина (пример 36, промежуточное соединение b) и 2-фтор-6-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 78495-63-3), и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) для хроматографической очистки. Светло-желтое масло (65%). МС (ИЭР): m/z=233,109 [М+Н]+.

Пример 206

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-2-метокси-N-метил-6-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина (пример 129, промежуточное соединение) и 2-метокси-6-трифторметил-изоникотиновой кислоты после периода взаимодействия, составляющего 64 часа. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100), с последующей второй хроматографией, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Gemini NX) и градиент метанол:вода (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2) в качестве элюента. Бесцветное твердое вещество (33%). МС (ИЭР): m/z=436,13[М+Н]+.

Промежуточное соединение

2-Метокси-6-трифторметил-изоникотиновая кислота

К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)изоникотиновой кислоты (0,15 г, 665 мкмоль, полученного согласно статье F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2004, 18, 3793-3798) в метаноле (2 мл) добавляли метоксид натрия (79,0 мг, 1,46 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли еще 287 мг (5,32 ммоль) метоксида натрия, и всю суспензию перемешивали при температуре образования флегмы в течение ночи. После 23 часов суспензии давали охладиться до комнатной температуры и наливали на насыщенный 1 М раствор HCl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали один раз рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением желаемого соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,133 г; 90%). МС (ИЭР): m/z=220,02 [М-Н]-.

Пример 207

N-[4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-N-(3-метил-оксетан-3-илметил)-2,6-бис-трифторметил-изоникотинамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метил-оксетан-3-илметил)-амина и 2,6-бис(трифторметил)изоникотиновой кислоты (Key Organics Ltd.) после периода взаимодействия, составляющего 16 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) с последующей второй хроматографией, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Gemini NX) и градиент метанол:вода (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (от 20:80 до 98:2) в качестве элюента. Бесцветное твердое вещество (12%). МС (ИЭР): m/z=544,15 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [4-(4-Фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метил-оксетан-3-илметил)-амин

Раствор трет-бутил-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил((3-метилоксетан-3-ил)метил)карбамата (0,3 г, 745 мкмоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3,0 мл) перемешивали в микроволновой печи в течение 150°C в течение 2 часов. Соединение очищали хроматографией на силикагеле на колонке, содержащей 10 г, используя систему СЭЖХ (ISCO), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100), с получением желаемого соединения в виде светло-коричневого масла (0,111 г; 49%). МС (ИЭР): m/z=303,1 [М+Н]+.

b) трет-Бутил-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил((3-метилоксетан-3-ил)метил)карбамат

К раствору (4-йод-пиридин-3-ил)-(3-метил-оксетан-3-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,878 г, 2,17 ммоль) в ДМЭ (10 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (424 мг, 2,5 ммоль, CAS RN 179899-07-1) и 2 М водный раствор Na2CO3 (2,77 мл, 5,54 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляли ацетат палладия(II) (24,4 мг, 0,109 ммоль, CAS RN 3375-31-3) и трифенилфосфин, связанный с полимером (73,0 мг, 0,217 ммоль, CAS RN 39319-11-4), и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником (температура масляной бани 90°C) в течение 22 часов. Добавляли дополнительное количество 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (111 мг, 0,652 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 4 часов, после чего добавляли дополнительное количество 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (111 мг, 0,652 ммоль). После перемешивания при температуре образования флегмы в течение 18 часов реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого масла (0,784 г; 89%). МС (ИЭР): m/z=403,20 [М+Н]+.

с) (4-Йод-пиридин-3-ил)-(3-метил-оксетан-3-илметил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (пример 85, промежуточное соединение d) и 3-хлорметил-3-метил-оксетана (CAS RN8 22-48-0). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов добавляли дополнительное количество NaH (75,0 мг, 1,72 ммоль) и 3-(хлорметил)-3-метилоксетана (207 мг, 1,72 ммоль), и перемешивания продолжали при 60°C в течение 64 часов. Реакционную смесь наливали на насыщенный водный раствор NH4Cl и EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои дважды промывали водой и один раз рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, обрабатывали силикагелем и выпаривали. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50), с получением желаемого соединения в виде беловатого твердого вещества (0,888 г; 70%). МС (ИЭР): m/z=405,07 [М+Н]+.

Пример 208

N-Метил-3,5-бис-трифторметил-N-[4-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил]-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 1,3,5-триметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (CAS RN 844891-04-9), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Бледно-желтая липкая жидкость (11%). МС (ИЭР): m/z=457,6 [М+H]+.

Пример 209

N-[4-(2,4-Диметил-тиазол-5-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Смесь N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (200 мг, 0,468 ммоль, пример 25, промежуточное соединение а), 2,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-тиазола (107,4 мг, 0,7 ммоль, CAS RN 859833-13-9) и K2CO3 (193,75 мг, 1,4 ммоль) в ДМФ (6 мл), растворенную в герметично закрытой пробирке, хорошо дегазировали в течение 30 мин аргоном. К этой смеси добавляли S-PHOS (50,1 мг, 0,25 ммоль, CAS RN 657408-07-6) и Pd(PPh3)4 (54 мг, 0,05 ммоль), и снова дегазировали в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 30 мин облучением в микроволновой печи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целлита, и остаток промывали EtOAc (50 мл). Летучие вещества удаляли в вакууме, и полученный в результате октстаок разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30-40% EtOAc в н-гексане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (15 мг, 7%). МС (ИЭР): m/z=460,1 [М+Н]+.

Пример 210

N-[4-(3,5-Диметил-изоксазол-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 25 из N-(4-бром-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (пример 25, промежуточное соединение а) и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (CAS RN 16114-47-9), используя ДМФ в качестве растворителя реакционной смеси. Светло-коричневое твердое вещество (20%). МС (ИЭР): m/z=444,0 [М+Н]+.

Пример 211

N-Метил-N-[4-(4-метил-2H-пиразол-3-ил)-пиридин-3-ил]-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору N-[4-(2-бензилоксиметил-4-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (70 мг, 128 мкмоль) в ТФУ (3 мл) добавляли CH2Cl2 (300 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, а затем концентрировали в вакууме. Реакционную смесь наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 0:100). Бесцветная пена (20 мг, 37%). МС (ИЭР): m/z=429,114 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) N-[4-(2-Бензилоксиметил-4-метил-2H-пиразол-3-ил)-пиридин-3-ил]-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамид

К раствору N-(4-йод-пиридин-3-ил)-N-метил-3,5-бис-трифторметил-бензамида (138 мг, 422 мкмоль, пример 98, промежуточное соединение а) в ТГФ (4 мл) добавляли изопропилмагния хлорид (2 М раствор в ТГФ, 211 мкл, 422 мкмоль) по каплям при -40°C. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 20 минут. Свежеприготовленный ZnCl2 (1 М раствор в ТГФ, 1,69 мл, 1,69 ммоль) добавляли по каплям при -40°C. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Добавляли раствор 1-бензилоксиметил-5-йод-4-метил-1H-пиразола (200 мг, 422 мкмоль) в ТГФ (4 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24,4 мг, 21,1 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов, а затем наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (Flashmaster), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50). Светло-желтая пена (79 мг, 34%). МС (ИЭР): m/z=549,170 [M+H]+. 1 М ZnCl2 раствор в ТГФ готовили путем плавления твердого ZnCl2 в высоком вакууме путем нагревания с помощью прибора для сушки струей горячего воздуха. Колбе давали возможность охладиться до комнатной температуры, а затем продували аргоном. Затем сухой ZnCl2 растворяли в атмосфере аргона необходимым количеством ТГФ.

b) 1-Бензилоксиметил-5-йод-4-метил-1H-пиразол

К раствору 5-йод-4-метил-1H-пиразола (0,5 г, 2,4 ммоль, CAS RN 24086-18-8) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (342 мг, 450 мкл, 2,64 ммоль) и бензилхлорметиловый эфир (460 мг, 407 мкл, 2,64 ммоль, CAS RN 3587-60-8) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем наливали на 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл CH2Cl2. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали второй раз 30 мл CH2Cl2. Органические слои промывали 30 мл рассола, высушивали MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соединение очищали хроматографией на силикагеле, используя систему СЭЖХ (CombiFlash Companion, Isco Inc.), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 70:30). Бесцветное масло (610 мг, 77%). МС (ИЭР): m/z=329,014 [M+H]+.

Пример 212

N-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-3-метансульфонил-N-метил-5-трифторметил-бензамид

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 90 из [2-хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амина и 3-метансульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоты (пример 114, промежуточное соединение а) после периода взаимодействия, составляющего 66 часов. Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (ISCO), элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50), с последующей второй хроматографией, используя препаративную ВЭЖХ (колонка Gemini NX), элюируя градиентом метанол:вода (содержащая 0,1% муравьиную кислоту) (20:80 до 98:2). Бесцветное твердое вещество (30%). МС (ИЭР): m/z=517,06 [М+Н]+.

Промежуточные соединения

а) [2-Хлор-4-(4-фтор-2-метокси-фенил)-пиридин-3-ил]-метил-амин

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 72 из (2-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амина и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (CAS RN 179899-07-1). Соединение очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ, элюируя градиентом н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 60:40). Светло-желтое твердое вещество (78%). МС (ИЭР): m/z=267,07 [M+H]+.

b) (2-Хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-амин

К охлажденному во льду раствору (2-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (0,97 г, 2,63 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли ТФУ (6,00 г, 4,05 мл, 52,6 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего добавляли дополнительное количество ТФУ (6,00 г, 4,05 мл, 52,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов прозрачный раствор выпаривали. Остаток растворяли в насыщенном водном растворе NaHCO3 (50 мл) и CH2Cl2 (30 мл), и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали CH2Cl2 (по 30 мл каждый), и органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Бесцветное масло (0,61 г; 86%). МС (ИЭР): m/z=268,93 [М+Н]+.

с) (2-Хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 85, промежуточное соединение с, из (2-хлор-4-йод-пиридин-3-ил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (CAS RN 855784-39-3) и метилйодида, и используя градиент н-гептан:EtOAc (от 100:0 до 50:50) для хроматографической очистки. Бесцветное твердое вещество (88%). МС (ИЭР): m/z=368,99 [М+Н]+.

Пример 213

[[4-(2-Фтор-фенил)-пиридин-3-ил]-(3-метансульфонил-5-трифторметил-бензоил)-амино]-уксусной кислоты метиловый эфир

К раствору метил-2-(4-(2-фторфенил)пиридин-3-иламино)ацетата (272 мг, 1,05 ммоль; пример 196, промежуточное соединение) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 3-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)бензойную кислоту (280 мг, 1,05 ммоль, пример 114, промежуточное соединение а) и 2-бром-1-этилпиридиния тетрафторборат (343 мг, 1,25 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (270 мг, 365 мкл, 2,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали второй раз 30 мл EtOAc. Органические слои промывали 30 мл 1 М водного раствора HCl и 30 мл 10% водного раствора NaHCO3 и 30 мл рассола, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя систему СЭЖХ (Flashmaster), элюируя градиенто