Способ получения тиоацетатов (варианты)



Способ получения тиоацетатов (варианты)
Способ получения тиоацетатов (варианты)
Способ получения тиоацетатов (варианты)
Способ получения тиоацетатов (варианты)
Способ получения тиоацетатов (варианты)
Способ получения тиоацетатов (варианты)
Способ получения тиоацетатов (варианты)

 


Владельцы патента RU 2625655:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к синтезу тиоацетатов терпеноидов, включающий ацетилирование исходного терпеноида тиоуксусной кислотой и получение целевого продукта, в качестве исходного терпеноида берут β-пинен или кариофилленоксид или бутуленон, ацетилирование терпеноидов с терминальной двойной связью проводят в одну стадию при комнатной температуре (18-27°C) путем электрофильного присоединения тиоуксусной кислоты к терпеноиду при соотношении, обеспечивающем эффективный выход целевого продукта, тиоацетилирование ведут в среде без растворителя в присутствии катализатора, при этом в качестве катализатора используют фторид тетрабутиламмония или силикагель. Тиоацетилирование в присутствии силикагеля ведут при соотношении терпеноид:тиоуксусная кислота - 1.0:1.5 соответственно. Тиоацетилирование в присутствии фторида тетрабутиламмония ведут при соотношении терпеноид:тиоуксусная кислота:фторид тетрабутиламмония - 1.0:1.5:0.05 соответственно. Полученные соединения используются в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов. Технический результат - получение тиоацетатов терпеноидов, имеющих терминальную двойную связь. Способ обеспечивает повышенный выход и стереоселективность целевого продукта при снижении временных затрат. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Изобретение относится к синтезу тиоацетатов, которые используются в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов, и методам их получения.

Согласно литературным данным, имеются несколько способов получения тиоацетатов. Для сесквитерпеновых тиоацетатов подобных способов получения нет. Так, синтез тиоацетатов, в т.ч. и моиотерпеиовых, часто является многостадийным через гидроборирование алкенов с образованием соответствующих спиртов, с последующим преобразованием в тозилаты (мезилаты, галогениды) и замещением последних на тиоацетатную группу [J.H. Chapman and L.N. Owen. Dithiols. Part IV. The Reaction of Toluene-p-sulphonates and Methawulpbnates with Potassium Thiolacetate: A New Method for the Preparation of Thiols. - J. Chem. Soc, 579-585, 1950; H.C. Brown, K.J. Murray, L.J. Murray, J.A. Snover, and G. Zweifel. - J. Am. Chem. Soc, 82, 4233, 1960; E. Beretta, M. Cynquini, S. Colonna, R. Fornasier. A Mild Synthesis of Optically Active Thiols. - Synthesis Communications, 425-426, 1974; M. Mikolajezyk, W. Perlikowska, J. Omelanezuk. Synthesis of (+)-Neomenthanethiol and Some of Its Derivates. A New Example of Asymmetric Induction in the Sulfoxide Synthesis. - Synthesis Communications, 1009-1012, 1987; A.W. Snow, E.E. Foos. Conversion of Alcohols to Thiols via Tosylate Intermediates. - Synthesis, 4, 509-512, 2003; S. Herve, R. Fabien, I. Blank. Identification and Synthesis of 2-Heptanethiol, a New Flavor Compound Found in Bell Peppers. - J. Agric. Food Chem., 52, 306-310, 2004; A. Banach, J. Scianowski, and P. Ozimek. The use of sulfides derived from carane, P-mentane, pinane, and bornane in the synthesis of optically active epoxides. - Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 189, 274-284, 2014; O.A. Banina, D.V. Sudarikov, Yu. V. Krymskaya, L.L. Frolova, and A.V. Kuchin. Synthesis of Chiral Hydroxythiols Based on Oxygen-containing α- and β-pinene Derivatives. Chemistry of Natural Compounds, Vol. 51, No. 2, 261-265, 2015].

Известен способ получения терпеновых тиоацетатов по реакции замещения непосредственно из тиолов и уксусного ангидрида [С. Hongwei, Z. Shulen et al. Method for synthesizing cis- and trans-mentone-8-thioacetate. - Патент CN 102816094 (B). - 2012]. Однако, для получения терпеновых тиоацетатов такой способ не является удобным. К тому же для такого способа синтеза тиоацетатов необходимо первоначально получить тиол.

Еще одним способом получения тиоацетатов (в частности тиоацетата α-пинена, камфена) является радикальное присоединения тиоуксусной кислоты к алкену при облучении светом [F.G. Bordwell and W.A. Hewett. The Free Radical Addition of Thioacetic Acid to Some Cyclic Olefins. - J. Am. Chem. Soc, V. 79, 3493-3496, 1957]. Данный способ предполагает использование веществ - источников свободных радикалов, что может вызвать нежелательные перегруппировки структуры терпеноидов.

В литературе описан также способ получения гидрокситиоацетатов, образующихся при раскрытии эпоксидных циклов монотерпеноидов тиоуксусной кислотой с использованием силикагеля в качестве катализатора [М. Abbasi. One-pot tanden synthesis of β-trimethylsilyloxy thioesters from thioacids, epoxides, and HMDS catalyzed by silica gel under solvent-free conditions. - Synthetic Communications, 43, 1759-1765, 2013]. Однако, данный способ образования гидрокситиолов не работает в отношении сесквитерпеновых эпоксидов, в частности, кариофиллеиоксида. В случае последнего наблюдается присоединение тиокислоты по терминальной двойной связи терпеноида с образованием тиоацетата. Аналогичное присоединение к терминальной двойной связи наблюдается и для некоторых монотерпеноидов.

Известен синтез миртанилтиоацетата, который применяется для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов (A. Banach, J. Scianowski, and P. Ozimek. The use of sulfides derived from carane, P-mentane, pinane, and bornane in the synthesis of optically active epoxides. - Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 189, 274-284, 2014).

Недостатком является многостадийность получения монотерпенового тиоацетата, что ведет к снижению выхода целевого продукта.

Наиболее близким аналогом способа являются способ получения тиоацетатов при ацетилировании субстрата тиоуксусиой кислотой [Bodеn R.M., Mcghie J.A. S-(4-hydroxy-l-isopropyl-4-methylhexyl)thioacetate organoleptic uses thereof and process for preparing. - Патент US 4914082 (A) - 1990-04-03. 1990]. Недостатком этого способа является направленность на ациклические терпеноиды, проведение синтеза тиоацетатов при повышенной температуре (65-95°С).

Задачей изобретения является разработка способа получения тиоацетатов, синтезированных эффективным способом.

Технический результат вариантов способа состоит в получении тиоацетатов, имеющих терминальную двойную связь. Способ обеспечивает повышенный выход и стереоселективность целевого продукта при снижении временных затрат.

Технический результат способа по первому варианту достигается тем, что способ получения тиоацетатов, включающий ацетилирование исходного терпеноида тиоуксусной кислотой и получения целевого продукта, согласно изобретения, в качестве исходного терпеноида берут β-пинен, или кариофилленоксид, или бутуленон, тиоацетилирование терпеноидов с терминальной двойной связью проводят в одну стадию при комнатной температуре (18-27°С) путем электрофильного присоединения тиоуксусной кислоты к терпеноиду при соотношении, обеспечивающем эффективный выход целевого продукта, тиоацетилирование ведут в среде без растворителя в присутствии катализатора, при этом в качестве катализатора используют фторид тетрабутиламмония. Тиоацетилирование в присутствии фторида тетрабутиламмония ведут при соотношении терпеноид : тиоуксусная кислота : фторид тетрабутиламмония - 1:1.5:0.05 соответственно.

Технический результат способа по второму варианту достигается тем, что способ получения тиоацетатов, включающий апеллирование исходного терпеноида тиоуксусной кислотой и получения целевого продукта, согласно изобретения, в качестве исходного терпеноида берут β-пинен, или кариофилленоксид, или бутуленон, тиоацетилирование терпеноидов с терминальной двойной связью проводят в одну стадию при комнатной температуре (18-27°C) путем электрофильного присоединения тиоуксусной кислоты к терпеноиду при соотношении, обеспечивающем эффективный выход целевого продукта, тиоацетилирование ведут в среде без растворителя в присутствии катализатора, при этом в качестве катализатора используют силикагель. Тиоацетилирование в присутствии силикагеля ведут при соотношении терпеноид : тиоуксусная кислота - 1.0:1.5, соответственно.

Способ осуществляется следующим образом.

Новый способ позволяет получить моно- и сесквитерпеновые тиоацетаты в одну стадию с использованием в качестве катализаторов силикагеля и фторида тетрабутиламмония (TBAF⋅3H2O) без растворителя.

Использование силикагеля в качестве катализатора присоединения тиоуксусной кислоты к терпеноидам, содержащим терминальную двойную связь, приводит к повышению выхода целевого продукта до 89% (от теоретического). Реакция протекает при комнатной температуре (18-27°C) в течение короткого промежутка времени (5-10 мин). Способ может применяться для синтеза тиоацетатов моно- и сесквитерпеноидов.

Синтез тиоацетатов проводили с использованием коммерческих (-)-кариофилленоксида ( - 70, с 2.00, CHCl3) фирмы Sigma-Aldrich, β-пинена фирмы Alfa Aesar, бутуленона, синтезированного по методике [А. De Mico, R. Margarita, L. Parlanti, A. Vescovi, G. Piancatelli. A Versatile and Higly Selective Hypervalent Iodine (III)/ 2,2,6,6- Tetramethyl-1-piperidinyloxyl - Mediated Oxidation of Alcohols to Carbonyl Compounds. - J. Org. Chem., 62, 6974-6977, 1997] из бутуленола [U. Vogt, U. Eggert, A.M.Z. Slawin, D.J. Williams, H.M.R. Hoffmann. A Stereoselective к Cyclization to a Combined Bridgehead Olefin-Bridgehead Alcohol. - Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 29, №12, 1456-1457, 1990] и тиоуксусной кислоты фирмы Alfa Aesar.

Для подбора оптимальных условий синтеза тиоацетатов моно- и сесквитерпеноидов варьировали соотношение терпеноид - тиоуксусная кислота. Было отмечено, что наилучшие результаты достигаются при соотношении субстрат: реагент, равному 1:1.0-1:1.5.

ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в тонком слое или в таблетках RBr. Спектры ЯМР 1H и 13C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для 1H и 75.48 МГц для 13С) в CDCl3 с использованием в качестве внутреннего стандарта сигналов хлороформа. Спектры ЯМР 13С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов 1Н и 13С выполняли с помощью двумерных гомо- (1Н-1Н COSY, 1Н-1Н NOESY) и гетероядерных экспериментов (1Н-13С HSQC, 1Н-13С НМВС). Хромато-масс-спектрограммы регистрировали на приборе GCMS-QP 2010 Plus фирмы Shimadzu; программа подъема температуры 80°C/мин до 300°C; температура ионного источника 200°C, диапазон сканируемых масс m/z 2-300; способ ионизации - электронный удар (70 эВ). Угол оптического вращения измеряли на автоматическом цифровом поляриметре PolAAr-3001 фирмы Shimadzu (Англия). Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, растворители СН2Cl2, систему петролейиый эфир : CHCl3 - 2:1, в качестве проявителя - спиртовый раствор ванилина. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм) и те же системы растворителей, что и для тонкослойной хроматографии.

Новый способ и новые соединения демонстрируются примерами.

В примерах 1 и 2 описан синтез известного соединения тиоацетата монотерненоида. В примерах 3,4,5,6 описан синтез новых химических соединений и обоснованы их свойства.

Схема 1. Получение миртанилтиоацетатов

где SAc означает CH3COS-.

Пример 1. К 200 мг (1.47 ммоль) β-пинена добавляли 168 мг (2.12 ммоль) тиоуксусной кислоты и 140 мг силикагеля. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь продуктов реакции экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Миртанилтиоацетат в виде смеси диастереомеров выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании системой растворителей петролейный эфир: CHCl3 - 2:1. Выход целевого продукта - 143 мг (43%), de - 70%.

Пример 2. К 150 мг (1.10 ммоль) β-пинена добавляли 167 мг (2.20 ммоль) тиоуксусной кислоты и 5 мол. % TBAF⋅3H2O. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь продуктов реакции экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Миртанилтиоацетат в виде смеси диастереомеров выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании системой растворителей петролейный эфир: CHCl3 - 2:1. Выход целевого продукта - 217 мг (90%), de - 63%.

Спектральные данные (IS,2R,5S)-миртанилтиоацетата соответствуют литературным данным [A. Banach, J. Scianowski, and P. Ozimek. The use of sulfides derived from carane, P-mentane, pinane, and bornane in the synthesis of optically active epoxides. - Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 189, 274-284, 2014].

Схема 2. Получение тиоацетата кариофилленоксида

Пример 3. К 300 мг (1.36 ммоль) (-)-кариофилленоксида добавляли 155 мг (2.04 ммоль) тиоуксусной кислоты и 82 мг силикагеля. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь подвергали экстракции этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат кариофилленоксида выделяли перекристаллизацией из Et2O: петролейный эфир. Целевой продукт представляет собой белые кристаллы. Выход продукта - 307 мг (89%), de - 100%.

Пример 4. К 150 мг (0.68 ммоль) (-)-кариофилленоксида добавляли 76 мг (0.75 ммоль) тиоуксусной кислоты и 5 мол. % TBAF⋅3H2O. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь подвергали экстракции этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат кариофилленоксида выделяли перекристаллизацией из Et2O: петролейный эфир. Целевой продукт представляет собой белые кристаллы. Выход продукта - 139 мг (70%), de - 100%.

S-{[(1S,2R,5R,6R,9R)-6,11,11-триметил-5,6-эпоксибицикло[7.2.0]ундек-1-ил]метил}этантиоат

- 16.30 (c 0.27, CHCl3)

Найдено: [М]+296.20

Вычислено: C17H28SO2 [М]+ 296.47

ИК-спектр, см-1: 1687 (С=O), 1265 (C-O-C), 630 (C-S)

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, δ, м.д., J, Гц): 0.99 (6Н, д, Ме-12,13, J=6.67), 1.02-1.07 (1Н, м, Н-3), 1.24 (3Н, с, Ме-14), 1.14-1.22 (1Н, м, Н-7), 1.26-1.34 (1Н, м, Н-10), 1.35-1.58 (3Н, м, Н-2, 6, 10), 1.62-1.80 (4Н, м, H-1,2,6,8), 2.04-2.13 (1Н, м, Н-3), 2.17-2.36 (2Н, м, Н-7,9), 2.35 (3Н, с, Ме-17), 2.67-2.76 (2Н, м, Н-15), 2.90 (1Н, дд, Н-5, J1=3.57, J2=11.62).

Спектр ЯМР 13С (300 МГц, δ, м.д.): 17.40 (С-14), 21.14 (С-12), 24.16 (С-2), 27.16 (С-6), 28.94 (С-7), 29.92 (С-13), 30.17 (С-17), 34.23 (С-15), 34.54 (С-11), 35.03 (С-10), 38.38 (С-3), 39.30 (С-8), 44.95 (С-9), 46.21 (С-1), 60.19 (С-4), 65.31 (С-5), 195.95 (С-16).

Схема 3. Получение тиоацетатов на основе бутуленона

Пример 5. К 166 мг (0.75 ммоль) бутуленона добавляли 89 мг (1.17 ммоль) тиоуксусной кислоты и 46 мг силикагеля. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь продуктов реакции экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат бутуленона в виде смеси диастереомеров (структурной формулы, указанной на схеме), выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - CH2Cl2, проявитель - спиртовый раствор ванилина. Целевой продукт - прозрачная бесцветная маслянистая жидкость. Выход продукта - 104 мг (52%), de - 61%.

Пример 6. К 150 мг (0.69 ммоль) бутуленона добавляли 105 мг (1.38 ммоль) тиоуксусной кислоты и 5 мол. % TBAF⋅3H2O. Синтез вели в отсутствие растворителя при постоянном перемешивании. Ход реакции контролировали методом ТСХ. Элюент - хлороформ, проявитель - спиртовый раствор ванилина. По окончании реакции смесь продуктов реакции экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором Na2CO3. Органическую фракцию сушили Na2SO4, растворитель отгоняли под вауумом. Тиоацетат бутуленона в виде смеси диастереомеров выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании дихлорметаном. Целевой продукт - прозрачная бесцветная маслянистая жидкость. Выход продукта - 123 мг (61%), de - 70%.

S-{[{1R,4R,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксобицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

S-{[(1R,4S,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксо-бицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

Найдено: [М]+ 294.20

Вычислено: C17H26SO2 [М]+ 294.45.

ИК-спектр, см-1: 1697 (С=O), 759 (C-S)

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, δ, м.д., J, Гц): 0.92-0.94 (1Н, с, Н-6), 0.96 (3Н, с, Me-10'), 1.06 (3Н, с, Ме-9'), 1.10 (3Н, с, Ме-9), 1.13 (3H, д, Ме-10, J=3.15), 1.21 (3H, с, Ме-8'), 1.24 (3H, с, Ме-8), 2.37 (3H, с, Me-1'), 1.80-2.14 (7Н, м, Н-1,3,4,5,1',2',3',4'), 2.35 (3H, с, Ме-12), 2.37-2.49 (3H, м, Н-6,4',6'), 2.64-2.78 (2Н, м, Н-4,5'), 4.23-4.39 (1Н, м, Н-2).

S-{[(1R,4R,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксобицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

Спектр ЯМР 13С (300 МГц, δ, м.д.): 21.77 (С-12), 26.72 (С-2), 29.11 (С-3), 29.69 (С-13), 29.85 (С-14), 30.55 (С-17), 31.53 (С-7), 34.33 (С-11), 38.33 (С-6), 43.51 (С-9), 43.66 (С-10), 52.88 (С-4), 111.64 (С-15), 152.06 (С-8), 195.58 (С-16), 214.36 (С-5).

S-{[(1R,4S,9S)-11,11-диметил-8-метилен-5-оксо-бицикло[7.2.0]ундек-4-ил]метил}этантиоат

Спектр ЯМР 13С (300 МГц, δ, м.д.): 21.95 (С-12), 24.42 (С-2), 28.31 (С-3), 29.69 (С-14), 29.72 (С-13), 30.55 (С-17), 31.55 (С-7), 34.28 (С-11), 39.57 (С-6), 42.17 (С-9), 42.58 (С-10), 52.45 (С-1), 55.63 (С-4), 111.28 (С-15), 153.64 (С-8), 195.58 (С-16), 213.18 (С-5).

Ниже приведены примеры использования новых химических соединений в асимметрическом синтезе тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Таким образом, для заявленных химических соединений, показано их применение в асимметрическом синтезе тиолов, сульфидов и дисульфидов.

Способ обеспечивает одностадийное осуществление синтеза тиоацетатов моно- и сесквитерпеноидов с высоким выходом целевых продуктов.

1. Способ получения тиоацетатов, включающий ацетилирование исходного терпеноида тиоуксусной кислотой и получение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве исходного терпеноида берут β-пинен, или кариофилленоксид, или бутуленон, тиоацетилирование терпеноидов с терминальной двойной связью проводят в одну стадию при температуре 18-27°С путем электрофильного присоединения тиоуксусной кислоты к терпеноиду при соотношении, обеспечивающем эффективный выход целевого продукта, тиоацетилирование ведут в среде без растворителя в присутствии катализатора, при этом в качестве катализатора используют фторид тетрабутиламмония.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что тиоацетилирование в присутствии фторида тетрабутиламмония ведут при соотношении терпеноид:тиоуксусная кислота:фторид тетрабутиламмония - 1:1.5:0.05 соответственно.

3. Способ получения тиоацетатов, включающий ацетилирование исходного терпеноида тиоуксусной кислотой и получение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве исходного терпеноида берут β-пинен, или кариофилленоксид, или бутуленон, тиоацетилирование терпеноидов с терминальной двойной связью проводят в одну стадию при комнатной температуре (18-27°С) путем электрофильного присоединения тиоуксусной кислоты к терпеноиду при соотношении, обеспечивающем эффективный выход целевого продукта, тиоацетилирование ведут в среде без растворителя в присутствии катализатора, при этом в качестве катализатора используют силикагель.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что тиоацетилирование в присутствии силикагеля ведут при соотношении терпеноид:тиоуксусная кислота - 1.0:1.5, соответственно.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к сесквитерпеновому тиоацетату кариофилленоксида со структурной формулой ,и к сесквитерпеновому тиоацетату бутуленона в виде смеси двух диастереомеров со структурной формулой для первого диастереомера ,и со структурной формулой для второго диастереомера, взятых при соотношении 6:1, ,используемых в качестве промежуточного продукта для синтеза биологически активных веществ и в органическом синтезе для синтеза тиолов, сульфидов и дисульфидов.
Наверх