Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью



Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью
Фторированные 4-фурфурил-3,4-дигидро-2н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды, обладающие высокой аритмической активностью

 


Владельцы патента RU 2626239:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к новым фторированным 4-фурил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам общей формулы 1

. Технический результат: получены новые соединения формулы 1, обладающие высокой антиаритмической активностью. 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии, а именно к биологически активным соединениям, обладающим антиаритмическим действием.

Известны антиаритмические препараты, представлены 4 классами по фармакологическому действию - это блокаторы натриевых каналов (хинидин, лидокаин, мексилетин, прокаинамид), бета-адреноблокаторами (небиволол, метопролол), блокаторами кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и другие [1]. К побочным эффектам этих препаратов, возникающим при их длительном использовании, относят снижение сократимости миокарда, замедление пульса, развитие атриовентрикулярной блокады, аритмии. Эти медикаменты влияют и на нервную систему: они способны вызывать головокружение, сонливость, ухудшение памяти и депрессию. Кроме того, они изменяют нервно-мышечную проводимость, являясь причиной слабости, утомляемости, снижения силы мышц. Иногда после приема бета-блокаторов отмечаются кожные реакции (сыпь, зуд, алопеция) и изменения со стороны крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения). Прием этих средств у некоторых мужчин приводит к развитию эректильной дисфункции. Именно поэтому кардиологи раз в полгода проводят смену схемы лечения аритмий и замену препарата.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске новых эффективных низкотоксичных лекарственных средств, обладающих антиаритмической активностью. Поставленная задача решается путем использования в качестве антиаритмических средств фторированных 4-фурфурил-3,4-дигидро-2-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидов общей формулы 1, где R может быть метальной, циклопентильной или тетрагидрофурфурильной группой.

Соединения общей формулы 1 ранее не были описаны в литературе. Нами показано, что они могут быть получены по общей схеме, включающей в себя две стадии. На первой стадии проводят синтез 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (3) путем взаимодействия (2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола (2) с небольшим избытком фурфуриламина в присутствии Et3N в спирте, ацетоне или ацетонитриле. Способ получения исходного соединения 2 был описан одним из соавторов в работе: В.В. Литвак, А.С. Кондратьев, В.Д. Штейнгарц. Журн, орган, химии, 2009, 45, 1648.

На второй стадии полученное трифторпроизводное 3 обрабатывали при нагревании избытком соответствующего амина RNH2 в ДМСО при 90-120°С и получали целевые препараты 1 с выходами 81-83%.

Биологическая активность соединений 1а-с была изучена путем определения острой токсичности и антиаритмического эффекта.

Острую токсичность определяли на белых беспородных мышах массой 18-22 г при пероральном введении в дозах от 50 мг/кг до 1000 мг/кг. Параметры острой токсичности рассчитывали по методу Кербера. LD50 для соединений 1а-с составила более 1000 мг/кг.

Исследование антиаритмической активности 8-тетрагидрофурфуриламино - (1а), 8-метиламино - (1b) и 8-циклопентиламино-4-фурфурил-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1с) проводили на наркотизированных половозрелых самцах крыс линии Вистар массой 180-220 г в группах по 10 животных. Аритмию вызывали путем однократного введения в бедренную вену 10% раствора CaCl2 в дозе 250 мг/кг или адреналина гидрохлорида в дозе 0.3 мг/кг, являющихся летальными для крыс в 100% случаях. В качестве эталона сравнения использовали раствор метопролола, вводимый внутривенно в дозах 3 и 0,15 мг/кг.

Обнаружено, что введение препарата 1а в дозе 0.5 мг/кг в виде раствора полностью предотвращает развитие хлоридкальцевой аритмии и восстанавливает показатели ЭКГ до нормы у 50% крыс, которым был введен адреналин. Снижение дозы препарата до 0.05 мг/кг приводит к увеличению эффективности на адреналиновой аритмии (90%) и к отсутствию таковой на хлоридкальциевой аритмии. Увеличение дозы до 5.0 мг/кг определяет его ЕД50 на обеих моделях.

Введение исследуемого препарата 1b в дозе 5 мг/кг блокирует развитие адреналиновой аритмии у 50% исследуемых животных и развитие хлоридкальциевой аритмии у 40%. Снижение дозы до 0.5 мг/кг и 0.05 мг/кг увеличивает эффективность на адреналиновой аритмии и приводит к отсутствию эффекта на хлоридкальциевой. Препарат 1с не показал активности на хлоридкальциевой аритмии, но полностью купировал адреналовую аритмию в дозе 5.0 и 0.5 мг/кг. Данные по изучению антиаритмических препаратов 1а-с представлены в Таблице 1.

Из таблицы 1 видно, что препараты 1а и 1b в дозах в более чем в три раза ниже дозы метопролола имеет более выраженный антиаритмический эффект, чем препарат сравнения. Обобщая проведенные исследования, можно заключить, что новые соединения - производные фторированных 4-(2-фурилметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидов общей формулы 1 в дозах 0.05, 0.5 и 5 мг/кг обладают высокой антиаритмической активностью на моделях хлоридкальцевой (1а) и адреналиновой аритмии. Соединения проявляют дозозависимый эффект на обеих моделях.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (3).

Смесь 0.92 г (0.0033 моль) (2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола (2), 0.485 г (0.005 моль) 2-фурфуриламина и 0.833 г (0.0083 моль) триэтиламина в 20 мл ацетонитрила выдерживали 72 ч при комнатной температуре. Смесь упарили, сухой остаток промыли 50 мл воды, отфильтровали, перекристаллизовали из водного пропанола-2 и сушили на воздухе. Выход 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида составил 0.869 г (82%). Т.пл. 106-107°C. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 3.19 м (2Н), 3.86 м (2Н), 4.46 с (2Н), 6.25 д (1H J=3.2 Гц), 6.32 д.д. (1Н, J=3.2, 1.9 Гц), 7.08 д.д.д. (1Н, J=12.1, 9.5, 7.3 Гц), 7.36 д.д. (1Н, J=1.7, 0.5 Гц). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: 20.2 д.д. (I1F, J=22.5, 9.5 Гц), 21.6 д.д.д. (1F, J=22.5, 13.6, 7.2 Гц), 42.2 т (1F, J=12.8 Гц). Найдено: m/z 317.0335 [М]+ C13H10F3NO3S. Вычислено: М 317.0328.

Пример 2. Получение 4-фурфурил-8-тетрагидрофурфуриламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1а).

Смесь 1 г (0.00315 моль) 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (3) и 0.954 г (0.00945 моль) тетрагидрофурфуриламина в 3 мл ДМСО выдерживали 48 ч при 100°C. Смесь разбавляли 30 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовали из водного пропанола-2 и сушили на воздухе. Выход 1.048 г (83%). Т.пл. 102-103°C. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 1.71 м (1Н), 1.83-2.05 (3Н), 3.19 м (2Н), 3.34-3.47 (2Н), 3.72-3.83 (3Н), 3.89 м (1Н), 4.10 м. (1Н), 4.36 с (2Н), 5.25 уш.с (1Н), 6.23 д (1H, J=3.2 Гц), 6.32 д.д. (1Н, J=3.2, 1.9 Гц), 6.90 т. (1Н, J=12.1 Гц), 7.37 д.д. (1Н, J=1.7, 0.8 Гц). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: 32.0 д (1F, J=12.1 Гц), 33.0 д (1F, J=12.0 Гц). Найдено: m/z 398.1114 [М]+ C18H20F2N2O4S Вычислено: М 398.1106.

Пример 3. Получение 8-метиламино-4-фурфурил-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b).

Смесь 1 г (0.00315 моль) 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2Я-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (3) и 1.17 г (0.0126 моль) метиламина (35% водн.) в 3 мл ДМСО выдерживали 48 ч при 100°C. Смесь разбавляли 30 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовали из водной уксусной кислоты, сушили сперва на воздухе, затем в вакууме. Выход 0.840 г (81%). Т.пл. 87-88°C. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 3.01 д (3Н, J=4.1 Гц), 3.18 м (2Н), 3.78 м (2Н), 4.36 с (2Н), 4.92 уш.с (1Н), 6.23 д (1Н, J=3.1 Гц), 6.32 д.д. (1Н, J=3.1, 1.9 Гц), 6.90 т. (1H, J=12.2 Гц), 7.37 д.д. (1Н, J=1.7, 0.7 Гц). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: 31.1 м (1F), 32.9 д (1F, J=12.0 Гц). Найдено: m/z 328.0689 [M]+ C14H14F2N2O3S. Вычислено: М 328.0688.

Пример 4. Получение 4-фурфурил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1с).

Смесь 1 г (0.00315 моль) 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (3) и 0.665 г (0.00783 моль) циклопентиламина в 3 мл ДМСО выдерживали 2 суток при 100°C. Смесь разбавляли 30 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовали из водной уксусной кислоты, сушили на воздухе, затем в вакууме. Выход 0.995 г (83%). Т.пл. 88-89°C. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 1.46-1.64 (4Н), 1.66-1.80 (2Н), 1.81-1.95 (2Н), 3.17 м (2Н), 3.77 м (2Н), 4.08 м. (1Н), 4.34 с (2Н), 5.01 уш.с (1Н), 6.23 д (1H, J=3.2 Гц), 6.31 д.д. (1Н, J=3.2, 1.9 Гц), 6.89 т. (1H, J=12.1 Гц), 7.36 д.д. (1H, J=1.9, 0.8 Гц). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: 32.2 д (1F, J=12.1 Гц), 33.1 д.д. (1F, J=12.0, 2.7 Гц). Найдено: m/z 382.1156 [М]+ C18H20F2N2O3S. Вычислено: М 382.1157.

Пример 5. Исследование антиаритмической активности 8-тетрагидрофурфуриламино - (1а), 8-метиламино (1b) и 8-циклопентиламино-4-фурфурил-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1с). Опыты проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс линии Вистар массой 180-220 г. Животные были получены из вивария ИЦиГ СО РАН, все манипуляции проводили в соответствии с правилами и принципами гуманного обращения с животными. Опыты проводились в одно и то же время с 900 до 1200. Для выполнения исследований животных разделяли на группы по 10 особей в каждой.

Препараты вводили внутривенно в дозах 5 мг/кг, 0.5 мг/кг и 0.05 мг/кг. Аритмию вызывали путем однократного введения в бедренную вену 10% раствора CaCl2 в дозе 250 мг/кг или адреналина гидрохлорида (АГ) в дозе 0.3 мг/кг. Данные дозы CaCl2 и АГ являются летальными для крыс в 100% случаях. Запись ЭКГ производилась в течение 10 мин. ЭКГ регистрировали во втором стандартном отведении на приборе фирмы «LabLinc V» model v75-ll. Оценивали длительность интервалов RR, PQ, QRS, QT, зубца Р; амплитуду зубцов Р, Т, R. Обработка данных велась программой "Statistica 6.0", используя параметрический анализ Стьюдента. В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка.

Результаты приведены в таблице 1.

Установлено, что соединения 1а-с обладают высокой антиаритмической активностью в тестах хлоридкальциевой (1а) и адреналиновой аритмии (1а-с).

Источник информации

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1. М.: Новая волна. 2012.

Фторированные 4-фурил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксиды общей формулы 1

где R =

в качестве антиаритмических средств.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его N-оксиду или его соли: причемА означает остаток, выбранный из группы, состоящей из А1, А2, А13 и А14: и R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает хлор, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкиламино с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R6 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, циклопропил или винил, R7 означает водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкилтио с 1-3 атомами углерода, циклопропил, алкиламино с 1-3 атомами углерода или фенил, R8 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или алкилкарбонил с 1-3 атомами углерода, X означает N, СН, CCl, CF или CBr, n означает 0, 1 или 2, применяемым в качестве гербицидов.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты общей формулы I, где R-α-пиненовый, фенильный, 4-фторфенильный, 4-гидроксифенильный, 4-метоксифенильный или 3-метокси-4-гидроксифенильный заместители.

Изобретение относится к соединению согласно формуле Один, где R10 представляет собой замещенный пиридин, формулы (а), R1 выбирается из Н, F, Cl, Br, I или замещенного или незамещенного C1-С6 алкила, где каждый указанный R1, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R2, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н или незамещенный C1-С6 алкил; R4 представляет собой О, S; R5 представляет собой (С1-С12 алкил)S(О)n(С1-С12 алкил), R7 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R7, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R8 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R8, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; и n представляет собой (каждый независимо) 0, 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из n и m независимо равен 1; R1 представляет собой галоген или группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила и гетероциклила, выбранного из пиперидинила и тетрагидропиранила, где пиперидинил необязательно замещен (C1-C6)алкилом и (С3-С6)циклоалкилом; или R1 представляет собой NR7R8, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила, гетероциклила, выбранного из пиперидинила и необязательно замещенного метилом; или, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, R7 и R8 могут образовывать необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из О, N и NH, необязательно замещенный галогеном; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, галоген или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила и гетероциклила, выбранного из имидазолидина, замещенного -СОСН3, -С=O, -СН2-ОСН3, -СН3; или каждый из R2 и R3 независимо представляет собой NR17R18, где R17 и R18 независимо представляют собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (С1-С8)алкила, необязательно замещенного -NH-СОСН3, -NHCOOCH3, -N(CH3)2; или R17 представляет собой водород и R18 представляет собой COR22, где R22 представляет собой OR23 или необязательно замещенную группу, выбранную из прямого или разветвленного (C1-C8)алкила, где R23 представляет прямой или разветвленный (С1-С8)алкил, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород или галоген; Rx представляет собой водород; R6 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина , используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства.

Изобретение относится к новым замещенным 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил) пропановым кислотам общей формулы I , а также к способу их получения. Технический результат: получены новые замещенные 2-(1-(1,3-бензотиазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил) пропановые кислоты, которые могут быть использованы в качестве противомикробных средств.

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области технологии органических соединений, а именно к гетероциклическим о-дикарбонитрилам, которые могут быть использованы для получения гексазоцикланов-флуорофоров, в качестве фрагмента-донора для получения гексазоцикланов-бифлуорофоров и гексазоцикланов-трифлуорофоров.

Изобретение относится к производным метотрексата, более конкретно, к новым производным метотрексата, пригодным в качестве антиревматического агента, агента, излечивающего псориаз, и концеростатического агента.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных тиолактам-N-уксусной кислоты или их солей с щелочными металлами общей ф-лы: @ , где X=0 или S, R<SB POS="POST">1</SB>=H, галоген, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппа, циклогесил, R<SB POS="POST">2</SB>=H, галоген, CH<SB POS="POST">3</SB>-, CH<SB POS="POST">3</SB>O, причем R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> не могут одновременно иметь значения, отличные от атома водорода, R<SB POS="POST">3</SB>=H<SB POS="POST">2</SB>CH<SB POS="POST">3</SB>, которые способны ингибировать альдоредуктазу и агрегировать тромбоциты, что может быть использовано в медицине.
Изобретение относится к способу получения средства, обладающего антиаритмическим действием. Указанный способ предусматривает выделение технической суммы алкалоидов - технического продукта из растений рода Aconitum (борец) семейства Ranunculaceae (лютиковые) и его очистку, при которой выполняют растворение технического продукта в одном из одноатомных алифатических насыщенных спиртов из группы: метанол, этанол, затем добавляют к полученному раствору спирт из группы одноатомных алифатических насыщенных спиртов с количеством атомов углерода от 3 до 5 в количестве 4-20 об.% от полученного раствора, упаривают полученный раствор до полного удаления спирта из группы: метанол, этанол и проводят окончательную кристаллизацию целевого продукта в спирте из группы одноатомных алифатических насыщенных спиртов с количеством атомов углерода от 3 до 5, после чего проводят фильтрацию, промывку и сушку с получением целевого очищенного продукта.
Наверх