Способ получения 2,2-пентаметилен-4-оксо-2,2,4,5,6,6-гексагидро-1н-циклопента[d]пиримидина

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она, который может быть использован для синтеза биологически активных соединений, в частности лекарственного вещества ипидакрина, способного регулировать нервно-мышечную передачу. Способ заключается в том, что проводят конденсацию циклогексанона в растворителе с адипонитрилом согласно следующей схеме:

При этом конденсацию осуществляют путем последовательного прибавления к раствору трет-бутилата натрия в толуоле сначала адипонитрила, а затем циклогексанона с последующим выделением готового продукта. Способ позволяет повысить выход пиримидин-4(5H)-она на 26% в расчете на адипонитрил, снизить количество отходов и сократить время проведения процесса. 3 пр.

 

Изобретение относится способу получения 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она CAS[58996-10-4], который может быть использован для синтеза биологически активных соединений, в частности лекарственного вещества ипидакрина, способного регулировать нервно-мышечную передачу.

Наименование этого сложного производного пиримидина встречается в различных вариантах, в зависимости от источника. Поэтому необходимо пользоваться регистрационным номером CAS. Для упрощения написания по тексту принято также условное название пиримидин-4(5Н)-он.

Описано получение пиримидин-4(5Н)-она конденсацией 1-циано-2-аминоциклопентена с циклогексаноном под действием метилата натрия (D. Shi, D. Qian, Q. Zhang, J. Li, Acta Cryst. (2009). E65, o615). В статье полученное соединение названо циклогексаноспиро-2'-[2',3',6',7'-тетрагидро-1'Н-циклопента[d]пиримидин-4'(5)'-он, CAS[58996-10-4].

Известен способ получения этого соединения конденсацией 1-циано-2-аминоциклопентена с циклогексаноном при 70-100°С в полифосфорной кислоте (Авт. свид. СССР №530028). Данный способ выбран авторами в качестве прототипа. В таблице приводится выход соединения IV, имеющего название 2,2-пентаметилен-4-оксо-1,2,3,4,6,7-гексагидро-5Н-циклопента[е]пиримидин, CAS[58996-10-4], равный 24%.

Недостатком данного способа получения пиримидин-4(5Н)-она является то, что 1-циано-2-аминоциклопентен не является коммерчески доступным реагентом. Обычно его получают самоконденсацией адипонитрила под действием алкоголятов щелочных металлов (Quentin E. Thompson, J. Am. Chem. Soc., 80,5483(1958). Процесс получения является непростым и связан с рядом трудностей:

1. При его синтезе и выделении из реакционной массы образуется большое количество сточных вод.

2. Сушку 1-циано-2-аминоциклопентена от воды проводят в мягких условиях и длительно, чтобы исключить его частичный гидролиз до 2-цианоциклопентанона и ухудшение качества. Процесс получения пиримидин-4(5H)-она, таким образом, является двухстадийным и продолжительным по времени (см. сравнительный пример).

Техническим результатом предлагаемого способа получения пиримидин-4(5H)-она является усовершенствование технологического процесса, повышение выхода пиримидин-4(5H)-она на 26% в расчете на адипонитрил, снижение количества отходов, сокращение времени проведения процесса.

Технический результат достигается за счет использования способа получения 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она, включающего конденсацию циклогексанона в растворителе. При этом конденсацию осуществляют путем последовательного прибавления к раствору трет.-бутилата натрия в толуоле сначала адипонитрила, а затем циклогексанона с последующим выделением готового продукта.

В предлагаемом варианте для синтеза пиримидин-4(5H)-она используется коммерчески доступный адиподинитрил и синтез осуществляется в одну стадию.

Конденсация адипонитрила с циклогексаноном проводится в толуоле с использованием в качестве катализаторов алкоголятов щелочных металлов. Лучшими катализаторами служат алкоголяты разветвленных спиртов, так как они растворимы в толуоле. Среди них коммерчески доступным алкоголятом является трет.-бутилат натрия.

После проведения конденсации при выделении, как вариант, возможна обработка реакционной массы 10% раствором соляной кислоты, что исключает образование большого количества щелочных сточных вод. Для предварительного подсушивания пиримидин-4(5H)-она возможны промывки на фильтре такими растворителями, как метанол или ацетон. Это в дальнейшем сильно сокращает время сушки продукта.

Так как в одном реакторе из адиподинитрила и циклогексанона сразу получается пиримидин-4(5H)-он, время технологического процесса сильно сокращается.

Приведенные ниже примеры 1-2 демонстрируют возможные варианты синтеза, которые приводят к целевому пиримидин-4(5H)-ону. Например, к раствору трет-бутилата натрия в толуоле можно прибавлять смесь адиподинитрила и циклогексанона, но при этом ухудшаются технологические показатели.

Сравнительный пример 3 демонстрирует двухстадийный процесс, включающий предварительное получение 1-циано-2-аминоциклопентена, а затем его конденсацию с циклогексаноном. Эти примеры демонстрируют преимущества одностадийного процесса, показывает его высокую технологичность.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В реактор загружают 105 мл толуола и 14,4 г (0,15 моля) трет.-бутилата натрия, нагревают при перемешивании до 40°С и через 10 минут приливают 16,22 г (0,15 моля) адипонитрила. Образующийся вначале раствор загустевает, температура самопроизвольно поднимается до 55°С.

Продолжают нагревание до 70°С и реакционная масса превращается в легко перемешиваемую суспензию. Выдерживают 2 часа при 80-85°С и загружают 17,7 г (0,18 моля) циклогексанона. Температура при этом поднимается самопроизвольно до 90-95°С, при этом суспензия переходит в раствор.

Реакционную массу выдерживают при этой температуре 2,5 часа, охлаждают до 15°С и загружают 45 мл воды, поддерживая температуру не выше 20°С охлаждением, нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты до pH=6-7.

Полученную суспензию фильтруют, промывают ацетоном, затем водой и высушивают в вакууме при 50-60°С. Получают 27,43 г пиримидин-4(5H)-она с содержанием основного вещества 98,6% (ВЭЖХ). Выход составляет 86%.

Пример 2. В раствор 14,7 г (0,15 моля) трет.-бутилата натрия в 105 мл толуола при 90-95°С дозируют смесь 16,22 г (0,15 моля) адипонитрила и 17,7 г (0,18 моля) циклогексанона в течение 30 минут. Температура самопроизвольно поднимается до 100°С и поддерживается в течение выдержки нагреванием. Реакционная масса в начале дозирования переходит в суспензию, которая через 25 минут снова превращается в раствор.

Перемешивают 1 час при 100°С, охлаждают до 15°С, загружают 45 мл воды при 15-20°С. Полученную суспензию перемешивают 20 минут и нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты, фильтруют, промывают осадок ацетоном, затем водой и высушивают в вакууме при 50-60°С. Получают 23,6 г пиримидин-4(5H)-она чистотой 90% (ВЭЖХ). Выход составляет 72,5%.

Пример 3 (сравнительный)

1. Получение 1-циано-2-аминоциклопентена

В раствор 20 г(0,2 моля) трет-бутилата натрия в 110 мл толуола при 35-40°С при перемешивании прибавляют 21,96 г (0,2 моля) адипонитрила, нагревают до 75°С и выдерживают 3 часа при 75-80°С.

Охлаждают реакционную массу до 10-15°С, прибавляют 90 мл воды и перемешивают 0,5 часа. Суспензию 1-циано-2-аминоциклопентена фильтруют, осадок промывают на фильтре водой до нейтральной реакции промывных вод. Осадок сушат на воздухе в течение 1-2 суток и затем в вакууме при 20-25С° до постоянного веса. Содержание влаги не должно превышать 0,1%. Получают 15,5 г 1-циано-2-аминоциклопентена с содержанием основного вещества 98%. Выход составляет 70%.

2. Получение пиримидин-4(5Н)-она

15,1 г полученного 1-циано-2-аминоциклопентена смешивают с 25 мл сухого толуола. Суспензию нагревают до 100-105°С и перемешивают до образования раствора. По каплям прибавляют раствор 0,6 г метилата натрия в 3 мл метанола, регулируя температуру реакции 100-105°С скоростью прибавления метилата натрия.

Реакционную массу выдерживают при 95-105°С в течение 4 часов, затем охлаждают до 40°С и добавляют 45 мл воды, подкисляют 10% раствором соляной кислоты до pH около 6. Образовавшуюся суспензию фильтруют, осадок промывают ацетоном, водой и высушивают в вакууме при 50-60°С.

Получают 26,1 г пиримидин-4(5H)-она с содержанием основного вещества 95%. Выход составляет 85%.

Общий выход пиримидин-4(5H)-она в расчете на адипонитрил составляет 59,5%.

Таким образом, проведение процесса получения пиримидин-4(5H)-она из адипонитрила и циклогексанона в одну стадию позволяет существенно усовершенствовать технологический процесс:

1. Выход пиримидин-4(5H)-она в расчете на адипонитрил увеличивается на 26%.

2. Снижается количество сточных вод.

3. Снижается общее время и трудоемкость проведения процесса получения пиримидин-4(5H)-она.

Способ получения 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она, включающий конденсацию циклогексанона в растворителе, отличающийся тем, что конденсацию осуществляют путем последовательного прибавления к раствору трет-бутилата натрия в толуоле сначала адипонитрила, а затем циклогексанона с последующим выделением готового продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой комбинации а) соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли и b) абиратерона или его фармацевтически приемлемой соли, взятых в терапевтически активном количестве.

Изобретение относится к новому соединению, соответствующему формуле I, и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора протеинкиназы АКТ.

Изобретение относится к новым гидроксилированным пиримидилциклопентанам общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают свойствами селективных ингибиторов АКТ протеинкиназы.

Изобретение относится к соединениям формулы I а также к его энантиомерам и солям, где R1 и R1a выбирают, независимо, из Н, Me, Et, СН=СН2, CH2OH, СF3, СНF 2 или СН2F; R2 и R2a выбирают, независимо, из H или F; R5 представляет собой Н, Me, Et или СF3; А представлен формулой где G, R6, R7, R a, Rb, Rc, Rd, R8 , m, n и р представлены в п.

Изобретение относится к селективнм противотуберкулезным агентам, представляющим собой замещенные 7-арил(гетерил)-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины общей формулы А или Б или фармацевтически приемлемые аддитивные натриевые или калиевые соли соединения Б где в формуле A R1 = атом водорода; R2 = арил, выбранный из возможно замещенного фенила или гетерил, выбранный из тиенила, пиридила, индолила, пирролила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей метокси-, нитро-, гидроксигруппу, а в формуле Б R1 = атом водорода, С1-С12 алкил или С1-С12тиоалкил; R2 = арил, выбранный из возможно замещенного фенила или гетерила, выбранного из тиенила, пиридила, индолила, пирролила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей метилендиоксигруппу, гидроксигруппу, нитро, бром, C1-С6алкил, C1-С6 алкокси, а в замещенном гетериле заместитель выбирается из брома, C1-С6алкокси, C1-С6 алкила.

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новому 1-(N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(4-(4-трифторметилфенил)-бензил)аминокарбонилметил)-2-(4-фторбензил)тио-5,6-триметилен-пиримидин-4-ону формулы (I): или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов фермента Lp-PLA2 и могут быть использованы для лечения или предотвращения болезненного состояния, ассоциированного активностью указанного фермента.

Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы I, где R1-R9 имеют указанные в формуле изобретения значения, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, содержащую их фармацевтическую композицию и противозачаточную композицию на их основе.

Изобретение относится к новым бензоилгуанидинам, обладающим биологической активностью. .

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине. Предложен способ получения соединения формулы III или его соли .Приводят соединение формулы II или его соль в контакт с ферментом кеторедуктазой или алкогольдегидрогеназой. .Изобретение позволяет стереоселективно восстанавливать соединение формулы II или его соль до соединения формулы III или его соли, которые пригодны для дальнейшего синтеза ингибиторов активности протеинкиназы АКТ. 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 6 пр.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,5,6,7-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2-[2Н]циклопентапиримидин]-4-она, который может быть использован для синтеза биологически активных соединений, в частности лекарственного вещества ипидакрина, способного регулировать нервно-мышечную передачу. Способ заключается в том, что проводят конденсацию циклогексанона в растворителе с адипонитрилом согласно следующей схеме: При этом конденсацию осуществляют путем последовательного прибавления к раствору трет-бутилата натрия в толуоле сначала адипонитрила, а затем циклогексанона с последующим выделением готового продукта. Способ позволяет повысить выход пиримидин-4-она на 26 в расчете на адипонитрил, снизить количество отходов и сократить время проведения процесса. 3 пр.

Наверх