Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью



Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью
Полимерные водорастворимые производные 4-фенил-бутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью

 


Владельцы патента RU 2635539:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Министерства здравоохранения Российской федерации (RU)

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений и фармацевтике, а именно к полимерным водорастворимым производным 4-фенилбутановой кислоты, обладающим противоопухолевой активностью, на основе сополимеров N-винилпирролидона или N-метил-N-винилацетамида с N,N-диметиламиноэтилметакрилатом и/или его четвертичной аммониевой солью, общей формулы:

при этом k=60-75 мол.%, l=0-17 мол.%, m=2-39 мол.%, n=0-8 мол.%. Новые полимерные производные 4-фенилбутановой кислоты характеризуются хорошей переносимостью и высокой противоопухолевой эффективностью. 3 табл., 10 пр.

 

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, а именно к водорастворимым полимерным производным противоопухолевого агента 4-фенилбутановой (4-фенилмасляной) кислоты (4-ФБК):

4-ФБК - естественное биологическое соединение, обнаруженное в органах и тканях человека в миллимолярных концентрациях. Это соединение обладает рядом ценных биологических свойств, в том числе высокой противоопухолевой активностью. Однако 4-ФБК быстро выводится из организма, что не позволяет создать терапевтическую дозу в опухоли [Kasumov Т. Drug metabolism and disposition. V. 32. P. 10-19; Фадеев H.П., Харисов Р.И., Кованько Е.Г., Пустовалов Ю.И. Бюлл. эксп. биологии и медицины. 2015. Т. 159. №5. С. 612-614].

Одним из способов пролонгации действия биологически активных, в том числе противоопухолевых, соединений является использование их водорастворимых полимерных производных или композиций с полимерами [Илиев И., Георгиева М., Кабаиванов В. Усп. хим. 1974, Т. 43. №1. С. 134-147; Панарин Е.Ф., Лавров Н.Ф., Соловский M.B., Шальнова Л.И. Полимеры-носители биологически активных веществ. СПб: Профессия. 2014. 298 с.].

В настоящее время известны композиции 4-ФБК или ее эфиров на основе производных целлюлозы: гидроксипропилметилцеллюлозы, метил- и этилцеллюлозы, гидроксиметил- и гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, а также полиэтиленонсида, поливинилового спирта, сополимеров акриловой кислоты (US №20060045912 A61K 9/22, A61K 31/19, 02.03.2006. Truog 4-phenylbutyric acid controlled-release formulations for therapeutic use).

Используются наносферы на основе желатина, полилизина, хитозана (US 6207195 B1 Therapeutic nanospheres S. Walsh, R. Rubenstein, P. Zeitlin, K.W. Leong).

Существенным и очевидным недостатком указанных технических решений является недостаточно высокая противоопухолевая активность.

Технической задачей и положительным результатом заявляемых полимерных солей 4-ФБК является повышение эффективности цитотоксического воздействия опухоли.

Указанная задача и результат достигаются за счет того, что используются полимерные производные 4-ФБК:

1. Полимерные водорастворимые производные 4-фенилбутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, на основе сополимеров N-винилпирролидона или N-метил-N-винилацетамида с N,N-диметиламиноэтилметакрилатом и/или его четвертичной аммониевой солью, общей формулы:

при этом k=60-75 мол.%, l=0-17 мол.%, m=2-39 мол.%, n=0-8 мол.%.

Далее приводятся примеры получения полимерных производных противоопухолевого агента 4-фенилбутановой кислоты.

Предварительно получают исходный сополимер N-виниламида (N-винилпирролидона или N-метил-N-винилацетамида) с ДМАЭМ.

Пример 1. 15,3 г N-винилпирролидона (ВП), 8,1 г N,N-диметиламиноэтилметакрилата (ДМАЭМ), 0,47 г динитрила азо-бис-изомасляной кислоты (ДАК) растворяли в 58 мл диметилформамида (ДМФА). Проводили радикальную сополимеризацию мономеров в продутых аргоном запаянных ампулах при 60°С в течение 24 часов.

Полученный полимер очищали от низкомолекулярных примесей диализом против воды. Использовали диализные мембраны Spectra/Por 7 фирмы "Spectrum Lab. Inc." (США), позволяющие удалять соединения с молекулярной массой (ММ) ≤ 1000. Сополимер ВП-ДМАЭМ выделяли лиофильной сушкой. Выход составил 20,5 г (88%). Содержание звеньев ДМАЭМ по данным потенциометрического титрования - 18,9 мол.%, характеристическая вязкость 0,24 дл/г, ММ - 50000.

Примеры 2-4 выполнены в условиях примера 1. Характеристики полученных сополимеров представлены в таблице 1.

Пример 5. В трехгорлой колбе с мешалкой и обратным холодильником растворяли 11,0 г сополимера ВП-ДМАЭМ (оп. 1) в 50 мл ДМФА. По каплям добавляли раствор 3,61 г иодистого додецила в 15 мл ДМФА. Алкилирование проводили в течение 4 часов при 100°С.

Полученный сополимер осаждали в диэтиловый эфир, отделяли на фильтре Шотта и сушили в вакууме. Выход алкилированного сополимера ВП-ДМАЭМ-ДМАЭМ⋅C12H25I составил 10,9 г (89%), содержание алкилированных звеньев ДМАЭМ⋅C12H25I по данным потенциометрического аргентометрического титрования - 6,1 мол.%.

Пример 6 выполнен в условиях примера 5. Характеристики полученного сополимера представлены в таблице 2.

Далее получают противоопухолевое средство - полимерные производные 4-ФБК.

Пример 7. 8 г сополимера ВП-ДМАЭМ (образец 2, таблица 1) и 3,6 г 4-ФБК растворяли в 60 мл этилового спирта при комнатной температуре и перемешивали 24 ч. Затем растворитель удаляли. Полученное полимерное производное 4-ФБК растворяли в воде и выделяли из водного раствора лиофильной сушкой. Выход составил 9,9 г (85%). Содержание 4-ФБК в полученной водорастворимой полимерной соли по данным ЯМР - 35,8 мол.%.

Примеры 8-10 (состав исходных сополимеров приведен в таблицах 1 и 2) выполнены в условиях примера 7.

Характеристики полученных сополимеров представлены в таблице 3.

Эффективность заявляемого противоопухолевого средства проверялась на беспородных мышах (вес 20-25 г) на модели асцитной карциномы Эрлиха. Мышам внутримышечно в бедренную мышцу правой задней конечности трансплантировали клетки асцитной опухоли Эрлиха в виде суспензии, содержащей 3-5×106 опухолевых клеток. Введение препаратов проводили через 2-е суток после перевивки, когда пальпировался опухолевый узел размером 2-3 см в диаметре. Исследуемые препараты вводили животным перорально (per os) ежедневно в течение 12-14-ти дней, начиная с 3 дня после перевивки. Всех мышей разделяли на группы контрольные и опытные в количестве, отвечающем требованиям вариационной статистики, предъявляемым к биологическим исследованиям.

Суточную дозу препарата (600 мг/кг/сутки) растворяли в питьевой воде и вводили перорально зондом в желудок мышам в объеме по 0.2 мл раствора однократно или двукратно по половине суточной дозы с интервалом 6-7 часов. Мышам контрольной группы давали обычную питьевую воду ad libitum. Оценка противоопухолевого воздействия осуществлялась путем измерением размеров объемов опухолей (мм3) в динамике через 5, 7, 14, 16 и 22-х суток после перевивки во всех исследуемых группах. Наблюдение за животными осуществлялось до их гибели.

Объем опухоли определяли по формуле:

V (мм3) V=(a×b×с)π/6, где a, b, с - линейные размеры опухоли (мм).

Процент торможения роста опухоли (ТРО):

ТРО %=(Vк-Vэ/Vк)×100%, где Vк - объем опухоли в контроле, Vэ - объем опухоли в опыте;

УПЖ %=(МПЖэ-МПЖк/МПЖ)×100%, где МПЖк - средняя продолжительность жизни животных в контрольной группе (дни), МПЖэ - средняя продолжительность жизни животных в опытной группе (дни).

Величины ТРО и УПЖ определялись согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., Ремедиум. 2000. 399 с.; Вершинина С.В., Стуков А.Н. и Справочнику по экспериментальной терапии опухолей, СПб, Репринт. 2008. 36 с. Согласовано с Этическим комитетом ФБГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий МЗ РФ.

Как можно видеть из данных таблицы 3, для достижения близкого эффекта в случае полимерных производных требуется использование меньшей дозы 4-ФБК по сравнению с использованием низкомолекулярной 4-ФБК. К тому же указанный эффект достигается при однократном или двукратном введении препарата, в отличие от низкомолекулярной 4-ФБК, введение которой осуществлялось в течение суток. Заявляемые полимерные производные 4-ФБК характеризуются хорошей переносимостью.

Полимерные водорастворимые производные 4-фенилбутановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, на основе сополимеров N-винилпирролидона или N-метил-N-винилацетамида с N,N-диметиламиноэтилметакрилатом и/или его четвертичной аммониевой солью, общей формулы:

при этом k=60-75 мол.%, l=0-17 мол.%, m=2-39 мол.%, n=0-8 мол.%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и предназначено для лечения рака у пациента, обладающего мутацией AKT1 в положении L52 или D323. Определяют присутствие мутации L52 или D323 в гене AKT1 у пациента.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения или профилактики злокачественного новообразования. Для этого вводят иммунитет-индуцирующую композицию, которая экспрессирует SCD1 у млекопитающего и содержит в качестве эффективного ингредиента полипептид или рекомбинантный вектор, который содержит полинуклеотид, кодирующий указанный полипептид.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для комбинированного лечения больных раком гортани и гортаноглотки. Проводят неоадъювантную химиотерапию с применением цисплатина и последующую лучевую терапию в режиме мультифракционирования дозы с интервалом между фракциями 4-5 часов с последующей оценкой эффективности лечения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I: а также к фармацевтическим композициям на их основе и применению для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с аберрантной пролиферацией В-клеток.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой.
Изобретение относится к области биохимии и биотехнологии, в частности к способу получения активной фармацевтической субстанции рекомбинантного бисметионилгистона Н1.3.

Предложенное изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению ингибиторов ангиогенеза, и может быть использовано для лечения заболеваний, вызванных ангиогенезом, таких как опухоль или возрастная дегенерация макулы, диабетическая ретинопатия или хориоретинопатия.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему антиангиогенным действием. Антиангиогенное лекарственное средство в качестве действующего вещества содержит димерный макроциклический танин, выделенный из побегов и соцветий Chamerion angustifolium, состава C68H48O44, с молекулярной массой 1568,1518 следующей формулы: Вышеописанное средство обладает выраженной антиангиогенной и противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения почечно-клеточной карциномы (ПКК). Способ по изобретению включает введение млекопитающему с ПКК эффективного количества сунитиниба и полипептида ALK1, содержащего лиганд-связывающую часть внеклеточного домена ALK1.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу для специфического связывания с белком CAPRIN-1, а также к конъюгату, фармацевтической композиции и комбинированному лекарственному средству, его содержащим.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения композиции для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания.

Изобретение относится к области медицины, а именно к синтетическому иммуногену для защиты и лечения от зависимости от психоактивных веществ, представляющему собой конъюгат макромолекулярного носителя, выбранного из ряда: природный белок, искусственный белок, олигопептид, полипептид, углевод, липид или нуклеотид, и гаптена, выбранного из наркотического или психотропного соединения, причем указанный конъюгат ковалентно связан с синтетическим полимером посредством карбоксиметильного линкера, соединяющего атомы азота пиридиновых звеньев синтетического полимера с аминогруппами или гидроксильными группами макромолекулярного носителя, при этом в качестве синтетического полимера используется сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона общей формулы I: , где n равно 25-50 мол.

Изобретение относится к медицине и предназначено для эндоскопического лечения гастродуоденальных кровотечений. Местно используют комбинацию порошкообразных гемостатических средств и биологически активного гранулированного сорбента.
Изобретение относится к фармацевтической микроэмульсионной композиции для лечения диареи. Композиция включает рацекадотрил, полиоксил 35 касторовое масло в качестве поверхностно-активного вещества, триглицериды каприловой/каприновой кислот 70 : 30 в качестве липида и воду.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к наночастицам для введения одного или более терапевтических, профилактических и/или диагностических средств, которые получают эмульгированием раствора одного или более биосовместимых полимеров, формирующих ядро наночастиц, одного или более полиэтиленгликолей (ПЭГ), формирующих покрытие наночастиц, одного или более терапевтических, профилактических и/или диагностических средств и одного или более низкомолекулярных эмульгаторов в органическом растворителе при перемешивании в течение по меньшей мере трех часов для испарения органического растворителя и диффундирования и сбора цепей ПЭГ на поверхности наночастиц, при этом покрытие наночастиц характеризуется отношением [Г/Г*] больше 2, где Г – это поверхностная плотность ПЭГ, характеризующая число молекул ПЭГ на 100 нм2 поверхности наночастицы, а Г* – это полное покрытие поверхности наночастицы, характеризующее теоретическое число свободно расположенных молекул ПЭГ, необходимое для полного покрытия 100 нм2 поверхности наночастицы; а также к способу их получения и фармацевтической композиции, содержащей такие наночастицы.

Настоящее изобретение относится к цитотоксическому соединению формулы (IA) или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (IA) двойная линия между N и С представляет собой одинарную связь или двойную связь, при условии, что, когда она является двойной связью, X отсутствует, a Y является -Н, а когда она является одинарной связью, X является -Н и Y представляет собой -SO3M; М представляет собой -Н, Na+ или K+, А и А' оба являются -О-, R6 является -OR, где R является линейным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; X' представляет собой -Н, Y' представляет собой -Н, L' представляет -W'-Rx-V-Ry-J, в которой W' и V являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или выбрана из -О-, -S-, -CH2-S-, -N(Re)-, -N(Re)-C(=O)- и -SS-; Rx и Ry являются одинаковыми или различными и каждая из них независимо отсутствует или является необязательно замещенным линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенным -SO3H; Re выбран из -Н, линейного, разветвленного алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода, или -(CH2-CH2-O)n-Rk, где Rk является -Н, линейным, разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода; n является целым числом от 1 до 3; а J включает реакционноспособную группу, связанную с ней, и выбрана из -SH, -СООН и -СОЕ, где -СОЕ является N-гидроксисукцинимидным сложным эфиром; L'' и L''' представляют собой -Н, и G представляет собой -СН-.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения антиоксидантного лекарственного препарата в форме таблеток на основе биологически активных соединений (БАС) послеспиртовой зерновой барды.

Изобретение относится к средству для назального применения. Указанное средство содержит в качестве действующих веществ масло облепиховое или масляный экстракт прополиса 15% в количестве 10 мас.% и тиосульфат натрия в количестве 10 мас.%, а в качестве мазевой основы - вазелин в количестве 20 мас.%, эмульгатор Т-2 в количестве 10 мас.%, лутрол F-68 в количестве 10 мас.%, кремофор RH-40 в количестве 8 мас.%, хитозан в количестве 2 мас.% и воду очищенную.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описана фармацевтическая композиция для предотвращения и лечения сердечно-сосудистых нарушений.

Изобретение относится к области биохимии. Заявлен способ лечения опухоли кожи у пациента путем инъекционного введения однократной дозы иммуноконъюгата ФНОα и однократной дозы иммуноконъюгата ИЛ-2 в место локализации опухоли, причем инъекционное введение иммуноконъюгата ФНОα и иммуноконъюгата ИЛ-2 осуществляют одновременно.

Настоящее изобретение относится к стабильным жидким композициями кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина. Жидкий фармацевтический раствор для инъекции содержит кетопрофен, амитриптилин, оксиметазолин, полиол, Na цитрат и воду.
Наверх