Лекарственное средство от гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Авторы патента:

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

Владельцы патента RU 2635766:

ОНО ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для предупреждения или предупреждения обострения, а также для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Используется 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойная кислота, ее соль или ее пролекарство. Группа изобретений позволяет повысить эффективность профилактики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. 4 н. и 6 з.п.ф-лы, 3 ил., 5 пр.

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к применению 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соли или ее пролекарства (далее в настоящем описании может сокращенно обозначаться как соединение по настоящему изобретению) в качестве терапевтического средства или средства, улучшающего состояние гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (далее в настоящем описании может сокращенно обозначаться как GERD (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь)).

Предшествующий уровень техники

[0002] GERD представляет собой заболевание, которое влияет на здоровый образ жизни в результате рефлюкса желудочной кислоты или содержимого желудка в пищевод и сопровождается причиняющими беспокойство симптомами или физическими осложнениями. Причиняющие беспокойство симптомы в основном представляют собой изжогу, кислую отрыжку и т.п. и могут возникать осложнения, такие как эзофагит (рефлюкс-эзофагит). При этом в последние годы GERD, не сопровождающуюся эзофагитом, также называли неэрозивной рефлюксной болезнью (NERD (неэрозивная рефлюксная болезнь)).

[0003] В настоящее время для лечения GERD используют ингибиторы протонного насоса, ингибиторы H2 гистамина, прокинетики желудочно-кишечного тракта, лекарственные средства китайской медицины и т.п. FDA США обращает внимание на то, что, в частности, ингибиторы протонного насоса, которые часто используют, связаны с увеличением скорости образования трещин и со связанной с Clostridium difficile диареей, и выдано предупреждение о том, что их использование следует ограничивать низкой дозой или коротким периодом времени. Несмотря на то, что существуют ограничения эффектов, ингибиторы несистематически используются, что рассматривают как проблему. Кроме того, известно, что существующие средства, включая ингибиторы протонного насоса, оказывают слабые эффекты на субъективные симптомы пациентов, которых классифицировали как страдающих NERD, которые не имеют повреждений слизистой оболочки, по сравнению с субъективными симптомами, сопровождающими рефлюкс-эзофагит, вызываемый повреждением слизистой оболочки. Для пациентов, для которых ингибиторы протонного насоса являются неэффективными, существует меньше вариантов, и невозможно в достаточной степени контролировать QOL (качество жизни) пациентов. Таким образом, крайне необходимо разрабатывать новые не имеющие побочных эффектов лекарственные средства для лечения GERD, в частности NERD, для которых существующее лечение является неэффективным.

[0004] Неожиданно соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, описанное в примере 2 (105) в патентном документе 1, а также опубликованное в патентном документе 2 и патентном документе 3. Однако в этих документах не указано, что соединение по настоящему изобретению является пригодным в качестве средства для GERD.

Литература предшествующего уровня техники

Патентный документ

[0005] Патентный документ 1: WO 2002/072564

Патентный документ 2: WO 2002/072145

Патентный документ 3: WO 2008/099907

Сущность изобретения

Задачи, подлежащие решению посредством изобретения

[0006] Целью настоящего изобретения является предоставление средства для лечения или улучшения состояния гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Средства решения задач

[0007] В результате тщательного исследования авторы настоящего изобретения обнаружили, что указанная выше проблема решается соединением по настоящему изобретению, таким образом, осуществляя настоящее изобретение.

[0008] Другими словами, настоящее изобретение является таким, как указано ниже.

[1] Терапевтическое средство и/или средство для улучшения состояния гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, представлено следующей ниже формулой:

(далее в настоящем описании может сокращенно обозначаться как соединение A), ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

[2] Средство по указанному выше пункту [1], где гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является неэрозивной.

[3] Средство по указанному выше пункту [1] или [2], где симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни являются изжога и/или кислотный рефлюкс.

[4] Средство по любому из указанных выше пунктов [1]-[3], где гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является устойчивой к ингибитору протонного насоса.

[5] Средство по любому из указанных выше пунктов [1]-[4], которое используют в комбинации с лекарственным средством, выбранным из ингибиторов протонного насоса, антагонистов H2 гистаминового рецептора, прокинетиков желудочно-кишечного тракта, пероральных антацидных смесей, защищающих слизистую оболочку средств и антагонистов дофаминовых рецепторов.

[6] Средство по любому из указанных выше пунктов [1]-[3], которое используют в комбинации с ингибитором протонного насоса.

[7] Средство по указанному выше пункту [5] или [6], где ингибитор протонного насоса представляет собой лекарственное средство, выбранное из омепразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, тенатопразола, илапразола и лансопразола.

[8] Средство для подавления гиперчувствительности в пищеводе, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

[9] Средство для ингибирования транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

[10] Средство по указанному выше пункту [9], которое снижает частоту транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера.

[11] Средство по указанному выше пункту [9] или [10] для подавления рефлюкса желудочной кислоты и/или содержимого желудка.

[12] Средство по любому из указанных выше пунктов [9]-[11] для предупреждения или предупреждения обострения, лечения и/или улучшения состояния гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

[13] Средство по указанному выше пункту [12], где гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является неэрозивной.

[14] Средство по указанному выше пункту [12] или [13], где симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни являются изжога и/или кислотный рефлюкс.

[15] Средство по любому из указанных выше пунктов [12]-[14], где гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является устойчивой к ингибитору протонного насоса.

[16] Средство по любому из указанных выше пунктов [12]-[14], которое используют в комбинации с лекарственным средством, выбранным из ингибиторов протонного насоса, антагонистов H2 гистаминового рецептора, прокинетиков желудочно-кишечного тракта, пероральных антацидных смесей, защищающих слизистую оболочку средств и антагонистов дофаминовых рецепторов.

[17] Средство по любому из указанных выше пунктов [12]-[14], которое используют в комбинации с ингибитором протонного насоса.

[18] Средство по указанному выше пункту [16] или [17], где ингибитор протонного насоса представляет собой лекарственное средство, выбранное из омепразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, тенатопразола, илапразола и лансопразола.

[19] Средство для подавления рефлюкса желудочной кислоты и/или содержимого желудка, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

[20] Средство по пункту [19] для предупреждения и/или лечения отрыжки.

[21] Профилактическое или предупреждающее обострение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни средство, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

[22] Средство по указанному выше пункту [21], где гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является неэрозивной.

[23] Средство по указанному выше пункту [21] или [22], которое используют в комбинации с лекарственным средством, выбранным из ингибиторов протонного насоса, антагонистов H2 гистаминового рецептора, прокинетиков желудочно-кишечного тракта, пероральных антацидных смесей, защищающих слизистую оболочку средств и антагонистов дофаминовых рецепторов.

[24] Средство по указанному выше пункту [23], где ингибитор протонного насоса представляет собой лекарственное средство, выбранное из омепразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, тенатопразола, илапразола и лансопразола.

[25] 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойная кислота, ее соль или ее пролекарство для применения для предупреждения или предупреждения обострения, лечения и/или улучшения состояния гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

[26] Применение 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соли или ее пролекарства для изготовления профилактического или предотвращающего обострение, терапевтического средства и/или средства, улучшающего состояние гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

[27] Способ предупреждения или предупреждения обострения, лечения и/или улучшения состояния гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, включающий введение фармацевтически эффективного количества 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соль или ее пролекарства пациенту с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

[28] 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойная кислота, ее соль или ее пролекарство для применения для подавления гиперчувствительности в пищеводе.

[29] Применение 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соли или ее пролекарства для изготовления средства для подавления гиперчувствительности в пищеводе.

[30] Способ подавления гиперчувствительности в пищеводе, включающий введение фармацевтически эффективного количества 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соли или ее пролекарства пациенту с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

[31] 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойная кислота, ее соль или ее пролекарство для применения для подавления транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера.

[32] Применение 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соли или ее пролекарства для производства средства для подавления транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера.

[33] Способ подавления транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера, включающий введение фармацевтически эффективного количества 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соли или ее пролекарства пациенту с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

[34] Лекарственное средство, образованное комбинированием 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойной кислоты, ее соли или ее пролекарства со средством, выбранным из ингибиторов протонного насоса, антагонистов H2 гистаминового рецептора, прокинетиков желудочно-кишечного тракта, пероральных антацидных смесей, защищающих слизистую оболочку средств и антагонистов дофаминовых рецепторов.

[35] Лекарственное средство по указанному выше пункту [34], где ингибитор протонного насоса представляет собой лекарственное средство, выбранное из омепразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, тенатопразола, илапразола и лансопразола.

[36] Изделие, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство, контейнер, содержащий соединение, и вкладыш в упаковку или этикетку, на которой указано, что соединение можно использовать для предупреждения, предупреждения обострения или для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и/или улучшения состояния ее симптомов.

Эффект изобретения

[0009] Соединение по настоящему изобретению подавляет гиперчувствительность, вызываемую кислотами и стимуляцией, отличной от кислот, и, таким образом, является эффективным для лечения GERD или улучшения состояния характерных симптомов, таких как изжога и кислая отрыжка. Соединение по настоящему изобретению также оказывает подавляющее действие на транзиторное расслабление нижнего пищеводного сфинктера, и, таким образом, также может задерживать начало или подавлять обострение GERD, подавляя рефлюкс желудочной кислоты или содержимого желудка.

Краткое описание чертежей

[0010] [Фиг. 1] На фиг. 1 представлены оценочные результаты соединения по настоящему изобретению на модели гиперчувствительности, вызываемой кислотой, где по оси ординат указано напряжение (V) электростимуляции, для которой демонстрируют конкретный ноцицептивный характер, и завершение перфузии соляной кислоты или физиологического раствора в пищевод принимают за 0 минут времени (минуты) на оси абсцисс, и незакрашенные окружности (○) означают здоровую контрольную группу, закрашенные окружности (•) означают контрольную группу, закрашенные треугольники (▲) означают группу, которой вводили соединение A (0,01 мг/кг), и незакрашенные треугольники (Δ) означают группу, которой вводили соединение A (0,1 мг/кг).

[Фиг. 2] На фиг. 2 представлены оценочные результаты соединения по настоящему изобретению на модели гиперчувствительности, вызываемой электростимуляцией, где по оси ординат указано напряжение (V) электростимуляции, для которой демонстрируют конкретный ноцицептивный характер, и завершение электростимуляции в течение 30 минут принимают за 0 минут времени (минуты) на оси абсцисс, и закрашенные окружности (•) означают контрольную группу, и закрашенные треугольники (▲) означают группу, которой вводили соединение A (0,1 мг/кг).

[Фиг. 3] На фиг. 3 представлены оценочные результаты соединения по настоящему изобретению на модели транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера, где по оси ординат указана частота транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера, и "***" означает значимое отличие (P<0,01) от контрольной группы (группа, которой вводили среду) по критерию множественного сравнения согласно критерию Стила.

Способ осуществления изобретения

[0011] В настоящем описании соединение по настоящему изобретению означает 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство, и в частности соединение A можно получить улучшенным способом, описанным в WO 2002/072564, и известным способом, например, способом, описанным в Synlett 2002, №1, 239-242 или Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999) и т.п., и способами в сочетании.

[0012] Соли соединения по настоящему изобретению включают аддитивные соли кислот (например, неорганические соли, такие как гидрохлориды, гидроброматы, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты и нитраты; и органические соли, такие как ацетаты, лактаты, тартраты, бензоаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изетионаты, глюкуронаты и глюконаты), соли щелочных металлов (калия, натрия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.д.), аммонийные соли или соли фармацевтически приемлемых органических аминов (например, тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина и N-метил-D-глюкамина) и т.п. Соединение по настоящему изобретению можно преобразовывать в соответствующую соль известным способом.

[0013] Примеры пролекарств соединения по настоящему изобретению включают соединения, в которых карбоксигруппа соединения A является алкилэтерифицированной, фенилэтерифицированной, карбоксиметилэтерифицированной, диметиламинометилэтерифицированной, пивалоилоксиметилэтерифицрованной, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированной, фталидилэтерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицированной или метиламидированной, и эти соединения можно получать известными способами. Соединение, в котором карбоксигруппа соединения A является алкилэтерифицированной, предпочтительно представляет собой метил-4-({[6-(N-изобутилтиазол-2-сульфонамидо)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]окси}метил)-3-метилбензоат.

[0014] В настоящем описании симптомы GERD в основном включают изжогу и кислую отрыжку, и их, как правило, называют характерными симптомами. В то же время, примеры второстепенных симптомов GERD включают эпигастралгию, дисфагию, рвоту, отрыжку и вздутие живота, и примеры нетипичных симптомов включают боль в груди, хронический кашель и гортанно-глоточные симптомы.

[0015] В настоящем описании улучшение состояния GERD означает, что один или более симптомов, наблюдаемых при GERD, исчезают или являются ослабленными по сравнению с симптомами до введения соединения по настоящему изобретению.

[0016] Соединение по настоящему изобретению является эффективным для улучшения состояния характерных симптомов, таких как изжога и/или кислая отрыжка, при GERD. Соединение по настоящему изобретению также является эффективным для лечения или улучшения состояния NERD, GERD, и, кроме того, эффективным для пациента с GERD или пациента с NERD, для которых средства, используемые в качестве терапевтических средств для GERD, в частности, ингибиторы протонного насоса, являются неэффективными. Кроме того, соединение по настоящему изобретению также оказывает ингибирующее действие на транзиторное расслабление нижнего пищеводного сфинктера (TLESR: транзиторное расслабление нижнего пищеводного сфинктера), и, таким образом, может задерживать начало или подавлять обострение GERD, подавляя рефлюкс желудочной кислоты и содержимого желудка. Соединение по настоящему изобретению в основном уменьшает воздействие желудочной кислоты на пищевод и, таким образом, является пригодным для лечения или улучшения состояния GERD.

[0017] Как правило, соединение по настоящему изобретению вводят перорально в дозе от 10 мг до 300 мг (например, 10 мг, 30 мг, 100 мг, 300 мг) для взрослого для введения от одного до трех раз в сутки. Естественно доза изменяется в зависимости от различных состояний, таких как возраст, масса тела, симптомы, терапевтические эффекты, способы введения и продолжительность лечения. Таким образом, в некоторых случаях является достаточным количество, меньшее указанной выше дозы, а в других случаях необходимым является введение вне диапазона.

[0018] Соединение по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другим средством для (1) дополнения и/или усиления эффектов предупреждения или предупреждения обострения, или лечения, или улучшения состояния гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в результате введения соединения по настоящему изобретению, (2) улучшений фармакокинетики и всасывания соединения по настоящему изобретению или другого средства, и снижения дозы и/или (3) уменьшения побочных эффектов другого средства.

[0019] Сопутствующее лекарственное средство соединения по настоящему изобретению и другое средство можно вводить в форме комбинированного средства, в котором компоненты объединяют в составе, или можно вводить в виде различных составов. Введение в виде различных составов включает совместное введение и введение с интервалами. Для введения с интервалами, другое средство можно вводить после того, как вводят соединение по настоящему изобретению, или соединение по настоящему изобретению можно вводить после того, как вводят другое средство. Способы введения для каждого введения могут быть одинаковыми или различными. Примеры других средств в настоящем описании включают ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2 гистаминового рецептора, прокинетики желудочно-кишечного тракта, пероральные антацидные смеси, защищающие слизистую оболочку средства и антагонисты дофаминовых рецепторов.

[0020] Примеры ингибиторов протонного насоса включают омепразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол, тенатопразол, илапразол и лансопразол.

Примеры антагонистов H2 гистаминового рецептора включают циметидин, ранитидин, фамотидин, роксатидин, низатидин и лафутидин.

[0021] Примеры прокинетиков желудочно-кишечного тракта включают домперидон, метоклопрамид, мозаприд, итоприд и тегасерод.

Примеры пероральных антацидных смесей включают маалокс (Maalox) (зарегистрированный товарный знак), алюдрокс (Aludrox) (зарегистрированный товарный знак) и гевискон Gaviscon (зарегистрированный товарный знак).

[0022] Примеры защищающих слизистую оболочку средств включают полапрецинк, экабет натрия, ребамипид, тепренон, цетраксат, сукральфат и плаунотол.

Примеры антагонистов дофаминовых рецепторов включают метоклопрамид, домперидон и левосульпирид.

[0023] Массовое отношение соединения по настоящему изобретению и другого средства не является конкретно ограниченным.

В качестве других средств можно вводить в комбинации два или более средств любого аналогичного типа или других типов.

Другие средства включают не только средства, которые были открыты на настоящее время, а также средства на основе указанного выше механизма, которые будут открыты в будущем.

[0024] Когда соединение по настоящему изобретению вводят независимо или вводят в комбинации с другим средством, соединение используют в виде твердого лекарственного средства для внутреннего применения или жидкого лекарственного средства для внутреннего применения для перорального введения.

[0025] Твердые лекарственные средства для внутреннего применения для перорального введения включают таблетки, пилюли, капсулы, порошки и гранулы. Капсулы включают твердые капсулы и мягкие капсулы. Для таких твердых лекарственных средств для внутреннего применения составы получают из одного или более активных веществ самих по себе, или после смешивания веществ с наполнителем (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой или крахмалом), связывающим средством (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном или алюмосиликатом магния), дезинтегрирующим средством (например, карбоксиметилцеллюлозой кальция), смазочным средством (например, стеаратом магния), стабилизатором, солюбилизатором (например, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой) и т.п. в соответствии с общепринятыми способами, и используют. Кроме того, по мере необходимости лекарственные средства можно покрывать покрывающими средствами (например, белым сахаром, желатином, гидроксипропилцеллюлозой и фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы) или покрывать двумя или более слоями. Кроме того, также включены капсулы из веществ, которые могут всасываться, такие как желатин.

[0026] Жидкие лекарственные средства для внутреннего применения для перорального введения включают фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Для таких жидких лекарственных средств одно или более активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в разбавителе, который является общепринятым (например, очищенной воде, этаноле или смеси этих жидкостей). Жидкие лекарственные средства могут дополнительно содержать средство для смачивания, суспендирующее средство, эмульгатор, подсластитель, ароматизатор, ароматическую добавку, консервант, буферное средство и т.п.

[0027] Настоящее изобретение будет более подробно описано посредством следующих ниже примеров. Однако следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено ими. Специалисты в данной области могут проводить различные изменения и модификации на основании описания настоящего изобретения, и эти изменения и модификации также вводят в настоящее изобретение.

Примеры

[0028] Пример 1: Оценка на модели гиперчувствительности, вызываемой кислотой

Яванских макак (в возрасте от 4 до 6 лет, самок, Japan Laboratory Animals, Inc., без введения каких-либо средств) адаптировали к приматологическому креслу в течение 2 суток или более и содержали без доступа к корму в течение 12 часов или более. Затем на сутки эксперимента после измерения массы тела обезьян иммобилизовали на приматологическом кресле и адаптировали еще в течение одного часа или более. Через носовое отверстие вводили катетер для электростимуляции и проводили электростимуляцию в положении приблизительно на 10 см выше кардиального отдела желудка (верхний пищевод). Напряжение увеличивали с шагом приблизительно 2 В/сек и получали напряжение (В), для которого демонстрировали конкретный ноцицептивный характер (условный рефлекс избегания с попыткой вырваться из клетки) у индивидуума. Стимуляцию проводили три раза каждые 2-3 минуты в каждый оцениваемый момент времени и использовали среднее значение в качестве ноцицептивного порога в каждый момент времени. Проводили перфузию физиологического раствора или соляной кислоты (1,5н) из положения приблизительно 3 см выше кардиальной области (нижний пищевод) в желудок при скорости впрыска 160 мл/час в течение 30 минут. Ноцицептивные пороги измеряли до перфузии физиологического раствора в пищевод и после нее, перед перфузией соляной кислоты в пищевод и через 0, 30, 60, 90 и 120 минут после перфузии соляной кислоты в пищевод. Носитель или соединение A (0,01 и 0,1 мг/кг, соответственно) вводили подкожно за 30 минут до начала перфузии соляной кислоты.

[0029] Число животных в каждой группе являлось таким, как указано ниже: 3 животных в контрольной группе здоровых (группа, в которой в последовательном порядке проводили перфузию физиологического раствора, введение носителя и перфузию физиологического раствора), 5 животных в контрольной группе (группа, в которой в последовательном порядке проводили перфузию физиологического раствора, введение носителя и перфузию соляной кислоты) и в группе соединения A 0,01 мг/кг (группа, в которой в последовательном порядке проводили перфузию физиологического раствора, введение соединения A и перфузию соляной кислоты проводили) и 7 животных в группе соединения A 0,1 мг/кг (группа, в которой в последовательном порядке проводили перфузию физиологического раствора, введение соединения A и перфузию соляной кислоты проводили). Завершение перфузии соляной кислоты (в контрольной группе и группе, которой вводили соединение A) или физиологического раствора (в контрольной группе здоровых) в пищевод в течение 30 минут принимали за основное время (0 минут) и перфузию физиологического раствора в пищевод во всех тестируемых группах проводили от 90 до 120 минут до основного времени.

[0030] Ноцицептивного порога (В) использовали в качестве конечной точки. Конечную точку оценивали сравнением ноцицептивных порогов до и после перфузии соляной кислоты, ноцицептивного порога группы, которой вводили носитель в каждый момент времени и ноцицептивного порога группы, которой вводили соединения A в каждый момент времени.

[0031] Кроме того, после завершения эксперимента экстрагировали всю периферийную часть ткани нижнего пищевода приблизительно 3 см выше кардиальной области, в которую перфузировали кислоту, и погружали в фосфатный буфер с 4% параформальдегидом для получения, погруженного в парафин блока. Парафиновый срез толщиной 4 мкм получали из погруженного в парафин блока и помещали на предметное стекло, покрытое MAS (MATSUNAMI). Проводили окрашивание гематоксилин-эозином и наблюдали срез посредством микроскопии.

[0032] Результаты

Как представлено на фиг.1, ноцицептивные пороги контрольной группы здоровых не изменялись в течение всех моментов времени и являлись практически постоянными. Касательно ноцицептивного порога контрольной группы, ноцицептивный порог снижался сразу же после перфузии соляной кислоты, и сохранялся в течение 120 минут после перфузии соляной кислоты. С другой стороны, что касается ноцицептивного порога групп, которой вводили соединение A, понижение ноцицептивных порогов, наблюдаемое после перфузии соляной кислоты в контрольной группе, блокировали дозозависимым, и в группе, которой вводили 0,1 мг/кг соединения A, ноцицептивный порог снижался до нормального уровня. Кроме того, ингибирующее действие сохранялось даже через 120 минут после перфузии соляной кислоты. Кроме того, в ткани пищевода, в который перфузировали кислоту в экспериментальных условиях, наблюдали картины поражения и воспаления слизистой ткани пищевода.

[0033] На основании указанных выше результатов, было сделано предположение, что соединение по настоящему изобретению является эффективным при лечении или улучшении состояния симптомов GERD, вызываемых рефлюксом желудочной кислоты, в частности, изжоги и кислой отрыжки, сопровождающихся повреждениями слизистой оболочки пищевода.

[0034] Пример 2: Оценка на модели гиперчувствительности, вызываемой электростимуляцией

Яванских макак (в возрасте от 4 до 6 лет, самок, Japan Laboratory Animals, Inc., без введения каких-либо средств) адаптировали к приматологическому креслу в течение 2 суток или более и содержали без доступа к корму в течение 12 часов или более. Затем на сутки эксперимента после измерения массы тела обезьян иммобилизовали на приматологическом кресле и адаптировали еще в течение одного часа или более. Через носовое отверстие вводили катетер для электростимуляции и проводили электростимуляцию в положении приблизительно на 10 см выше кардиального отдела желудка (верхний пищевод). Напряжение увеличивали с шагом приблизительно 2 В/сек и получали напряжение (В), для которого демонстрировали конкретный ноцицептивный характер (условный рефлекс избегания с попыткой вырваться из клетки) у индивидуума. Стимуляцию проводили три раза каждые 2-3 минуты в каждый оцениваемый момент времени и использовали среднее значение в качестве ноцицептивного порога в каждый момент времени. Гиперчувствительность индуцировали длительной электростимуляцией до положения приблизительно 3 см выше кардиальной области (нижний пищевод). Другими словами, катетер для электростимуляции вводили через носовое отверстие и проводили электростимуляцию в положении нижнего пищевода в течение 30 минут. Носитель или соединение A (0,1 мг/кг) вводили подкожно за 30 минут до начала раздражения электростимуляцией. Число животных составляло по 3 в каждой группе.

[0035] Ноцицептивный порог (V) использовали в качестве конечной точки. Конечную точку оценивали сравнением ноцицептивных порогов до и после длительной электростимуляции, ноцицептивного порога группы, которой вводили носитель в каждый момент времени, и ноцицептивного порога группы, которой вводили соединение A в каждый момент времени.

[0036] Кроме того, после завершения эксперимента экстрагировали всю периферийно часть ткани нижнего пищевода приблизительно 3 см выше кардиальной области, в которой проводили электростимуляцию, и погружали в фосфатный буфер с 4% параформальдегидом для получения, погруженного в парафин блока. Парафиновый срез толщиной 4 мкм получали из погруженного в парафин блока и помещали на предметное стекло, покрытое MAS (MATSUNAMI). Проводили окрашивание гематоксилин-эозином и наблюдали срез посредством микроскопии.

[0037] Результаты

Как представлено на фиг. 2, касательно ноцицептивного порога контрольной группы (группа, в которой в последовательном порядке проводили введение среды и длительной электростимуляции) ноцицептивный порог понижался сразу после возбуждения и сохранялся до 120 минут после длительной электростимуляции. С другой стороны, относительно ноцицептивного порога группы, в которой вводили соединение A (группы, в которой в последовательном порядке проводили введение соединения A и длительную электростимуляцию), понижение ноцицептивного порога, наблюдаемое в контрольной группе после длительной электростимуляции, доходило до нормального уровня. Кроме того, ингибирующее действие сохранялось даже через 120 минут после длительной электростимуляции. Кроме того, в ткани пищевода, в которой проводили делительную электростимуляцию в экспериментальных условиях, не наблюдали картин повреждения и воспаления слизистой ткани пищевода.

[0038] На основании указанных выше результатов было сделано предположение, что соединение по настоящему изобретению является эффективным при лечении или улучшении состояния GERD, которое не вызвано воспалением, сопровождаемым рефлюксом желудочной кислоты или содержимого желудка, в частности NERD.

[0039] Пример 3: Оценка проникновения в центр

Яванских макак (в возрасте от 4 до 6 лет, самок, Japan Laboratory Animals, Inc., без введения каких-либо средств) иммобилизовали на приматологическом кресле и подкожно вводили им соединение A (0,1 мг/кг) с последующим забором крови через 180 минут после введения. Образцы крови центрифугировали при 10000×g при 4°C в течение 3 минут для сбора плазмы. Затем, собирали цереброспинальную жидкость под анестезией посредством внутривенного введения пентобарбитала натрия, а затем выделяли нижний пищевод, верхний пищевод, ганглий заднего корешка, спинной мозг и ствол головного мозга. Кроме того, ганглий заднего корешка и спинной мозг выделяли из спинного мозга грудного отдела с первого по шестой, который контролирует эзофагеальные нервы. К собранной ткани добавляли в 4 раза большее количество физиологического раствора в пересчете на сырую массу каждой ткани с последующей гомогенизацией с использованием гомогенизатора Physcotron с получением гомогената каждой ткани. Число животных составляло 3.

[0040] Концентрацию соединения A в каждой ткани измеряли способом LC/MS/MS (жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией)

К образцам для 50 мкл калибровочной кривой и тестируемым образцам соединения A добавляли 1 мл ультрачистой воды и вещество внутреннего стандарта в условиях сильного охлаждения с последующим перемешиванием. В картридж для твердофазной экстракции (OAS1S MAX 30 мг/1 cc, Waters Corporation), который предварительно кондиционировали, нагружали каждый образец и проводили промывание с последующим центрифугированием и удаляли очищающую жидкость из картриджа сушкой. Кроме того, элюирование проводили 1 мл смешанной жидкости ацетонитрила/уксусной кислоты (49:1) и элюат концентрировали и сушили в потоке азота (40°C или менее). Остаток повторно растворяли в 200 мл метанола/0,1% об. раствора уксусной кислоты (70:30) с получением образца для измерения LC/MS/MS.

[0041] Анализ LC/MS/MS проводили в следующих условиях.

Условия LC

Измерительное устройство: Nanospace 3033 (Shiseido Co., Ltd.)

Аналитическая колонка: SunFire C18 3,5 мкм (2,1 мм внутренний диаметр × 100 мм, 3,5 мкм, Waters Corporation)

Подвижная фаза: ацетонитрил/0,1% об. раствора уксусной кислоты (70:30)

Очищающая жидкость для очистки входного отверстия (один компонент): 2-пропанол

Очищающая жидкость для очистки входного отверстия (два компонента): подвижная фаза [ацетонитрил/0,1% об. раствора уксусной кислоты (70:30)]

Скорость потока: 0,2 мл/мин

Температура колонки: 35°C

Температура образца: 4°C

Время анализа 13 минут

[0042] Условия MS/MS

Измерительное устройство: API4000 (AB SCIEX)

Источник ионов: ESI

Тип сканирования: MRM

Полярность: отрицательная

Температура: 650°C

Выбранный ион: Q1:499,0 (масса/заряд), Q3:147,3 (масса/заряд)

[0043] С использованием отношения площади пика (стандартное вещество/вещество внутреннего стандарта), получаемого измерением образца для калибровочной кривой строили калибровочную кривую (y=aX+b, Y: отношение площади пика, X: концентрация) из линии единичной регрессии способом наименьших квадратов, и отношения площадей пиков тестируемых образцов наносили на калибровочную кривую для вычисления измеряемой величины.

[0044] Результаты

Через 180 минут после введения соединения A средние концентрации в плазме, цереброспинальной жидкости, нижнем пищеводе, верхнем пищеводе, ганглии заднего корешка, спинном мозге и стволе головного мозга составляли 3,79, 0,07, 0,25, 0,28, 0,62, 0,19 и 0,22 нг/мл соответственно. Процентные отношения относительно концентрации в плазме составляли 1,9, 6,7, 7,3, 16,3, 5,1 и 5,7% соответственно.

[0045] Пример 4: Оценка действия на транзиторное расслабление нижнего пищеводного сфинктера (TLESR) (1)

[0046] Пример 5: Оценка действия на транзиторное расслабление нижнего пищеводного сфинктера (TLESR) (2)

Яванских макак (в возрасте от 4 до 6 лет, самок, Japan Laboratory Animals, Inc., без введения каких-либо средств) адаптировали к приматологическому креслу в течение 2 суток или более и содержали в течение 12 часов или более. Затем на сутки эксперимента после измерения массы тела обезьян иммобилизовали на приматологическом кресле и адаптировали еще в течение одного часа или более. Через носовое отверстие и ротовую полость вводили катетер для введения корма с высоким содержанием жира/воздуха и катетер-датчик для измерения давления. Корм с высоким содержанием жира вводили в желудок так, чтобы конечный объем составлял 80 мл, а затем вводили воздух до давления в желудке 20 мм рт.ст. и поддерживали. Давление в пищеводе измеряли катетером-датчиком в области нижнего пищеводного сфинктера и положениях приблизительно 2, 3 и 6 см выше нижнего пищеводного сфинктера. Соединение A вводили подкожно (0,01 и 0,1 мг/кг) и введение корма с высоким содержанием жира и вентиляцию проводили через 30 минут после подкожного введения. Частоту TLESR измеряли в течение 45 минут после введения корма с высоким содержанием жира до конца вентиляции. В этом эксперименте TLESR измеряли с учетом того, что реакция расслабления области нижнего пищеводного сфинктера являлась дольше на 0,5 секунд и не вызывалась перистальтическим движением, возникающим в пищеводе, и скорость понижения давления составляла более 0,5 секунд, и ее измеряли. Число животных в группах - контрольной группе (группе, которой вводили носитель), группе, которой подкожно вводили соединение A 0,01 мг/кг, и группе, которой подкожно вводили соединение A 0,1 мг/кг) - составляло 4 соответственно.

[0047] Результаты

TLESR совершенно не возникало до введения корма с высоким содержанием жира и введения воздуха, однако возникало в результате введения корма с высоким содержанием жира и введения воздуха. Как представлено на фиг.3, частота TLESR в группе, которой вводили соединение A, снижалась дозозависимым образом по сравнению с частотой TLESR в контрольной группе (группе, которой вводили носитель).

[0048] Как и в приведенных выше результатах, было сделано предположение, что соединение A снижает частоту TLESR после введения корма с высоким содержание жира и воздуха, и, таким образом, соединение по настоящему изобретению может задерживать начало или подавлять обострение GERD посредством подавления рефлюкса желудочной кислоты и содержимого желудка и, кроме того, является эффективным при лечении или улучшении состояния GERD.

Применимость в промышленности

[0049] Соединение по настоящему изобретению является пригодным для предупреждения или предупреждения обострения, лечения или улучшения состояния GERD.

1. Средство подавления транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

2. Средство по п. 1, которое уменьшает частоту транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера.

3. Средство для подавления рефлюкса желудочной кислоты и/или содержимого желудка, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

4. Средство для предупреждения или предупреждения обострения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

5. Средство для лечения и/или улучшения состояния гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, содержащее 4-[({6-[изобутил(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}окси)метил]-3-метилбензойную кислоту, ее соль или ее пролекарство в качестве активного ингредиента.

6. Средство по п. 5, где гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является неэрозивной.

7. Средство по п. 5, где симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни являются изжога и/или кислотный рефлюкс.

8. Средство по любому из пп. 5-7, где гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является устойчивой к ингибитору протонного насоса.

9. Средство по п. 5-7, которое используют в комбинации с лекарственным средством, выбранным из ингибиторов протонного насоса, антагонистов H2 гистаминового рецептора, прокинетиков желудочно-кишечного тракта, пероральных антацидных смесей, защищающих слизистую оболочку средств и антагонистов дофаминовых рецепторов.

10. Средство по п. 9, где ингибитор протонного насоса представляет собой лекарственное средство, выбранное из омепразола, эзомепразола, пантопразола, рабепразола, тенатопразола, илапразола и лансопразола.

Изобретение относится к медицине, хирургии, эндоскопическому лечению разрывно-геморрагического синдрома (синдрома Меллори-Вейсса). С помощью эндоскопа проводят комбинированное введение гемостатического средства и гранулированного сорбента, в качестве которых на кровоточащий дефект с помощью инсуффлятора вначале наносят порошкообразный желпластан в количестве 0,2 г с расстояния 1,0 см от кровоточащей поверхности, а затем инсуффлируют сефадекс марки G-25 в количестве 0,3 г с расстояния 1,5 см от дефекта.

Производное пиразола // 2632884

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Способ эндоскопической остановки желудочно-кишечного кровотечения // 2632771

Изобретение относится к медицине, ургентной хирургии и касается возможности остановки желудочно-кишечного кровотечения через эндоскоп. Производят нанесение на кровоточащий дефект биологически активного дренирующего (БАД) сорбента и активированной обогащенной тромбоцитами аутоплазмы больного.

Средство, обладающее гастропротекторной активностью // 2629090

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему гастропротекторным действием. Гастропротекторное средство, содержащее комплекс 4-х флавоноидов, выделенный из надземной части растения Lychnis chalcedonica L.

Способ консервативного лечения резидуальных предраковых заболеваний желудка // 2628812

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения предраковых резидуальных заболеваний. Проводят поэтапное применение антибактериальных препаратов и лекарственных трав.

Способы получения изохинолинонов и твердые формы изохинолинонов // 2626883

Изобретение относится к новым полиморфным формам соединения формулы (I), обладающим ингибирующим действием в отношении фосфоинозитид 3-киназы (PI3K). Соединения могут быть использованы для лечения рака, например лейкоза, лимфомы, воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания.

Средство для лечения хронического атрофического гастрита // 2623866

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения хронического атрофического гастрита. Средство для лечения хронического атрофического гастрита, представляющее собой β-аланиламид бетулоновой кислоты формулы (I): Вышеописанное средство эффективно уменьшает признаки хронического атрофического гастрита, а именно: снижает выраженность воспалительного компонента ХАГ, при этом отсутствует слущивание эпителиальных клеток и расширение венозных сосудов, значительно уменьшается инфильтрация клеточными элементами собственной пластинки слизистой желудка преимущественно за счет уменьшения количества лимфоцитов и моноцитов/макрофагов; восстанавливает слизистую оболочку желудка, при этом наблюдается увеличение размеров желез и уменьшение расстояния между ними, снижение выраженности признаков склеротических изменений, приобретение эпителием желез более высокоспециализированного строения, что обусловлено восстановлением пула клеток, вырабатывающих желудочный сок и соляную кислоту, и восстановлением до исходного уровня количества клеток, секретирующих кислые муцины.

Производные азолов // 2622639

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Антагонисты trpv1, включающие дигидроксигруппу в качестве заместителя, и их применение // 2621708

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.

Средство для лечения спаечной болезни // 2621131

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения спаечной болезни брюшины. Средство для лечения спаечной болезни брюшины для приема вовнутрь, которое содержит водное извлечение из корневищ аира болотного, травы зверобоя продырявленного, корней солодки голой, полученное из корневищ аира болотного, травы зверобоя продырявленного, корней солодки голой, воды питьевой, взятое при определенном содержании компонентов.

Композиции и способы доставки терапевтических средств // 2632445

Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой наночастицу для подавления ретровирусной инфекции, содержащую по меньшей мере одно терапевтическое средство и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, где указанная наночастица является кристаллической, где указанное поверхностно-активное вещество покрывает кристалл указанного терапевтического средства, где указанное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из атазанавира (ATV), эфавиренза (EFV), индинавира (IDV) и ритонавира (RTV), где указанное поверхностно-активное вещество является амфифильным блок-сополимером, где указанная наночастица получена с помощью мокрого размола или гомогенизации высокого давления и где указанная наночастица содержит по меньшей мере 95% терапевтического средства; композицию для подавления ретровирусной инфекции; способ лечения или подавления HIV-инфекции.

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами // 2628800

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства.

Терапевтический или профилактический агент для синдрома распада опухоли // 2627591

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для лечения синдрома распада опухоли. В качестве терапевтического агента для лечения или профилактики синдрома распада опухоли используют 2-[3-циано-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту, которую вводят из расчета от 0,5 до 1000 мг/день, от 1 до 7 дней/неделю.

Ингибиторы неприлизина // 2622288

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Состав для стимуляции неспецифической резистентности и обмена веществ у цыплят-бройлеров // 2621999

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для повышения неспецифической резистентности организма и обмена веществ у мясных цыплят. Заявленный состав включает левамизол в качестве иммуномодулятора, янтарную кислоту как биологически активное соединение, водорастворимые соли железа, меди, цинка, кобальта и воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции // 2619840

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции включает лопинавир, ритонавир в эффективном количестве и полимер.

Замещенные производные 3-тиазолоаминопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических препаратов // 2617843

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Производные циклоалканкарбоновой кислоты в качестве антагонистов рецептора cxcr3 // 2615993

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R означает водород или C1-4-алкильную группу; R1 означает группу, выбираемую из группы, состоящей из структур, представленных формулами (Iа), где R2 означает водород или C1-4-алкильную группу; R3 означает водород, галоген, CF3, CN или C1-4-алкил и R4 означает водород, галоген или C1-4-алкил; а=0, 1 или 2; b=0, 1, 2 или 3; с=1, 2 или 3 и Ra, Rb, Rc и Rd означают, независимо друг от друга, Н или C1-4-алкил; X означает С2-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий двойную связь или тройную связь или гетероатом, выбираемый из О и S, или -СН(СН2)СН-; Y означает водород, галоген, C1-4-алкил, C1-4-алкокси или C1-4-гидроксиалкил; Z означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, необязательно содержащий одну двойную связь и/или один гетероатом, выбираемый из О, S, N и N(СН3), или означает C2-4-алифатический углеводородный мостик, конденсированный с С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей, или с фенильным кольцом, или означает C1-4-алифатический углеводородный мостик, замещенный спиро-С3-6-циклоалкилом, необязательно содержащий одну или более двойных связей; или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли стереоизомера.

Замещенные соединения амида // 2609021

Изобретение относится к 2-({[(2-циано-4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)-амино}метил)-N-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли, который используют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызванных лизофосфатидиновой кислотой (ЛФК).

Соединения для лечения рака // 2609018

Изобретение относится к соединению, представленному структурой формулы XI, где X является NH; Q является NH или S; и А является замещенным или незамещенным фуранилом, индолилом, фенилом, бифенилом, трифенилом, дифенилметаном, тиофенилом, адамантанилом или флуоренилом; где указанное кольцо А необязательно замещено 1-5 заместителями, которые независимо являются О-алкилом, О-галоалкилом, F, Cl, Br, I, галоалкилом, CF3, CN, -CH2CN, NH2, гидроксилом, -(CH2)iNHCH3, -(CH2)iNH2, -(CH2)iN(CH3)2, -OC(O)CF3, C1-C5 линейным или разветвленным алкилом, галоалкилом, алкиламино, аминоалкилом, -OCH2Ph, -NHCO-алкилом, СООН, -C(O)Ph, С(O)O-алкилом, С(O)Н, -C(O)NH2 или NO2; и i является целым числом от 0 до 5.

Неаннелированные тиофениламиды в качестве ингибиторов белков, связывающих жирные кислоты fabp 4 и/или 5 // 2647587

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 12 табл., 10 пр.