Кортикостероиды для лечения суставной боли

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно фармакологии, и описывает композицию для лечения боли или воспаления, способ лечения боли или воспаления, способ замедления, прекращения или регрессии структурного повреждения ткани, обусловленного хроническим воспалительным заболеванием. Композиция характеризуется тем, что включает триамцинолон ацетонид и матрицу на основе поли(молочной-со-гликолевой) кислоты. Способы по настоящему изобретению включают введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции. Группа изобретений может быть использована для лечения боли, включая боль, вызванную воспалительными заболеваниями, такими как остеоартрит или ревматоидный артрит, и для замедления, прекращения или регрессии структурного повреждения тканей, вызванного воспалительным заболеванием, например повреждения суставных и/или околосуставных тканей, вызванного остеоартритом или ревматоидным артритом. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 48 ил., 21 табл., 11 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка утверждает преимущество предварительной заявки США № 61/370666, зарегистрированной 4 августа 2010 г. Содержимое указанной заявки, таким образом, включено посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к применению кортикостероидов для лечения боли, включая боль, вызванную воспалительными заболеваниями, такими как остеоартрит или ревматоидный артрит, и для замедления, прекращения или регрессии структурного повреждения тканей, вызванного воспалительным заболеванием, например, повреждение суставных и/или околосуставных тканей, вызванное остеоартритом или ревматоидным артритом. Более подробно, кортикостероид вводят местно в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением (в присутствии компонента с немедленным высвобождением или без него), что приводит к эффекту, сопровождаемому клинически несущественным или не поддающимся измерению действием на эндогенную продукцию кортизола.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кортикостероиды влияют на все ткани организма и вызывают различные клеточные эффекты. Указанные стероиды регулируют биосинтез и метаболизм углеводов, жиров и белков и водный и электролитный баланс. Кортикостероиды, воздействующие на клеточный биосинтез или метаболизм, называют глюкокортикоидами, тогда как кортикостероиды, воздействующие на водный и электролитный баланс, называют минералокортикоидами. Глюкокортикоиды и минералокортикоиды выделяются из коры надпочечников.

Введение кортикостероидов, особенно в течение продолжительных периодов времени, может оказывать ряд нежелательных побочных эффектов. Взаимозависимый механизм обратной связи между гипоталамусом, который ответственен за секрецию рилизинг-фактора кортикотропина, гипофизом, который ответственен за секрецию адренокортикотропного гормона, и корой надпочечников, которая секретирует кортизол, называют гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной (HPA) системой. Система HPA может подавляться при введении кортикостероидов, что приводит к различным нежелательным побочным эффектам.

Соответственно, существует врачебная необходимость в увеличении местной продолжительности действия кортикостероидов, при уменьшении системных побочных эффектов, ассоциированных с таким введением. Таким образом, в данной области существует потребность в способах и композициях для продолжительного местного лечения боли и воспаления, такой как суставная боль, с помощью кортикостероидов, которое приводит к клинически несущественной или не поддающейся измерению супрессии системы HPA. Кроме того, существует врачебная необходимость в замедлении, прекращении, регрессии или, в других случаях, в препятствовании развития структурного повреждения тканей, вызванного воспалительными заболеваниями, такого как повреждение суставных тканей, обусловленное остеоартритом или ревматоидным артритом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении описываются композиции и способы для лечения боли и воспаления с применением кортикостероидов. В композициях и способах, предоставляемых в описании, используют один или более кортикостероидов в композиции микрочастиц. Композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, эффективны в лечении боли и/или воспаления с минимальными долговременными побочными эффектами введения кортикостероидов, включая, например, пролонгированную супрессию системы HPA. Композиции микрочастиц кортикостероидов подходят для введения, например, для местного введения с помощью инъекции в место или рядом с местом боли и/или воспаления у пациента. Композиции микрочастиц, содержащих кортикостероиды, предоставляемые в описании, способствуют замедлению, прекращению, регрессии или, в других случаях, препятствуют развитию структурного повреждения тканей, ассоциированного с прогрессирующим заболеванием, с минимальными долговременными побочными эффектами введения кортикостероидов, включая, например, пролонгированную супрессию системы HPA. Композиции микрочастиц кортикостероидов подходят для введения, например, для местного введения с помощью инъекции в область или рядом с областью структурного повреждения тканей. В данном контексте "пролонгированная" супрессия системы HPA обозначает уровни супрессии кортизола свыше 35% на 14-й день после введения, например, после инъекции. Композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, доставляют кортикостероид в дозе способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола составляют 35% или ниже на 14-й день после введения, например, после инъекции. В некоторых вариантах осуществления композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, доставляют кортикостероид в дозе способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола являются незначительными и/или неопределяемыми на 14-й день после введения, например, после инъекции. В некоторых вариантах осуществления композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, доставляют кортикостероид в дозе и способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола являются незначительными в любой момент времени после инъекции. Таким образом, композиции микрочастиц кортикостероидов в указанных вариантах осуществления эффективны при отсутствии какой-либо существенной супрессии системы HPA. Введение композиций микрочастиц кортикостероидов, предоставляемых в описании, может привести к первоначальной "взрывной" супрессии системы HPA, например, в течение первых нескольких дней, в течение первых двух дней и/или в течение первых 24 часов после инъекции, но на 14-й день после инъекции супрессия системы HPA составляет меньше 35%.

В некоторых вариантах осуществления лекарственную форму с замедленным высвобождением кортикостероидов вводят местно для лечения боли и воспаления. Местное введение композиции микрочастиц кортикостероида можно осуществить, например, с помощью инъекции во внутрисуставное пространство, околосуставное пространство, мягкие ткани, очаги повреждения, эпидуральное пространство, периневральное пространство или фораминальное пространство в болевую область у пациента или рядом с ней. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит компонент с немедленным высвобождением. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения лекарственную форму с замедленным высвобождением кортикостероидов вводят (например, с помощью одной инъекции или в виде последовательных инъекций) во внутрисуставное пространство для лечения боли, обусловленной, например, остеоартритом, ревматоидным артритом, подагрическим артритом, бурситом, теносиновитом, эпикондилитом, синовитом или другим заболеванием суставов. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения лекарственную форму с замедленным высвобождением кортикостероидов вводят (например, одной инъекцией или последовательными инъекциями) в мягкие ткани или очаги повреждения для лечения воспалительных заболеваний, например, проявлений воспаления и зуда при дерматозах, отвечающих на лечение кортикостероидами, таких как псориаз. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, лекарственную форму с замедленным высвобождением кортикостероидов вводят (например, с помощью одной инъекции или в виде последовательных инъекций) в эпидуральное пространство, периневральное пространство, фораминальное пространство или другое спинальное пространство для лечения дегенеративных скелетно-мышечных нарушений, отвечающих на лечение кортикостероидами, таких как нейрогенная хромота. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения лекарственную форму с замедленным высвобождением кортикостероидов вводят (например, с помощью одной инъекции или в виде последовательных инъекций) во внутрисуставное пространство или в мягкие ткани, чтобы замедлить, прекратить, вызвать регресс или, в других случаях, препятствовать развитию структурного повреждения тканей, ассоциированного с прогрессирующим заболеванием, такого как, например, повреждение хряща, ассоциированное с прогрессированием остеоартрита.

В определенных вариантах осуществления изобретения комбинацию лекарственной формы с немедленным высвобождением и лекарственной формы с замедленным высвобождением кортикостероидов вводят (например, с помощью одной инъекции или в виде последовательных инъекций) во внутрисуставное пространство для лечения боли, вызванной, например, остеоартритом, ревматоидным артритом или другим заболеванием(ями) суставов. В определенных вариантах осуществления изобретения комбинацию лекарственной формы с немедленным высвобождением и лекарственной формы с замедленным высвобождением кортикостероидов вводят (например, с помощью одной инъекции или в виде последовательных инъекций) во внутрисуставное пространство или в мягкие ткани, чтобы замедлить, прекратить, вызвать регресс или, в других случаях, препятствовать развитию структурного повреждения тканей, ассоциированного с прогрессированием заболевания, такого как, например, повреждение хряща, ассоциированное с прогрессированием остеоартрита. Композиции и способы вариантов осуществления изобретения могут обеспечить немедленное ослабление острых симптомов (например, боли и воспаления) указанных заболеваний или состояний и дополнительно обеспечивают постоянную или долговременную терапию (например, замедление, прекращение, регресс или, в других случаях, препятствование развитию структурного повреждения тканей, ассоциированного с прогрессированием заболевания), в то же время избегая длительных системных побочных эффектов, ассоциированных с введением кортикостероидов, включая супрессию HPA.

Согласно одному аспекту предоставляется композиция, в которой матрица микрочастицы (такая как PLGA, PLA, гидрогели, гиалуроновая кислота и т.д.) включает в себя кортикостероид, и композиция микрочастиц кортикостероидов обеспечивает по меньшей мере в течение двух недель, предпочтительно по меньшей мере в течение трех недель, включительно до 30 дней, или 60 дней, или 90 дней непрерывное устойчивое высвобождение кортикостероида. Согласно одному аспекту предоставляется композиция, в которой матрица микрочастицы (такая как PLGA, PLA, гидрогели, гиалуроновая кислота и т.д.) включает в себя кортикостероид, и композиция микрочастиц кортикостероидов обеспечивает по меньшей мере в течение двух недель, предпочтительно по меньшей мере в течение трех недель, включительно до 30 дней, или 60 дней, или 90 дней непрерывное устойчивое высвобождение кортикостероида со скоростью, которая не оказывает неблагоприятного супрессивного воздействия на систему HPA.

Композиция микрочастиц кортикостероидов сохраняет устойчивую эффективность даже после того, как кортикостероид уже не присутствует в месте введения, например, во внутрисуставном пространстве, и/или после того, как кортикостероид уже не обнаруживается в общем круге кровообращения. Композиция микрочастиц кортикостероидов сохраняет устойчивую эффективность даже после того, как композиция микрочастиц кортикостероидов уже не присутствует в месте введения, например, во внутрисуставном пространстве, и/или композиция микрочастиц кортикостероидов уже не обнаруживается в общем круге кровообращения. Композиция микрочастиц кортикостероидов сохраняет устойчивую эффективность даже после того, как композиция микрочастиц кортикостероидов прекращает высвобождать терапевтически эффективные количества кортикостероида. Например, в некоторых вариантах осуществления, кортикостероид, высвобождаемый композицией микрочастиц, сохраняет эффективность в течение по меньшей мере одной недели, по меньшей мере двух недель, по меньшей мере трех недель, по меньшей мере четырех недель, по меньшей мере пяти недель, по меньшей мере шести недель, по меньшей мере семи недель, по меньшей мере восьми недель, по меньшей мере девяти недель, по меньшей мере двенадцати недель, или в течение более чем двенадцати недель после введения. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид, высвобождаемый композицией микрочастиц, сохраняет эффективность в течение периода времени, который по меньшей мере в два раза длиннее, по меньшей мере в три раза длиннее или более чем в три раза длиннее, чем период удержания кортикостероида и/или композиции микрочастиц кортикостероидов. В некоторых вариантах осуществления замедленное устойчивое высвобождение кортикостероида не будет оказывать неблагоприятного супрессирующего воздействия на систему HPA.

В некоторых вариантах осуществления предоставляется композиция с контролируемым или замедленным высвобождением, в которой матрица микрочастиц (например, PLGA, гидрогели, гиалуроновая кислота и т.д.) включает в себя кортикостероид, и композиция может проявлять или не проявлять начальное быстрое высвобождение, также называемое здесь начальным "взрывом" кортикостероида в течение периода времени от 0 до 14 дней, например, от начала 1-го дня до окончания 14-го дня, помимо замедленного устойчивого высвобождения кортикостероида на протяжении второго периода времени, по меньшей мере в течение двух недель, предпочтительно по меньшей мере в течение трех недель, включительно до 30 дней, или 60 дней, или 90 дней. Следует отметить, что если уровни кортикостероида измеряют in vitro, может наблюдаться единичный начальный “взрыв” при высвобождении кортикостероида из композиции микрочастиц, но указанный начальный выброс может наблюдаться или не наблюдаться in vivo. В другом варианте осуществления предоставляется композиция с контролируемым или замедленным высвобождением, в которой матрица микрочастицы (например, PLGA, гидрогели, гиалуроновая кислота и т.д.) включает кортикостероид, и композиция может проявлять или не проявлять начальное быстрое высвобождение, также называемое здесь начальным "взрывом" кортикостероида в течение первого периода времени от 0 до 14 дней, например, от начала 1-го дня до окончания 14-го дня, помимо замедленного устойчивого высвобождения кортикостероида на протяжении второго периода времени, по меньшей мере в течение двух недель, предпочтительно по меньшей мере трех недель, включительно до 30 дней, или 60 дней, или 90 дней, где замедленное устойчивое высвобождение кортикостероида происходит со скоростью, которая не оказывает подавляющего воздействия на систему HPA на уровне более чем 50% на 14-й день после введения. В некоторых вариантах осуществления замедленное устойчивое высвобождение кортикостероида не будет оказывать неблагоприятного подавляющего воздействия на систему HPA, например, степень подавления системы HPA составляет 35% или меньше на 14-й день после введения. В некоторых вариантах осуществления замедленное устойчивое высвобождение кортикостероида не оказывает существенного супрессирующего воздействия на систему HPA, например, уровень супрессии системы HPA является незначительным и/или необнаруживаемым на 14-й день после инъекции. В некоторых вариантах осуществления замедленное устойчивое высвобождение кортикостероида не оказывает существенного супрессирующего воздействия на систему HPA, например, уровень супрессии системы HPA является незначительным в любой момент времени после инъекции. В некоторых вариантах осуществления продолжительность замедленного высвобождения составляет от 21 дня до 90 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность замедленного высвобождения составляет от 21 дня до 60 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность замедленного высвобождения составляет от 14 дней до 30 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения компонента во время начального “взрыва” составляет от 0 до 10 дней, например, от начала 1-го дня до окончания 10-го дня. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения компонента во время начального “взрыва” составляет от 0 до 6 дней, например, от начала 1-го дня до окончания 6-го дня. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения компонента во время начального “взрыва” составляет от 0 до 2 дней, например, от начала 1-го дня до окончания 2-го дня. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения компонента во время начального “взрыва” составляет от 0 до 1 дня, например, от начала 1-го дня до окончания 1-го дня.

Композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, можно использовать в комбинации с любым из различных терапевтических средств, также называемым здесь "совместно применяемыми терапевтическими средствами". Например, композиции микрочастиц кортикостероидов можно использовать в комбинации с раствором или суспензией кортикостероида с немедленным высвобождением, который обеспечивает сильные местные воздействия в течение от 1 дня до 14 дней после введения, и который обеспечивает системные воздействия, которые могут быть ассоциированы с временным подавлением системы HPA. Например, 40 мг триамцинолона ацетонида с немедленным высвобождением, введенного совместно с композицией микрочастиц кортикостероидов во внутрисуставное пространство, как предполагается, будут создавать высокие местные концентрации, сохраняющиеся в течение приблизительно 12 дней. Указанные высокие местные концентрации могут быть ассоциированы с максимальной концентрацией в плазме триамцинолона ацетонида приблизительно 10 нг/мл в 1-й день, и в течение первых 12 дней высвобождения триамцинолона ацетонида из внутрисуставного пространства могут быть ассоциированы с временным подавлением системы HPA с максимальным эффектом приблизительно 60% подавления продукции эндогенного кортизола в 1-2 день (Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7). На 12-й день вклад компонента с немедленным высвобождением в концентрацию в плазме крови будет небольшим, менее 0,1 нг/мл, и вклад во внутрисуставную концентрацию компонента с немедленным высвобождением также будет небольшим. Однако на 12-й день и позже композиция микрочастиц кортикостероидов будет продолжать высвобождать кортикостероид во внутрисуставное пространство со скоростью, которая увеличивает продолжительность терапевтического эффекта и не подавляет систему HPA. В некоторых вариантах осуществления один и тот же кортикостероид используется в компонентах с немедленным высвобождением и с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления компонент с немедленным высвобождением содержит кортикостероид, который отличается от кортикостероида компонента с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления замедленное устойчивое высвобождение кортикостероида не будет оказывать неблагоприятного супрессирующего воздействия на систему HPA. В некоторых вариантах осуществления период замедленного высвобождения составляет от 21 дня до 90 дней. В некоторых вариантах осуществления период замедленного высвобождения составляет от 21 дня до 60 дней. В некоторых вариантах осуществления период замедленного высвобождения составляет от 14 дней до 30 дней. В некоторых вариантах осуществления сильное местное воздействие, связанное с компонентом с немедленным высвобождением, сохраняется в течение от 1 дня до 14 дней. В некоторых вариантах осуществления сильное местное воздействие, связанное с компонентом с немедленным высвобождением, сохраняется в течение от 1 дня до 10 дней. В некоторых вариантах осуществления сильное местное воздействие, связанное с компонентом с немедленным высвобождением, сохраняется в течение от 1 дня до 8 дней. В некоторых вариантах осуществления, сильное местное воздействие, связанное с компонентом с немедленным высвобождением, сохраняется в течение от 1 дня до 6 дней. В некоторых вариантах осуществления сильное местное воздействие, связанное с компонентом с немедленным высвобождением, сохраняется в течение от 1 дня до 4 дней.

После введения композиция микрочастиц кортикостероидов может обеспечить начальное высвобождение кортикостероида в месте введения, например, во внутрисуставном пространстве и/или околосуставном пространстве. После того, как происходит начальное высвобождение кортикостероида, сохраняется контролируемое или замедленное высвобождение композиций микрочастиц кортикостероидов для обеспечения терапевтических (например, внутрисуставных и/или околосуставных) концентраций кортикостероида для подавления воспаления, поддержания обезболивания и/или замедления, прекращения или регресса структурного повреждения в течение дополнительного периода терапии после введения (фиг. 1, пунктирные линии вверху). Однако системное воздействие, ассоциированное с компонентом замедленного высвобождения, не подавляет систему HPA (фиг. 1, пунктирные линии внизу). Таким образом, изобретение охватывает виды терапии и композиции, которые могут проявлять начальное высвобождение кортикостероида с последующим контролируемым или замедленным высвобождением, где терапия включает период терапии, во время которого кортикостероид высвобождается из компонента с замедленным высвобождением, и уровни кортикостероида в плазме не оказывают негативного подавляющего воздействия на систему HPA.

В некоторых вариантах осуществления продолжительность замедленного высвобождения составляет от 21 дня до 90 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность замедленного высвобождения составляет от 21 дней до 60 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность замедленного высвобождения составляет от 14 дней до 30 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения формы с немедленным высвобождением составляет от 1 дня до 14 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения формы с немедленным высвобождением составляет от 1 дня до 10 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения формы с немедленным высвобождением составляет от 1 дня до 8 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения формы с немедленным высвобождением составляет от 1 дня до 6 дней. В некоторых вариантах осуществления продолжительность высвобождения формы с немедленным высвобождением составляет от 1 дня до 4 дней.

Изобретение предлагает популяции микрочастиц, содержащие кортикостероид класса В или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу, смешанные с матрицей, инкапсулированные в матрицу или объединенные другим путем с матрицей сополимера молочной и гликолевой кислот, где кортикостероид класса В составляет от 22% до 28% микрочастиц.

Изобретение также предлагает препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса В, который включает микрочастицу сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса В, где масса кортикостероида класса В составляет от 22% до 28% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

Изобретение также предлагает композиции, которые включают (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса В, и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса В составляет от 22% до 28% от массы микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (i) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (ii) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,3 до 0,5 дл/г; (iii) молярное отношение лактид:гликолид от 80:20 до 60:40; и/или (iv) сополимер молочной и гликолевой кислот является кэпированным по концевой карбоксильной группе.

В некоторых вариантах осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, сополимер является биодеградируемым. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот представляет собой сополимер поли(молочная-co-гликолевая) кислота (PLGA). В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота в диапазоне приблизительно от 80:20 до 60:40. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота 75:25.

Изобретение также предлагает популяции микрочастиц, содержащие кортикостероид класса В или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу, смешанные с матрицей, инкапсулированные в матрицу или объединенные другим путем с матрицей сополимера - сополимерами молочной и гликолевой кислот с разным молекулярным весом, где масса кортикостероида класса В составляет от 12% до 28% от массы микрочастиц. В некоторых вариантах осуществления композиция микрочастиц, содержащая кортикостероид, включает в себя кортикостероид класса В и микрочастицу, полученную с применением композиции 75:25 PLGA на основе двух полимеров PLGA, из которых один имеет низкий молекулярный вес, а другой - высокий молекулярный вес в отношении два к одному, соответственно. Низкомолекулярный PLGA обладает молекулярным весом в диапазоне 15-35 кДа и характеристической вязкостью в диапазоне от 0,2 до 0,35 дл/г, и высокомолекулярный PLGA обладает молекулярным весом в диапазоне 70-95 кДа и характеристической вязкостью в диапазоне от 0,5 до 0,70 дл/г. В указанных композициях микрочастиц кортикостероида TCA/75:25 PLGA, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

Изобретение также предоставляет популяции микрочастиц, включающие в себя кортикостероид класса В или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу, смешанные с матрицей, инкапсулированные в матрицу или объединенные другим путем с матрицей сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащей 10-20% триблока (PEG-PLGA-PEG), обладающей характеристической вязкостью в диапазоне от 0,6 до 0,8 дл/г, где масса кортикостероида класса В составляет от 22% до 28% от массы микрочастиц. В некоторых вариантах осуществления композиция микрочастиц кортикостероидов включает кортикостероид класса В и микрочастицу, полученную с применением композиции PLGA 75:25 и содержащую 10-20% триблока (PEG-PLGA-PEG), обладающую характеристической вязкостью в диапазоне от 0,6 до 0,8 дл/г. В указанных композициях микрочастиц кортикостероида TCA/75:25 PLGA, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

Указанные композиции микрочастиц кортикостероида класса B, их препараты и популяции при введении пациенту проявляют сниженные нежелательные побочные эффекты у пациента, например, нежелательные эффекты на хрящевую или другую структурную ткань у пациента, по сравнению с каким-либо введением, например, введением во внутрисуставное пространство сустава, эквивалентного количества кортикостероида класса В в отсутствие какой-либо микрочастицы или другого типа включения, смешивания или инкапсулирования.

В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса В представляет собой триамцинолона ацетонид или его коммерчески доступный химический аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида, содержащегося в микрочастицах, находится в диапазоне 10-90 мг, где масса кортикостероида класса В составляет 12-28% от массы микрочастицы, например, 22-28% от массы микрочастицы (т.е., если кортикостероид составляет 28% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 35,7-321,4 мг, и т.д. для всех значений в диапазоне 22-28% дозовой нагрузки, если кортикостероид составляет 25% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 40-360 мг, если кортикостероид составляет 22% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 45,5-409,1 мг, если кортикостероид составляет 12% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 83,3-750 мг, и т.д. для всех значений в диапазоне 12-28% дозовой нагрузки). В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса В, содержащийся в микрочастицах, составляет 12-28% микрочастицы, например, 22-28% микрочастицы, и общая доза кортикостероида находится в диапазоне, выбранном из 10-80 мг, 10-70 мг, 10-60 мг, 10-50 мг, 10-40 мг, 10-30 мг, 10-20 мг, 20-90 мг, 20-80 мг, 20-70 мг, 20-60 мг, 20-50 мг, 20-40 мг, 20-30 мг, 30-90 мг, 30- 80 мг, 30-70 мг, 30-60 мг, 30-50 мг, 30-40 мг, 40-90 мг, 40-80 мг, 40-70 мг, 40-60 мг, 40-50 мг, 50-90 мг, 50-80 мг, 50-70 мг, 50-60 мг, 60-90 мг, 60-80 мг, 60-70 мг, 70-90 мг, 70-80 мг и 80-90 мг. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса В высвобождается в течение от 14 дней до 90 дней.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр от 10 мкм до 100 мкм, например, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где функциональная группа PEG составляет от 25% до 0% масс. микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастиц, которые включают в себя функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиля биодоступности.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, композиция микрочастиц кортикостероидов включает триамцинолона ацетонид (TCA) и микрочастицу, полученную с применением композиции PLGA 75:25, обладающую характеристической вязкостью в диапазоне от 0,3 до 0,5 дл/г и/или молекулярным весом в диапазоне 40-70 кДа, например 50-60 кДа. В указанных композициях микрочастиц кортикостероидов TCA/75:25 PLGA, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне от 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В случае композиций микрочастиц TCA/75:25 PLGA, диапазон количества TCA в процентном отношении составляет 22-28%. В одном варианте осуществления количество TCA в процентном отношении в микрочастицах составляет 25%.

Микрочастицы в композициях микрочастиц TCA PLGA могут быть созданы с применением полимеров PLGA, характеризующихся диапазоном значений молекулярного веса от 40 до 70 кДа, наиболее предпочтительно от 50 до 60 кДа, и диапазоном значений характеристической вязкости от 0,5 до 0,5 дл/г, наиболее предпочтительно от 0,38 до 0,42 дл/г.

В случае композиций микрочастиц TCA/75:25 PLGA, общая доза кортикостероида, содержащегося в микрочастицах, находится в диапазоне 10-90 мг, где TCA составляет 22-28% микрочастицы (т.е. если TCA составляет 25% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 40-360 мг, если TCA составляет 22% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 45,5-409,1 мг, если TCA составляет 28% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 35,7-321,4 мг, и т.д. для всех значений в диапазоне 22-28% дозовой нагрузки). В некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида, содержащегося в микрочастицах, находится в диапазоне, выбранном из 10-80 мг, 10-70 мг, 10-60 мг, 10-50 мг, 10- 40 мг, 10-30 мг, 10-20 мг, 20-90 мг, 20-80 мг, 20-70 мг, 20-60 мг, 20-50 мг, 20-40 мг, 20-30 мг, 30-90 мг, 30-80 мг, 30-70 мг, 30-60 мг, 30-50 мг, 30-40 мг, 40-90 мг, 40-80 мг, 40-70 мг, 40-60 мг, 40-50 мг, 50-90 мг, 50-80 мг, 50-70 мг, 50-60 мг, 60- 90 мг, 60-80 мг, 60-70 мг, 70-90 мг, 70-80 мг и 80-90 мг.

В некоторых вариантах осуществления композиций микрочастиц TCA/75:25 PLGA, микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где функциональная группа PEG составляет от 25% до 0% веса в процентах микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастиц, которые включают функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиля биодоступности.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, композиция микрочастиц кортикостероидов включает триамцинолона ацетонид (TCA) и микрочастицу, полученную с применением композиции PLGA 75:25 и содержащую 10-20% триблока (PEG-PLGA-PEG), обладающую характеристической вязкостью в диапазоне от 0,6 до 0,8 дл/г. В указанных композициях микрочастиц кортикостероида TCA/75:25 PLGA микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, композиция микрочастиц кортикостероидов включает триамцинолона ацетонид (TCA) и микрочастицу, полученную с применением композиции PLGA 75:25 с двумя полимерами PLGA, один из которых имеет низкий молекулярный вес, а другой - высокий молекулярный вес, в отношении два к одному, соответственно. Низкомолекулярный PLGA обладает молекулярным весом в диапазоне 15-35 кДа и характеристической вязкостью в диапазоне от 0,2 до 0,35 дл/г, и высокомолекулярный PLGA обладает молекулярным весом в диапазоне 70-95 кДа и характеристической вязкостью в диапазоне от 0,5 до 0,70 дл/г. В указанных композициях TCA/75:25 PLGA микрочастиц кортикостероида, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

Указанные композиции микрочастиц TCA, их препараты и популяции при введении пациенту проявляют сниженные нежелательные побочные эффекты у пациента, например, нежелательные эффекты в отношении хрящевой ткани пациента или в отношении другой структурной ткани, по сравнению с соответствующим введением, например, введением во внутрисуставное пространство сустава, эквивалентного количества TCA в отсутствие какой-либо микрочастицы или другого типа включения, смешивания или инкапсулирования.

В другом варианте осуществления композиция микрочастиц кортикостероидов включает кортикостероид класса A, C или D и микрочастицу, полученную с применением композиции PLGA 50:50. Например, в некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса А представляет собой преднизолон. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса С представляет собой бетаметазон. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса D представляет собой флутиказон или пропионат флутиказона. В указанных композициях микрочастиц кортикостероида класса A, C или D, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне от 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В случае композиций микрочастиц на основе PLGA, содержащих кортикостероид класса A и/или класса C, диапазон содержания кортикостероида в процентном отношении составляет 10-40%, например, 15%-30%. В случае композиций микрочастиц на основе PLGA, содержащих кортикостероид класса D, диапазон содержания кортикостероида в процентном отношении составляет 8-20%.

Микрочастицы в композициях микрочастиц на основе PLGA, содержащих кортикостероид класса A, C или D, созданы с применением полимеров PLGA, обладающих диапазоном значений характеристической вязкости от 0,35 до 0,5 дл/г и приблизительными значениями молекулярного веса от 40 кДа до 70 кДа.

Указанные композиции микрочастиц кортикостероида класса A, C или D, их препараты или популяции при введении пациенту проявляют сниженные нежелательные побочные эффекты у пациента, например, нежелательные эффекты на хрящ пациента или другую структурную ткань, по сравнению с введением, например, введением во внутрисуставное пространство сустава, эквивалентного количества кортикостероида класса A, C или D в отсутствие какой-либо микрочастицы или другого типа включения, смешивания или инкапсулирования.

Изобретение предлагает популяции микрочастиц, содержащие кортикостероид класса А или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу, смешанные с матрицей, инкапсулированные в матрицу или объединенные другим путем с матрицей сополимера молочная кислота-гликолевая кислота, где масса кортикостероида класса А составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц.

Изобретение также предоставляет препараты с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса А, включающие микрочастицу сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса А, где масса кортикостероида класса А составляет от 10% до 40%, например, от 15% до 30%, от массы матрицы микрочастицы сополимера молочной и гликолевой кислот.

Изобретение предлагает композиции, которые включают (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса А, и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где кортикостероид класса А составляет от 15% до 30% микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (i) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (ii) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; (iii) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 45:55; и/или (iv) сополимер молочной и гликолевой кислот представляет собой сополимер с кэпированной концевой карбоксильной группой.

В некоторых вариантах осуществления сополимер является биодеградируемым. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот представляет собой сополимер поли(молочная-co-гликолевая) кислота (PLGA). В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота в диапазоне приблизительно от 60:40 до 45:55. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота 50:50.

В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса А представляет собой преднизолон или его коммерчески доступный химический аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида класса А, содержащегося в микрочастицах, находится в диапазоне, выбранном из 10-250 мг, где кортикостероид класса А составляет 10-40%, например, 15-30% микрочастицы (т.е., если кортикостероид составляет 10% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 100-2500 мг, если кортикостероид составляет 15% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 66,7-1666,7 мг, если кортикостероид составляет 20% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 50-1250 мг, если кортикостероид составляет 25% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 40-1000 мг, если кортикостероид составляет 30% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 33,3-833,3 мг, если кортикостероид составляет 40% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 25-625 мг и так далее для всех значений между 10-40% дозовой нагрузки). Например, в некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида находится в диапазоне 10-225 мг, 10-200 мг, 10-175 мг, 10-150 мг, 10-120 мг, 10-100 мг, 10-75 мг, 10- 50 мг, 10-25 мг, 20-250 мг, 20-225 мг, 20-200 мг, 20-175 мг, 20-150 мг, 20-125 мг, 20-100 мг, 20-75 мг, 20-50 мг, 30-250 мг, 30-225 мг, 30-200 мг, 30-175 мг, 30-150 мг, 30-120 мг, 30-100 мг, 30-75 мг, 30-50 мг, 40-250 мг, 40-225 мг, 40-200 мг, 40-175 мг, 40-150 мг, 40-120 мг, 40-100 мг, 40-75 мг, 50-250 мг, 50-225 мг, 50-200 мг, 50-175 мг, 50-150 мг, 50-120 мг, 50-100 мг, 50-75 мг, 60-250 мг, 60-225 мг, 60-200 мг, 60-175 мг, 60-150 мг, 60-120 мг, 60-100 мг, 60-75 мг, 70-250 мг, 70-225 мг, 70-200 мг, 70-175 мг, 70-150 мг, 70-120 мг, 70-100 мг, 80-250 мг, 80-225 мг, 80-200 мг, 80-175 мг, 80-150 мг, 80-120 мг, 80-100 мг, 90-250 мг, 90-225 мг, 90-200 мг, 90-175 мг, 90-150 мг или 90-120 мг. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса А высвобождается в течение от 14 дней до 90 дней.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр от 10 мкм до 100 мкм, например, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где функциональная группа PEG составляет от 25% до 0% веса в процентах микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы, которые включают функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиля биодоступности.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, композиция микрочастиц кортикостероидов включает преднизолон и микрочастицу, полученную с применением композиции 50:50 PLGA, обладающего молекулярным весом в диапазоне от 40 кДа до 70 кДа. В указанных композициях микрочастиц кортикостероида преднизолон/50:50 PLGA, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм.

В случае композиций микрочастиц преднизолон/50:50 PLGA, диапазон содержания преднизолона в процентном отношении составляет 10-40%, например, 15-30%.

В некоторых вариантах осуществления композиций микрочастиц преднизолон/50:50 PLGA, микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где масса функциональной группы PEG составляет от 25% до 0% от массы микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы, которые включают функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиль биодоступности.

Изобретение предлагает популяции микрочастиц, содержащие кортикостероид класса С или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу, смешанные с матрицей, инкапсулированные в матрицу или объединенные другим путем с матрицей сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса С составляет от 10% до 40% от массы микрочастиц, например от 15% до 30% от массы микрочастиц.

Изобретение также предоставляет препараты с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса С, содержащие микрочастицу сополимера молочной и гликолевой кислот, включающую кортикостероид класса С, где масса кортикостероида класса С составляет от 15% до 30% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

Изобретение предлагает композиции, которые включают (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса С, и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, в которых масса кортикостероида класса С составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц и в которых сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (i) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (ii) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; (iii) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 45:55; и/или (iv) сополимер молочной и гликолевой кислот имеет кэпированные концевые карбоксильные группы.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, сополимер является биодеградируемым. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот представляет собой сополимер поли(молочная-co-гликолевая) кислота (PLGA). В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота в диапазоне приблизительно от 60:40 до 45:55. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота 50:50.

В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса С представляет собой бетаметазон или его коммерчески доступный химический аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида класса С, содержащегося в микрочастицах, находится в диапазоне, выбранном из 2-250 мг, где кортикостероид класса С составляет 10-40%, например, 15-30% микрочастицы (т.е., если кортикостероид составляет 10% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 20-2500 мг, если кортикостероид составляет 15% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 13,3-1666,7 мг, если кортикостероид составляет 20% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 10-1250 мг, если кортикостероид составляет 25% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 8-1000 мг, если кортикостероид составляет 30% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 6,67-833,3 мг, если кортикостероид составляет 40% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 5-625 мг, и т.д. для всех значений в диапазоне 10-40% дозовой нагрузки). Например, в некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида находится в диапазоне 2-225 мг, 2-200 мг, 2-175 мг, 2-150 мг, 2-120 мг, 2-100 мг, 2-75 мг, 2-60 мг, 2-55 мг, 2-50 мг, 2-45 мг, 2-40 мг, 2-35 мг, 2-30 мг, 2-25 мг, 2-20 мг, 2-15 мг, 2-10 мг, 4-225 мг, 4-200 мг, 4-175 мг, 4-150 мг, 4-120 мг, 4-100 мг, 4-75 мг, 4-60 мг, 4-55 мг, 4-50 мг, 4-45 мг, 4-40 мг, 4-35 мг, 4-30 мг, 4-25 мг, 4-20 мг, 4-15 мг, 4-10 мг, 5-225 мг, 5-200 мг, 5-175 мг, 5-150 мг, 5-120 мг, 5-100 мг, 5-75 мг, 5-60 мг, 5-55 мг, 5-50 мг, 5-45 мг, 5-40 мг, 5-35 мг, 5-30 мг, 5-25 мг, 5-20 мг, 5-15 мг, 5-10 мг, 6-225 мг, 6-200 мг, 6-175 мг, 6-150 мг, 6-120 мг, 6-100 мг, 6-75 мг, 6-60 мг, 6-55 мг, 6-50 мг, 6-45 мг, 6-40 мг, 6-35 мг, 6-30 мг, 6-25 мг, 6-20 мг, 6-15 мг, 6-10 мг, 8-225 мг, 8-200 мг, 8-175 мг, 8-150 мг, 8-120 мг, 8-100 мг, 8-75 мг, 8-60 мг, 8-55 мг, 8-50 мг, 8-45 мг, 8-40 мг, 8-35 мг, 8-30 мг, 8-25 мг, 8-20 мг, 8-15 мг, 8-10 мг, 10-225 мг, 10-200 мг, 10-175 мг, 10-150 мг, 10-120 мг, 10-100 мг, 10-75 мг, 10-50 мг, 10-25 мг, 20-250 мг, 20-225 мг, 20-200 мг, 20-175 мг, 20-150 мг, 20-125 мг, 20-100 мг, 20-75 мг, 20-50 мг, 30-250 мг, 30-225 мг, 30-200 мг, 30-175 мг, 30-150 мг, 30-120 мг, 30-100 мг, 30-75 мг, 30-50 мг, 40-250 мг, 40-225 мг, 40-200 мг, 40-175 мг, 40-150 мг, 40-120 мг, 40-100 мг, 40-75 мг, 50-250 мг, 50-225 мг, 50-200 мг, 50-175 мг, 50-150 мг, 50-120 мг, 50-100 мг, 50-75 мг, 60-250 мг, 60-225 мг, 60-200 мг, 60-175 мг, 60-150 мг, 60-120 мг, 60-100 мг, 60-75 мг, 70-250 мг, 70-225 мг, 70-200 мг, 70-175 мг, 70-150 мг, 70-120 мг, 70-100 мг, 80-250 мг, 80-225 мг, 80-200 мг, 80-175 мг, 80-150 мг, 80-120 мг, 80-100 мг, 90-250 мг, 90-225 мг, 90-200 мг, 90-175 мг, 90-150 мг или 90-120 мг. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса С высвобождается в течение от 14 дней до 90 дней.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр от 10 мкм до 100 мкм, например, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где функциональная группа PEG составляет от 25% до 0% веса в процентах микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастиц, которые включают функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиля биодоступности.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, композиция микрочастиц кортикостероида содержит бетаметазон и микрочастицу, полученную с применением композиции PLGA 50:50, характеризующуюся молекулярным весом в диапазоне от 40 кДа до 70 кДа. В указанных микрочастицах композиций кортикостероида бетаметазон/PLGA 50:50, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм, или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В случае композиций микрочастиц, содержащих бетаметазон/50:50 PLGA, диапазон содержания преднизолона в процентном отношении составляет 10-40%, например, 15-30%.

В некоторых вариантах осуществления композиций микрочастиц бетаметазон/50:50 PLGA, микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где масса функциональной группы PEG составляет от 25% до 0% от массы микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастиц, которые включают функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиль биодоступности.

Изобретение предлагает популяции микрочастиц, содержащих кортикостероид класса D или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу, смешанные с матрицей, инкапсулированные в матрицу или объединенные другим путем с матрицей сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% от массы микрочастиц, например, от 10% до 20% от массы микрочастиц.

Изобретение также предоставляет препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса D, включающий микрочастицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса D, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20%, например, от 10% до 20% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот.

Изобретение предлагает композиции, включающие (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса D и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% от массы микрочастиц, например, от 10% до 20% от массы микрочастиц, и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (i) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (ii) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; (iii) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 45:55; и/или (iv) сополимер молочной и гликолевой кислот имеет кэпированные концевые карбоксильные группы.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций сополимер является биодеградируемым. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот представляет собой сополимер поли(молочная-co-гликолевая) кислота (PLGA). В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота в диапазоне приблизительно от 60:40 до 45:55. В некоторых вариантах осуществления сополимер молочной и гликолевой кислот характеризуется молярным отношением молочная кислота:гликолевая кислота 50:50.

В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса D представляет собой пропионат флутиказона, флутиказон или его коммерчески доступный химический аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида класса D, содержащегося в микрочастицах, находится в диапазоне, выбираемом из 1-250 мг, где кортикостероид класса D составляет 8-20% микрочастицы (т.е. если кортикостероид составляет 8% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 12,5-3125 мг, если кортикостероид составляет 10% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 10-2500 мг, если кортикостероид составляет 15% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 6,67-1666,7 мг, если кортикостероид составляет 20% микрочастицы, масса микрочастицы соответствует диапазону 5-1250 мг, и т.д. для всех значений в диапазоне 10-20% дозовой нагрузки). Например, в некоторых вариантах осуществления общая доза кортикостероида находится в диапазоне 1-225 мг, 1-200 мг, 1-175 мг, 1-150 мг, 1-120 мг, 1-100 мг, 1-75 мг, 1-60 мг, 1-55 мг, 1-50 мг, 1-45 мг, 1-40 мг, 1-35 мг, 1-30 мг, 1-25 мг, 1-20 мг, 1-15 мг, 1-10 мг, 2-225 мг, 2-200 мг, 2-175 мг, 2-150 мг, 2-120 мг, 2-100 мг, 2-75 мг, 2-60 мг, 2-55 мг, 2-50 мг, 2- 45 мг, 2-40 мг, 2-35 мг, 2-30 мг, 2-25 мг, 2-20 мг, 2-15 мг, 2-10 мг, 3-225 мг, 3- 200 мг, 3-175 мг, 3-150 мг, 3-120 мг, 3-100 мг, 3-75 мг, 3-60 мг, 3-55 мг, 3-50 мг, 3-45 мг, 3-40 мг, 3-35 мг, 3-30 мг, 3-25 мг, 3-20 мг, 3-15 мг, 3-10 мг, 4-225 мг, 4-200 мг, 4-175 мг, 4-150 мг, 4-120 мг, 4-100 мг, 4-75 мг, 4-60 мг, 4-55 мг, 4-50 мг, 4-45 мг, 4-40 мг, 4-35 мг, 4-30 мг, 4-25 мг, 4-20 мг, 4-15 мг, 4-10 мг, 5-225 мг, 5-200 мг, 5-175 мг, 5-150 мг, 5-120 мг, 5-100 мг, 5-75 мг, 5-60 мг, 5-55 мг, 5-50 мг, 5-45 мг, 5-40 мг, 5-35 мг, 5-30 мг, 5-25 мг, 5-20 мг, 5-15 мг, 5-10 мг, 6-225 мг, 6-200 мг, 6-175 мг, 6-150 мг, 6-120 мг, 6-100 мг, 6-75 мг, 6-60 мг, 6-55 мг, 6-50 мг, 6-45 мг, 6-40 мг, 6-35 мг, 6-30 мг, 6-25 мг, 6-20 мг, 6-15 мг, 6-10 мг, 8-225 мг, 8-200 мг, 8-175 мг, 8-150 мг, 8-120 мг, 8-100 мг, 8-75 мг, 8-60 мг, 8-55 мг, 8-50 мг, 8-45 мг, 8-40 мг, 8-35 мг, 8-30 мг, 8-25 мг, 8-20 мг, 8-15 мг, 8-10 мг, 10-225 мг, 10-200 мг, 10-175 мг, 10-150 мг, 10-120 мг, 10-100 мг, 10-75 мг, 10-50 мг, 10-25 мг, 20-250 мг, 20-225 мг, 20-200 мг, 20-175 мг, 20-150 мг, 20-125 мг, 20-100 мг, 20-75 мг, 20-50 мг, 30-250 мг, 30-225 мг, 30-200 мг, 30-175 мг, 30-150 мг, 30-120 мг, 30-100 мг, 30-75 мг, 30-50 мг, 40-250 мг, 40-225 мг, 40-200 мг, 40-175 мг, 40-150 мг, 40-120 мг, 40-100 мг, 40-75 мг, 50-250 мг, 50-225 мг, 50-200 мг, 50-175 мг, 50-150 мг, 50-120 мг, 50-100 мг, 50-75 мг, 60-250 мг, 60-225 мг, 60-200 мг, 60-175 мг, 60-150 мг, 60-120 мг, 60-100 мг, 60-75 мг, 70-250 мг, 70-225 мг, 70-200 мг, 70-175 мг, 70-150 мг, 70-120 мг, 70-100 мг, 80-250 мг, 80-225 мг, 80-200 мг, 80-175 мг, 80-150 мг, 80-120 мг, 80-100 мг, 90-250 мг, 90-225 мг, 90-200 мг, 90-175 мг, 90-150 мг или 90-120 мг. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид класса D высвобождается в течение от 14 дней до 90 дней.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр от 10 мкм до 100 мкм, например, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В некоторых вариантах осуществления микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где функциональная группа PEG составляет от 25% до 0% масс. микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастиц, которые включают функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиля биодоступности.

В одном варианте осуществления указанных популяций, препаратов и/или композиций, композиция микрочастиц кортикостероидов включает пропионат флутиказона или флутиказон и микрочастицу, полученную с применением композиции 50:50 PLGA, обладающего молекулярным весом в диапазоне от 40 кДа до 70 кДа. В указанных композициях микрочастиц кортикостероида флутиказон или пропионат флутиказона/50:50 PLGA, микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 10-100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средний диаметр в диапазоне 20-100 мкм, 20-90 мкм, 30-100 мкм, 30-90 мкм, или 10-90 мкм. Следует понимать, что указанные диапазоны относятся к среднему диаметру всех микрочастиц в данной популяции. Диаметр любой данной отдельной микрочастицы должен находиться в пределах стандартного отклонения относительно среднего диаметра.

В случае композиций микрочастиц, содержащих флутиказон или пропионат флутиказона/50:50 PLGA, диапазон количества преднизолона в процентном отношении составляет 10-20%.

В некоторых вариантах осуществления композиций микрочастиц, содержащих флутиказон или пропионат флутиказона/50:50 PLGA, микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где масса функциональной группы PEG составляет от 25 до 0% от массы микрочастицы. В некоторых вариантах осуществления микрочастиц, которые включают функциональную группу PEG, популяции, препараты и/или композиции по изобретению не требуют присутствия PEG для проявления желаемой кинетики замедленного высвобождения кортикостероида и профиля биодоступности.

Указанные варианты осуществления композиций микрочастиц кортикостероида были отобраны, поскольку комбинация класса кортикостероида, типа микрочастицы, молекулярного веса полимеров, использованных для создания микрочастицы, молярного отношения лактид:гликолид и/или содержания кортикостероида в процентном отношении проявляет желаемую кинетику высвобождения. Указанные варианты осуществления также проявляют желаемую кинетику высвобождения с минимальной супрессией системы HPA.

Изобретение предлагает способы лечения боли или воспаления у пациента, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества популяции микрочастиц, выбранных из следующих популяций: (i) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса В или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса В составляет от 22% до 28% от массы микрочастиц; (ii) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса А или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса А составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц; (iii) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса С или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса С составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц; и (iv) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса D или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% микрочастиц. В некоторых вариантах осуществления популяция микрочастиц высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA). В некоторых вариантах осуществления популяция микрочастиц высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что, например, уровни супрессии кортизола составляют 35% или меньше на 14-й день после введения. В некоторых вариантах осуществления популяция микрочастиц высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола являются незначительными и/или необнаруживаемыми на 14-й день после введения. В некоторых вариантах осуществления популяция микрочастиц высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола являются незначительными в любой момент времени после введения.

Изобретение предлагает способы лечения боли или воспаления у пациента, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества препарата с контролируемым или замедленным высвобождением, выбранного из следующих препаратов: (i) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса В, включающий микрочастицу сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса В, где масса кортикостероида класса В составляет от 22% до 28% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот; (ii) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса А, включающий микрочастицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса А, где масса кортикостероида класса А составляет от 15% до 30% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот; (iii) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса С, включающий микрочастицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса С, где масса кортикостероида класса С составляет от 15% до 30% от массы матрицы микрочастицы сополимера молочной и гликолевой кислот; и (iv) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса D, включающий микрочастицу сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса D, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот. В некоторых вариантах осуществления препарат с контролируемым или замедленным высвобождением высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA). В некоторых вариантах осуществления препарат с контролируемым или замедленным высвобождением высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что, например, уровни подавления продукции кортизола составляют 35% или меньше на 14-й день после введения. В некоторых вариантах осуществления препарат с контролируемым или замедленным высвобождением высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни подавления продукции кортизола являются незначительными и/или необнаруживаемыми на 14 день после введения. В некоторых вариантах осуществления препарат с контролируемым или замедленным высвобождением высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни подавления продукции кортизола являются незначительными в любой момент времени после введения.

Изобретение предлагает способы лечения боли или воспаления у пациента, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции, выбранной из следующих препаратов: (i) композиция, включающая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса В и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса В составляет от 22% до 28% от массы микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,5 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 80:20 до 60:40; (ii) композиция, включающая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса А и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса А составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 45:55; (iii) композиция, включающая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса С и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса С составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 45:55; и (iv) композиция, включающая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса D и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 45:55. В некоторых вариантах осуществления композиция высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA). В некоторых вариантах осуществления композиция высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что, например, уровни супрессии кортизола соответствуют 35% или ниже на 14-й день после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола являются незначительными и/или необнаруживаемыми на 14-й день после введения. В некоторых вариантах осуществления композиция высвобождает кортикостероид способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола являются незначительными в любой момент времени после введения.

В некоторых вариантах осуществления популяцию микрочастиц, препарат с контролируемым или замедленным высвобождением или композицию вводят в виде одной или более внутрисуставных инъекций. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет остеоартрит, ревматоидный артрит, острый подагрический артрит и синовит. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет острый бурсит, подострый бурсит, острый неспецифический теносиновит или эпикондилит.

Согласно одному аспекту предоставляется способ лечения боли и/или воспаления в суставе пациента, который включает введение внутрисуставно (например, с помощью одной или более инъекций) пациенту с заболеванием сустава (например, остеоартрит остеоартрит или ревматоидный артрит) композиции, которая содержит один или более кортикостероид, например, кортикостероид композиций, описанных здесь. Терапевтически эффективные количества одного или более кортикостероидов высвобождаются в течение периода времени со скоростью, которая не оказывает супрессирующего воздействия (например, неблагоприятного и/или ощутимого) на систему HPA.

Согласно другому аспекту предоставляется способ лечения боли и/или воспаления в суставе пациента, который включает введение внутрисуставно (например, с помощью одной или более инъекций) терапевтически эффективного количества одного или более кортикостероидов в композиции пациенту с заболеванием сустава (например, остеоартрит или ревматоидный артрит). Композиция имеет в своем составе композицию микрочастиц с замедленным высвобождением, которая может высвобождать или не высвобождать обнаруживаемые уровни кортикостероида в течение периода времени после введения и которая высвобождает определяемое количество кортикостероида(ов) после введения, где скорость высвобождения кортикостероида из композиции микрочастиц с замедленным высвобождением не оказывает неблагоприятного супрессирующего воздействия на систему HPA. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид, высвобождаемый из композиции микрочастиц с замедленным высвобождением, не будет оказывать измеряемого супрессирующего воздействия на систему HPA.

Согласно определенным вариантам осуществления упомянутых выше способов, композиция включает популяцию микрочастиц из биодеградируемого полимера, которые содержат кортикостероиды. В некоторых вариантах осуществления кортикостероиды составляют от 2% до 75% (мас./мас.) микрочастиц, предпочтительно приблизительно от 5% до 50% (мас./мас.) микрочастиц, и более предпочтительно от 5% до 40% или от 10% до 30% (мас./мас.) микрочастиц. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средневзвешенный диаметр от 10 мкм до 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы создают из гидрогеля, гиалуроновой кислоты, PLA или PLGA. Например, микрочастицы создают из PLGA с отношением сополимера лактид к гликолиду приблизительно от 45:55 до 80:20. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона гексацетонид, преднизолон, метилпреднизолон, бутенозид, мометазон, циклесонид, флутиказон, их соли, сложные эфиры или их комбинации.

По еще одному аспекту предоставляется композиция, которая включает популяцию микрочастиц из биодеградируемого полимера, которые содержат кортикостероид(ы). Например, кортикостероид представляет собой бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона гексацетонид, преднизолон, метилпреднизолон, бутенозид, мометазон, циклесонид, флутиказон, их соли, сложные эфиры или их комбинации. Если композицию вводят внутрисуставно (например, с помощью одной или более инъекций), терапевтически эффективное количество кортикостероида высвобождается в течение периода времени со скоростью, которая не оказывает супрессирующего воздействия на систему HPA. В некоторых вариантах осуществления высвобождаемый кортикостероид(ы) не будет оказывать неблагоприятного супрессирующего воздействия на систему HPA. В некоторых вариантах осуществления высвобождаемый кортикостероид(ы) не будет оказывать измеряемого неблагоприятного супрессирующего воздействия на систему HPA.

Согласно другому аспекту предоставляется композиция, которая включает популяцию микрочастиц из биодеградируемого полимера, которые содержат кортикостероид(ы). Например, кортикостероид представляет собой бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона гексацетонид, преднизолон, метилпреднизолон, буденозид, мометазон, циклесонид, флутиказон, их соли, сложные эфиры или их комбинации. Если композицию вводят внутрисуставно (например, с помощью одной или более инъекций), терапевтически эффективные количества кортикостероида(ов) высвобождаются после введения из первого компонента в течение первого периода времени и из компонента с замедленным высвобождением в течение второго периода времени. Кроме того, скорость высвобождения кортикостероида(ов) из компонента с замедленным высвобождением не оказывает супрессирующего воздействия на систему HPA. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид(ы), высвобождаемый из компонента с замедленным высвобождением в течение второго периода времени, не будет оказывать неблагоприятного супрессирующего воздействия на систему HPA. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид(ы), высвобождаемый из компонента с замедленным высвобождением в течение второго периода времени, не будет оказывать измеряемого супрессирующего воздействия на систему HPA. В некоторых вариантах осуществления первый компонент включает раствор или суспензию, содержащую кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления первый компонент содержит кортикостероид, который отличается от кортикостероида компонента с замедленным высвобождением. В других вариантах осуществления один и тот же кортикостероид используется как в первом компоненте, так и в компоненте с замедленным высвобождением.

Согласно определенным вариантам осуществления упомянутых выше композиций, кортикостероиды составляют от 2% до 75% (мас./мас.) микрочастиц, предпочтительно приблизительно от 5% до 50% (мас./мас.) микрочастиц, и более предпочтительно от 5% до 40% (мас./мас.) микрочастиц. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы имеют средневзвешенный диаметр от 10 мкм до 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления микрочастицы создают из гидрогеля, гиалуроновой кислоты, PLA или PLGA. Например, микрочастицы создают из PLGA с отношением сополимера лактид к гликолиду приблизительно от 45:55 до 80:20. В некоторых вариантах осуществления композиции также включают раствор или суспензию, содержащую кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид, содержащийся в растворе или в суспензии, включает в себя кортикостероид, который отличается от кортикостероида, обнаруживаемого в микрочастицах.

Изобретение также предоставляет способы замедления, прекращения или регресса прогрессирующего структурного повреждения тканей, обусловленного хроническим воспалительным заболеванием у пациента, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества популяции микрочастиц, выбранной из следующих популяций: (i) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса В или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероид класса В составляет от 22% до 28% от массы микрочастиц; (ii) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса А или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса А составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц; (iii) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса С или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса С составляет от 15% до 30% от массы микрочастиц; и (iv) популяция микрочастиц, содержащая кортикостероид класса D или его фармацевтически приемлемую соль, включенные в матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% от массы микрочастиц. В некоторых вариантах осуществления популяция микрочастиц высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного подавляющего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (систему HPA).

Изобретение также предоставляет способы замедления, прекращения или регресса прогрессирующего структурного повреждения тканей, обусловленного хроническим воспалительным заболеванием у пациента, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества препарата с контролируемым или замедленным высвобождением, выбранного из следующих препаратов: (i) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса В, включающий микрочастицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса В, где масса кортикостероида класса В составляет от 22% до 28% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот; (ii) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса А, включающий микрочастицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса А, где масса кортикостероида класса А составляет от 15% до 30% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот; (iii) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса С, включающий микрочастицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса С, где масса кортикостероида класса С составляет от 15% до 30% от массы матрицы микрочастицы сополимера молочной и гликолевой кислот; и (iv) препарат с контролируемым или замедленным высвобождением кортикостероида класса D, включающий микрочастицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, содержащую кортикостероид класса D, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% от массы матрицы микрочастицы на основе сополимера молочной и гликолевой кислот. В некоторых вариантах осуществления препарат с контролируемым или замедленным высвобождением высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA).

Изобретение также предоставляет способы замедления, прекращения или регресса прогрессирующего структурного повреждения тканей, обусловленного хроническим воспалительным заболеванием у пациента, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции, выбранной из следующих препаратов: (i) композиция, содержащая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса В и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где кортикостероид класса В составляет от 22% до 28% микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,3 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 80:20 до 60:40; (ii) композиция, содержащая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса А и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где кортикостероид класса А составляет от 15% до 30% микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 50:50; (iii) композиция, включающая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса С и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где кортикостероид класса С составляет от 15% до 30% микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 50:50; и (iv) композиция, содержащая (a) микрочастицы с контролируемым или замедленным высвобождением, содержащие кортикостероид класса D и матрицу на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, где масса кортикостероида класса D составляет от 8% до 20% от массы микрочастиц и где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает одной или более из следующих характеристик: (1) молекулярный вес в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа; (2) характеристическая вязкость в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г; или (3) молярное отношение лактид:гликолид от 60:40 до 50:50. В некоторых вариантах осуществления композиция высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA).

В некоторых вариантах осуществления популяцию микрочастиц, препарат с контролируемым или замедленным высвобождением или композицию вводят в виде одной или более внутрисуставных инъекций. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет остеоартрит, ревматоидный артрит, острый подагрический артрит и синовит. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет острый бурсит, подострый бурсит, острый неспецифический теносиновит или эпикондилит.

Изобретение также предоставляет способы замедления, прекращения, регресса или, в других случаях, препятствования развитию прогрессирующего структурного повреждения тканей, обусловленного хроническим воспалительным заболеванием, например, повреждение хряща, ассоциированное с остеоартритом. В одном варианте осуществления способ включает введение пациенту, например, местное введение, терапевтически эффективного количества одного или более кортикостероида в композиции, где композиция высвобождает кортикостероид(ы) в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA). Методы оценки эффекта композиции кортикостероида на прогрессирование заболевания включают контролируемые клинические исследования, в которых оценивают клинические результаты и/или используют технологии создания изображений, такие как, например, магнитно-резонансная томография (MRI), для определения эффектов, оказываемых на структуру тканей при хроническом воспалении, например, эффектов, оказываемых на объем хрящевой ткани и других суставных и околосуставных структур при остеоартрите и ревматоидном артрите (смотреть, например, публикации Eckstein F, et al. "Magnetic resonance imaging (MRI) of articular cartilage in knee osteoarthritis (OA): morphological assessment. "Osteoarthritis Cartilage 14 Suppl A (2006): A46-75; Lo GH, et al. "Bone marrow lesions in the knee are associated with increased local bone density." Arthritis Rheum 52 (2005): 2814-21; and Lo GH, et al. "The ratio of medial to lateral tibial plateau bone mineral density and compartment-specific tibiofemoral osteoarthritis." Osteoarthritis Cartilage 14 (2006): 984-90, содержание каждой из которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте). Композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, по-видимому, проявляют незначительные негативные эффекты или их отсутствие, например, структурное повреждение тканей, и если исходить из предварительных результатов и исследований, описанных в Примерах ниже, указанные композиции микрочастиц кортикостероида, по-видимому, обладают положительным эффектом, например, замедление, прекращение или регресс структурного повреждения тканей.

Изобретение также предоставляет способы лечения боли и/или воспаления у пациента путем введения пациенту терапевтически эффективного количества одного или более кортикостероидов в композиции, где композиция высвобождает кортикостероид(ы) в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA).

Изобретение также предоставляет способы получения композиций микрочастиц кортикостероидов. Композиции микрочастиц, предоставляемые в описании, могут быть получены с использованием любого из различных подходящих способов.

В случае композиций микрочастиц кортикостероида класса В, в некоторых вариантах осуществления, микрочастицы получают, как описано в Примерах, приведенных ниже. В случае композиций микрочастиц кортикостероида класса В, в некоторых вариантах осуществления, микрочастицы получают, как описано в патенте США № 7261529 и в патенте США № 7758778, содержание каждого из которых включено в описание посредством ссылки во всей полноте. Например, микрочастицы получают с применением процесса выпаривания растворителя, в котором кортикостероид класса В диспергируют в органическом растворе сополимера молочной и гликолевой кислот и смесь обрабатывают для удаления растворителя из смеси, получая таким образом микрочастицы.

В некоторых вариантах осуществления в процессе выпаривания растворителя применяют устройство с высушиванием распылением или с “кипящим слоем” для удаления растворителя и получения микрочастиц. В некоторых вариантах осуществления в процессе выпаривания растворителя применяют вращающийся диск (spinning disk). Например, вращающийся диск представляет собой вращающийся диск, который описан в патенте США № 7261529 и в патенте США № 7758778.

В случае композиций микрочастиц кортикостероида класса В, в некоторых вариантах осуществления, где кортикостероид класса В представляет собой TCA, микрочастицы получают с использованием процесса эмульгирования “твердое вещество в масле в воде”, в котором TCA диспергируют в органическом растворе сополимера молочной и гликолевой кислот и добавляют к водному растворителю для создания микрочастиц.

В случае композиций микрочастиц кортикостероида класса A, C и/или D, в некоторых вариантах осуществления, микрочастицы получают, как описано в Примерах, приведенных ниже. В случае композиций кортикостероида класса A, C и/или D, в некоторых вариантах осуществления, микрочастицы получают, как описано в публикации PCT № WO 95/13799, содержание которой включено в описание посредством ссылки во всей полноте. Например, микрочастицы получают с использованием процесса эмульгирования “твердое вещество в масле в воде”, в котором кортикостероид класса А, кортикостероид класса С и/или кортикостероид класса D диспергируют в органическом растворе сополимера молочной и гликолевой кислот и добавляют к водному растворителю для создания микрочастиц.

Предполагается, что, по возможности, любой вариант осуществления настоящего изобретения может комбинироваться с одним или более другими вариантами осуществления настоящего изобретения, даже если варианты осуществления описываются для различных аспектов настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой график, изображающий внутрисуставные концентрации (сплошная линия вверху) и системные концентрации (сплошная линия внизу) глюкокортикоида, введенного согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения в результате внутрисуставной инъекции. Системная концентрация глюкокортикоида, ассоциированная с клинически значимым подавлением системы HPA, показана в виде пунктирной линии внизу. Верхняя пунктирная линия представляет минимальную внутрисуставную концентрацию, необходимую для поддержания эффективности (определяемой как уменьшение боли и воспаления, или замедления, прекращения или регресс структурного повреждения тканей, вызванного воспалительным заболеванием). Замедленное высвобождение кортикостероида обеспечивает достаточные внутрисуставные концентрации для поддержания эффективности в течение более длительного периода времени и оказывает преходящий, клинически незначимый эффект на систему HPA.

Фигура 2 представляет собой график, изображающий в динамике по времени изменение чувствительности к подавлению продукции эндогенного кортизола (EC50 (нг/мл) в зависимости от времени) в случае внутрисуставного введения 40 мг триамцинолона ацетонида.

Фигура 3 представляет собой график, изображающий в динамике по времени изменение чувствительности к подавлению продукции эндогенного кортизола (EC50 (нг/мл) в зависимости от времени) в случае различных кортикостероидов, вводимых в виде однократной внутрисуставной инъекции в указанной дозе.

Фигура 4 представляет собой график, изображающий плазматические уровни эндогенного кортизола в динамике по времени, без (колонка 1) введения поправки на изменение чувствительности системы HPA после внутрисуставного введения кортикостероидов и с (колонка 2) введением поправки на изменение чувствительности системы HPA после внутрисуставного введения кортикостероидов. Результаты показывают, что чувствительность системы HPA изменяется в зависимости от кортикостероида, дозы и времени с клинически важными проявлениями для выбора доз при пролонгированной доставке во внутрисуставном пространстве.

Фигура 5 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из микрочастиц, содержащих номинальные 25% (мас./мас.) триамцинолона ацетонида в PLGA 75:25.

Фигура 6 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции эндогенного кортизола меньше 35%, с использованием микрочастиц, содержащих номинальные 25% TCA в PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 7 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет менее 35% при использовании номинальных микрочастиц PLGA 75:25, содержащих 25% TCA. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 8 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из второго препарата номинальных микрочастиц, содержащего 25% триамцинолона ацетонида в PLGA 75:25, при использовании альтернативного варианта изготовления.

Фигура 9 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции эндогенного кортизола меньше 35%, при использовании второго препарата номинальных микрочастиц, содержащих 25% TCA в PLGA 75:25, полученных с помощью альтернативного варианта изготовления. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 10 представляет собой график, изображающий, рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании второго препарата номинальных частиц, содержащих 25% TCA в PLGA 75:25, полученных с помощью альтернативного варианта изготовления. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 11 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из номинальных микрочастиц, содержащих 25% триамцинолона ацетонида в 5% PEG 1450/PLGA 75:25.

Фигура 12 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из номинальных микрочастиц, содержащих 25% триамцинолона ацетонида в 10% PEG 3350/PLGA 75:25.

Фигура 13 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции эндогенного кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 25% TCA 5% PEG 1450/PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 14 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 25% TCA в 10% PEG 3350/PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 15 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 25% TCA в 5% PEG 1450/PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 16 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 25% TCA в 10% PEG 3350/PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 17 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения триамцинолона ацетонида из номинальных микрочастиц PLGA 75:25 с содержанием 40%, 25% 20%, 15% и 10% TCA.

Фигура 18 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из номинальных микрочастиц, содержащих 25% TCA в PLGA 75:25 (29 кДа) и PLGA 75:25 (54 кДа).

Фигура 19 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения триамцинолона ацетонида из композиций микрочастиц на основе PLGA 50:50.

Фигура 20 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% триамцинолона ацетонида в PLGA 75:25 плюс триблок.

Фигура 21 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% TCA в матрице 10% триблок/PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 22 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% TCA в матрице 20% триблок/PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 23 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% TCA в матрице 10% триблок/PLGA 75:. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 24 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% TCA в матрице 20% триблок/PLGA 75:25. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 25 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из композиций номинальных микрочастиц, содержащих 16,7% триамцинолона ацетонида в матрице PLGA 75:25, состоящей из 2 полимеров с различным молекулярным весом.

Фигура 26 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 16,7% TCA в матрице PLGA 75:25, состоящей из двух полимеров с различным молекулярным весом. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 27 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 16,7% TCA в матрице PLGA 75:25, состоящей из двух полимеров с различным молекулярным весом. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 28 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из композиций номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% триамцинолона ацетонида в различных полимерах.

Фигура 29 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из композиции номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% преднизолона в PLGA 50:50.

Фигура 30 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% PRED в PLGA 50:50. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 31 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% PRED в PLGA 50:50. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 32 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из композиции номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% бетаметазона в PLGA 50:50.

Фигура 33 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% BETA в PLGA 50:50. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 34 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% BETA в PLGA 50:50. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 35 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из композиции номинальных микрочастиц, содержащих 16,7% пропионата флутиказона в PLGA 50:50.

Фигура 36 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 16,7% FLUT в PLGA 50:50. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола

Фигура 37 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая не влияет на систему HPA, подавление продукции кортизола составляет меньше 35% при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 16,7% FLUT в PLGA 50:50. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигура 38 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из различных композиций микрочастиц, содержащих пропионат флутиказона в PLGA.

Фигура 39 представляет собой график, изображающий кумулятивный процент высвобождения из композиции номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% DEX в PLGA 50:50.

Фигура 40 представляет собой график, изображающий рассчитанную для человека дозу, которая позволяет достичь временного подавления продукции кортизола, и не позднее 14 дней достичь подавления продукции кортизола меньше 35%, и не влияет на систему HPA, при использовании номинальных микрочастиц, содержащих 28,6% DEX в PLGA 50:50, подавление продукции кортизола составляет меньше 35%. Пунктирные линии сверху донизу обозначают дозу, вызывающую 50% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 40% ингибирование продукции кортизола, дозу, вызывающую 35% ингибирование продукции кортизола, и дозу, вызывающую 5% ингибирование продукции кортизола.

Фигуры 41A-41D представляют собой серии графиков, изображающие профили среднего значения концентрации в зависимости от времени для различных доз TCA IR и FX006 в плазме крови крыс, получаемые в результате однократного внутрисуставного введения доз. Композиция микрочастиц TCA в 75:25 PLGA, обозначаемая как FX006, вводимая в дозе 1,125 мг, давала в результате очень медленное всасывание TCA в системный кровоток и значительно более низкое значение Cmax по сравнению с TCA IR. Концентрации в течение первых 72 часов представлены на фигурах 41C и 41D в увеличенном масштабе времени.

Фигура 42 представляет собой график, изображающий ингибирование и восстановление продукции кортикостероида в случае TCA IR (немедленное высвобождение) и FX006 (композиция микрочастиц) у крыс.

Фигура 43 представляет собой график, изображающий фармакокинетическую/фармакодинамическую (PK/PD) взаимосвязь системных уровней TCA и ингибирования кортикостерона.

Фигуры 44A-44C представляют собой серии графиков, изображающие анализ походки в баллах, показатель боли у крыс, которым вводили дозы триамцинолона ацетонида с немедленным высвобождением (TCA IR) или микрочастиц TCA (FX006) в модели остеоартрита. На фигуре 44A FX006 в количестве 0,28, 0,12 и 0,03 мг (дозы TCA) представлен в виде концентраций TCA в вводимой композиции (4,67, 2 и 0,5 мг/мл). На фигуре 44B FX006 в количестве 0,28 мг (доза TCA) представлен в виде концентрации TCA в вводимой композиции (4,67 мг/мл). Аналогично, TCA IR в количестве 0,03 мг выражен в виде триамцинолона в концентрации 0,5 мг/мл. На фигуре 44C FX006 в количестве 0,28, 0,12 и 0,03 мг (дозы TCA) представлен в виде концентраций TCA в вводимой композиции (4,67, 2 и 0,5 мг/мл). Аналогично, TCA IR в количестве 0,06 и 0,03 мг выражен в виде концентрации триамцинолона 1 и 0,5 мг/мл.

Фигура 45 представляет собой график, изображающий максимальный ответ на боль после повторных реактиваций артрита в правом колене. Все лекарства вводили в виде однократной дозы IA в правое колено в день 0.

Фигура 46 представляет собой график, изображающий динамику восстановления уровня кортикостерона в различных группах в исследовании на крысах в модели остеоартрита.

Фигуры 47A-47B представляют собой серии графиков, описывающие результаты в виде “концентрация в плазме TCA-время” для различных групп в исследовании на крысах в модели остеоартрита. Только группы, получавшие инъекции микрочастиц TCA (группы FX006), показаны на фигуре 47B в увеличенном масштабе.

Фигура 48 представляет собой график, изображающий гистопатологические показатели в конце исследования для различных групп лечения в исследовании на крысах в модели остеоартрита.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение предлагает композиции и способы для лечения боли и воспаления с использованием кортикостероидов. В композициях и способах, предоставляемых в описании, используют один или более кортикостероид в композиции микрочастиц. Композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, эффективны в лечении боли и/или воспаления с минимальной пролонгированной супрессией системы HPA и/или другими долговременными побочными эффектами введения кортикостероидов. Композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, являются эффективными для замедления, прекращения, регресса или, в других случаях, препятствования развитию структурного повреждения тканей, ассоциированного с прогрессирующим заболеванием, с минимальной пролонгированной супрессией системы HPA и/или другими долговременными побочными эффектами введения кортикостероидов. Композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, доставляют кортикостероид в дозе способом с замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола соответствуют или ниже 35% на 14-й день после инъекции. В некоторых вариантах осуществления композиции микрочастиц кортикостероида, предоставляемые в описании, доставляют кортикостероид в дозе способом с контролируемым или замедленным высвобождением, так что уровни супрессии кортизола являются незначительными и/или неопределяемыми на 14-й день после инъекции. Таким образом, композиции микрочастиц кортикостероидов в указанных вариантах осуществления эффективны при отсутствии какого-либо существенного супрессирующего воздействия на систему HPA. Введение композиций микрочастиц кортикостероидов, предоставляемых в описании, может приводить к начальной “взрывной” супрессии системы HPA, например, в течение первых нескольких дней, в течение первых двух дней и/или в течение первых 24 часов после инъекции, но на 14-й день после инъекции супрессия системы HPA составляет менее 35%.

Известно применение микрочастиц для введения кортикостероидов (смотреть, например, публикацию патентной заявки США № 20080317805). Кроме того, известно, что кортикостероиды полезны для симптоматического лечения воспаления и боли.

Недавно полученные данные также позволяют предположить, что синовит может быть ассоциирован со структурным повреждением, например, с разрушением хряща и другой периартикулярной ткани, ассоциированным с прогрессированием остеоартрита и ревматоидного артрита (смотреть, например, Hill CL, et al. "Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis." Ann Rheum Dis 66 (2007): 1599-603; van den Berg WB, et al. "Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis." In: Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, eds. Osteoarthritis. Second ed. Oxford: Oxford University Press (2003): 147-55; Ayral X, et al. "Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis - results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients. "Osteoarthritis Cartilage 13 (2005): 361-7; and Kirwan JR, et al. "Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis." Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006356).

Введение кортикостероидов, особенно в течение продолжительных периодов времени, может иметь ряд нежелательных побочных эффектов. Ось HPA, взаимосвязанный механизм обратной связи между гипоталамусом, гипофизом и корой надпочечников, может супрессироваться при введении кортикостероидов, вызывая ряд нежелательных побочных эффектов. Степень супрессирования системы HPA и соответствующего ингибирования продукции эндогенного кортизола связаны с активностью кортикостероида, дозой, системной концентрацией, связыванием с белками, скоростью элиминации (Meibohm et al. "Mechanism-based PK/PD model for the lymphocytopenia induced by endogenous and exogenous corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 37(8) (1999): 367-76) и, в случае одного кортикостероида, с изменением чувствительности системы HPA (Derendorf et al. "Clinical PK/PD modelling as a tool in drug development of corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 35(10) 1997: 481-8). Кроме того, внутрисуставные дозы кортикостероидов, ассоциированные только с ограниченным противовоспалительным и кратковременным аналгетическим эффектом (Hepper et al. "The efficacy and duration of intra-articular corticosteroid injection for knee osteoarthritis: a systematic review of level I studies." J Am Acad Orthop Surg. 17(10) 2009: 638-46), связаны с супрессией системы HPA (Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol. 28(7) (2009): 749-56).

Изменения чувствительности к эффектам кортикостероидов с течением времени должны изменять дозирование стероидов в клинике, но до настоящего изобретения данный факт не был понятен.

Детали одного или более вариантов осуществления изобретения описаны в прилагаемом описании ниже. Хотя любые способы и материалы, сходные или эквивалентные со способами и материалами, описанными здесь, могут использоваться при осуществлении на практике или тестировании настоящего изобретения, указанные способы и материалы описываются здесь. Другие особенности, объекты и преимущества изобретения будут понятны из настоящего описания. В описании формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст не подразумевает другого. Если не указано иное, все используемые технические и научные термины имеют такое же значение, как обычно понятно специалисту в области, к которой относится изобретение. В случае конфликта настоящее описание патента будет обеспечивать контроль.

Определения

Термины, приведенные ниже, обладают следующими значениями, если не указано иное.

Количество кортикостероида, которое не "супрессирует гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (система HPA)", обозначает количество кортикостероида с замедленным высвобождением, введенного местно для ослабления боли, вызванной воспалением, которое обеспечивает системную концентрацию, которая не будет оказывать клинически значимого эффекта или "нежелательного эффекта" на систему HPA. Супрессия системы HPA обычно проявляется уменьшением продукции эндогенного глюкокортикоида. Полезно рассматривать базальную и увеличенную продукцию эндогенных глюкокортикоидов. При нормальных, "нестрессовых" условиях продукция глюкокортикоидов находится на нормальном, базальном уровне. В течение 24-часового дня происходит некоторое естественное изменение продукции. В экстренных, "стрессовых" условиях, связанных, например, с инфекцией или травмой и т.п., имеет место повышенная эндогенная продукция кортикостероидов. Продукцию эндогенного кортизола можно определить путем измерения концентраций глюкокортикоидов в плазме крови, слюне, моче или с помощью других способов, известных в данной области. Известно, что системные концентрации кортикостероидов могут супрессировать ось HPA. Например, на 3-й день после внутрисуставной инъекции 20 мг триамцинолона гексацетонида в плазме крови наблюдали концентрации приблизительно 3-4 нг/мл. Указанные концентрации приводили к транзиторной, но весьма значимой статистически 75% супрессии системы HPA (Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986): 313-7), что, однако, необязательно указывает на полную недостаточность системы HPA (Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol 28 (2009): 749-756, смотреть p752 col. 1, para 2, заключительное высказывание). Несмотря на то, что указанная транзиторная супрессия обычно рассматривается как допустимая, без клинически значимого эффекта, более продолжительная супрессия, т.е. на протяжении неделей, считалась бы клинически вредной. В вариантах осуществления настоящего изобретения введение композиции может приводить к клинически допустимой супрессии системы HPA, особенно во время начального периода высвобождения в терапии. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение композиции не будет приводить к какому-либо существенному уровню супрессии HPA, включая необнаруживаемую супрессию HPA, особенно во время начального периода высвобождения в терапии. Во время более позднего периода терапии или периода замедленного высвобождения, дополнительный кортикостероид может высвобождаться в плазму крови. Однако плазматические уровни во время этого периода, как правило, будут ниже, чем соответствующие уровни во время периода начального высвобождения, если происходит высвобождение какого-либо кортикостероида, и не будут ассоциированы с супрессией системы HPA. Кроме того, обычно не наблюдаются нежелательные явления, ассоциированные с введением экзогенного кортикостероида, например, гипергликемия, гипертензия, изменение настроения и т.д. Предпочтительно, число клинических нежелательных явлений во время указанного периода не будет существенно превышать аналогичное число, наблюдаемое при использовании только одной композиции с немедленным высвобождением, или при использовании KENALOGTM или его биоэквивалента, и предпочтительно будет меньше, чем во время предыдущего периода начального высвобождения в терапии, если происходит высвобождение какого-либо кортикостероида. Альтернативно, можно определить супрессирующее действие композиции на HPA путем измерения продукции экзогенного кортикостерола. Таким образом, композицию можно рассматривать, как предотвращающую клинически значимую (или неблагоприятную) супрессию системы HPA, причем уровень эндогенного кортизола по существу является одинаковым в стационарном состоянии в популяции пациентов, получающих терапевтически полезное количество композиции с немедленным высвобождением, и у пациентов, получающих терапевтически полезное количество композиции с замедленным высвобождением. Считается, что такая композиция не оказывала бы клинически значимого эффекта на систему HPA. Альтернативно или дополнительно, небольшое, но измеряемое уменьшение продукции глюкокортикоидов в стационарном состоянии, которое может возникать в результате применения композиции, во время периода замедленного высвобождения в терапии, с достаточным сохранением повышенного стрессового ответа, необходимого при инфекции или травме, можно считать клинически несущественной супрессией системы HPA. Продукцию эндогенного глюкокортикоида можно оценить путем введения различных доз гормона адренокортикотропина или с помощью других тестов, известных специалистам в данной области. Варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают контроль высвобождения кортикостероида, поскольку может быть желательно получение либо неизмеряемого эффекта в отношении продукции эндогенного глюкокортикоида или мишени, либо измеряемого эффекта, который, однако, не оказывает неблагоприятного клинического последствия. При этом обнаружили, что внутрисуставные дозы кортикостероидов, которые подавляют продукцию кортизола на 20-35%, и иногда выше, обеспечивают исключительно полезную длительную противовоспалительную и аналгетическую активность. Указанные преимущества не сопровождаются высокими рисками гипоадренализма и дополнительными рисками после длительного внутрисуставного введения доз, развитием неотвечаемости надпочечников во время стресса или развитием выраженной недостаточности надпочечников.

Как показано далее, исследования, представленные в описании, продемонстрировали, что чувствительность системы HPA, по-видимому, уменьшается в зависимости от времени, стероида и дозы. При этом установили, что стандартные дозы известных кортикостероидов, когда их действие проверяли исходя из неизменяющейся супрессии системы HPA (т.е., после того как произошло уменьшение чувствительности), обеспечивают клинически эффективные контрольные показатели. Например, в то время как преднизолон, полученный перорально в QD 20 мг, вызывает 73% супрессию кортизола, даже QD 5 мг (рассматриваемая как "низкая доза") ассоциируется с 40% супрессией продукции эндогенного кортизола. Дозы, не превышающие 5 мг преднизолона в день, обычно рассматривают как хорошо переносимые и не ассоциированные с клинически значимой супрессией системы HPA (La Rochelle et al., "Recovery of the hypothalamic -pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisolone." Am. J. Med. 95 (1993): 258-264). Поэтому супрессия вплоть до приблизительно 40% будет хорошо переноситься клинически, и очень маловероятно, что она будет ассоциирована с важными неблагоприятными клиническими явлениями, такими как гипоадренализм или изменения мягких тканей или костей или метаболические изменения, свидетельствующие о продолжительном избытке глюкокортикоидов.

"Пациент" относится к человеку, у которого диагностировано заболевание или состояние, которое можно лечить согласно изобретениям, описанным здесь. В некоторых вариантах осуществления предполагается, что композиции, описанные здесь, также могут использоваться для лошадей.

"Доставка" относится к любым средствам, применяемым для помещения лекарства в пациента. Такие средства могут включать без ограничения помещение в пациента матриц, которые высвобождают лекарство в области-мишени. Специалисту в данной области понятно, что матрицы могут быть доставлены различными способами, например, такими как инъекция шприцом, размещение в месте сверления, установка катетера или канюли, или принудительная инъекция с помощью устройства типа ружья или размещение в операционном поле у пациента во время операции.

Термины "лечение" и "проведение лечения" пациента обозначают уменьшение, облегчение, прекращение, блокирование или предотвращение симптомов боли и/или воспаления у пациента. В данном контексте "лечение" и "проведение лечения" включает частичное снятие симптомов, а также полное снятие симптомов в течение периода времени. Период времени может составлять часы, дни, месяцы или даже годы.

Под "эффективным" количеством или "терапевтически эффективным количеством" лекарства или фармакологически активного агента подразумевают нетоксическое, но достаточное количество лекарства или агента для обеспечения желаемого эффекта, например, обезболивания. Подходящее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае может определить специалист в данной области с применением обычных экспериментов.

"Область боли у пациента" относится к любому месту в организме, вызывающему боль, например, коленный сустав с остеоартритом, нервный корешок, вызывающий ишиалгическую боль, нервные волокна, нервные волокна, прорастающие в кольцевые разрывы в дисках, вызывающие боль в спине, боль в височно-нижнечелюстном суставе (TMJ), например, боль TMJ, ассоциированная с височно-нижнечелюстным синдромом (TMD), или боль, иррадирующая из эпидуральных или периневральных пространств. Боль, ощущаемая пациентом, может быть вызвана воспалительными реакциями, механическими воздействиями, химическими воздействиями, температурными воздействиями, а также аллодинией.

Кроме того, область боли у пациента может включать одну или несколько областей позвоночника, например, между шейными, грудными или поясничными позвонками, или может включать одну или несколько областей, расположенных в непосредственной близости от воспаленных или поврежденных суставов, например, плечо, бедро, или другие суставы.

"Биосовместимый" материал обозначает материал, который нетоксичен для человека, не является канцерогенным и не вызывает значительного воспаления тканей тела. "Биодеградируемый" материал обозначает материал, который разлагается процессами в организме (например, ферментативно) на продукты, легко удаляемые организмом или абсорбируемые в тканях организма. Продукты биодеградиации также должны быть биосовместимы с организмом. В контексте систем лекарственной внутрисуставной доставки для кортикостероидов, такие полимеры можно использовать для производства без ограничения микрочастиц, микросфер, матриц, матриц микрочастиц, матриц микросфер, капсул, гидрогелей, стержней, облаток, пилюль, липосом, волокон, пелетт или других подходящих фармацевтических композиций для доставки, которые врач может вводить в сустав. Биодеградируемые полимеры распадаются на нетоксичные остатки, которые организм легко удаляет или разрушает или медленно растворяет, и они выходят из организма в неизмененном виде. Полимеры можно вулканизировать ex-vivo, с образованием твердой матрицы, которая включает лекарство для контролируемого высвобождения в области воспаления. Подходящие биодеградируемые полимеры могут включать без ограничения натуральный или синтетический биосовместимый биодеградируемый материал. Натуральные полимеры включают, но без ограничения ими, белки, такие как альбумин, коллаген, желатин, синтетические поли(аминокислоты) и проламины; гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота и гепарин; полисахариды, такие как альгинаты, хитозан, крахмал и декстраны; и другие натуральные или химически модифицированные биодеградируемые полимеры. Синтетические биосовместимые биодеградируемые материалы включают, но без ограничения ими, поли(лактид-со-гликолид) (PLGA), полилактид (PLA), полигликолид (PG), полигидроксимасляная кислота, поли(триметиленкарбонат), поликапролактон (PCL), поливалеролактон, поли(альфа-гидроксикислоты), поли(лактоны), поли(аминокислоты), поли(ангидриды), поликетали поли(арилаты), поли(ортоэфиры), полиуретаны, политиоэфиры, поли(ортокарбонаты), поли(фосфоэфиры), поли(эфир-со-амид), поли(лактид-со-уретан, полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловый спирт (PVA), PVA-g-PLGA, сополимер PEGT-PBT (полиактивный), метакрилаты, поли(N-изопропилакриламид), PEO-PPO-PEO (плюроники), сополимеры PEO-PPO-PAA, и смеси PLGA-PEO- и их сополимеры и любые их комбинации. Биосовместимый биодеградируемый материал может включать комбинацию биосовместимых биодеградируемых материалов. Например, биосовместимый биодеградируемый материал может представлять собой триблок, или другой мультиблок, образование, в котором комбинации биосовместимых биодеградируемых полимеров соединены вместе. Например, триблок может представлять собой PLGA-PEG-PLGA.

Заболевания, которые можно лечить с применением композиций по настоящему изобретению

Описания различных вариантов осуществления изобретения представлены ниже.

Хотя указанные варианты осуществления представлены в качестве примера со ссылкой на лечение суставной боли, ассоциированной с остеоартритом, ревматоидным артритом и другими заболеваниями суставов, не следует делать заключение, что изобретение предназначено только для указанных применений. Скорее, предполагается, что варианты осуществления настоящего изобретения будут полезны для лечения других форм суставной боли при введении в суставное и околосуставное пространства. Кроме того, следует понимать, что в случае некоторых вариантов осуществления инъекция рядом с суставом может быть эквивалентна инъекциям в указанный сустав. Также предполагается, что варианты осуществления настоящего изобретения могут быть полезны при инъекции или введении в мягкие ткани или очаги повреждения. Все и любые применения специфических слов и ссылок используются только для подробного описания различных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Местное введение композиции микрочастиц кортикостероида можно осуществить, например, с помощью инъекции во внутрисуставное пространство, околосуставное пространство, мягкие ткани, очаги повреждения, эпидуральное пространство, периневральное пространство, или фораминальное пространство непосредственно в или рядом с областью боли у пациента и/или структурного повреждения тканей. Местная инъекция композиций, описанных здесь, в суставное или околосуставное пространство может быть полезна при лечении таких заболеваний, как, например, ювенильный ревматоидный артрит, ишиас и другие формы радикулита (например, рука, шея, поясница, грудной отдел), псориатический артрит, острый подагрический артрит, синдром Мортана, острый и подострый бурсит, острый и подострый неспецифический теносиновит и эпикондилит, острый ревмокардит и анкилозирующий спондилит. Инъекция микрочастиц, описанных здесь, в мягкие ткани или очаги повреждения может быть полезна при лечении таких заболеваний как, например, очаговая алопеция, дискоидная волчанка, эритематоз; келоид, локализованные гипертрофические инфильтрационные воспалительные очаги повреждения анулярной гранулемы, красный плоский лишай, простой хронический лишай (нейродермит), псориаз и псориатические бляшки; липоидный некробиоз и псориатический артрит. Инъекция микрочастиц, описанных здесь, в эпидуральное пространство может быть полезна при лечении таких заболеваний, как, например, неврогенная перемежающаяся хромота. Внутримышечные инъекции или инъекции в другие мягкие ткани или очаги повреждения также могут быть полезны в обеспечении системных воздействий, которые эффективны при контроле аллергических состояний, приводящих к потере трудоспособности (включая, но не ограничиваясь такими состояниями, как астма, атопический дерматит, контактный дерматит, реакции лекарственной непереносимости, сезонный или хронический аллергический ринит, сывороточная болезнь, трансфузионные реакции), герпетиформный буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, грибовидный микоз, пузырчатка, буллезная полиморфная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), первичная или вторичная адренокортикальная недостаточность, в сочетании с лечением минералокортикоидами, где применимо; врожденная гиперплазия надпочечников, гиперкальцемия, ассоциированная с раком, подострый тиреоидит, обострения регионарного интерита и язвенного колита, приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия (синдром Даймонда-Блэкфана), истинная эритроцитарная аплазия, отдельные случаи вторичной тромбоцитопении, трихинеллез с неврологическим или миокардиальным поражением, туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или с неизбежным блоком, при применении одновременно с соответствующей противотуберкулезной фармакотерапией, поллиативное лечение лейкемий и лимфом, острые приступы при рассеянном склерозе, отек мозга, ассоциированный с первичной или метастатической опухолью мозга или краниотомией, для индукции диуреза или ремиссии протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме, или для индукции диуреза или ремиссии протеинурии при красной волчанке, бериллиоз, симптоматический саркоидоз, скоротечный или диссеминированный туберкулез легких (при применении одновременно с соответствующей противотуберкулезной фармакотерапией), идиопатические эозинофильные пневмонии, симптоматический саркоидоз, дерматомиозит, полимиозит и системная красная волчанка, послеоперационная боль и опухоль.

В одном варианте осуществления композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемых в описании, полезны для лечения, ослабления симптома, уменьшения и/или замедления прогрессирования ишиаса. В одном варианте осуществления композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, полезны для лечения, ослабления симптома уменьшения и/или замедления прогрессирования височно-нижнечелюстного синдрома (TMD).

В одном варианте осуществления композиции микрочастиц кортикостероидов, предоставляемые в описании, полезны для лечения, ослабления симптома, уменьшения и/или замедления прогрессирования нейрогенной хромоты на фоне поясничного спинального стеноза (LSS). LSS означает сужение спинномозгового канала с возможной последующей невральной компрессией (классифицируемой по анатомии или этиологии). Нейрогенная хромота (NC) является отличительным симптомом люмбального стеноза, при котором канал позвоночника спинного мозга (или каналы, которые защищают нервные корешки) сужается в пояснице. Указанное сужение может иметь место в пространствах между позвонками, где нервы выходят из позвоночника, чтобы направиться к другим частям организма.

Микрочастицы по изобретению используют для лечения, ослабления симптома, уменьшения и/или замедления прогрессирования заболевания у пациентов, страдающих от NC на фоне LSS. Композиции микрочастиц кортикостероидов можно ввести, например, с помощью эпидуральной инъекции стероидов (ESI).

Введение композиции микрочастиц кортикостероида, например, композиции микрочастиц TCA, пациенту, имеющему воспалительное заболевание, такое как остеоартрит или ревматоидный артрит, считают успешным, если достигается любой из ряда лабораторных или клинических результатов. Например, введение композиции микрочастиц кортикостероида считают успешным, если один или более из симптомов, ассоциированных с заболеванием, ослабляется, уменьшается, ингибируется или не прогрессирует до следующего, т.е. худшего состояния. Введение композиции микрочастиц кортикостероида считают успешным, если заболевание, например, артритическое или другое воспалительное заболевание, входит в ремиссию или не прогрессирует до следующего, т.е. худшего состояния.

Также любые и все изменения, и другие модификации изобретения, которые могут осуществляться специалистом в данной области, входят в объем изобретения.

Выбор кортикостероидов и доз лекарств

Кортикостероиды, ассоциированные с вариантами осуществления настоящего изобретения, могут представлять собой любой встречающийся в природе или синтетический стероидный гормон. Натуральные кортикостероиды секретируются корой надпочечников или, в общем смысле, человеческим организмом.

Молекулы кортикостероидов имеют следующую основную структуру:

Кортикостероиды классифицируют на четыре различных группы (A, B, C, и D). (смотреть, например, Foti et al. "Contact Allergy to Topical Corticosteroids: Update and Review on Cross-Sensitization." Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 3 (2009): 33-39; Coopman et al., "Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis to topical corticosteroids." Br J Dermatol 121 (1989): 27-34). Кортикостероиды класса А представляют собой типы гидрокортизона, не содержащие модификаций D-кольца или C20-C21 или с короткоцепочечными сложными эфирами в положениях C20-C21. Основные примеры кортикостероидов класса А включают преднизолон, гидрокортизон и метилпреднизолон и их сложные эфиры, образуемые с ацетатом, фосфатом натрия и сукцинатом, кортизон, преднизон и тиксокортола пивалат. Кортикостероиды класса B представляют собой типы триамцинолона ацетонида (TCA) с цис/кетальными или диольными модификациями в положениях C16-C17. Основные примеры кортикостероидов класса B включают триамцинолона ацетонид (TCA), флуоцинолона ацетонид, амцинонид, дезонид, флуоцинонид, галцинонид, бутенозид и флунизолид. Кортикостероиды класса С представляют собой типы бетаметазона с удалением -CH3 в положении C16, но без эстерификации в положениях C17-C21. Основные примеры кортикостероидов класса С включают бетаметазон, дексаметазон, дезоксиметазон, флуокортолон и галометазон. Кортикостероиды класса D представляют собой клобетазон или эстерифицированные типы гидрокортизона с длинной цепью в положении C17 и/или C21, и не содержащие метильную группу в положении C16. Основные примеры кортикостероидов класса D включают флутиказон, клобетазона бутират, клобетазола пропионат, гидрокортизон-17-ацепонат, гидрокортизон-17-бутират, беклометазона дипропионат, бетаметазон-17-валерат, бетаметазон дипропионат, метилпреднизолона ацепонат и предникарбат.

В рамках настоящего изобретения неограничивающие примеры кортикостероидов могут включать: бетаметазон, бетаметазона ацетат, бетаметазона дипропионат, бетаметазон 17-валерат, кортивазол, дексаметазон, дексаметазона ацетат, дексаметазон-натрия фосфат, гидрокортизон, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона ципионат, гидрокортизона пробутат, гидрокортизон-натрия фосфат, гидрокортизон-натрия сукцинат, гидрокортизона валерат, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацепонат, метилпреднизолон ацетат, метилпреднизолон-натрий сукцинат, преднизолон, преднизолона ацетат, преднизолона метасульфобензоат, преднизолон-натрия фосфат, преднизолона стеаглат; преднизолона тебутат, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид 21-пальмитат, триамцинолона бенетонид, триамцинолона диацетат, триамцинолона гексацетонид, алкометазон, алкометазона дипропионат, амцинонид, амелометазон, беклометазон, беклометазона дипропионат, беклометазона дипропионат моногидрат, будизонид, бутиксокорт, бутиксокорта пропионат, циклесонид, ципроцинонид, клобетазол, клобетазола пропионат, клокортолон, клобетазон, клобетазона бутират, клокортолона пивалат, клопреднол, кортизон, кортизона ацетат, дефлазакорт, домопреднат, депродон, депродона пропионат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дезоксикортона ацетат, дихлоризон, дифлоразон, дифлоразона диацетат, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флуклоролона ацетонид, флудрокортизон, флудрокортизона ацетат, флудроксикортид, флуметазон, флуметазона пивалат, флунизолид, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флуокортин, флуокортолон, флуорометолон, флутиказон, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, флуорометолона ацетат, флуоксиместерон, флуперолон, флупредниден, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, формокортал, галцинонид, галобетазола пропионат, галометазон, галопредон, галопредона ацетат, гидрокортамат, изофлупредон, изофлупредона ацетат, интроцинонид, лотепреднола этабонат, мазипредон, меклоризон, меклоризона дибутират, медризон, мепреднизон, мометазон, мометазона фуроат, мометазона фуроат моногидрат, нивакортол, параметазон, параметазона ацетат, предназолин, предникарбат, преднизолон, преднилиден, процинонид, рофлепонид, римексолон, тимобезон, типредан, тиксокортол, пивалат тиксокортола и тралонид.

Варианты осуществления изобретения включают применение кортикостероидов с замедленным высвобождением, вводимых для лечения боли в дозах, которые не оказывают неблагоприятного супрессирующего воздействия на систему HPA. Такие количества, доставляемые местно для облегчения боли, вызываемой воспалением, будут обеспечивать системную концентрацию, которая не оказывает измеряемого неблагоприятного эффекта на систему HPA (различия, если существуют, не являются значимыми, поскольку любые такие различия находятся в пределах нормальной изменчивости количественных данных) или, по желанию, могут оказывать измеряемый, но клинически незначимый эффект на систему HPA (базальный уровень кортизола уменьшен в некоторой измеримой степени, но стрессовые ответы сохраняются в достаточной мере). Другие варианты осуществления изобретения включают дозы в течение второго периода времени, выбранные для регулирования изменения чувствительности системы HPA в ответ на супрессию после воздействия кортикостероида в течение первого периода времени (фигура 1).

Дополнительные варианты осуществления включают дозы в течение первого и/или второго периода времени, выбранные для регулирования кортикостероид-специфических (или кортикостероид- и возможно дозоспецифических) изменений скорости изменения чувствительности системы HPA в ответ на супрессию, которое начинается при начальном воздействии. В случае клинически эффективных кортикостероидов скорость изменения чувствительности системы HPA к экзогенным кортикостероидам является неравномерной и нелинейной (фигура 2). Скорость и характер изменений указанной чувствительности значительно изменяется в виде функции определенного кортикостероида, который выбран (фигура 3).

Наконец, возможно эффективно описать изменение чувствительности в зависимости от времени с математической точки зрения в виде (нелинейного, экспоненциального) "уменьшения" чувствительности от исходного до конечного значения, где параметры уменьшения (таблица 1) определяли на основании результатов, описанных далее.

Таблица 1
Параметр уменьшения δ чувствительности системы HPA в зависимости от кортикостероида и дозы*
Кортикостероид Параметр уменьшения δ (время -1)
Бетаметазона фосфат/ацетат (7 мг) 0,024
Триамцилона ацетонид (40 мг) 0,005
Триамцилона гексацетонид (20 мг) 0,070
*Ингибирование синтеза эндогенного кортизола может быть связано с концентрацией экзогенного кортикостероида с помощью следующих уравнений:
1. E=(Emax⋅Cn)/[(EC50)n+Cn], где E=эффект, Emax=максимальный эффект, С=концентрация экзогенного кортикостероида, EC50=концентрация при 1/2 Emax, и n=фактор Хилла (“формы” или “наклона”); и
2. EC50-final=EC50-initial+[EC50-final-EC50-initial]⋅[1-e(-δ•time)]

Применение такого подхода обеспечивает возможность определения “δ” параметра, описывающего экспоненциальное уменьшение от начального до конечного значения EC50. Применяли минимизацию среднеквадратических различий для получения наилучшего соответствия δ.

Указанные новые данные относительно скорости и характера изменения чувствительности к ингибированию и отсутствие прогнозирования указанных скоростей и характера изменения на основе, например, активности стероида, имеют важные последствия для клинически адекватного выбора доз. Специалистам в данной области будет понятна важность изменения чувствительности к супрессии системы HPA и также понятны сложность и неожиданные аспекты некоторых из указанных новых данных (таблица 1).

Исходя из указанных клинических данных, установили диапазон доз для достижения клинически полезного обезболивания с минимальной или контролируемой модуляцией системы HPA, при равновесных концентрациях различных кортикостероидов (таблица 2). В частности, оказалось, что суточные дозы кортикостероидов в равновесных концентрациях, приблизительно в 3-7 раз выше, чем дозы, описанные на предыдущем уровне техники (Meibohm, 1999).

Тот факт, что более высокие дозы кортикостероидов можно успешно вводить с помощью внутрисуставной инъекции, максимально увеличивая вероятность получения противовоспалительного и обезболивающего ответов, в то же время минимизируя или исключая нежелательные явления супрессии системы HPA или, в других случаях, избыточного воздействия на ткани, имеет важное клиническое значение для улучшения лечения артрита у пациентов.

Кроме того, для указанных постоянных суточных доз вводимых внутрисуставно кортикостероидов можно определить соответствующие уровни системных концентраций в плазме крови (таблица 3), которые будут вызывать заданное ингибирование продукции кортизола, и не превышая его, и в то же время поддерживая клинически важную противовоспалительную и аналгетическую активность в суставе. Указанные плазматические концентрации рассчитывали на основе данных, полученных в результате кратковременного (т.е меньше 8 дней) воздействия кортикостероидов. При более длительном воздействии кортикостероидов "ослабление" (т.е. снижение) чувствительности к кортикостероидам может продолжаться, что приводит к более высоким значениям, чем значения, представленные в таблице 3. Расчетные уровни, представленные в таблице 3, представляли собой исключительно гипотетические расчеты на основе литературных данных относительно уровней доз с немедленным высвобождением у человека. В случае доз с замедленным высвобождением можно ввести большее количество лекарства и не наблюдать увеличения уровня ингибирования кортизола после периода начального выброса. Указанное значение концентрации в плазме крови на самом деле может приводить к менее значительному ингибированию, чем прогнозировали или рассчитывали с использованием значений IR для человека на основании литературных данных.

Исследования, представленные здесь, впервые показывают раскрытие в динамике по времени изменений чувствительности системы HPA к экзогенным кортикостероидам. Кроме того, средние дозы и средние значения концентраций в плазме крови, представленные в таблицах 2 и 3 выше, представляют собой значения, полученные после достижения стационарного состояния, что требует приблизительно от 4 до 24 дней в зависимости от рассматриваемого кортикостероида. Дополнительные промежуточные значения, полученные после использования препарата, но до наступления стационарного состояния, для нескольких кортикостероидов представлены на фигурах 2, 3 и 4. Также следует отметить, что результаты позволяют предположить, что тщательно контролируемые преимущества внутрисуставного замедленного высвобождения кортикостероида, представляющего интерес, будут сохраняться, пока продолжается высвобождение лекарства.

В одном предпочтительном варианте осуществления композиция с замедленным высвобождением одного компонента высвобождает дозу (в мг/день), которая супрессирует ось HPA не более чем на 5-40% в стационарном состоянии, как показано в таблице 2, более предпочтительно не более чем на 10-35% в стационарном состоянии, как показано в таблице 2. Указанные дозы являются терапевтически эффективными без неблагоприятных побочных эффектов.

В другом предпочтительном варианте осуществления композиция с замедленным высвобождением одного компонента высвобождает дозу (в мг/день), которая не оказывает измеряемого супрессирующего воздействия на систему HPA в стационарном состоянии. Указанные дозы являются терапевтически эффективными без нежелательных побочных эффектов.

В другом варианте осуществления, где представлены компонент с немедленным высвобождением и компонент композиции с замедленным высвобождением, доза с немедленным высвобождением является дозой, которая представлена в таблице 4, и доза с замедленным высвобождением является дозой (в мг/день), которая супрессирует ось HPA не более чем на 5-40%, как показано в таблице 2, более предпочтительно не более чем на 10-35%, как показано в таблице 2. Кроме того, предполагается, что дозы с замедленным высвобождением, описанные ранее, будут заменять дозы с немедленным высвобождением, как показано в таблице 4.

Платформы для доставки с замедленным высвобождением

Изготовление микрочастиц или способы создания микрочастиц из биодеградируемого полимера известны в данной области. Микрочастицы из любого из биодеградируемых полимеров, перечисленных ниже, могут быть получены, но без ограничения методами высушивания распылением, испарения растворителя, разделения фаз, нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или с помощью комбинаций перечисленных методов.

В определенных вариантах осуществления изобретения микрочастицы создают из биодеградируемого полимера, который может включать без ограничения натуральные или синтетические биосовместимые биодеградируемые материалы. Натуральные полимеры включают, но без ограничения ими, белки, такие как альбумин, коллаген, желатин, синтетические поли(аминокислоты) и проламины; гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота и гепарин; полисахариды, такие как альгинаты, хитозан, крахмал и декстраны; и другие естественные или химически модифицированные биодеградируемые полимеры. Синтетические биосовместимые биодеградируемые материалы включают, но без ограничения ими, группу, состоящую из таких соединений, как поли(лактид-со-гликолид) (PLGA), полилактид (PLA), полигликолид (PG), полигидроксимасляная кислота, поли(триметиленкарбонат), поликапролактон (PCL), поливалеролактон, поли(альфа-гидроксикислоты), поли(лактоны), поли(аминокислоты), поли(ангидриды), поликетали поли(арилаты), поли(ортоэфиры), полиуретаны, политиоэфиры, поли(ортокарбонаты), поли(фосфоэфиры), поли(эфир-со-амид), поли(лактид-со-уретан, полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловый спирт (PVA), PVA-g-PLGA, сополимер PEGT-PBT (полиактивный), метакрилаты, поли(N-изопропилакриламид), PEO-PPO-PEO (плюроники), сополимеры PEO-PPO-PAA, и смеси PLGA-PEO и их сополимеры, мультиблоковые полимерные конфигурации, такие как PLGA-PEG-PLGA, и любые их комбинации. Указанные полимеры можно использовать для создания композиций с контролируемым или замедленным высвобождением, раскрытых в описании.

В предпочтительном варианте осуществления микрочастицы создают из полимера поли(d,l-молочная-со-гликолевая кислота) (PLGA), который коммерчески доступен у ряда поставщиков. Биодеградируемые полимеры PLGA доступны в широком диапазоне значений молекулярного веса и отношений молочной и гликолевой кислот. Если не приобретать у поставщика, то биодеградируемые сополимеры PLGA можно получить по методике, описанной в патенте США № 4293539 (Ludwig, et al.), раскрытие которого включено в описание посредством ссылки во всей полноте. Ludwig получает такие полимеры путем конденсации молочной кислоты и гликолевой кислоты в присутствии легко удаляемого катализатора полимеризации (например, ионообменная смола на основе сильной кислоты, такая как Dowex HCR-W2-H). Однако можно использовать любой подходящий способ создания полимера, известный в данной области.

В процессе коацервации подходящий биодеградируемый полимер растворяют в органическом растворителе. Подходящие органические растворители для полимерных материалов включают, но не ограничиваясь ими, ацетон, галогенопроизводные углеводородов такие как хлороформ и дихлорметан, ароматические углеводороды, такие как толуол, галогенозамещенные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол, и простые циклические эфиры, такие как диоксан. Органический растворитель, содержащий подходящий биодеградируемый полимер, затем смешивают с осадителем, таким как растворитель на основе силикона. При смешивании совместимого осадителя с органическим растворителем, полимер осаждается из раствора в виде жидких капель. Жидкие капли затем смешивают с другим осадителем, таким как гептан или петролейный эфир, для получения отвержденных микрочастиц. Микрочастицы затем собирают и высушивают. Параметры процесса, такие как выбор растворителя и осадителя, отношение полимер/растворитель, температуры, скорость перемешивания и циклы высушивания, корректируют для достижения желаемого размера частиц, гладкости поверхности и узкого распределения частиц по размерам.

В методиках разделения фаз или обращения фаз диспергированные агенты захватываются в полимере для получения микрочастиц. Разделение фаз сходно с коацервацией биодеградируемого полимера. При добавлении осадителя, такого как петролейный эфир, к органическому растворителю, содержащему подходящий биодеградируемый полимер, полимер осаждается из органического растворителя с образованием микрочастиц.

В процессе высаливания подходящий биодеградируемый полимер растворяют в смешиваемом с водой органическом растворителе. Подходящие смешиваемые с водой органические растворители для полимерных материалов включают, но без ограничения ими, ацетон, ацетонитрил и тетрагидрофуран. Смешиваемый с водой органический растворитель, содержащий подходящий биодеградируемый полимер, затем смешивают с водным раствором, содержащим соль. Подходящие соли включают, но без ограничения ими, электролиты, такие как хлорид магния, хлорид кальция или ацетат магния, и не электролиты, такие как сахароза. Полимер осаждают из органического растворителя с образованием микрочастиц, которые собирают и высушивают. Параметры процесса, такие как выбор растворителя и соли, отношение полимер/растворитель, температуры, скорость перемешивания и циклы высушивания, корректируют для достижения желаемого размера частиц, гладкости поверхности и узкого распределения частиц по размерам.

Альтернативно, микрочастицы можно получить с помощью процесса, разработанного Ramstack et al., 1995, который описан в опубликованной международной патентной заявке WO 95/13799, раскрытие которой включено в описание во всей полноте. Процесс по Ramstack et al. по существу предусматривает первую фазу, содержащую активный реагент и полимер, и вторую фазу, которые подают под давлением через статический смеситель в закаливающую жидкость для формирования микрочастиц, содержащих активный реагент. Первая и вторая фазы, необязательно, могут быть по существу несмешиваемыми, и вторая фаза предпочтительно не включает растворителей полимера и активного реагента и содержит водный раствор эмульгатора.

В процессе высушивания распылением подходящий биодеградируемый полимер растворяют в органическом растворителе и затем распыляют через сопла в высушивающей среде, создаваемой с помощью соответствующей повышенной температуры и/или проточного воздуха для эффективного удаления растворителя. Путем добавления сурфактантов, таких как лаурилсульфат натрия, можно увеличить гладкость поверхности микрочастиц.

Альтернативно, подходящий биодеградируемый полимер можно растворить или диспергировать в сверхкритической жидкости, такой как диоксид углерода. Полимер либо растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, прежде чем поместить в подходящую сверхкритическую жидкость, либо непосредственно помещают в сверхкритическую жидкость и затем распыляют через сопло. Параметры процесса, такие как скорость распыления, диаметр сопла, отношение полимер/растворитель и температуры, устанавливают для получения желаемого размера частиц, гладкости поверхности и узкого распределения по размеру частиц.

При нанесении покрытия в кипящем слое лекарство растворяют в органическом растворителе вместе с полимером. Затем раствор обрабатывают, например, с применением установки Вюрстера для нанесения покрытия с помощью воздушной суспензии для создания готового продукта микрокапсул.

Можно получить микрочастицы с диапазоном распределения частиц по размерам, подходящим для местной инфильтрации или инъекции. Можно регулировать диаметр и форму микрочастиц для изменения характеристик высвобождения. Кроме того, другие формы частиц, такие как, например, цилиндрические формы, также могут изменять скорости высвобождения кортикостероида с замедленным высвобождением благодаря более высокому значению отношения площади поверхности к массе, присущему таким альтернативным геометрическим формам, по сравнению со сферической формой. Микрочастицы имеют средневзвешенный диаметр, изменяющийся приблизительно от 0,5 до 500 микрон. В предпочтительном варианте осуществления микрочастицы имеют средневзвешенный диаметр от 10 до 100 микрон.

Микрочастицы биодеградируемого полимера, которые доставляют кортикостероиды с замедленным высвобождением, можно суспендировать в подходящих водных или неводных носителях, которые могут включать, но без ограничения ими, воду, физиологический раствор, фармацевтически приемлемые масла, легкоплавкие воски, жиры, липиды, липосомы и любое другое фармацевтически приемлемое вещество, которое является липофильным, по существу нерастворимым в воде, и является биодеградируемым и/или удаляемым с помощью естественных процессов в организме пациента. Включены масла растений, например, полученные из зеленых частей растений и семян. Примеры включают масла, полученные из пшеницы, кунжута, канолы, соевых бобов, клещевины, плодов земляного ореха, маслины, арахиса, кукурузы, миндаля, льна, сафлора, подсолнечника, рапса, кокосового ореха, пальмы, бабассу и хлопковое масло; воски, такие как воск карнаубы, пчелиный воск, и талловый жир; жиры, такие как триглицериды, липиды, такие как жирные кислоты и сложные эфиры, и липосомы, такие как гемолизированные эритроциты и фосфолипидные слои.

Нагрузка кортикостероидом и высвобождение из микрочастиц биодеградируемого полимера

Если кортикостероид, вводимый внутрисуставно, включают в биодеградируемый полимер для замедленного высвобождения в суставе, в дозе, которая не оказывает супрессирующего воздействия на систему HPA, предпочтительные дозовые нагрузки указанного кортикостероида составляют приблизительно от 5% до 40% (мас./мас.) полимера, предпочтительно приблизительно от 5% до 30%, более предпочтительно приблизительно от 5% до 28% полимера.

По мере того, как биодеградируемые полимеры подвергаются постепенной биоэрозии полимера внутри сустава, кортикостероид высвобождается в области воспаления. Фармакокинетический профиль высвобождения кортикостероида биодеградируемым полимером может быть первого порядка, нулевого порядка, би- или многофазным для обеспечения желаемого лечения боли, связанной с воспалением. В любом фармакокинентическом событии биоэрозия полимера и последующее высвобождение кортикостероида может приводить к контролируемому высвобождению кортикостероида из полимерной матрицы. Скорости высвобождения для доз, которые не оказывают супрессирующего воздействия на систему HPA, описаны выше.

Среды для лекарства

Скорость высвобождения кортикостероида из матрицы биодеградируемого полимера можно модулировать или стабилизировать добавлением фармацевтически приемлемой среды для лекарства к композиции. Среда для лекарства может включать любой полезный ингредиент, добавленный к депо биодеградируемого полимера, который не является кортикостероидом или биодеградируемым полимером. Фармацевтически приемлемые среды для лекарств могут включать без ограничения лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, PEG, полисорбат 20, полисорбат 80, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, физиологический раствор, сироп, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу. Среда для лекарства для модулирования скорости высвобождения кортикостероида из биодеградируемого лекарственного депо также может включать без ограничения порообразователи, pH-модификаторы, восстановители, антиоксиданты и акцепторы свободных радикалов.

Доставка микрочастиц кортикостероида

Парентеральное введение композиций по изобретению можно осуществить с помощью внутрисуставной инъекции или другой инъекции с применением иглы. Для введения микрочастиц в сустав подходят иглы приблизительно 14-28 размера. Специалистам в данной области понятно, что композиции по настоящему изобретению можно доставить в область лечения другими подходящими способами, включая катетеры, инфузионные насосы, устройства в виде ручек, шприцы-пистолеты и т.п.

Все ссылки, патенты, патентные заявки или другие цитируемые документы включены в описание посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение описывается в следующих Примерах. Следует понимать, что указанные Примеры, показывающие предпочтительные варианты осуществления изобретения, приведены только в качестве иллюстрации. На основе приведенного выше обсуждения и указанных Примеров специалист в данной области может определить существенные характеристики настоящего изобретения, и без отступления от существа и объема изобретения произвести различные изменения и модификации изобретения, чтобы привести его в соответствие с различными применениями и условиями.

ПРИМЕР 1: Бетаметазон или триамцинолона ацетонид с замедленным высвобождением

Микрочастицы

В одном варианте осуществления композиция микрочастиц содержит сополимер DL - лактид (или L-лактид) и гликолид в молярном отношении 45:55 (до молярного отношения 75:25) с характеристической вязкостью, изменяющейся от 0,15 до 0,60 дл/г с эфирной или кислотной концевой группой плюс кортикостероид либо бетаметазон, либо триамцинолона ацетонид. Если используют бетаметазон, то бетаметазон присутствует в форме бетаметазона ацетата, бетаметазона дипропионата или их комбинации. Общее количество бетаметазона или триамцинолона ацетонида, включенное в микрочастицу, изменяется от 10% до 30% (мас./мас.). Получают микрочастицы со средневзвешенным диапазоном размеров от 10 до 100 микрон. Создают популяцию микрочастиц, которую можно доставить с помощью инъекционной иглы размером 19 или выше. Могут быть добавлены дополнительные вспомогательные вещества, такие как, но без ограничения, натрий карбоксиметилцеллюлоза, маннит, полисорбат-80, фосфат натрия, хлорид натрия, полиэтиленгликоль, для достижения изотоничности и повышения проходимости через иглу. Если используют бетаметазон, то бетаметазон, включенный в популяцию микрочастиц, обеспечивает начальное высвобождение (взрыв) приблизительно 5-20 мг лекарства в течение 1-12 часов, с последующим высвобождением лекарства в стационарном состоянии со скоростью приблизительно от 0,1 до 1,0 мг/день на протяжении 14-90 дней. Если используют триамцинолона ацетонид, то лекарство, включенное в популяцию микрочастиц, обеспечивает начальное высвобождение (взрыв) приблизительно 10-40 мг лекарства в течение периода 1-12 часов, с последующим высвобождением лекарства в стационарном состоянии со скоростью приблизительно от 0,2 до 1,7 мг/день на протяжении 14-90 дней.

ПРИМЕР 2. Бетаметазон или триамцинолона ацетонид с замедленным высвобождением

Микрочастицы с формой немедленного высвобождения

В другом варианте осуществления композицию микрочастиц Примера 1 затем смешивают с компонентом немедленного высвобождения бетаметазона или триамцинолона ацетонида, таким как раствор, содержащий бетаметазон или триамцинолона ацетонид. Если используют бетаметазон, то бетаметазон в компоненте с немедленным высвобождением присутствует в форме бетаметазона ацетата, бетаметазона дипропионата или их комбинации. Если используют бетаметазон, то компонент с немедленным высвобождением обеспечивает начальное высвобождение всего приблизительно от 5 до 20 мг бетаметазона в течение первых 1-10 дней, тогда как компонент с замедленным высвобождением высвобождает бетаметазон со скоростью приблизительно от 0,1 до 1,0 мг/день в течение первых 14-90 дней после введения. Если используют триамцинолона ацетонид, то компонент с немедленным высвобождением обеспечивает начальное высвобождение всего от 10 до 40 мг лекарства в течение первых 1-10 дней, тогда как компонент с замедленным высвобождением высвобождает лекарство со скоростью приблизительно от 0,2 до 1,7 мг/день в течение первых 14-90 дней после введения.

ПРИМЕР 3. Определение чувствительности системы HPA в зависимости от времени

Взрослые добровольцы (N=4-9 в группе) дают соответствующее информированное согласие. Каждому субъекту в каждой группе проводят однократное внутрисуставное введение экзогенного кортикостероида (триамцинолона ацетонид 40 мг; триамцинолона гексацетонид 20 мг; бетаметазон 7 мг (гидрофосфат натрия 4 мг/ацетат 3 мг). Образцы крови для измерения концентраций кортикостероида и/или кортизола получали в 8 часов утра на исходном уровне и в дни 1, 7, 9, 10, 12, 14, 18 и 21. Степень супрессии эндогенного кортизола измеряли у каждого субъекта в каждой группе. Степень супрессии кортизола, прогнозируемую на основе ранее опубликованных моделей (Meibohm, 1999), определяли и сравнивали с результатами наблюдений (фигура 4, секция 1). Затем определяли изменение (снижение) чувствительности как функцию от времени в каждый день и в конце исследования (фигура 4, секция 2), что позволяет правильно определить внутрисуставные дозы кортикостероида в стационарном состоянии для достижения или ограничения супрессии системы HPA на необходимом уровне.

ПРИМЕР 4: Получение микрочастиц триамцинолона ацетонида с помощью устройства на основе вращающегося диска

Создавали фармацевтическое депо, содержащее кортикостероид, триамцинолона ацетонид (TCA, 9α-фтор-11β,16α,17α,21-тетрагидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион 16, 17-ацетонид; 9α-фтор-16α-гидроксипреднизолон 16α,17α-ацетонид), включенный в микрочастицы PLGA.

В одной подходящей композиции с тридцатидневным высвобождением, 250 мг триамцинолона ацетонида и 750 мг PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 75:25, характеристическая вязкость 0,4 дл/г и молекулярный вес 54 кДа) диспергировали в 14,25 граммах дихлорметана. Дисперсионный раствор распыляли до получения микрокапель путем добавления дисперсионного раствора в распределительную камеру вращающегося диска, вращающегося со скоростью приблизительно 3300 об/мин внутри термостата, поддерживающего температуру 38-45°C. Растворитель выпаривали с получением твердых микрочастиц. Микрочастицы собирали с применением циклонного сепаратора и затем просеивали через сито с размером ячеек 150 мкм.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих TCA, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 250 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Обработку ультразвуком поддерживали во время перемешивания образца при 2500 об/мин, и измерения производили каждые 15 секунд, при этом описывали среднее значение трех измерений. Добавляли 10 мг микрочастиц, содержащих TCA, к 10 мл диметилсульфоксида (DMSO), перемешивали до растворения и анализировали аликвоту с помощью ВЭЖХ для определения содержания лекарства в микрочастицах. Следующие 4 мг микрочастиц, содержащих TCA, суспендировали в 20 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS), содержащего 0,5% додецилсульфата натрия (SDS), с поддерживаемой температурой 37°C. Удаляли 0,5 мл среды через регулярные интервалы времени, замещая в каждый интервал эквивалентным количеством свежей среды для поддержания постоянного объема, и проводили анализ с помощью ВЭЖХ для определения высвобождения лекарства из микрочастиц in vitro. Анализ с помощью ВЭЖХ осуществляли с применением колонки C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3,9×150 мм) и подвижной фазы 35% ацетонитрила, при скорости потока 1 мл/мин с УФ-детектированием при 240 нм. Результаты представлены в таблице 5.

Общий профиль высвобождения in vitro изображен в виде графика на фигуре 5.

В одной итерации указанных данных количество TCA, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяла достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (свыше 50%) и, в течение 14 дней, позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола меньше 35%, как показано на фигуре 6. Во второй итерации указанных данных количество триамцинолона ацетонида, высвобождаемое в день, рассчитывали на основе дозы для человека, как проиллюстрировано в таблице 2, которая не супрессировала бы ось HPA, т.е. супрессия эндогенного кортизола не превышает 35%, как показано на фигуре 7. Указанные расчетные дозы соответствуют 376 мг микрочастиц, содержащих 94 мг TCA, и 80 мг микрочастиц, содержащих 20 мг TCA, соответственно.

Относительно второго препарата той же самой композиции, для которого проводили анализ и изображали графически высвобождение in vitro таким же образом, результаты являются аналогичными, как показано в таблице 6 и на фигурах 8, 9 и 10. Рассчитанная доза для человека, как показано в таблице 2, которая позволяла бы достичь транзиторной супрессии эндогенного кортизола (свыше 50%) и, в течение 14 дней, позволяла бы достичь супрессии кортизола, входящего в состав эндогенного кортизола, меньше 35%, что соответствует 280 мг микрочастиц, содержащих 70 мг TCA. Рассчитанная доза для человека, как проиллюстрировано в таблице 2, которая не вызывала бы супрессии системы HPA, т.е. супрессия эндогенного кортизола не превышает 35%, соответствует 68 мг микрочастиц, содержащих 17 мг TCA.

Влияние PEG на композиции PLGA 75:25. В других подходящих композициях полиэтиленгликоль добавляли к полимерам PLGA 75:25, в то же время заданное количество триамцинолона ацетонида постоянно. Известно, что смеси PEG/PLGA обеспечивают более полное и быстрое высвобождение фармацевтических агентов, включенных в микрочастицы, чем PLGA в чистом виде (Cleek et al. "Microparticles of poly(DL-lactic-coglycolic acid)/poly(ethylene glycol) blends for controlled drug delivery." J Control Release 48 (1997): 259-268; Morlock, et al. "Erythropoietin loaded microspheres prepared from biodegradable LPLG-PEO-LPLG triblock copolymers: protein stabilization and in-vitro release properties." J Control Release, 56 (1-3) (1998): 105-15; Yeh, "The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol." JMicroencapsul, 17(6) (2000): 743-56).

В одной итерации 250 мг триамцинолона ацетонида, 50 мг полиэтиленгликоля (PEG 1450) и 700 мг PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 75:25, характеристическая вязкость 0,4 дл/г и молекулярный вес 54 кДа) диспергировали в 14 граммах дихлорметана. В другой итерации 250 мг триамцинолона ацетонида, 100 мг полиэтиленгликоля (PEG 3350) и 650 мг PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 75:25, характеристическая вязкость 0,4 дл/г и молекулярный вес 54 кДа) диспергировали в 13 граммах дихлорметана. Дисперсионные растворы распыляли до получения микрокапель путем добавления дисперсионного раствора в распределительную камеру вращающегося диска, со скоростью вращения приблизительно 3300 об/мин внутри термостата, поддерживающего температуру 38-45°C. Растворитель выпаривали с получением микрочастиц. Микрочастицы собирали с применением циклонного сепаратора и затем просеивали через сито с размером ячеек 150 мкм.

Микрочастицы анализировали, как описано выше, и результаты представлены в таблице 7.

Кумулятивный профиль высвобождения in vitro представлен в виде графика на фигуре 11 и на фигуре 12. По-видимому, PEG не усиливал высвобождение TCA в любой композиции, как можно было бы ожидать. В действительности, при более высоких значениях процентного содержания PEG, не смотря на другой молекулярный вес (более высокие процентные значения PEG 1350 трудно поддавались контролю и обработке из-за агрегации микрочастиц), скорость высвобождения была ниже.

В одной итерации данных по высвобождению in vitro количество TCA, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяла достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (более чем на 50%) и в течение 14 дней позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола менее 35%, как показано на фигуре 13 и фигуре 14. Указанные расчетные дозы соответствуют 296 мг микрочастиц, содержащих 74 мг TCA, и 316 мг микрочастиц, содержащих 79 мг TCA, соответственно. Во второй итерации указанных данных количество триамцинолона ацетонида, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в качестве примера в таблице 2, которая не вызывала подавления системы HPA, т.е. подавление синтеза эндогенного кортизола ниже 35%, как показано на фигурах 15 и 16. Указанные расчетные дозы соответствуют 68 мг микрочастиц, содержащих 17 мг TCA, и 88 мг микрочастиц, содержащих 22 мг TCA, соответственно.

Другие композиции, содержащие TCA, испытывали с PEG и PLGA 75:25 безуспешно. Композиция микрочастиц PLGA, содержащих 25% TCA и 25% PEG 1450, образовывала агломераты при получении и хранении. Другая композиция PLGA, содержащая 40% TCA и 15% PEG 1450, давала результаты, сходные с результатами, полученными для микрочастиц, содержащих 40% TCA и не содержащих PEG.

Влияние содержания триамцинолона ацетонида в микрочастицах PLGA 75:25: Создавали депо микрочастиц, содержащих триамцинолона ацетонид, и анализировали, как описано выше, за исключением применения 100 мг, 150 мг, 200 мг и 400 мг триамцинолона ацетонида и добавления к раствору дихлорметана 5% PLGA. Физические характеристики указанных композиций представлены в таблице 8.

Кумулятивные профили высвобождения in vitro для указанных четырех других депо микрочастиц PLGA 75:25, содержащих TCA, представлены в виде графиков на фигуре 17, в сочетании с предпочтительной композицией (25% TCA). Данные в таблице и график показывают влияние процента TCA, включенного в микрочастицы PLGA, на профиль высвобождения in vitro. Микрочастицы PLGA, содержащие 10%, 15% и 20% TCA, демонстрируют более медленный профиль высвобождения со значительно меньшим кумулятивным высвобождением в течение 28 дней, меньше 20%, 30% и 55%, соответственно, чем депо PLGA с 25% TCA PLGA, проиллюстрированное в Примере 4. Депо, содержащее 40% TCA, демонстрирует более “быстрый” профиль высвобождения, с более чем 80% высвобождения триамцинолона к 7-му дню, со сходным общим кумулятивным высвобождением, чем депо PLGA с 25% TCA, проиллюстрированное в Примере 4.

Влияние молекулярного веса на микрочастицы TCA PLGA 75:25

Композиции. В другой композиции микрочастиц триамцинолона ацетонид включали в PLGA с таким же молярным отношением лактида к гликолиду, как указано в Примере 4, но с более низким молекулярным весом. Известно, что низкомолекулярный PLGA обеспечивает более полное и быстрое высвобождение фармацевтических агентов, включенных в микрочастицы, чем его более высокомолекулярные аналоги. (Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7).

Диспергировали 250 мг триамцинолона ацетонида и 750 мг PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 75:25, характеристическая вязкость 0,27 дл/г и молекулярный вес 29 кДа) в 14,25 граммах дихлорметана. Дисперсионный раствор распыляли до получения микрокапель путем добавления дисперсионного раствора в распределительную камеру вращающегося диска, вращающегося со скоростью приблизительно 3300 об/мин внутри термостата, поддерживающего температуру 38-45°C. Растворитель выпаривали с получением твердых микрочастиц. Микрочастицы собирали с применением циклонного сепаратора и затем просеивали через сито с размером ячеек 150 мкм.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих TCA, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 250 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Обработку ультразвуком поддерживали во время перемешивания образца при 2500 об/мин, и измерения производили каждые 15 секунд, при этом описывали среднее значение трех измерений. Добавляли 10 мг микрочастиц, содержащих TCA, к 10 мл диметилсульфоксида (DMSO), перемешивали до растворения и анализировали аликвоту с помощью ВЭЖХ для определения нагрузки лекарством микрочастиц. Следующие 4 мг микрочастиц, содержащих TCA, суспендировали в 20 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS), содержащего 0,5% додецилсульфата натрия (SDS), с поддерживаемой температурой 37°C. Удаляли 0,5 мл среды через регулярные интервалы времени, замещая в каждый интервал эквивалентным количеством свежей среды для поддержания постоянного объема, и проводили анализ с помощью ВЭЖХ для определения высвобождения лекарства из микрочастиц in vitro. Анализ с помощью ВЭЖХ осуществляли с применением колонки C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3,9×150 мм) и подвижной фазы 35% ацетонитрила, при скорости потока 1 мл/мин с УФ-детектированием при 240 нм. Результаты представлены в таблице 9.

Данные относительно кумулятивного высвобождения in vitro представлены в виде графика на фигуре 18, в сочетании с предпочтительной композицией с применением высокомолекулярного PLGA 75:25. Применение низкомолекулярного PLGA (29 кДа) не улучшало высвобождение триамцинолона ацетонида из микрочастиц, как предполагалось, в действительности скорость высвобождения снижалась и высвобождение было неполным, по сравнению с высокомолекулярным PLGA (PLGA, 54 кДа).

В другой композиции на основе низкомолекулярного PLGA 75:25 (29 кДа) добавляли полиэтиленгликоль, 10% PEG 3350, в то же время, сохраняя прежнее количество триамцинолона ацетонида. Как показано с другими композициями, содержащими PEG, указанное добавление не оказывало влияния на профиль кумулятивного процента высвобождения in vitro, по сравнению с композицией, не содержащей PEG (данные не показаны).

Влияние отношения лактида к гликолиду в PLGA. В других композициях микрочастиц триамцинолона ацетонида использовали PLGA с эквимолярным отношением лактида к гликолиду вместо PLGA (75:25). Известно, что PLGA (50:50) обеспечивает разрушение и высвобождение фармацевтических агентов, включенных в микрочастицы, чем PLGA с более высоким содержанием лактида по сравнению с гликолидом (Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7). Представлены в качестве примеров многочисленные композиции с применением PLGA 50:50 с различными количествами триамцинолона ацетонида, с PEG и без PEG, с различными значениями молекулярного веса PLGA и с различными концевыми группами PLGA.

Создавали композиции с 200 мг, 250 мг, 300 мг и 350 мг триамцинолона ацетонида и соответствующим количеством PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,48 дл/г и молекулярный вес 66 кДа) для получения 1000 мг общего содержания сухого остатка, который диспергировали в некотором количестве дихлорметана для получения 5% раствора PLGA. В другой итерации 300 мг триамцинолона ацетонида, 100 мг полиэтиленгликоля (PEG 3350) и 650 мг PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,48 дл/г и молекулярный вес 66 кДа) диспергировали в 14,25 граммах дихлорметана. В другой итерации - 300 мг триамцинолона ацетонида и 700 мг PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,18 дл/г и молекулярный вес 18 кДа) для получения 1000 мг общего содержания сухого остатка, который диспергировали в 14,25 граммах дихлорметана. Дисперсионные растворы распыляли до получения микрокапель путем добавления дисперсионного раствора в распределительную камеру вращающегося диска, вращающегося со скоростью приблизительно 3300 об/мин внутри термостата, поддерживающего температуру 38-45°C. Растворитель выпаривали с получением твердых микрочастиц. Микрочастицы собирали с применением циклонного сепаратора и затем просеивали через сито с размером ячеек 150 мкм.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих TCA, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 250 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Обработку ультразвуком поддерживали во время перемешивания образца при 2500 об/мин, и измерения производили каждые 15 секунд, при этом описывали среднее значение трех измерений. Добавляли 10 мг микрочастиц, содержащих TCA, к 10 мл диметилсульфоксида (DMSO), перемешивали до растворения и анализировали аликвоту с помощью ВЭЖХ для определения содержания лекарства в микрочастицах. Другие 4 мг микрочастиц, содержащих TCA, суспендировали в 20 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS), содержащего 0,5% додецилсульфата натрия (SDS), с поддерживаемой температурой 37°C. Удаляли 0,5 мл среды через регулярные интервалы времени, замещая в каждый интервал эквивалентным количеством свежей среды для поддержания постоянного объема, и проводили анализ с помощью ВЭЖХ для определения высвобождения лекарства из микрочастиц in vitro. Анализ с помощью ВЭЖХ осуществляли с применением колонки C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3,9×150 мм) и подвижной фазы 35% ацетонитрила, при скорости потока 1 мл/мин с УФ-детектированием при 240 нм. Результаты представлены в таблице 10.

Профили высвобождения in vitro различных композиций PLGA (50:50) представлены на фигуре 19. Применение PLGA (50:50) не улучшало кинетику высвобождения триамцинолона ацетонида по сравнению с PLGA (75:25). Неожиданно обнаружили, что микрочастицы с 25% триамцинолона ацетонида в PLGA (50:50) высвобождают кортикостероид с более низкой скоростью и дают неполное высвобождение по сравнению с эквивалентным количеством триамцинолона ацетонида, включенного в PLGA 75:25. Все композиции PLGA 50:50 показывают существенную лаг-фазу, когда небольшое или любое количество TCA высвобождается после 7-го дня, что продолжается до 50-го дня. Как наблюдали в случае композиций PLGA 75:25 с TCA, увеличение количества TCA увеличивает скорость высвобождения и предусматривает большее количество TCA, которое может высвободиться перед наступлением лаг-фазы. Аналогично, добавление PEG оказывает минимальное влияние на скорость высвобождения TCA, в то время как низкомолекулярные PLGA 50:50 снижают скорость высвобождения, которую наблюдали при использовании композиций PLGA 75:25.

Исходя из исследований, описанных здесь, композиции микрочастиц кортикостероида класса В, например, композиции микрочастиц TCA, демонстрирующие желаемую кинетику высвобождения, обладают следующими характеристиками: (i) кортикостероид составляет 22-28% микрочастицы; и (ii) полимер представляет собой PLGA, характеризующийся молекулярным весом в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа, обладающий характеристической вязкостью в диапазоне от 0,3 до 0,5 дл/г, и/или обладающий молярным отношением лактид:гликолид от 80:20 до 60:40.

ПРИМЕР 5. Получение микрочастиц PLGA с триамцинолона ацетонидом с помощью эмульсии твердое вещество в масле в воде (S/O/W)

Создавали фармацевтическое депо, содержащее кортикостероид, триамцинолона ацетонид (TCA, 9α-фтор-11β,16α,17α,21-тетрагидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион 16,17-ацетонид; 9α-фтор-16α-гидроксипреднизолон 16α,17α-ацетонид), включенный в микрочастицы PLGA.

Композиции получали путем растворения приблизительно 1 грамма PLGA в 6,67 мл дихлорметана (DCM). К раствору полимера добавляли 400 мг триамцинолона ацетонида и обрабатывали ультразвуком. Затем дисперсию, содержащую кортикостероид, добавляли к 200 мл 0,3% раствора поливинилового спирта (PVA), с одновременным гомогенизированием с помощью смесителя Silverson с использованием закрепленного на вращающейся головке сита большого сдвигового усилия с квадратными отверстиями SilversonTM, с заданной скоростью вращения приблизительно 2000 об/мин для создания микрочастиц. Через две минуты химический стакан убирали, и магнитную мешалку со стеклянной поверхностью добавляли в стакан, который затем помещали на многофункциональное магнитное перемешивающее устройство, и перемешивали в течение четырех часов при 300 об/мин для испарения DCM. Микрочастицы затем отмывали 2 литрами дистиллированной воды, просеивали через сито с размером ячейки 100 микрон. Микрочастицы затем лиофилизировали в течение более чем 96 часов и упаковывали под вакуумом.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих TCA, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 250 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Образец перемешивали во время определения размера частиц, получали значения измерений и описывали результаты. Содержание лекарства определяли путем суспендирования номинальных 10 мг микрочастиц в 8 мл метанола квалификации “для ВЭЖХ” и обработки ультразвуком в течение 2 часов. Затем образцы центрифугировали при 14000g в течение 15 мин перед проведением анализа аликвоты супернатанта с помощью ВЭЖХ, как описано ниже. Образцы микрочастиц, нагруженных кортикостероидом, номинально 1 г, помещали в стеклянные пузырьки объемом 22 мл, в 8-20 мл раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора и хранили в инкубаторе при 37°C с перемешиванием магнитной мешалкой при 130 об/мин. Каждый тестовый образец получали и анализировали в дубликатах для контроля возможной вариабельности. В каждый момент времени в исследовании высвобождения микрочастицам давали осесть, и забирали аликвоту объемом 4-16 мл супернатанта, и замещали равным объемом свежего раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора. Образцы для исследования содержания лекарства и высвобождения in vitro анализировали с помощью ВЭЖХ с применением колонки Hypersil C18 (100 мм, i.d. 5 мм, размер частиц 5 мкм; ThermoFisher) и Beckman HPLC. Все образцы вносили, используя объем вводимой пробы 5 мкм и при температуре колонки 40°C. Использовали изократическую подвижную фазу из 60% метанола и 40% воды со скоростью потока 1 мл/мин, с детекцией при длине волны 254 нм.

В одной группе подходящих композиций с тридцатидневным высвобождением, PLGA представляет собой PLGA с кэпированной концевой сложноэфирной группой PLGA (молярное отношение лактид:гликолид 75:25, характеристическая вязкость 0,71 дл/г и молекулярный вес 114 кДа) с 10% или 20% трехблочного (TB) сополимера (PLGA-PEG-PLGA). Трехблочный сополимер синтезировали с применением метода, описанного Zentner et al. 2001 (Zentner et al. "Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs." J Control Release 72 (2001): 203-15), и метода, усовершенствованного Hou et al. 2008 (Hou et al., "In situ gelling hydrogels incorporating microparticles as drug delivery carriers for regenerative medicine." J Pharm Sci 97(9) (2008): 3972-80). Сополимер синтезируется с применением полимеризации с раскрытием кольца циклических димеров D,L-лактида и гликолида с PEG 1500 кДа в присутствии октоата олова. Высвобождение in vitro (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,40 дл/г и молекулярный вес 66 кДа). Результаты анализа указанных композиций представлены в таблице 11.

Кумулятивные профили высвобождения in vitro для обеих композиций, содержащих триблок, представлены на фигуре 20. Количество триблока в тестируемых композициях не влияло на кумулятивный процент высвобождения.

В одной итерации указанных данных количество TCA, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяла достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (более чем на 50%) и в течение 14 дней позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола менее 35%. Указанные расчетные дозы соответствуют 149 мг микрочастиц, содержащих 35 мг TCA, и 252 микрочастиц, содержащих 62 мг TCA, для композиций, содержащих 10% и 20% триблока, соответственно (фигура 21 и фигура 22). Во второй итерации указанных данных количество TCA, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в качестве примера в таблице 2, которая не вызывала подавления системы HPA, т.е. подавление синтеза эндогенного кортизола ниже 35%. Указанные расчетные дозы соответствуют 66 мг микрочастиц, содержащих 16 мг TCA, и 47 мг микрочастиц, содержащих 12 мг TCA, для композиций, содержащих 10% и 20% триблока, соответственно (фигура 23 и фигура 24).

В другой подходящей композиции с продолжительностью действия свыше 30 дней и до 90 дней, полимер PLGA состоит из двух полимеров PLGA 75:25 с разным молекулярным весом в отношении два к одному, PLGA 75:25 (молярное отношение лактид:гликолид 75:25, характеристическая вязкость 0,27 дл/г и молекулярный вес 29 кДа) и PLGA 5.5E с кэпированными концевыми сложноэфирными группами (молярное отношение лактид:гликолид 75:25, характеристическая вязкость 0,58 дл/г и молекулярный вес 86 кДа), соответственно. Композицию создавали, как описано выше, за исключением того, что в композиции использовали 200 мг триамцинолона ацетонида вместо 400 мг, и проводили анализ аналогичным образом, как описано для других композиций. Результаты представлены в таблице 12.

Данные относительно кумулятивного процента высвобождения TCA in vitro представлены в виде графика на фигуре 25.

В одной итерации данных по высвобождению in vitro количество TCA, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяла достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (более чем на 50%) и в течение 14 дней позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола менее 35%. Указанная рассчитанная доза соответствует 317 мг микрочастиц, содержащих 46 мг TCA. Во второй итерации указанных данных количество TCA, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в качестве примера в таблице 2, которая не вызывала подавления системы HPA, т.е. подавление синтеза эндогенного кортизола ниже 35%. Указанная рассчитанная доза соответствует 93 мг микрочастиц, содержащих 14 мг TCA.

Создавали несколько других депо PLGA с триамцинолона ацетонидом аналогичным образом, как описано выше, с различными полимерами, включающими поликапролактон (14 кДа), PLGA 50:50 (с кэпированной концевой карбоксильной группой, 0,44 дл/г, MW 56 кДа), PLGA 85:15 (с кэпированной концевой карбоксильной группой, 0,43 дл/г, 56 кДа) и композиция на основе двух полимеров с разным молекулярным весом с использованием PLGA 75:25 (с кэпированной концевой карбоксильной группой, 0,27 дл/г, MW 29 кДа) и PLGA 75:25 (с кэпированной концевой сложноэфирной группой, 0,57 дл/г, MW 86 кДа) в отношении два к одному. Кумулятивный процент высвобождения триамцинолона ацетонида in vitro представлен на фигуре 28. Ни одна из указанных композиций не соответствовала номинальной тридцатидневной или более продолжительности действия фармацевтического депо. Поликапролактон высвобождает весь триамцинолона ацетонид в течение 14 дней. Микрочастицы PLGA 50:50 высвобождали приблизительно 35% своего содержимого к 12-му дню и затем входили в лаг-фазу, где лекарство не высвобождалось до 30-го дня. Микрочастицы PLGA 85:15 демонстрировали сходную кинетику высвобождения in vitro, такую же, как и PLGA 50:50, высвобождая приблизительно 30% своего содержимого к 12-му дню, и затем входили в лаг-фазу, где лекарство не высвобождалось до 30-го дня (смотреть фигуру 28). Наблюдается сходный феномен, как показано в Примере 4, PLGA 75:25 на основе двух полимеров с разным молекулярным весом неожиданно проявляет более быстрое начальное высвобождение триамцинолона ацетонида, чем PLGA 50:50.

Исходя из исследований, описанных здесь, композиции микрочастиц кортикостероида класса В, например, композиции микрочастиц TCA, демонстрирующие желаемую кинетику высвобождения, обладают следующими характеристиками: (i) кортикостероид составляет 12%-28% микрочастицы; и (ii) полимер представляет собой (1) PLGA, обладающий молекулярным весом в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа, обладающий характеристической вязкостью в диапазоне от 0,3 до 0,5 дл/г, содержащий 10%-20% триблока и/или характеризующийся молярным отношением лактид:гликолид от 80:20 до 60:40, или (2) смесь низкомолекулярного и высокомолекулярного PLGA в отношении два к одному. Низкомолекулярный PLGA имеет молекулярный вес в диапазоне 15-35 кДа и характеристическую вязкость в диапазоне от 0,2 до 0,35 дл/г, и высокомолекулярный PLGA имеет молекулярный вес в диапазоне 70-95 кДа и характеристическую вязкость в диапазоне от 0,5 до 0,70 дл/г.

ПРИМЕР 6. Получение микрочастиц PLGA с преднизолоном с помощью эмульсии “твердое вещество в масле в воде” (S/O/W)

Получали фармацевтическое депо, содержащее кортикостероид, преднизолон (PRED, 11β,17,21-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион), включенный в микрочастицы в PLGA 50:50.

Композиции получали путем растворения приблизительно 1 грамма PLGA 50:50 (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,44 дл/г, MW 56 кДа) в 6,67 мл дихлорметана (DCM). К раствору полимера добавляли 400 мг триамцинолона ацетонида и обрабатывали ультразвуком. Затем дисперсию, содержащую кортикостероид, добавляли к 200 мл 0,3% раствора поливинилового спирта (PVA), с одновременным гомогенизированием с помощью смесителя Silverson с использованием закрепленного на вращающейся головке сита большого сдвигового усилия с квадратными отверстиями SilversonTM, с заданной скоростью вращения приблизительно 2000 об/мин для создания микрочастиц. Через две минуты химический стакан убирали, и магнитную мешалку со стеклянной поверхностью добавляли в стакан, который затем помещали на многофункциональное магнитное перемешивающее устройство, и перемешивали в течение четырех часов при 300 об/мин для испарения DCM. Микрочастицы затем отмывали 2 литрами дистиллированной воды, просеивали через сито с размером ячейки 100 микрон. Микрочастицы затем лиофилизировали в течение более чем 96 часов и упаковывали под вакуумом.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих TCA, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 250 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Образец перемешивали во время определения размера частиц, получали значения измерений и описывали результаты. Содержание лекарства определяли путем суспендирования номинальных 10 мг микрочастиц в 8 мл метанола квалификации “для ВЭЖХ” и обработки ультразвуком в течение 2 часов. Затем образцы центрифугировали при 14000g в течение 15 мин перед проведением анализа аликвоты супернатанта с помощью ВЭЖХ, как описано ниже. Образцы микрочастиц, нагруженных кортикостероидом, номинально 1 г, помещали в стеклянные пузырьки объемом 22 мл, в 8-20 мл раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора и хранили в инкубаторе при 37°C с перемешиванием магнитной мешалкой при 130 об/мин. Каждый тестовый образец получали и анализировали в дубликатах для контроля возможной вариабельности. В каждый момент времени в исследовании высвобождения микрочастицам давали осесть, и забирали аликвоту объемом 4-16 мл супернатанта, и замещали равным объемом свежего раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора. Образцы для исследования содержания лекарства и высвобождения in vitro анализировали с помощью ВЭЖХ с применением колонки Hypersil C18 (100 мм, i.d. 5 мм, размер частиц 5 мкм; ThermoFisher) и Beckman HPLC. Все образцы вносили, используя объем вводимой пробы 5 мкм и при температуре колонки 40°C. Использовали изократическую подвижную фазу из 60% метанола и 40% воды со скоростью потока 1 мл/мин, с детекцией при длине волны 254 нм. Результаты анализа представлены в таблице 13.

Профиль высвобождения микрочастиц PLGA c преднизолоном in vitro представлен на фигуре 29. Указанная композиция подходит для использования в качестве композиции с тридцатидневным или более длительным высвобождением.

В одной итерации кумулятивного процента данных по высвобождению in vitro количество преднизолона, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяет достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (свыше 50%) и, в течение 14 дней, позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола менее 35% (фигура 30). Рассчитанная доза соответствует 699 мг микрочастиц, содержащих 133 мг PRED. Во второй итерации указанных данных количество PRED, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, как показано в виде примера в таблице 2, которая не вызывала бы супрессии системы HPA, т.е. супрессия продукции эндогенного кортизола ниже 35% (фигура 31). Указанная рассчитанная доза соответствует 377 мг микрочастиц, содержащих 72 мг PRED.

Исходя из исследований, описанных здесь, композиции микрочастиц кортикостероида класса А, например, композиции микрочастиц с преднизолоном, демонстрирующие желаемую кинетику высвобождения, обладают следующими характеристиками: (i) кортикостероид составляет 10%-40% микрочастицы, например, 15%-30% микрочастицы; и (ii) полимер представляет собой PLGA, характеризующийся молекулярным весом в диапазоне приблизительно 45 до 75 кДа, обладающий характеристической вязкостью в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г и/или обладающий молярным отношением лактид:гликолид от 60:40 до 45:55.

ПРИМЕР 7. Получение микрочастиц PLGA с бетаметазоном с помощью эмульсии “твердое вещество в масле в воде” (S/O/W)

Получали фармацевтическое депо, содержащее кортикостероид, бетаметазон (BETA, 9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион), включенный в микрокапсулы в PLGA 50:50.

Композицию получали растворением приблизительно 1 грамма PLGA 50:50 (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,44 дл/г, MW 56 кДа) в 6,67 мл дихлорметана (DCM). К раствору полимера добавляли 400 мг триамцинолона ацетонида и обрабатывали ультразвуком. Затем дисперсию, содержащую кортикостероид, добавляли к 200 мл 0,3% раствора поливинилового спирта (PVA), с одновременным гомогенизированием с помощью смесителя Silverson с использованием закрепленного на вращающейся головке сита большого сдвигового усилия с квадратными отверстиями SilversonTM, с заданной скоростью вращения приблизительно 2000 об/мин для создания микрочастиц. Через две минуты химический стакан убирали, и магнитную мешалку со стеклянной поверхностью добавляли в стакан, который затем помещали на многофункциональное магнитное перемешивающее устройство, и перемешивали в течение четырех часов при 300 об/мин для испарения DCM. Микрочастицы затем отмывали 2 литрами дистиллированной воды, просеивали через сито с размером ячейки 100 микрон. Микрочастицы затем лиофилизировали в течение более чем 96 часов и упаковывали под вакуумом.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих BETA, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 250 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Образец перемешивали во время определения размера частиц, получали значения измерений, и описывали результаты. Содержание лекарства определяли путем суспендирования номинальных 10 мг микрочастиц в 8 мл метанола квалификации “для ВЭЖХ” и обработки ультразвуком в течение 2 часов. Затем образцы центрифугировали при 14000g в течение 15 мин перед проведением анализа аликвоты супернатанта с помощью ВЭЖХ, как описано ниже. Образцы микрочастиц, нагруженных кортикостероидом, номинально 1 г, помещали в стеклянные пузырьки объемом 22 мл, в 8-20 мл раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора и хранили в инкубаторе при 37°C с перемешиванием магнитной мешалкой при 130 об/мин. Каждый тестовый образец получали и анализировали в дубликатах для контроля возможной вариабельности. В каждый момент времени в исследовании высвобождения микрочастицам давали осесть, и забирали аликвоту объемом 4-16 мл супернатанта, и замещали равным объемом свежего раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора. Образцы для исследования содержания лекарства и высвобождения in vitro анализировали с помощью ВЭЖХ с применением колонки Hypersil C18 (100 мм, i.d. 5 мм, размер частиц 5 мкм; ThermoFisher) и Beckman HPLC. Все образцы вносили, используя объем вводимой пробы 5 мкм и при температуре колонки 40°C. Использовали изократическую подвижную фазу из 60% метанола и 40% воды со скоростью потока 1 мл/мин, с детекцией при длине волны 254 нм. Аналитические характеристики микрочастиц PLGA с бетаметазоном представлены в таблице 14.

Профиль высвобождения микрочастиц PLGA с бетаметазоном представлен на фигуре 32. Указанная композиция подходит для использования в качестве композиции с тридцатидневным или более длительным высвобождением.

В одной итерации данных по высвобождению in vitro количество бетаметазона, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяла достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (более чем на 50%) и в течение 14 дней позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола менее 35%. Указанная рассчитанная доза соответствует 111 мг микрочастиц, содержащих 25 мг бетаметазона. Во второй итерации указанных данных количество бетаметазона высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в качестве примера в таблице 2, которая не вызывала подавления системы HPA, т.е. подавление синтеза эндогенного кортизола ниже 35%. Указанная рассчитанная доза соответствует 38 мг микрочастиц, содержащих 9 мг бетаметазона. Обе указанные дозы графически представлены на фигурах 33 и 34.

Исходя из исследований, описанных здесь, композиции микрочастиц кортикостероида класса С, например, композиции микрочастиц с бетаметазоном, демонстрирующие желаемую кинетику высвобождения, обладают следующими характеристиками: (i) кортикостероид составляет 10%-40% микрочастицы, например, 15%-30% микрочастицы; и (ii) полимер представляет собой PLGA, характеризующийся молекулярным весом в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа, обладающий характеристической вязкостью в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г, и/или обладающий молярным отношением лактид:гликолид от 60:40 до 45:55.

ПРИМЕР 8. Получение микрочастиц PLGA с пропионатом флутиказона с помощью эмульсии “твердое вещество в масле в воде” (S/O/W)

Получали фармацевтическое депо, содержащее кортикостероид, пропионат флутиказона (FLUT, S-(фторметил)-6α,9-дифтор-11β,17-дигидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботионат, 17-пропионат), включенный в микрокапсулы в PLGA 50:50.

Композиции получали путем растворения приблизительно 1 грамма PLGA 50:50 (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,45 дл/г, молекулярный вес 66 кДа) в 6,67 мл дихлорметана (DCM). К раствору полимера добавляли 200 мг пропионата флутиказона и обрабатывали ультразвуком. Затем дисперсию, содержащую кортикостероид, добавляли к 200 мл 0,3% раствора поливинилового спирта (PVA), с одновременным гомогенизированием с помощью смесителя Silverson с использованием закрепленного на вращающейся головке сита большого сдвигового усилия с квадратными отверстиями SilversonTM, с заданной скоростью вращения приблизительно 2000 об/мин для создания микрочастиц. Через две минуты химический стакан убирали, и магнитную мешалку со стеклянной поверхностью добавляли в стакан, который затем помещали на многофункциональное магнитное перемешивающее устройство, и перемешивали в течение четырех часов при 300 об/мин для испарения DCM. Микрочастицы затем отмывали 2 литрами дистиллированной воды, просеивали через сито с размером ячейки 100 микрон. Микрочастицы затем лиофилизировали в течение более чем 96 часов и упаковывали под вакуумом.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих FLUT, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 50 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Образец перемешивали во время определения размера частиц, получали значения измерений и описывали результаты. Содержание лекарства определяли путем суспендирования номинальных 10 мг микрочастиц в 8 мл метанола квалификации “для ВЭЖХ” и обработки ультразвуком в течение 2 часов. Затем образцы центрифугировали при 14000g в течение 15 мин перед проведением анализа аликвоты супернатанта с помощью ВЭЖХ, как описано ниже. Образцы микрочастиц, нагруженных кортикостероидом, номинально 1 г, помещали в стеклянные пузырьки объемом 22 мл, в 8-20 мл раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора и хранили в инкубаторе при 37°C с перемешиванием магнитной мешалкой при 130 об/мин. Каждый тестовый образец получали и анализировали в дубликатах для контроля возможной вариабельности. В каждый момент времени в исследовании высвобождения микрочастицам давали осесть, и забирали аликвоту объемом 4-16 мл супернатанта, и замещали равным объемом свежего раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора. Образцы для исследования содержания лекарства и высвобождения in vitro анализировали с помощью ВЭЖХ с применением колонки Hypersil C18 (100 мм, i.d. 5 мм, размер частиц 5 мкм; ThermoFisher) и Beckman HPLC. Все образцы вносили, используя объем вводимой пробы 5 мкм, и при температуре колонки 40°C. Использовали изократическую подвижную фазу из 60% метанола и 40% воды со скоростью потока 1 мл/мин, с детекцией при длине волны 254 нм. Результаты анализа микрочастиц PLGA с пропионатом флутиказона представлены в таблице 15.

Профиль высвобождения микрочастиц PLGA c пропионатом флутиказона представлен на фигуре 35. Указанная композиция подходит для использования в качестве композиции с тридцатидневным или более длительным высвобождением.

В одной итерации данных по высвобождению in vitro количество пропионата флутиказона, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяла достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (более чем на 50%) и в течение 14 дней позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола менее 35%. Указанная рассчитанная доза соответствует 178 мг микрочастиц, содержащих 15 мг пропионата флутиказона. Во второй итерации указанных данных количество пропионата флутиказона, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в качестве примера в таблице 2, которая не вызывала подавления системы HPA, т.е. подавление синтеза эндогенного кортизола ниже 35%. Указанная рассчитанная доза соответствует 24 мг микрочастиц, содержащих 2 мг пропионата флутиказона. Обе указанные дозы представлены графически на фигурах 36 и 37.

Другие депо PLGA с пропионатом флутиказона создавали аналогичным образом, как описано выше с различными полимерами PLGA или с различными количествами пропионата флутиказона. В одной композиции полимер PLGA с более высоким отношением лактида к гликолиду (PLGA 75:25 с кэпированной концевой сложноэфирной группой, молярное отношение лактид:гликолид 75:25, 0,58 дл/г, MW 86 кДа) использовали вместо PLGA 50:50, как описано выше. В отличие от препаратов триамцинолона ацетонида, описанных в Примере 5, но как обычно ожидают, согласно литературным данным, более высокое значение отношения лактида к гликолиду давало в результате более медленное высвобождение, при котором 30% высвобождается в течение 14 дней, с последующей большой лаг-фазой, во время которой небольшое количество лекарства высвобождалось в течение минимум тридцати дней. В другом примере использовали 400 мг пропионата флутиказона вместо 200 мг при создании микрочастиц PLGA 50:50 (заданное содержание лекарства 28,6%). В отличие от препаратов микрочастиц триамцинолона ацетонида, более высокое содержание лекарства не приводило к достоверному различию в высвобождении пропионата флутиказона. На фигуре 38 показано высвобождение in vitro всех трех композиций пропионата флутиказона.

Исходя из исследований, описанных здесь, композиции микрочастиц кортикостероида класса D, например, композиции микрочастиц с флутиказоном или пропионатом флутиказона, демонстрирующие желаемую кинетику высвобождения, обладают следующими характеристиками: (i) кортикостероид составляет 8%-20% микрочастицы, и (ii) полимер представляет собой PLGA, характеризующийся молекулярным весом в диапазоне приблизительно от 40 до 70 кДа, обладающий характеристической вязкостью в диапазоне от 0,35 до 0,5 дл/г и/или обладающий молярным отношением лактид:гликолид от 60:40 до 45:55.

ПРИМЕР 9. Получение микрочастиц дексаметазона с помощью дисперсии растворителя в PLGA

Получали фармацевтическое депо, содержащее кортикостероид, дексаметазон (DEX, 9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16α-метилпрегна-l,4-диен-3,20-дион), включенный в микрокапсулы в PLGA 50:50.

Композицию получали путем растворения приблизительно 1 грамма PLGA 50:50 (молярное отношение лактид:гликолид 50:50, характеристическая вязкость 0,45 дл/г, молекулярный вес 66 кДа) в 6,67 мл дихлорметана (DCM). К раствору полимера добавляли 200 мг дексаметазона и обрабатывали ультразвуком. Затем дисперсию, содержащую кортикостероид, добавляли к 200 мл 0,3% раствора поливинилового спирта (PVA), с одновременным гомогенизированием с помощью смесителя Silverson с использованием закрепленного на вращающейся головке сита большого сдвигового усилия с квадратными отверстиями SilversonTM, с заданной скоростью вращения приблизительно 2000 об/мин для создания микрочастиц. Через две минуты химический стакан убирали, и магнитную мешалку со стеклянной поверхностью добавляли в стакан, который затем помещали на многофункциональное магнитное перемешивающее устройство, и перемешивали в течение четырех часов при 300 об/мин для испарения DCM. Микрочастицы затем отмывали 2 литрами дистиллированной воды, просеивали через сито с размером ячейки 100 микрон. Микрочастицы затем лиофилизировали в течение более чем 96 часов и упаковывали под вакуумом.

Размер частиц, входящих в состав микрочастиц, содержащих DEX, определяли с применением лазерной дифракции (Malvern Mastersizer 2000) при диспергировании аликвоты 50 мг в воде, при этом устанавливали значения показателя преломления (RI) для воды и PLGA на 1,33 и 1,46, соответственно. Образец перемешивали во время определения размера частиц, получали значения измерений, и описывали результаты. Содержание лекарства определяли путем суспендирования номинальных 10 мг микрочастиц в 8 мл метанола квалификации “для ВЭЖХ” и обработки ультразвуком в течение 2 часов. Затем образцы центрифугировали при 14000g в течение 15 мин перед проведением анализа аликвоты супернатанта с помощью ВЭЖХ, как описано ниже. Образцы микрочастиц, нагруженных кортикостероидом, номинально 1 г, помещали в стеклянные пузырьки объемом 22 мл, в 8-20 мл раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора и хранили в инкубаторе при 37°C с перемешиванием магнитной мешалкой при 130 об/мин. Каждый тестовый образец получали и анализировали в дубликатах для контроля возможной вариабельности. В каждый момент времени в исследовании высвобождения микрочастицам давали осесть, и забирали аликвоту объемом 4-16 мл супернатанта, и замещали равным объемом свежего раствора 0,5% об./об. Tween 20 в 100 мМ забуференного фосфатом физиологического раствора. Образцы для исследования содержания лекарства и высвобождения in vitro анализировали с помощью ВЭЖХ с применением колонки Hypersil C18 (100 мм, i.d. 5 мм, размер частиц 5 мкм; ThermoFisher) и Beckman HPLC. Все образцы вносили, используя объем вводимой пробы 5 мкм и при температуре колонки 40°C. Использовали изократическую подвижную фазу из 60% метанола и 40% воды со скоростью потока 1 мл/мин, с детекцией при длине волны 254 нм. Результаты анализа микрочастиц PLGA с дексаметазоном представлены в таблице 16.

Кумулятивный процент высвобождения дексаметазона in vitro представлен на фигуре 39, и дает в результате подходящую композицию с высвобождением в течение минимум тридцати дней и, при условии линейного высвобождения, вероятно до 60 дней.

В одной итерации данных по высвобождению in vitro количество дексаметазона, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в таблице 2, которая позволяла достичь временного подавления продукции эндогенного кортизола (более чем на 50%) и в течение 14 дней позволяла достичь подавления продукции эндогенного кортизола менее 35%. Во второй итерации указанных данных количество дексаметазона, высвобождаемое в день, рассчитывали исходя из дозы для человека, показанной в качестве примера в таблице 2, которая не вызывала подавления системы HPA, т.е. подавление синтеза эндогенного кортизола ниже 35%. В случае дексаметазона, где данные усечены, обе рассчитанные для человека дозы являются одинаковыми; 36 мг микрочастиц, содержащих 8 мг дексаметазона. Дозы представлены в виде графиков на фигуре 40.

ПРИМЕР 10: Фармакология, фармакокинетика и экспериментальное исследование безопасности композиций кортикостероида

В экспериментальном исследовании безопасности на крысах оценивали однократные внутрисуставные (IA) дозы TCA с немедленным высвобождением (TCA IR) (0,18 и 1,125 мг) и дозы TCA в составе композиции микрочастиц PLGA 75:25 (FX006) (0,28, 0,56 и 1,125 мг (т.е. максимально допустимая доза) TCA). Образцы крови получали в различные моменты времени для определения концентраций в плазме. Данные, полученные в исследовании, в виде кривых “концентрация в плазме-время” и их фармакокинетический (PK) анализ представлены на фигурах 41-43 и в таблицах 17-20.

Как видно на фигурах 41A-41D, FX006, вводимый в дозе 1,125 мг, приводил к очень медленному всасыванию TCA в системный кровоток и к значительно сниженному значению Cmax по сравнению с TCA IR.

Как показано в таблице 17, средние значения AUC0-t для TCA после введения 1,125 мг FX006 были в 2,1 ниже, чем соответствующие значения, наблюдаемые для TCA IR (2856 и 6065 нг·ч/мл, соответственно). Средние значения Cmax для TCA после введения 1,125 мг FX006 были в 15 ниже, чем соответствующие значения, наблюдаемые в случае TCA IR (125 и 8,15 нг/мл, соответственно). Всасывание TCA после введения FX006 происходило медленнее, чем всасывание, наблюдаемое в случае TCA IR, при этом средние значения Tmax составляли 3,33 и 1,00 час, соответственно. Время полуэлиминации TCA после введения 1,125 мг FX006 и TCA IR составляло 451 и 107 час, соответственно.

Приведенные выше результаты позволяют предположить более медленное распределение и биодоступность TCA в системном кровотоке после введения FX006 по сравнению с TCA IR. Вне связи с какой-либо теорией, более медленное распределение FX006 в системном кровотоке может быть связано с увеличенным временем удержания FX006 в месте инъекции. Данное предположение поддерживается более низкой доступностью композиции микрочастиц FX006 в раннюю фазу "взрыва", во время которой высвобождается только 4-9% продукта, по сравнению с высвобождением по меньшей мере 23% продукта IR.

Биодоступность TCA в системном кровотоке после введения FX006 была в 3 раза ниже, чем биодоступность, наблюдаемая в случае TCA IR, как показано в таблице 18.

Для уровней доз FX006 0,56 и 1,125 мг, кажущиеся значения F% составляли 23,1% и 58,1%, соответственно. Данные IV у крыс, представленные в таблице 19, использовали в качестве эталона для расчета F.

Из Rojas et al., “Микродиализ триамцинолона ацетонида в мышце крысы”. J Pharm Sci 92(2) (2003): 394-397.

Начальный “взрыв” (т.е. воздействие до 24 часов) составлял менее 10% общего системного воздействия FX006. Начальный “взрыв” составлял 23-62% общего системного воздействия продукта TCA IR, как показано в таблице 20.

В настоящем исследовании животных, составлявших группы, умерщвляли через 28 дней после введения доз, и остальных животных умерщвляли на 42-й день. Проводили мониторинг веса тела в течение исследования и важные органы (селезенка, надпочечники, тимус) взвешивали после некропсии. Коленные суставы, в которые вводили инъекции, и контралатеральные контрольные суставы получали для проведения гистологической оценки. Изменения, связанные с лечением, оценивали в срезах суставов, окрашенных толуидиновым синим. Гистологические изменения описывали по возможности в соответствии с их распределением, тяжестью и морфологическим характером.

Гистологический анализ продемонстрировал следующие данные наблюдений. Прежде всего, суставы животных, которым вводили плацебо (пустые микросферы PLGA), характеризовались минимальной многоочаговой макрофагальной инфильтрацией в сочетании с микросферами диаметром 20-130 мкм, в то время как ни в одном суставе, в который вводили активный FX006, не обнаружили присутствия каких-либо микросфер на 28-й день. Суставы крыс, получавших плацебо, не имели повреждений хряща или сустава за исключением наличия спонтанных кист в хряще в нескольких суставах (1 в 28-й день, 2 в 42-й день) в правых коленях (место инъекции). Левые колени крыс, получавших инъекции плацебо в суставы, были без изменений. В сравнении, оба колена в группах высокой дозы TCA IR и высокой и средней доз FX006 показали некоторую слабо выраженную бедность клетками костного мозга и атрофию пластины роста (дозозависимую в случае FX006). Оба колена у животных, получавших TCA IR и FX006 в низких дозах, были без изменений. Спонтанные кисты в хряще, отмечаемые у животных в группе плацебо, также обнаруживали во всех группах, получавших FX006 при отсутствии увеличения частоты возникновения или тяжести. TCA IR в высокой дозе увеличивал образование кист в хряще к 42 дню, но не к 28 дню. В целом, животные, получавшие FX006, имели нормальный суставной хрящ, несмотря на присутствие катаболических проявлений в других структурах сустава, которые более легко наблюдали, вероятно, в связи с молодым возрастом животных.

В целом, все наблюдаемые эффекты FX006, особенно в высокой дозе, такие как потеря веса тела и снижение веса органов, также наблюдали при использовании TCA IR. Ингибирование системы HPA (измеряемое в виде уровней кортикостерона) в динамике по времени представлено на фигуре 42. Следует отметить, что при использовании самой низкой дозы FX006 (0,28 мг; линия с кружками на графике) уровни кортикостерона сначала были снижены, но возвращались почти к исходному значению на 14-й день после использования препарата. Аналогично, при использовании TCA IR в самой низкой дозе (0,18 мг), уровни кортикостерона восстанавливались к 7-му дню (линия с квадратиками на графике). При использовании средней (0,56 мг) и высокой (1,125 мг) доз FX006 и высокой дозы TCA IR (1,125 мг), уровни кортикостерона ингибировались на более длительное время, как показано на фигуре 42.

Анализ PK-PD продемонстрировал, что ингибирование кортикостерона находилось в корреляционной зависимости с системными уровнями TCA и происходило в соответствии с классической моделью ингибирования, как показано на фигуре 43. Значение IC50 составляло приблизительно 1 нг/мл и Emax достигало 50-80 нг/мл.

ПРИМЕР 11. Оценка эффективности однократных доз TCA с немедленным высвобождением и композиции микрочастиц TCA в животной модели остеоартрита

Исследования, описанные здесь, предназначены для тестирования и оценки эффективности композиций микрочастиц кортикостероидов, предоставляемых в описании в сравнении с композициями кортикостероидов с немедленным высвобождением. Несмотря на то, что в исследованиях, приведенных здесь, используют TCA, следует понимать, что другие кортикостероиды, включая другие кортикостероиды класса B, кортикостероиды класса А, кортикостероиды класса С, и кортикостероиды класса D, можно оценивать используя указанные материалы, способы и животные модели.

Эффективность однократных внутрисуставных (IA) доз FX006 (композиция микрочастиц, содержащих TCA в 75:25 PLGA) и TCA IR (немедленное высвобождение) оценивали в крысиной модели остеоартрита колена путем сенсибилизации и введения провокационных проб с применением пептидогликан-полисахарида (PG-PS). Модель включает начальное введение животным. На следующий день животных, которые не испытывали дискомфорта в колене, исключали из групп, получавших тестируемые препараты, и включали в группу исходного уровня. Через две недели воспаление в колене реактивировали путем введения в хвостовую вену инъекции PGPS, с последующим через 2,5 часа введением IA FX006 или TCA IR в выбранных дозах (n=10/группа). Оценивали различия в нагрузке на лапу и походке (в виде измерения боли в суставе, испытываемой животными), в гистопатологических показателях, значениях PK в плазме и т.д.

Дозы FX006 (0,28, 0,12, 0,03 мг) и TCA IR (0,06, 0,03 мг) для данного исследования выбирали исходя из результатов исследования, описанного выше в Примере 10 и начального интервала измерения в модели PGPS, в который оценивали только действие TCA IR в двух значениях доз IA. В цели настоящего исследования входило продемонстрировать следующее:

- FX006 эффективен в дозах, которые не ингибируют систему HPA

- Продолжительность действия является функцией от дозы

- FX006 обеспечивает более длительное обезболивание по сравнению с TCA IR. Поскольку только приблизительно 10% целевой нагрузки TCA потенциально высвобождается из FX006 в первые 24 часа, одну группу дозирования TCA IR (0,03 мг) выбирали для сравнения с 10% TCA в FX006 в дозе 0,28 мг

- Эффекты сравниваемых доз FX006 и TCA IR (0,03 мг)

Продолжительность действия оценивали с помощью 3 различных реактиваций, с интервалом 2 недели. После указанного момента времени артрит, наблюдаемый у животных, становится более распространенным, что затрудняет проведение оценки колена в баллах.

При первой реактивации животные, которым вводили среду для лекарства проявляли болезненную походку, что показано высокими баллами оценки боли (3,5 из максимальных возможных 4), как представлено на фигурах 44A, 44B и 44C. FX006 в дозе 0,28 мг (на графике линия с квадратиками) показал хорошую эффективность. В предыдущем исследовании, описанном в Примере 10, показано, что указанная доза ингибировала систему HPA непосредственно после введения, но показано возвращение к исходному значению действия системы HPA на 14-й день. Интересно, что указанная доза FX006 продолжала оставаться эффективной после 2-й и 3-й реактиваций в дни 14 и 28, когда функция системы HPA, по-видимому, находилась на обычном уровне. Также следует отметить, что поскольку действие системы HPA возвращалось к исходному значению на 7-й день при использовании дозы 0,18 мг TCA IR в предыдущем исследовании, описанном в Примере 10, эффекты доз TCA IR, используемых в настоящем исследовании (0,06 и 0,03 мг), также происходили при обычном уровне действия системы HPA, который наступал после начального временного ингибирования. Измерения уровня кортикостерона, полученные в настоящем исследовании (в виде показателя действия системы HPA), представлены в виде изменения от исходного значения для каждой группы лечения на фигуре 46. Как видно из приведенных данных, уровни кортикостерона во всех группах восстанавливались на 14-й день; и, следовательно, цель достигали в результате пролонгированного действия FX006 при наличии обычной функции системы HPA.

В целом, наблюдали отчетливую зависимость ответа от дозы, как в случае FX006, так и в случае TCA IR. Также, если менее 10% указанной дозы доступно на следующий день после введения (день 1), как можно отметить на фигуре 44B, эффективность FX006 в дозе 0,28 мг (на графике линия с квадратиками) была выше, чем эффективность TCA IR в дозе 0,03 мг (на графике линия с треугольниками) во всех определениях. Кроме того, продолжительность действия TCA (FX006 и IR), по-видимому, являлась функцией от дозы, однако пролонгированное высвобождение TCA из микросфер на основе PLGA в случае FX006 приводило к более длительному действию. Данный факт более ясно показан в другом представлении данных на фигуре 45, где изображен максимальный ответ для каждой дозы, который определяли с помощью оценок в баллах походки/боли на следующий день после каждой реактивации (дни 1, 15 и 29). На фигуре 46 представлено восстановление продукции кортикостерона в зависимости от времени для всех групп исследования. В результате, во всех группах, которые получали кортикостероид, наблюдали восстановление продукции эндогенного кортикостероида.

Уровни TCA в плазме крови измеряли в образцах, полученных от всех крыс на исходном уровне (день -4), в дни 0 (через 2 часа после введения дозы), 1, 3, 8, 14, 17, 21, 28 и 31. Кривые “концентрация-время” для всех групп лечения показаны на фигуре 47A. На фигуре 47B представлены только группы, получавшие дозы FX006 в более крупном масштабе, поскольку максимальные плазматические концентрации в случае FX006 были значительно ниже, чем аналогичные показатели в случае TCA IR.

Гистопатологическая оценка коленных суставов, полученных от всех животных в конце исследования (день 32 в конце 3-й реактивации артрита), продемонстрировала статистически значимое улучшение под влиянием высоких и средних доз FX006 (0,28 и 0,12 мг) в комбинированной гистологической оценке и оценке каждого компонента (воспаление, паннус, повреждение сустава и резорбция кости), как показано на фигуре 48. Как описано выше, доза 0,28 мг FX006 продемонстрировала высокую эффективность (т.е. аналгетическую активность) в течение всех 3 реактиваций, тогда как доза 0,12 мг являлась активной, но в значительно меньшей степени в течение всех 3 реактиваций. При используемых дозах TCA IR, продолжительность действия приходилась, главным образом, на первую реактивацию артрита, с частичным действием более высокой (0,06 мг) дозы во вторую реактивацию, что также обуславливало значительно более низкое, несущественное улучшение гистологических показателей. Важно отметить, что указанные данные демонстрируют, что TCA не оказывает вредного действия на хрящ, и, как описано для других условий, в действительности препарат уменьшает повреждение хряща в условиях воспаления.

В заключение необходимо отметить, что пролонгированное пребывание TCA в суставе после введения IA доз FX006 приводило к увеличению длительности действия в модели PGPS артрита у крыс с существенными гистологическими признаками уменьшения воспаления, образования паннуса, повреждения хряща и резорбции кости. FX006 обладает указанными эффектами ингибирования функции системы HPA, что показывает восстановление исходных значений уровня кортикостерона в течение 14 дней после введения доз. Клинические аспекты лечения пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и другими воспалительными заболеваниями суставов указаны ниже.

- Внутрисуставная инъекция композиций микрочастиц с замедленным высвобождением кортикостероида обеспечивает пролонгированное уменьшение боли по сравнению с внутрисуставной инъекцией стероидов с немедленным высвобождением.

- Внутрисуставная инъекция композиций микрочастиц с замедленным высвобождением кортикостероида является эффективной для уменьшения боли и воспаления в дозах, которые не ингибируют ось HPA.

- Продолжительность действия композиций микрочастиц с замедленным высвобождением кортикостероида для внутрисуставного введения является функцией дозы.

- Внутрисуставная инъекция композиций микрочастиц с замедленным высвобождениям кортикостероида замедляет, прекращает, восстанавливает или ингибирует каким-либо другим путем структурное повреждение тканей, вызванное воспалением.

Хотя конкретные варианты осуществления изобретения подробно раскрыты в описании, они представлены только в качестве примера в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема прилагаемых пунктов формулы изобретения, которые представлены ниже. В частности, авторы изобретения предполагают, что различные замены, изменения и модификации могут быть произведены в отношении изобретения без отступления от существа и объема изобретения, которые обозначены с помощью пунктов формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем следующих пунктов формулы изобретения. Представленные пункты формулы изобретения представляют показательные изобретения, раскрытые в описании. Другие изобретения, не включенные в формулу, также рассматриваются. Авторы изобретения сохраняют за собой право следовать таким изобретениям в последующих формулах изобретений.

1. Композиция для лечения боли или воспаления у пациента, содержащая микрочастицы с замедленным высвобождением, содержащие триамцинолон ацетонида (ТСА) и матрицу на основе поли(молочной-со-гликолевой) кислоты (PLGA), где вес ТСА составляет от 22% до 28% от веса микрочастиц и где PLGA обладает следующими характеристиками: (i) молекулярный вес примерно 54 кДа; и (ii) молярное отношение лактид:гликолид 75:25.

2. Композиция по п. 1, в которой микрочастицы имеют средний диаметр от 10 мкм до 100 мкм.

3. Композиция по п. 1, в которой микрочастицы также содержат функциональную группу полиэтиленгликоля (PEG), где функциональная группа PEG составляет от 25% до 0% от массы микрочастицы.

4. Композиция по п. 1, в которой ТСА высвобождается в течение от 14 до 90 дней.

5. Композиция по п. 1, где сополимер молочной и гликолевой кислот обладает характеристической вязкостью в диапазоне от 0,3 до 0,5 дл/г.

6. Композиция по п. 1, где от 22% до 28% ТСА в микрочастицах составляет от общей дозы ТСА от 10 до 50 мг.

7. Способ лечения боли или воспаления у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.

8. Способ по п. 7, в котором композиция высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (систему НРА).

9. Способ замедления, прекращения или регрессии прогрессирующего структурного повреждения ткани, обусловленного хроническим воспалительным заболеванием у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.

10. Способ по п. 9, в котором композиция высвобождает кортикостероид в течение по меньшей мере 14 дней со скоростью, которая не оказывает негативного супрессирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему (систему НРА).

11. Способ по любому из пп. 7-10, в котором композицию вводят в виде одной или более инъекций.

12. Способ по любому из пп. 7-10, в котором пациент имеет остеоартрит, ревматоидный артрит, острый подагрический артрит или синовит.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, биотехнологии и генной инженерии. Предложен рекомбинантный химерный полипептид-иммуноген, включающий консервативные Т- и В-клеточные эпитопы вируса ВИЧ-1 и последовательно расположенные пептидные фрагменты белков р24, gp41, gp120, узнаваемые широконейтрализующими антителами 10e8, 2F5, VRC01.

Изобретение относится в области нанотехнологии. Описан способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в оболочке из каррагинана.

Группа изобретений относится к области медицины и представляет собой: глазную взвесь, содержащую циклоспорин А формы 2 и какую-либо среду, где циклоспорин А формы 2 характеризуется следующими пиками при сканировании рентгеновским дифрактометром с излучением Cu Kα, 2θ: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5; способ приготовления состава циклоспорина, который включает этапы смешивания циклоспорина А формы 2 со средой для образования взвеси; размельчение взвеси; глазную взвесь, содержащую частицы циклоспорина А Формы 2; и среду, в которой средний размер (d90) частиц меньше чем около 10 мкм; способ лечения состояния выбранного из: сидром сухого глаза, блефарит, заболевание мейбомиевой железы, нарушение чувствительности роговицы, аллергический конъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и птеригий, включающий этап применения к пациенту, имеющему такое состояние, вышеуказанной глазной взвеси.

Изобретения относятся к фармацевтике, в частности к способу изготовления геля, включающего нифедипин и лидокаина гидрохлорид, и полученному гелю, который обеспечивает предотвращение и/или лечение анальных трещин, геморроя, снижению болевых ощущений после геморроидэктомии.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции для лечения диабета или ожирения, содержащей первый тип гранул и второй тип гранул, в которых указанный первый тип гранул содержит соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и не содержит пептид GLP-1, и в которых указанный второй тип гранул содержит пептид GLP-1 и не содержит соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, а также относится к способам получения композиции и к их применению в медицине.

Изобретение относится к области нанотехнологии, пищевой промышленности. Описан способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в оболочке из пектина.

Изобретение относится в области нанотехнологии, пищевой промышленности и ветеринарной медицины. Описан способ получения нанокапсул бетулина в оболочке из ксантановой камеди.

Изобретение относится к cпособe получения супрамолекулярных гидрогелей, включающему смешение водного раствора L-цистеина с водным раствором ацетата серебра так, чтобы концентрация L-цистеина в смеси составляла от 1,0 до 6,0 мМ, а отношение молярных концентраций ацетата серебра к L-цистеину в смеси находилось в диапазоне от 1,23 до 1,33, где далее смесь оставляют в защищенном от света месте при комнатной температуре на 4 часа для формирования L-цистеин-серебряного раствора, затем смешивают созревший L-цистеин-серебряный раствор с водным раствором сульфата с катионом из ряда Na+, K+, Cu2+, Fe2+, Mg2+, Zn2+, Al3+, Ni2+, Co2+, Mn2+, при концентрации сульфата в смеси в пределах 0,075-0,750 ммоль, через определенное время, зависящее от концентрации сульфата и типа катиона, после чего жидкая система превращается в гель.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к пероральной пленкообразующей основе, включающей пищевой полимер, растворимый и в воде, и в органическом растворителе, имеющем параметр растворимости, равный от 9,7 до 20 (кал/см3)1/2, пенообразующее средство, выбранное из гидрокарбонатов натрия, или аммония, или карбонатов натрия, магния, аммония, калия или кальция, и вспомогательное пенообразующее средство, вспенивающееся в присутствии воды и выбранное из L-аскорбиновой кислоты, L-битартрата калия, дигидропирофосфата кальция, дигидропирофосфата динатрия, галактуроновой кислоты, глюкуроновой кислоты, фумарата мононатрия, сульфата алюминия-калия, DL-малата натрия, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата дикалия, дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия, причем и пенообразующее средство, и вспомогательное пенообразующее средство нерастворимо в указанном органическом растворителе и включено в виде частиц со средним размером от 0,1 до 60 мкм, а также к препарату, включающему лекарственное средство в указанной основе, и к способам их получения.

Изобретение относится к биотехнологии, ветеринарии, медицине и представляет собой способ получения полиэлектролитных микрокапсул с пептидами из эмбриональных тканей птиц, характеризующийся тем, что готовят и первоначально смешивают в соотношении 1:5:1 растворы поликатиона каррагинана с концетрацией 8,0-12,0 мг/мл в буферном растворе с рН 4.7-4.8, пептидов с концетрацией 3,5-4,5 мг/мл и полианиона хитозана с концетрацией 8,0-12,0 мг/мл в буферном растворе с рН 4.7-4.8 с последующим поочередным добавлением растворов полиэлектролитов в соотношении 1:1 до достижения прочного полиэлектролитного комплекса, который перемешивают 30 минут, центрифугируют при 400-500 об/мин 10-15 мин с последующим удалением супернатанта, промывают осадок 0,5 М раствором хлорида натрия и хранят полученные микрокапсулы в виде суспензии или в лиофильно высушенном состоянии при плюс 2-4°C.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу улучшения сократительной способности сердца, повышения капиллярной плотности или снижения миокардиальной гипертрофии у пациента с поврежденным миокардом, что может быть использовано в медицине. Указанный способ включает введение очищенной популяции клеток, производных от кардиальной ткани человека, где указанные клетки не экспрессируют теломеразу, тяжелую цепь миозина, CD31, CD45 и CD16, и экспрессируют GATA4, Nkx2.5, CD105, CD90, CD59 и CD54. Изобретение позволяет эффективно улучшать сократительную способность сердца, повышать капиллярную плотность или снижать миокардиальную гипертрофию у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. 15 з.п. ф-лы, 39 ил., 30 табл., 20 пр.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения синдрома сухости глаз. Композиция для лечения синдрома сухости глаз, связанного с нуклеиновыми кислотами, который развивается в результате выработки/образования нуклеиновых кислот вместе с образованием глазных мукоидных пленок и/или биопленок, содержит дезоксирибонуклеазу I (ДНКазу I) и офтальмологическое вспомогательное вещество, и не содержит антибиотик. Композицию наносят на поверхность глаза для удаления нуклеиновой кислоты с поверхности глаза. Также обеспечивается способ лечения указанного синдрома сухости глаз, предусматривающий введение указанной композиции в глаз в эффективном количестве. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения синдрома сухости глаз, связанного с нуклеиновыми кислотами, который развивается в результате выработки/образования нуклеиновых кислот вместе с образованием глазных мукоидных пленок и/или биопленок. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 16 ил., 7 пр.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для трансдермальной доставки, содержащую нековалентные комплексы между несульфатированным хондроитином, имеющим молекулярную массу от 5 до 100 кДа, определенную эксклюзионной хроматографией, и активными ингредиентами, выбранными из диклофенака или его солей и кеторолака или его солей. Изобретение обеспечивает прохождение через роговой слой кожи, проникновение в эпидермис, через слизистую оболочку, а также замедленное высвобождение активных компонентов. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 11 табл., 7 пр.
Изобретение описывает 2 варианта фармацевтической композиции сухого порошка для ингаляций. Композиция по 1 варианту содержит малеата индакатерол в количестве 20-1200 мкг в сочетании с фуроатом флутиказона в количестве 0,5-800 мкг или циклезонидом в количестве 20-800 мкг, лактозу и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Композиция по 2 варианту содержит малеата индакатерол в количестве 20-1200 мкг в сочетании с фуроатом флутиказона в количестве 0,5-800 мкг и тиотропием в количестве 2,25-30 мкг, лактозу и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Композиция находится в форме, подходящей для приема один раз в сутки. Композиция по изобретению упрощает режим приема лекарственного препарата при лечении респираторных, воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. 2 н.п. ф-лы, 49 пр.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для применения для лечения болезни Паркинсона, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и комбинацию прамипексола и разагилина с фиксированными дозами; и способ получения состава с пролонгированным высвобождением, содержащего комбинацию прамипексола и разагилина или их фармацевтически приемлемых солей с фиксированными их дозами, причем указанная комбинация с фиксированными дозами содержит от 0,05 до 1,0 мг прамипексола и от 0,055 до 1,0 мг разагилина. Группа изобретений позволяет снизить количество побочных эффектов при сохранении высокой эффективности фармацевтической композиции путем снижения дозы прамипексола и сохранения высокой дозы разагилина. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 4 пр.

Группа изобретений относится к молочной промышленности. Ферментированный молочный продукт содержит ферментированную молочную композицию и микрокапсулы окисляемого активного вещества, оболочка которых состоит из капсулирующей композиции, содержащей альгинат и аскорбил пальмитат. Окисляемое активное вещество выбрано из группы, содержащей витамин С, витамин В5, витамин В6, витамин В8, витамин В9, витамин А, витамин D3, витамин К и витамин Е или их смесь. Способ приготовления ферментированного молочного продукта содержит этап диспергирования микрокапсул окисляемого активного вещества, оболочка которых состоит из капсулирующей композиции, содержащей альгинат и аскорбил пальмитат, в ферментированной молочной композиции. Группа изобретений обеспечивает повышение стабильности и предотвращение преждевременного (до истечения срока хранения) окисления окисляемого активного вещества, входящего в состав ферментированного молочного продукта. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 4 пр.

Описан непрерывный способ получения таблеток. Согласно способу 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамид)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту перемешивают с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозы натриевой солью, готовят раствор для гранулирования из воды, поливинилпирролидона и натрия лаурилсульфата. В двухшнековом грануляторе непрерывного действия получают гранулы, проводят их сушку и размол, смешивают размолотые гранулы с дополнительной микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозы натриевой солью и стеаратом магния, проводят прессование смеси в таблетки. Таблетки, полученные с использованием двушнекового влажного гранулирования, характеризуются благоприятной скоростью растворения. Таблетки по изобретению применяются при лечении муковисцидоза. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 28 ил., 22 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой композицию, способную образовывать специфический мукоадгезивный гелеобразующий комплекс по всему желудочно-кишечному тракту, содержащую бактерии, способные продуцировать экзополисахарид in situ в желудочно-кишечном тракте и принадлежащие к по меньшей мере одному из следующих штаммов: Streptococcus thermophilus DSM 16590 (YO2), Streptococcus thermophilus DSM 16592 (YO4), Streptococcus thermophilus DSM 17843 (YO8), Streptococcus thermophilus DSM 25246 (ST10), Streptococcus thermophilus DSM 25247 (ST11), Streptococcus thermophilus DSM 25282 (ST12) совместно с камедью тары, для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения и лечения всех патологий, связанных с дефицитом барьерного эффекта в желудочно-кишечной области вследствие низкой выработки слизи. Изобретение обеспечивает сохранение в достаточном количестве и хорошей жизнеспособности бактериальных штаммов, а также сохранение кишечной слизистой. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической дисперсии, содержащей 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты в качестве активного ингредиента, растворимый в воде полимер, имеющий температуру перехода в стеклообразное состояние ниже точки плавления активного ингредиента, в качестве носителя и смягчитель. Твердая дисперсия приготовлена путем экструзии расплавом. Растворимый в воде полимер выбирают из поливинилпирролидона, ацетатсукцината гипромеллозы и их комбинаций. Смягчитель выбирают из группы, состоящей из сукцината D-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000, полиэтиленгликоля 400 и их комбинаций. Также описаны способ приготовления твердой дисперсии и фармацевтическая композиция, которая включает твердую дисперсию и предназначена для лечения дегенеративного заболевания головного мозга. Твердая дисперсия настоящего изобретения повышает растворимость и скорость растворения активного ингредиента, который является нерастворимым лекарственным средством, для эффективного улучшения биодоступности при пероральном введении. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 13 табл., 7 пр.
Настоящее изобретение относится к порошку для растворения перед применением для препаратов для инъекций, содержащему мелатонин, по меньшей мере один водорастворимый эксципиент и по меньшей мере один водорастворимый сурфактант, для лечения неонатального церебрального инфаркта. Указанный водорастворимый эксципиент содержит лейцин. Порошок мелатонина имеет Х90 менее 100 мкм и средний объемный диаметр менее 50 мкм. Порошок получен из раствора, содержащего мелатонин, путем распылительной сушки. Настоящее изобретение также относится к препарату для инъекций в форме раствора, получаемого путем растворения порошка, содержащего мелатонин, в смеси воды и полиалкиленгликоля, в которой мелатонин присутствует в количестве от 3 до 30 мг/мл и полиалкиленгликоль присутствует в количестве от 5 до 40% от общего объема используемой жидкости. Также описаны способ получения порошка мелатонина, набор для приготовления раствора непосредственно перед приемом. Изобретение обеспечивает быстрое растворение порошка мелатонина перед использованием и стабильность мелатонина в растворе. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 13 пр.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно фармакологии, и описывает композицию для лечения боли или воспаления, способ лечения боли или воспаления, способ замедления, прекращения или регрессии структурного повреждения ткани, обусловленного хроническим воспалительным заболеванием. Композиция характеризуется тем, что включает триамцинолон ацетонид и матрицу на основе поли кислоты. Способы по настоящему изобретению включают введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции. Группа изобретений может быть использована для лечения боли, включая боль, вызванную воспалительными заболеваниями, такими как остеоартрит или ревматоидный артрит, и для замедления, прекращения или регрессии структурного повреждения тканей, вызванного воспалительным заболеванием, например повреждения суставных иили околосуставных тканей, вызванного остеоартритом или ревматоидным артритом. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 48 ил., 21 табл., 11 пр.

Наверх