Способ получения 1'-арилгексагидро-1н-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1н,3н,5н)-трионов

Изобретение относится способу получения новых 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве седативных, противосудорожных и холинолитических средств. В общей формуле

Ar = C6H5, R=H (Ia); Ar = 4-CH3OC6H4, R=H (Iб); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=H (Iв); Ar = C6H5, R=3-C6H5OC6H4 (Iг); Ar = 4-CH3OC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Iд); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Ie); Ar = C6H5, R=2,4-Cl2C6H3 (Iж); Ar = 4-CH3OC6H4 R=2,4-Cl2C6H3 (Iз); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iи); Ar = C6H5, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iк); Ar = 4-CH3OC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iл); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iм). Способ получения соединений I а-м заключается в трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств соответствующего 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона общей формулы II (а-в)

где Ar = C6H5 (IIa); Ar = 4-СН3ОС6Н4 (IIб); Ar = 4-(CH3)2NC6H4 (IIв); L-пролина (III) и соответствующего альдегида общей формулы IV (а-г) RCHO, где R=H (IVa); R=3-C6H5OC6H4 (IVб); R=2,4-Cl2C6H3 (IVв); R=3,4-(CH3O)2C6H3 (IVг). Предпочтительно гетероциклизацию проводят в течение 17 часов в осушенном толуоле. Способ позволяет получить продукты с выходом 35-55%. 1 з.п. ф-лы, 16 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии и касается разработки способа получения соединений общей формулы

где, Ar=C6H5, R=H (Ia, IIa, IVa); Ar=4-СН3ОС6Н4, R=H (Iб, IIб, IVa); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=H (Iв, IIв, IVa); Ar=C6H5, R=3-C6H5OC6H4 (Iг, IIa, IVб); Ar=4-CH3OC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Iд, IIб, IVб); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Ie, IIв, IVб); Ar=С6Н5, R=2,4-Cl2C6H3 (Iж, IIa, IVв); Ar=4-CH3OC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iз, IIб, IVв); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iи, IIв, IVв); Ar=C6H5, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iк, IIa, IVг); Ar=4-CH3OC6H4, R=3,4-(СН3O)2С6Н3 (Iл, IIб, IVг); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iм, IIв, IVг).

Пиримидиновый цикл, спиросвязанный с пирролизиновым кольцом, является практически неисследованной системой. Тем не менее, соединения, содержащие в своей структуре пиримидиновый или пирролизиновый циклы, могут в перспективе представлять интерес с точки зрения их практического применения. В частности, соединения, имеющие пиримидиновый цикл, обладают седативной активностью, а также применяются в качестве снотворных и противосудорожных средств [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2002, с. 22, 31, 36]. Вещества, содержащие в своей структуре пирролизиновое кольцо, проявляют холинолитическую активность [В.Г. Граник. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001, с. 198].

Наиболее близким техническим решением является способ получения замещенных 1-арилтетрагидро-1H-пирролизин-2,2(3H)-дикарбонитрилов, основанный на реакции трехкомпонентной гетероциклизации 2-арил-1,1-дицианоэтенов с альдегидами и L-пролином [С.Б. Носачев, О.Ю. Поддубный, А.В. Великородов, А.Г. Тырков. Журн. орган, химии. 2010. 46 (5), 683].

Однако описанные соединения являются аналогами, так как не содержат в своей структуре спиросвязанные пиримидиновые и пирролизиновые циклы.

Техническим результатом является разработка способа получения серии ранее неизвестных 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов, основанного на реакции трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов, L-пролина и альдегидов в течение 17 ч в осушенном толуоле. Способ позволяет расширить базу веществ, которые могут быть использованы в качестве потенциальных седативных, противосудорожных или холинолитических средств.

Для достижения технического результата в способе получения 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов Iа-м

где Ar=C6H5, R=H (Ia, IIa, IVa); Ar=4-СН3ОС6Н4, R=H (Iб, IIб, IVa); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=H (Iв, IIв, IVa); Ar=C6H5, R=3-C6H5OC6H4 (Iг, IIa, IVб); Ar=4-CH3OC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Iд, IIб, IVб); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Ie, IIв, IVб); Ar=С6Н5, R=2,4-Cl2C6H3 (Iж, IIa, IVв); Ar=4-CH3OC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iз, IIб, IVв); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iи, IIв, IVв); Ar=C6H5, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iк, IIa, IVг); Ar=4-CH3OC6H4, R=3,4-(СН3O)2С6Н3 (Iл, IIб, IVг); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iм, IIв, IVг),

проводят реакцию трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов IIa-в, L-пролина III и альдегидов IVa-г в течение 17 ч в осушенном толуоле, схема.

где Ar=C6H5, R=H (Ia, IIa, IVa); Ar=4-СН3ОС6Н4, R=H (Iб, IIб, IVa); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=H (Iв, IIв, IVa); Ar=C6H5, R=3-C6H5OC6H4 (Iг, IIa, IVб); Ar=4-CH3OC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Iд, IIб, IVб); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Ie, IIв, IVб); Ar=С6Н5, R=2,4-Cl2C6H3 (Iж, IIa, IVв); Ar=4-CH3OC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iз, IIб, IVв); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iи, IIв, IVв); Ar=C6H5, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iк, IIa, IVг); Ar=4-CH3OC6H4, R=3,4-(СН3O)2С6Н3 (Iл, IIб, IVг); Ar=4-(CH3)2NC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iм, IIв, IVг).

Иное соотношение исходных реагентов (примеры 2-5) не позволяет достигнуть лучшего результата.

Полученный технический результат позволяет получать серию 1-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов с выходом 35-55%, в структуре которых присутствуют спиросвязанные пиримидиновые и пирролизиновые циклы.

Исходные 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионы IIa-в могут быть получены по методике [патент RU №2572081] из пиримидин-2,4,6-триона и соответствующих ароматических альдегидов.

Примеры способа получения соединений общей формулы Ia-м реакцией трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов IIa-в, L-пролина III и альдегидов IVa-г в течение 17 ч в осушенном толуоле приведены ниже.

Пример 1.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

К суспензии 5 ммоль (1.08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa в 100 мл осушенного толуола добавляли 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.15 г) параформа IVa. Реакционную смесь кипятили 17 ч с обратным холодильником, соединенным через насадку Дина-Старка, до полного прекращения выделения воды, затем растворитель упаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 25 мл диэтилового эфира и нерастворимый остаток подвергали хроматографированию на нисходящей стеклянной колонке, заполненной активированным силикагелем марки Silicagel 100/400 мкм, элюент - этанол.

Получают 0.67 г (45%) целевого соединения с т.пл. 291-293°С (разл.).

Найдено, %: С 61.06; Н 5.57; N 13.88. C16H17N3O3.

Вычислено, %: С 64.21; Н 5.69; N 14.05.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1H, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1Н, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.60-7.53 м (5Наром., С6Н5); 3.67 к (1Н, С7'aН); 3.25 с (2Н, С3'Н2); 3.10 д (1Н, С1'Н); 3.34-2.75 д.т (2Н, С5'Н2); 2.10-1.75 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.2 (С4); 161.3 (С6); 151.9 (С2); 137.8-125.3 (Саром.); 73.5 (С7'a); 60.8 (С3'); 52.2 (С5); 51.3 (С5'); 48.3 (С1'); 27.4 (С7'); 25.5 (С6').

Пример 2.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (1.16 г) L-пролина III и 10 ммоль (0.30 г) параформа IVa. Выход соединения 1а составляет 37%.

Пример 3.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.35 г) L-пролина III и 3 ммоль (0.09 г) параформа IVa. Выход соединения Iа составляет 40%.

Пример 4.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (1.16 г) L-пролина III и 3 ммоль (0.09 г) параформа IVa. Выход соединения Iа составляет 35%.

Пример 5.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.35 г) L-пролина III и 10 ммоль (0.30 г) параформа IVa. Выход соединения Iа составляет 38%.

Пример 6.

1'-(4-Метоксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iб).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.15 г) параформа IVa. Получают 0,87 г (53%) целевого соединения с т.пл. 287-289°С (разл.).

Найдено, %: С 61.85; Н 5.64; N 12.62. C17H19N3O4.

Вычислено, %: С 62.01; Н 5.78; N 12.77.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1H, δ, м.д. (группа): 11.47 уш.с (1H, NH); 11.40 уш.с (1H, NH); 7.53-6.91 м (4Наром., С6Н4); 3.80 с (3Н, СН3O); 3.65 к (1Н, С7'аН); 3.22 с (2Н, С3'Н2); 3.06 д (1Н, С1'Н); 3.30-2.74 д.т (2Н, С5'Н2); 2.11-1.74 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 161.8 (С4); 161.2 (С6); 151.7 (С2); 130.7-112.4 (Саром.); 73.1 (С7'а); 59.6 (С3'); 53.5 (СН3О); 52.1 (С5); 50.9 (С5'); 47.8 (С1'); 27.2 (С7'); 25.5 (С6').

Пример 7.

1'-(4-Диметиламинофенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iв).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.15 г) параформа IVa. Получают 0,94 г (55%) целевого соединения с т.пл. 307-309°С (разл.).

Найдено, %: С 63.01; Н 6.31; N 16.21. C18H22N4O3.

Вычислено, %: С 63.16; Н 6.43; N 16.37.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1H δ, м.д. (группа): 11.45 уш.с (1H, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.64-7.30 м (4Наром, С6Н4); 3.62 к (1Н, С7'aН); 3.24 с (2Н, С3'Н2); 3.05 д (1Н, С1'Н); 3.28-2.72 д.т (2Н, С5'Н2); 2.45 с (6Н, 2CH3N); 2.10-1.72 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 161.5 (С4); 161.1 (С6); 150.6 (С2); 148.2-111.5 (Саром.); 72.8 (С7'а); 58.7 (С3'); 52.2 (С5); 50.2 (С5'); 46.4 (С1'); 41.2 (CH3N); 27.1 (С7'); 25.3 (С6').

Пример 8.

1'-Фенил-3'-(3-феноксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iг).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.99 г) 3-феноксибензальдегида IV6. Получают 1,05 г (45%) целевого соединения с т.пл. 295-297°С (разл.).

Найдено, %: С 71.81; Н 5.19; N 8.82. C28H25N3O4.

Вычислено, %: С 71.95; Н 5.35; N 8.99.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1H, δ, м.д. (группа): 11.47 уш.с (1Н, NH); 11.40 уш.с (1Н, NH); 7.74-7.36 м (5Наром., С6Н5); 7.55-7.32 с (9Н, С6Н4, С6Н5); 3.65 к (1Н, С7'аН); 3.18 с (1H, С3'Н); 3.11 д (1Н, С1'Н); 3.30-2.74 д.т (2Н, С5'Н2); 2.11-1.74 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.5 (С4); 161.6 (С6); 152.3 (С2); 155.4-116.4 (Саром.); 73.8 (С7'а); 59.3 (С3'); 52.5 (С5); 52.3 (С5'); 48.4 (С1'); 27.6 (С7'); 25.1 (С6').

Пример 9.

1'-(4-Метоксифенил)-3'-(3-феноксифенил)гексагидро-1Н-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1Н,3H,5H)-трион (соединение Iд).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.99 г) 3-феноксибензальдегида IVб. Получают 1,07 г (43%) целевого соединения с т.пл. 304-306°С (разл.).

Найдено, %: С 69.86; Н 5.27; N 8.29. C29H27N3O5.

Вычислено, %: С 70.02; Н 5.43; N 8.45.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1H, δ, м.д. (группа): 11.46 уш.с (1Н, NH); 11.42 уш.с (1H, NH); 7.54-6.90 м (4Наром., С6Н4); 7.52-7.30 м (9Н, С6Н4, С6Н5); 3.81 с (3Н, СН3О); 3.65 к (1Н, С7'аН); 3.19 с (1H, С3'Н); 3.07 д (1H, С1'Н); 3.32-2.75 д.т (2Н, С5'Н2); 2.10-1.74 м(4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.3 (С4); 160.8 (С6); 152.1 (С2); 157.6-112.5 (Саром.); 73.8 (С7'а); 59.5 (С3'); 53.4 (СН3O); 52.3 (С5); 50.7 (С5'); 47.5 (С1'); 27.4 (С7'); 25.7 (С6').

Пример 10.

1'-(4-Диметиламинофенил)-3'-(3-феноксифенил)гексагидро-1Н-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3Н,5H)-трион(соединение Iе).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.99 г) 3-феноксибензальдегида IVб. Получают 1,02 г (40%) целевого соединения с т.пл. 297-300°С (разл.).

Найдено, %: С 70.44; Н 5.72; N 10.82. C30H30N4O4.

Вычислено, %: С 70.59; Н 5.88; N 10.98.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1Н, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1H, NH); 11.42 уш.с (1H, NH); 7.65-7.28 м (4Наром., С6Н4); 7.52-7.30 м (9Н, С6Н4, С6Н5); 3.63 к (1H, С7'аН); 3.20 с (1H, С3'Н); 3.06 д (1Н, С1'Н); 3.32-2.74 д.т (2Н, С5'Н2); 2.46 с (6Н, 2CH3N); 2.12-1.75 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.4 (С4); 161.6 (С6); 150.5 (С2); 155.7-110.9 (Саром.); 73.4 (С7'а); 58.6 (С3'); 52.7 (С5'); 51.3 (С5'); 45.8 (С1'); 41.5 (CH3N); 26.8 (С7'); 25.5 (С6').

Пример 11.

3'-(2,4-Дихлорфенил)-1'-фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iж).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.88 г) 2,4-дихлорбензальдегида IVb. Получают 1,04 г (47%) целевого соединения с т.пл. 303-305°С (разл.).

Найдено, %: С 59.31; Н 4.12; N 9.28. С22N19N3О3.

Вычислено, %: С 59.46; Н 4.28; N 9.46.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1Н, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1Н, NH); 11.40 уш.с (1Н, NH); 7.72-7.55 м (5Наром., С6Н5); 7.75-7.32 с (3Н, С6Н3); 3.66 к (1Н, С7'аН); 3.26 с (1Н, С3'Н); 3.12 д (1H, С1'Н); 3.34-2.76 д.т (2Н, С5'Н2); 2.15-1.76 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 165.4 (С4); 162.3 (С6); 152.5 (С2); 138.2-125.3 (Саром.); 73.5 (С7'а); 60.3 (С3'); 52.6 (С5); 52.8 (С5'); 48.6 (С1'); 27.3 (С7'); 25.7 (С6').

Пример 12.

3'-(2,4-Дихлорфенил)-1'-(4-метоксифенил)гексагидро-1Н-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iз).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.88 г) 2,4-дихлорбензальдегида IVв. Получают 0,83 г (35%) целевого соединения с т.пл. 292-294°С (разл.).

Найдено, %: С 58.08; Н 4.27; N 8.71. C23H21Cl2N3O4.

Вычислено, %: С 58.23; Н 4.43; N 8.86.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1H, δ, м.д. (группа): 11.47 уш.с (1Н, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.76-7.33 м (3Наром., С6Н3); 7.51-6.90 м (4Н, С6Н4); 3.80 с (3Н, СН3О); 3.65 к (1H, С7'аН); 3.25 с (1Н, С3'Н); 3.08 д (1Н, С1'Н); 3.32-2.76 д.т (2Н, С5'Н2); 2.12-1.75 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.5 (С4); 161.3 (С6); 152.3 (С2); 157.6-112.5 (Саром.); 74.2 (С7'а); 60.1 (С3'); 53.6 (СН3O); 52.5 (С5); 51.2 (С5'); 47.8 (С1'); 27.8 (С7'); 25.3 (С6').

Пример 13.

1'-(4-Диметиламинофенил)-3'-(2,4-дихлорфенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iи).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.88 г) 2,4-дихлорбензальдегида IVв. Получают 0.98 г (40%) целевого соединения с т.пл. 305-307°С (разл.).

Найдено, %: С 59.02; Н 4.77; N 11.33. C24H24Cl2N4O3.

Вычислено, %: С 59.14; Н 4.93; N 11.50.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1H δ, м.д. (группа): 11.46 уш.с (1Н, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.75-7.35 м (3Наром., С6Н3); 7.72-7.30 м (4Н, С6Н4); 3.64 к (1H, С7'аН); 3.26 с (1Н, С3'Н); 3.12 д (1Н, С1'Н); 3.34-2.75 д.т (2Н, С5'Н2); 2.45 с (6Н, 2СН3); 2.15-1.76 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.4 (С4); 161.5 (С6); 150.6 (С2); 148.3-110.8 (Саром.); 73.5 (С7'а); 59.1 (С3'); 53.1 (С5); 52.5 (С5'); 46.2 (С1'); 41.3 (CH3N); 26.5 (С7'); 25.7 (С6').

Пример 14.

3'-(3,4-Диметоксифенил)-1'-фенилгексагидро-1H-спиро [пиримидин-5,2-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iк).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.83 г) 3,4-диметоксибензальдегида IVг. Получают 0.98 г (45%) целевого соединения с т.пл. 310-312°С (разл.).

Найдено, %: С 66.05; Н 5.61; N 9.49. C24H25N3O5.

Вычислено, %: С 66.21; Н 5.75; N 9.66.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1Н, δ, м.д. (группа): 11.45 уш.с (1H, NH); 11.40 уш.с (1Н, NH); 7.68-7.55 м (5Наром., С6Н5); 7.05-6.85 м (3Н, С6Н3); 3.81 с (3Н, СН3O); 3.80 с (3Н, СН3О); 3.64 к (1H, С7'аН); 3.20 с (1, С3'Н); 3.08 д (1Н, С1'Н); 3.31-2.70 д.т (2Н, С5'Н2); 2.08-1.72 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 164.5 (С4); 160.7 (С6); 151.3 (С2); 148.2-111.5 (Саром.); 73.2 (С7'а); 58.7 (С3'); 53.9, 53.8 (СН3O); 52.3 (С5); 52.4 (С5'); 48.1 (С1'); 27.5 (С7'); 25.2 (С6').

Пример 15.

3'-(3,4-Диметоксифенил)-1'-(4-метоксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iл).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.83 г) 3,4-диметоксибензальдегида IVг. Получают 1.09 г (47%) целевого соединения с т.пл. 313-315°С (разл.).

Найдено, %: С 64.36; Н 5.66; N 8.87. C25H27N3O6.

Вычислено, %: С 64.52; Н 5.81; N 9.03.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1Н, δ, м.д. (группа): 11.50 уш.с (1Н, NH); 11.42 уш.с (1Н, NH); 7.55-6.90 м (4Нарoм., С6Н4); 7.10-6.84 м (3Н, С6Н3); 3.82 с (6Н, 2СН3О); 3.80 с (3Н, СН3O); 3.62 к (1Н, С7'aН); 3.22 с (1Н, С3'Н); 3.06 д (1Н, С1'Н); 3.32-2.71 д.т (2Н, С5'Н2); 2.10-1.74 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.1 (С4); 160.3 (С6); 151.5 (С2); 157.5-110.6 (Саром.); 74.1 (С7'а); 58.8 (С3'); 53.9, 53.8, 53.6 (СН3O); 52.1 (С5); 51.7 (С5'); 47.8 (С1'); 27.1 (С7'); 25.3 (С6').

Пример 16.

1'-(4-Диметиламинофенил)-3-(3,4-диметоксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iм).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.83 г) 3,4-диметоксибензальдегида IVг. Получают 1.15 г (48%) целевого соединения с т.пл. 308-311°С (разл.).

Найдено, %: С 65.11; Н 6.15; N 11.55. C26H30N4O5.

Вычислено, %: С 65.27; Н 6.28; N 11.72.

ИКС, ν, см-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР 1Н, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1H, NH); 11.42 уш.с (1Н, NH); 7.74-7.36 м (3Наром., С6Н3); 7.76-7.32 м (4Н, С6Н4); 3.81 с (3Н, СН3O); 3.79 с (3Н, СН3O); 3.62 к (1H, С7'аН); 3.32-2.71 д.т.(2Н, С5'Н2); 3.17 с (1Н, С3'Н); 3.10 д (1H, С1'Н); 2.48 с (6Н, 2СН3); 2.07-1.70 м (4Н, С6'Н2, С7'Н2).

ЯМР 13С, δ, м.д. (группа): 162.8 (С4); 161.3 (С6); 160.5 (С2); 148.6-110.4 (Саром.); 73.3 (С7'а); 58.4 (С3'); 53.9, 53.8 (СН3О); 52.2 (С5); 51.5 (С5'); 46.8 (С1'); 41.5 (CH3N); 26.7 (С7'); 24.8 (С6').

1. Способ получения 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов общей формулы I

где Ar = C6H5, R=H (Ia); Ar = 4-CH3OC6H4, R=H (Iб); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=H (Iв); Ar = C6H5, R=3-C6H5OC6H4 (Iг); Ar = 4-CH3OC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Iд); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=3-C6H5OC6H4 (Ie); Ar = C6H5, R=2,4-Cl2C6H3 (Iж); Ar = 4-CH3OC6H4 R=2,4-Cl2C6H3 (Iз); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=2,4-Cl2C6H3 (Iи); Ar = C6H5, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iк); Ar = 4-CH3OC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iл); Ar = 4-(CH3)2NC6H4, R=3,4-(CH3O)2C6H3 (Iм)

трехкомпонентной гетероциклизацией при нагревании эквимольных количеств соответствующего 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона общей формулы II (а-в),

где Ar = C6H5 (IIa); Ar = 4-СН3ОС6Н4 (IIб); Ar = 4-(CH3)2NC6H4 (IIв); L-пролина (III) и соответствующего альдегида общей формулы IV (а-г) RCHO,

где R=H (IVa); R=3-C6H5OC6H4 (IVб); R=2,4-Cl2C6H3 (IVв); R=3,4-(CH3O)2C6H3 (IVг).

2. Способ по п. 1, согласно которому гетероциклизацию проводят в течение 17 часов в осушенном толуоле.

.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения новых 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве потенциальных седативных, антидепрессантных или ноотропных средств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению аммониевых солей функционально замещенных диазаспиранов, конкретно 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-4-циано-2,7-диазаспиро[4.4] нон-3-ен-2-идов формулы 1, где R1=R2=CH3, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=СН3, R2=C2H5, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=H, R4+R5=(C2H4)2O; R1=СН3, R2=C3H7, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=CH3, R2=C3H7, R3=R4=H, R5=t-Bu; R1=R2=R3=CH3, R4=R5=C2H5; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4+R5=(C2H4)2O; R1+R2=(CH2)4, R3=CH3, R4=H, R5=CH2Ph; R1=Ph, R2=R4=R5=CH3, R3=H; R1=Ph, R2=CH3, R3=H, R4=R5=C2H5; R1=Ph, R2=CH3, R3=R4=H, R5=t-Bu.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиоацетамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

Изобретение относится к новым производным азетидина, обладающим активностью ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (sHE). Предложены соединения формулы I: R1-L1-A-L2-R2, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где А выбран из группы, состоящей из Ia, Ib или Ic, X представляет собой N или CH2, Y представляет собой N, CH2, CH, L1 представляет собой связь, -С(О)-, -SO2- или -(CH2)0-3-NR3-C(O)-; L2 представляет собой связь, -(СН2)1-3-, -NH-C(O)-NH-, -С(О)-, -SO2- или -(СН2)0-3- NR3-C(O)-; R1 представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или двумя R5, 6-членный гетероарил с двумя атомами азота в кольце, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, или адамантил; R2 представляет собой фенил, -(СН2)1-3-фенил, где фенил является незамещенным или замещен одним или двумя R5, или 6-членный гетероарил с двумя атомами азота в кольце, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода; R3 представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом галогена, С1-С6-галогеналкил, С1-С6-галогеналкокси или -C(O)OR4.

Изобретение относится к диспиропирролидиновому производному, представленному общей формулой (1), где кольцо А представляет собой спиросоединенное 4-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, кольцо В представляет собой бензольное кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, или пиридиновое кольцо, которое может содержать один или несколько заместителей, R1 представляет собой арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, R2 представляет собой атом водорода; иR3 представляет собой группу, представленную общими формулами (2), (3) или (4), которое ингибирует взаимодействие между белком Mdm2 и белком p53 и обладает противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к новым замещенным N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминам общей формулы 1 и их стереоизомерам, N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-N2-{4-[4-(1-метил-1,8-диаза-спиро[4.5]дек-8-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамину и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным спироиндолинонпирролидина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям и энантиомерам, где X выбирают из группы, включающей Cl и Br, Y выбирают из группы, включающей F, Cl и Br, R1 представляет собой замещенный низший алкил, который выбирают из: где R9, R10 oбa являются метилом; R11 представляет собой (CH2)q-R12; R12 выбирают из водорода, гидроксила; q = 1 или 2; R2 выбирают из группы, включающей фенил, замещенный 1-3 заместителями фенил, гетероарил и замещенный 1-2 заместителями гетероарил, где гетероарил выбран из пирролила, пиразолила, фуранила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, бензотиофенила; где заместители для замещенного фенила и замещенного гетероарила выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, галоген, CN, NH2, N(H, низший алкил), N(низший алкил)2, аминокарбонил, низший диалкиламинокарбонил, карбокси, NO2, низший алкокси, низший алкилсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилкарбонил-NH, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, низший алкилкарбонил-окси-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, низший алкил-тио-низший алкокси, низший алкилсульфонил-низший алкокси, аминокарбонил-низший алкокси, низший алкилсульфинил-низший алкокси, галоген-низший алкокси, диметилморфолин, морфолин, тетразол, низший алкилсульфониламино, гидрокси-низший алкилкарбонил, морфолин-4-сульфонил, тетрагидропиранокси, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-COOEt, -CONH-CN, оксо-группу и низший алкил, который замещен одним заместителем, выбранным из гидрокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонила, карбокси, аминокарбонила; R3, R4, R5 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R3, R4, R5 являются водородом; R6, R7, R8 выбирают из Н или F при условии, что по меньшей мере два из R6, R7, R8 являются водородом.

Изобретение относится к кристаллам (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-карбамоилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил]-6ʺ-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-4,4-диметил-2ʺ-оксо-1ʺ,2ʺ-дигидродиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3'3ʺ-индол]-5'-карбоксамида, который представлен следующей формулой (1), или его солей, таких как гидрохлорид, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, которые ингибируют Mdm2 и обладают противоопухолевой активностью, а также к лекарственному средству на их основе: 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 24 ил., 8 табл., 2 пр.Формула 1

Изобретение относится способу получения новых 1-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2-пирролизин]-2,4,6-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве седативных, противосудорожных и холинолитических средств. В общей формуле Ar C6H5, RH ; Ar 4-CH3OC6H4, RH ; Ar 4-2NC6H4, RH ; Ar C6H5, R3-C6H5OC6H4 ; Ar 4-CH3OC6H4, R3-C6H5OC6H4 ; Ar 4-2NC6H4, R3-C6H5OC6H4 ; Ar C6H5, R2,4-Cl2C6H3 ; Ar 4-CH3OC6H4 R2,4-Cl2C6H3 ; Ar 4-2NC6H4, R2,4-Cl2C6H3 ; Ar C6H5, R3,4-2C6H3 ; Ar 4-CH3OC6H4, R3,4-2C6H3 ; Ar 4-2NC6H4, R3,4-2C6H3. Способ получения соединений I а-м заключается в трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств соответствующего 5--2,4,6-пиримидин-2,4,6-триона общей формулы II где Ar C6H5 ; Ar 4-СН3ОС6Н4 ; Ar 4-2NC6H4 ; L-пролина и соответствующего альдегида общей формулы IV RCHO, где RH ; R3-C6H5OC6H4 ; R2,4-Cl2C6H3 ; R3,4-2C6H3. Предпочтительно гетероциклизацию проводят в течение 17 часов в осушенном толуоле. Способ позволяет получить продукты с выходом 35-55. 1 з.п. ф-лы, 16 пр.

Наверх