Способ получения производных хроман-2-аминов



Способ получения производных хроман-2-аминов
Способ получения производных хроман-2-аминов
Способ получения производных хроман-2-аминов
Способ получения производных хроман-2-аминов
Способ получения производных хроман-2-аминов
Способ получения производных хроман-2-аминов

Владельцы патента RU 2652119:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" (RU)

Изобретение относится к новому способу получения 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1Н-бензо[f]хроменов и 2-аминозамещенных хроманов конденсацией трифторацетилхроменов и вторичных циклических аминов в мольном соотношении 1:2 в метанольном растворе при комнатной температуре. Эти соединения являются перспективными для медицинской химии. Данный способ позволяет получать хроман-2-амины, не содержащие заместителей в положении 3 и 4 дигидропиранового кольца, и упростить процесс за счет отсутствия необходимости использования инертной атмосферы, дорогих и безводных растворителей. 15 пр.

 

Изобретение относится к способу получения хроман-2-аминов, содержащих во втором положении дигидропиранового цикла остаток вторичного амина. Интерес к разработке новых эффективных методов синтеза N,O-ацеталей гетероциклического ряда, в частности хроман-2-аминов, обусловлен широким спектром биологического действия подобного типа соединений. Среди хроман-2-аминов и их арено- и гетероконденсированных аналогов выявлены соединения, обладающие антитромботической [1, 2], противораковой активностью (например, 2-морфолино-8-фенилхроман-4-он (LY294002)) [3, 4], а также являющиеся нестероидными антагонистами глюкокортикоидного рецептора (например, 4-[9-(2-метил-1H-индол-3-ил)-7-нитро-1,2,3,4,9,9а-гексагидро-4aH-ксантен-4а-ил]морфолин (NC3327)) [5]. Кроме того, подобного типа соединения являются эффективными предшественниками 2-(3-аминопропил)фенолов, которые могут быть получены при гидрировании хроман-2-аминов [6]. Данный подход был использован при синтезе лекарственного препарата толтеродин и его аналогов, являющихся антагонистами мускариновых рецепторов и использующихся при лечении урологических заболеваний [7, 8].

Данным изобретением решена задача разработки нового высокоэффективного способа получения хроман-2-аминов, содержащих остаток вторичного амина гетероциклического ряда в α-положении к атому кислорода дигидропиранового цикла.

Формула изобретения - способ получения 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хроменов и 2-аминозамещенных хроманов конденсацией трифторацетилхроменов и вторичных циклических аминов в мольном соотношении 1:2 в метанольном растворе при комнатной температуре.

В литературе представлено ограниченное число способов получения хроман-2-аминов: взаимодействие хроман-2-олов со вторичными аминами [1, 2, 7-9], трехкомпонентная конденсация 2-нафтола, 3-гидрокси-2,2-диалкилпропаналя и вторичных аминов в присутствии n-толуолсульфокислоты [10], взаимодействие предшественников о-хинонметидов с замещенными енаминами в условиях реакции Дильса-Альдера [3, 5, 11-16], а также реакция енаминов с о-гидрокси-ω-нитростиролами [17] или 2-гидроксибензальдегидами [18]. Следует отметить, что указанные методы имеют ряд ограничений. Исходные соединения часто труднодоступны и их синтез в ряде случаев представляет самостоятельную синтетическую задачу. При этом полученные хроман-2-амины и их конденсированные аналоги, как правило, содержат различные заместители в 3-ем и/или 4-ом положениях дигидропиранового цикла, вследствие чего незамещенные по этим положениям хроман-2-амины остаются труднодоступными соединениями. Одним из очевидных подходов к их получению могло бы быть [4+2]-циклоприсоединение между N-виниламинами и предшественниками о-хинонметидов. Однако большинство N-виниламинов коммерчески не доступны, их синтез сопряжен с рядом трудностей [19, 20], либо они не известны. Кроме того, енамины подобного типа часто термически неустойчивы и подвергаются полимеризации [20].

Наиболее близким по конечному результату к заявляемому способу является трехкомпонентная конденсация фенолов, коричного альдегида и вторичных аминов, в том числе гетероциклического ряда [21]. В качестве примера можно привести взаимодействие n-крезола, коричного альдегида и пиперазина. Способ заключается в том, что смесь 1 экв. n-крезола и 0.6 экв. пиперазина нагревают в толуоле при кипении в течение 30 мин с насадкой Дина-Старка с азеотропной отгонкой воды. Далее прибавляют 1.5 экв. коричного альдегида и смесь продолжают кипятить с насадкой Дина-Старка еще в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок фильтруют [7].

Указанный способ обладает рядом существенных недостатков:

1. Данный способ позволяет получать только хроман-2-амины, содержащие в 4-ом положении арильный заместитель.

2. В реакцию вводились исключительно фенолы, содержащие электронодонорные заместители в бензольном ядре.

3. Необходимость азеотропной отгонки воды для смещения равновесия и использования огнеопасного толуола.

4. Продукты часто образуются в виде трудноразделимой смеси стереоизомеров.

Полученный нами технический результат - принципиально иной способ синтеза 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хроменов, не содержащих заместителей в 1-ом и 2-ом положениях, общей формулы I и 2-аминозамещенных хроманов общей формулы II:

где X: О (Ia), CH2 (Iб), CHPh (Iв), CHCH2Ph (Iг), СНОН (Iд), C(OH)Ph (Ie), (СН2)2 (Iж), NCH3 (Iз), NPh (Iи), N-(2-CH3C6H4) (Iк), N-(2-CH3OC6H4) (Iл), N-(2-пиримидил) (Iм); R1, R2, X: Cl, Н, О (IIa), СН3, СН3, О (IIб), СН3, СН3, N-(4-FC6H4) (IIв).

Технический результат достигается тем, что при получении 3-аминозамещенных 2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хроменов Ia-м и 2-аминозамещенных хроманов IIа-в в качестве исходных соединений используются 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он IIIа (для соединений Ia-м) и 1-(6-хлор-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он IIIб или 1-(6,7-диметил-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он IIIв (для соединений IIа и IIб, в, соответственно):

и циклические вторичные амины (морфолин, гомопиперидин, производные пиперидина и пиперазина) общей формулы IV:

где X: О (IVa), СН2 (IVб), CHPh (IVb), CHCH2Ph (IVг), СНОН (IVд), C(OH)Ph (IVe), (CH2)2 (IVж), NCH3 (IVз), NPh (IVи), N-(2-CH3C6H4) (IVк), N-(2-CH3OC6H4) (IVл), N-(2-пиримидил) (IVм), N-(4-FC6H4) (IVн).

Отличительные признаки:

1. Использование трифторацетилхроменов, содержащих как донорные, так и акцепторные группы в ароматическом фрагменте.

2. Исходные трифторацетилхромены и вторичные циклические амины вводятся в реакцию в мольном соотношении 1:2 в соответствии со следующей стехиометрией реакции:

3. В качестве второго продукта реакции образуются N-трифторацетиламины Va-н.

4. Использование в качестве растворителя метанола, который при необходимости может быть заменен на менее токсичный этанол.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

1. Метод позволяет получать хроман-2-амины, не содержащие заместителей в положениях 3 и 4 дигидропиранового цикла.

2. Более высокие выходы конечных продуктов (в среднем 73%).

3. Целевые продукты выпадают непосредственно из реакционной массы и, как правило, не требуют дополнительной очистки.

4. Синтез легко масштабируется.

5. Реакция проводится при комнатной температуре, нет необходимости в создании инертной атмосферы и использовании безводных растворителей, что существенно упрощает схему реактора, и не требует применения сложного и дорогостоящего оборудования.

Исходные трифторацетилхромены IIIа-в получены по методу, описанному в работе [22].

Примеры выполнения способа

ИК спектры записаны на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С (400 и 100 МГц соответственно), а также DEPT зарегистрированы на спектрометре JEOL JNM-ECX400 в CDCl3. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе Euro Vector ЕА-3000. Температуры плавления определены капиллярным методом на приборе SRS OptiMelt МРА 100.

Пример 1.

4-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)морфолин (Ia). К раствору 0.16 г (1.8 ммоль) морфолина IVa в 5 мл метанола прибавляют 0.25 г (0.9 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.19 г (79%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 151-152°С. ИК νмакс.: 2957, 2911, 2889, 2849, 1618, 1595, 1512, 1468, 1435, 1406, 1391, 1377, 1296, 1265, 1240, 1207, 1186, 1159, 1115, 1066, 1037, 1022, 970, 920, 887, 841, 814, 802, 772, 754. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2.14-2.25 (м, 2Н, СН2), 2.80-2.84 (м, 2Н, СН2), 3.05-3.13 (м, 3Н, СН2), 3.19-3.25 (м, 1Н, СН2), 3.73-3.82 (м, 4Н, СН2), 4.65 (дд, 1H, J=8.9, 3.2 Гц, CHN), 7.06 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.34 (т, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.48 (т, 1H, J=8.0, Ar), 7.62 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.74-7.79 (м, 2Н, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 22.6 (СН2), 25.0 (СН2), 47.9 (2CH2N), 67.3 (2CH2O), 92.0 (CHN), 113.4 (С), 119.2 (СН), 122.0 (СН), 123.3 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 132.9 (С), 152.7 (С-O). Вычислено для C17H19NO2, %: С 75.81; Н 7.11; N 5.20. Найдено, %: С 75.90; Н 7.04; N 5.09.

Пример 2.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперидин (Iб). К раствору 0.15 г (1.8 ммоль) пиперидина IVб в 5 мл метанола прибавляют 0.25 г (0.9 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.19 г (79%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 113-114°С. ИК νмакс.: 2936, 2824, 1622, 1599, 1514, 1466, 1410, 1381, 1350, 1306, 1231, 1206, 1196, 1177, 1113, 1076, 1057, 1036, 1013, 970, 959, 910, 851, 804, 739. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.52-1.72 (м, 6Н, СН2), 2.14-2.29 (м, 2Н, СН2), 2.74-2.80 (м, 2Н, СН2), 3.02-3.12 (м, 3Н, СН2), 3.21 (ддд, 1Н, J=16.5, 5.5, 2.0 Гц, СН2), 4.69 (дд, 1H, J=10.1, 1.8 Гц, СН-О), 7.05 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (т, 1H, J=7.8 Гц, Ar), 7.47 (т, 1Н, J=7.8 Гц, Ar), 7.61 (д, 1Н, 7=8.7 Гц, Ar), 7.73-7.79 (м, 2Н, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 23.1 (СН2), 24.8 (СН2), 25.5 (СН2), 26.4 (2СН2), 48.6 (2CH2N), 93.1 (CHN), 113.5 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.1 (СН), 126.4 (СН), 127.8 (СН), 128.5 (СН), 128.8 (С), 133.0 (С), 153.2 (С-О). Вычислено для C18H21NO, %: С 80.86; Н 7.92; N 5.24. Найдено, %: С 80.78; Н 7.99; N 5.17.

Пример 3.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-фенилпиперидин (Iв). К раствору 0.23 г (1.44 ммоль) 4-фенилпиперидина IVb в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.2 г (81%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 170-172°С. ИК νмакс.: 2936, 2824, 1624, 1597, 1514, 1493, 1410, 1379, 1261, 1232, 1205, 1180, 1151, 1140, 1067, 1036, 1009, 968, 959, 849, 808, 756, 741, 698. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1.73-1.99 (м, 4Н), 2.18-2.33 (м, 2Н), 2.64 (тт, 1Н, J=12.1, 3.7 Гц, Ar), 2.77 (тд, 1H, J=12.1. 1.8 Гц), 3.07-3.18 (м, 3Н), 3.23-3.32 (м, 2Н), 4.78 (дд, 1Н, J=9.8, 1.6 Гц, CHN), 7.08 (д, 1Н, J=8.7 Гц, Ar), 7.20-7.35 (м, 6Н, Ar), 7.46-7.50 (м, 1Н, Ar), 7.63 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.79 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 23.1 (СН2), 25.6 (СН2), 33.8 (СН2), 33.9 (СН2), 43.0 (CHPh), 45.2 (СН2), 51.6 (СН2), 92.7 (CHN), 113.5 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.3 (СН), 126.4 (СН), 127.0 (2СН), 127.9 (СН), 128.49 (СН), 128.54 (2СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 146.5 (С), 153.1 (С). Вычислено для C24H25NO, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08. Найдено, %: С 84.05; Н7.30; N 3.94.

Пример 4.

4-Бензил-1-(2,3-дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперидин (Iг). К раствору 0.25 г (1.44 ммоль) 4-бензилпиперидина IVг в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.2 г (80%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 135-137°С. ИК νмакс.: 1624, 1595, 1514, 1495, 1466, 1447, 1410, 1387, 1261, 1232, 1209, 1174, 1153, 1138, 1070, 1039, 1028, 1022, 970, 943, 845, 808, 791, 762, 746, 700. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1.25-1.41 (м, 2Н, СН2), 1.60-1.78 (м, 3Н, СН2), 2.13-2.28 (м, 2Н, СН2), 2.53-2.62 (м, 3Н, СН2), 2.90-3.00 (м, 2Н, СН2), 3.03-3.25 (м, 3Н, СН2), 4.71 (дд, 1Н, J=10.1, 2.0 Гц, CHN), 7.02 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.16-7.22 (м, 3Н, Ar), 7.27-7.34 (м, 3Н, Ar), 7.46 (ддд, 1Н, J=8.2, 6.8, 1.4 Гц, Ar), 7.60 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.74 (д, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.76 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 23.0 (СН2), 25.5 (СН2), 32.5 (СН2), 32.7 (СН2), 38.2 (СН3), 43.4 (СН2), 44.9 (СН2), 50.9 (СН2), 92.7 (СН), 113.4 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.1 (СН), 125.9 (СН), 126.4 (СН), 127.8 (СН), 128.3 (2СН), 128.5 (СН), 128.8 (С), 129.3 (2СН), 133.0 (С), 140.8 (С), 153.1 (С). Вычислено для C25H27NO, %: С 83.99; Н 7.61; N 3.92. Найдено, %: С 84.11; Н 7.55; N 3.99.

Пример 5.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперидин-4-ол (Iд). К раствору 0.18 г (1.8 ммоль) пиперидин-4-ола IVд в 5 мл метанола прибавляют 0.25 г (0.9 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.15 г (59%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 180-181°С. ИК νмакс.: 3450-3300, 2943. 2830, 1624, 1599, 1514, 1466, 1406, 1368, 1231, 1219, 1206, 1180, 1136, 1096, 1063, 1036, 1020, 988, 968, 932, 849, 804, 724. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1.55-1.68 (м, 2Н, СН2), 1.79 (уш. с, 1Н, ОН), 1.94-2.02 (м, 2Н, СН2), 2.14-2.26 (м, 2Н, СН2), 2.63-2.70 (м, 1H, СН2), 2.98-3.01 (м, 2Н, СН2), 3.04-3.13 (м, 1H, СН2), 3.17-3.26 (м, 2Н, СН2), 3.75-3.82 (м, 1H, СН2), 4.72 (дд, 1H, J=9.6, 2.5 Гц, CHN), 7.03 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (ддд, 1Н, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, Ar), 7.47 (ддд, 1Н, J=8.2, 6.9, 1.2 Гц, Ar), 7.60 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.73-7.78 (м, 2Н, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 23.0 (СН2), 25.7 (СН2), 34.8 (СН2), 35.1 (СН2), 43.4 (СН2), 47.2 (СН2), 68.5 (СН-ОН), 92.3 (CHN), 113.4 (С), 119.2 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 153.0 (С). Вычислено для C18H21NO2, %: С 76.30; Н 7.47; N 4.94. Найдено, %: С 76.22; Н 7.40; N 5.09.

Пример 6.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-фенилпиперидин-4-ол (Iе). К раствору 0.2 г (1.44 ммоль) 4-фенилпиперидин-4-ола IVe в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°C до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.18 г (70%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 176-177°С. ИК νмакс.: 3300-3100, 2959, 2934, 2885, 1622, 1595, 1514, 1500, 1491, 1464, 1448, 1435, 1402, 1387, 1306, 1261, 1267, 1205, 1176, 1151, 1126, 1065, 1043, 1012, 978, 966, 943, 862, 814, 760, 745, 696. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1.77 (уш. с, 1H, ОН), 1.84 (д, 2Н, J=13.1 Гц, СН2), 2.15-2.34 (м, 4Н, СН2), 2.91-2.96 (м, 1H, СН2), 3.06-3.16 (м, 3Н, СН2), 3.22-3.28 (м, 1Н, СН2), 3.46 (тд, 1Н, J=12.4, 2.5 Гц, СН2), 4.77 (дд, 1H, J=10.1, 2.1 Гц, CHN), 7.10 (д, 1Н, J=8.7 Гц, Ar), 7.27-7.41 (м, 4Н, Ar), 7.48 (ддд, 1H, 7=8.2, 6.9, 1.4 Гц, Ar), 7.54-7.58 (м, 2Н, Ar), 7.63 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=7.8 Гц, Ar), 7.79 (д, 1Н, J=8.5 Гц, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 22.9 (СН2), 25.4 (СН2), 38.8 (СН2), 38.9 (СН2), 41.3 (СН2), 46.5 (СН2), 71.8 (С-ОН), 92.5 (CHN), 113.4 (С), 119.4 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 124.7 (2CHPh), 126.4 (СН), 127.1 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (2CHPh, СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 148.5 (С), 153.0 (С). Вычислено для C24H25NO2, %: С 80.19; Н 7.01; N 3.90. Найдено, %: С 80.27; Н6.94; N 3.72.

Пример 7.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)азепан (Iж). К раствору 0.14 г (1.44 ммоль) гомопиперидина IVж в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.14 г (69%). Бесцветные кристаллы; т. пл. 78-79°С. ИК νмакс.: 2926, 2847, 1622, 1597, 1514, 1468, 1449, 1431, 1416, 1383, 1229, 1207, 1186, 1163, 1140, 968, 947, 818, 745. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1.63-1.75 (м, 8Н, СН2), 2.17-2.23 (м, 2Н, СН2), 2.90-2.97 (м, 2Н, СН2), 3.04-3.23 (м, 4Н, СН2), 4.80-4.83 (м, 1Н, CHN), 7.05 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (ддд, 1H, J=8.0, 6.8, 1.1 Гц, Ar), 7.47 (ддд, 1Н, J=8.2, 6.8, 1.4 Гц, Ar), 7.60 (д, 1Н, J=9.0 Гц, Ar), 7.74 (д, 1Н,.7=8.5 Гц, Ar), 7.77 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 23.4 (СН2), 26.7 (СН2), 27.5 (2СН2), 29.9 (2СН2), 50.2 (2CH2N), 94.4 (CHN), 113.2 (С), 119.6 (СН), 122.0 (СН), 123.0 (СН), 126.3 (СН), 127.7 (СН), 128.4 (СН), 128.8 (С), 133.1 (С), 153.7 (С). Вычислено для C19H23NO, %: С 81.10; Н 8.24; N 4.98. Найдено, %: С 81.19; Н 8.17; N 5.11.

Пример 8.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-метилпиперазин (Iз). К раствору 0.14 г (1.44 ммоль) 1-метилпиперазина IVз в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.12 г (59%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 138-140°С. ИК νмакс.: 1620, 1595, 1514, 1470, 1445, 1433, 1410, 1391, 1373, 1360, 1290, 1260, 1236, 1211, 1200, 1182, 1169, 1144, 1134, 1080, 1063, 1032, 1013, 970, 932, 847, 826, 810, 745. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2.14-2.21 (м, 2Н, СН2), 2.36 (с, 3Н, СН3), 2.54 (уш. с, 4Н, СН2), 2.85-2.90 (м, 2Н, СН2), 3.02-3.23 (м, 4Н, СН2), 4.69 (дд, 1H, J=8.9, 3.4 Гц, CHN), 7.02 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.32 (ддд, 1H, J=8.0, 6.9, 1.1 Гц, Ar), 7.46 (ддд, 1H, J=8.2, 6.9, 1.4 Гц, Ar), 7.59 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.73-7.77 (м, 2Н, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 22.7 (СН2), 25.2 (СН2), 46.2 (СН3), 47.3 (уш. с, 2CH2N), 55.4 (2CH2N), 91.8 (CHN), 113.3 (С), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 132.9 (С), 152.8 (С). Вычислено для C18H22N2O, %: С 76.56; Н 7.85; N 9.92. Найдено, %: С 76.55; Н 7.78; N 9.81.

Пример 9.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-фенилпиперазин (Iи). К раствору 0.23 г (1.44 ммоль) 1-фенилпиперазина IVи в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.18 г (75%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 212-213°С. ИК νмакс.: 2882, 2833, 1620, 1593, 1503, 1466, 1449, 1408, 1387, 1323, 1313, 1279, 1263, 1230, 1209, 1190, 1146, 1072, 1038, 1020, 959, 922, 845, 812, 748, 685. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2.21-2.31 (м, 2Н, СН2), 2.96-3.03 (м, 2Н, СН2), 3.07-3.17 (м, 1Н, СН2), 3.22-3.32 (м, 7Н, СН2), 4.77 (дд, 1H, J=9.2, 3.0 Гц, CHN), 6.89 (т, 1H, J=7.4 Гц, Ar), 6.98 (д, 2Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.05 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.27-7.36 (м, 3Н, Ar), 7.46-7.51 (м, 1H, Ar), 7.63 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1H, J=8.0 Гц, Ar), 7.79 (д, 1Н, J=8.5 Гц, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 22.7 (СН2), 25.3 (СН2), 47.5 (2CH2N), 49.7 (2CH2N), 91.9 (CHN), 113.4 (С), 116.4 (2СН), 119.2 (СН), 119.9 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 129.2 (2СН), 133.0 (С), 151.6 (С), 152.8 (С). Вычислено для C23H24N2O, %: С 80.20; Н 7.02; N 8.13. Найдено, %: С 80.08; Н 6.89; N 8.05.

Пример 10.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-(о-толил)пиперазин (Iк). К раствору 0.25 г (1.44 ммоль) 1-(о-толил)пиперазина IVк в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.2 г (80%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 175-176°С. ИК νмакс.:1620, 1595, 1574, 1512, 1463, 1464, 1445, 1408, 1393, 1375, 1306, 1263, 1227, 1206, 1184, 1159, 1140, 1020, 976, 949, 932, 845, 816, 806, 764, 745, 721. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2.20-2.33 (м, 2Н, СН2), 2.37 (с, 3Н, СН3), 2.97-3.30 (м, 10Н, СН2), 4.78 (дд, 1H, J=8.9, 3.0 Гц, CHN), 7.00 (тд, 1H, J=7.5, 1.2 Гц, Ar), 7.06 (д, 1H, J=7.8 Гц, Ar), 7.10 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.17-7.21 (м, 2Н, Ar), 7.34 (ддд, 1H, J=8.0, 6.9, 0.9 Гц, Ar), 7.48 (ддд, 1H, J=8.2, 6.8, 1.4 Гц, Ar), 7.63 (д, 1Н, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=7.8 Гц, Ar), 7.79 (д, 1H, J=8.5 Гц, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 18.0 (СН3), 22.9 (СН2), 25.4 (СН2), 47.9 (уш. с, 2CH2N), 52.1 (2CH2N), 92.1 (CHN), 113.4 (С), 119.1 (СН), 119.3 (СН), 122.0 (СН), 123.22 (СН), 123.24 (СН), 126.4 (СН), 126.7 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 131.2 (СН), 132.8 (С), 133.0 (С), 151.7 (С), 152.9 (С). Вычислено для C24H26N2O, %: С 80.41; Н 7.31; N 7.81. Найдено, %: С 80.30; Н 7.25; N 7.95.

Пример 11.

1-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин (Iл). К раствору 0.28 г (1.44 ммоль) 1-(о-метокси)пиперазина IVл в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIа. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.21 г (78%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 172-173°С. ИК νмакс.: 1620, 1595, 1503, 1466, 1445, 1412, 1391, 1379, 1335, 1317, 1306, 1250, 1207, 1190, 1140, 1119, 1070, 1059, 1020, 974, 953, 924, 845, 822, 806, 752, 739. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2.22-2.32 (м, 2Н, СН2), 3.00-3.36 (м, 10H, СН2), 3.90 (с, 3Н, CH3O), 4.77 (дд, 1H, J=8.4, 3.7 Гц, CHN), 6.89 (д, 1H, J=8.0 Гц, Ar), 6.93-7.08 (м, 4Н, Ar), 7.32-7.36 (м, 1H, Ar), 7.48 (ддд, 1H, J=8.0, 6.6, 1.2 Гц, Ar), 7.62 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.76 (д, 1Н, J=8.2 Гц, Ar), 7.79 (д, 1H, J=8.7 Гц, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 22.7 (СН2), 25.2 (СН2), 47.7 (2CH2N), 51.0 (2CH2N), 55.5 (СН30), 92.0 (CHN), 111.3 (СН), 113.3 (С), 118.4 (СН), 119.3 (СН), 121.1 (СН), 122.0 (СН), 123.1 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 133.0 (С), 141.5 (С), 152.4 (С), 152.9 (С). Вычислено для C24H26N2O2, %: С 76.98; Н 7.00; N 7.48. Найдено, %: С 77.12; Н 6.94; N 7.39.

Пример 12.

2-[4-(2,3-Дигидро-1H-бензо[ƒ]хромен-3-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин (Iм). К раствору 0.24 г (1.44 ммоль) 2-(пиперазин-1-ил)пиримидина IVм в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.72 ммоль) 1-(1H-бензо[ƒ]хромен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIa. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIа и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.21 г (85%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 142-143°С. ИК νмакс.: 1622, 1585, 1545, 1514, 1466, 1449, 1408, 1389, 1362, 1310, 1260, 1231, 1207, 1192, 1179, 1153, 1138, 1020, 980, 970, 955, 939, 837, 814, 783, 768, 743. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 2.19-2.31 (м, 2Н, CH2), 2.85-2.92 (м, 2Н, СН2), 3.06-3.17 (м, 3Н, СН2), 3.20-3.27 (м, 2Н, СН2), 3.86-3.96 (м, 4Н, СН2), 4.76 (дд, 1H, J=9.2, 3.0 Гц, CHN), 6.49 (т, 1Н, J=4.8 Гц, Нпиримидин-5), 7.01 (д, 1H, J=8.9 Гц, Ar), 7.33 (т, 1Н, J=8.0 Гц, Ar), 7.47 (ддд, 1Н, J=8.3, 7.1, 1.4 Гц, Ar), 7.60 (д, 1H, J=8.7 Гц, Ar), 7.74 (д, 1H, J=8.0 Гц, Ar), 7.78 (д, 1Н, J=8.4 Гц, Ar), 8.32 (д, 2Н, J=4.8 Гц, Нпиримидин-4,6). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 22.8 (СН2), 25.3 (СН2), 44.0 (2СН2 пиперазин), 47.5 (2СН2 пиперазин), 92.1 (CHN), 109.9 (СН), 113.4 (С), 119.2 (СН), 122.0 (СН), 123.2 (СН), 126.4 (СН), 127.9 (СН), 128.5 (СН), 128.9 (С), 132.9 (С), 152.7 (С), 157.8 (2СНпиримидин-4,6), 161.8 (Спиримидин-2). Вычислено для C21H22N4O, %: С 72.81; Н 6.40; N 16.17. Найдено, %: С 72.71; Н 6.50; N 16.11.

Пример 13.

4-(6-Хлорхроман-2-ил)морфолин (IIа). К раствору 0.13 г (1.52 ммоль) морфолина IVa в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.76 ммоль) 1-(6-хлор-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIб. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIб и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.13 г (69%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 100-101°С. ИК νмакс.: 2940, 2864, 2843, 1574, 1479, 1449, 1408, 1263, 1238, 1213, 1190, 1177, 1115, 1082, 1072, 1015, 968, 920, 914, 872, 831, 820, 797, 770, 642. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1.93-2.09 (м, 2Н, СН2), 2.70-2.79 (м, 3Н, СН2), 2.84-2.92 (м, 1H, СН2), 2.95-3.01 (м, 2Н, СН2), 3.68-3.77 (м, 4Н, СН2), 4.57 (дд, 1H, J=9.8, 2.3 Гц, CHN), 6.71 (д, 1H, J=8.5 Гц, Н-8), 6.99 (д, 1Н, J=2.5 Гц, Н-5), 7.01 (дд, 1Н, J=8.5, 2.5 Гц, Н-7). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 24.8 (CH2), 25.6 (CH2), 47.8 (2CH2N), 67.2 (2CH2O), 92.3 (CHN), 118.1 (CH), 123.4 (C), 124.7 (C), 127.3 (CH), 128.7 (CH), 153.8 (С). Вычислено для C13H16ClNO2, %: С 61.54; H 6.36; N 5.52. Найдено, %: С 61.62; Н 6.41; N 5.41.

Пример 14.

4-(6,7-Диметилхроман-2-ил)морфолин (IIб). К раствору 0.135 г (1.56 ммоль) морфолина IVa в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.78 ммоль) 1-(6,7-диметил-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIв. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIв и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.14 г (73%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 94-95°С. ИК νмакс.: 2967, 2930, 2866, 2828, 1622, 1572, 1503, 1454, 1402, 1294, 1273, 1260, 1218, 1200, 1165, 1111, 1092, 1069, 1043, 1020, 1006, 957, 918, 908, 885, 853, 785. 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 1.92-2.09 (м, 2Н, СН2), 2.15 (с, 3Н, СН3), 2.18 (с, 3Н, СН3), 2.70-2.77 (м, 3Н, СН2), 2.81-2.90 (м, 1H, СН2), 2.96-3.02 (м, 2Н, СН2), 3.69-3.78 (м, 4Н, СН2), 4.54 (дд, 1H, J=10.1, 2.0 Гц, CHN), 6.62 (с, 1H, Ar), 6.79 (с, 1H, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 18.8 (СН3), 19.5 (СН3), 25.3 (СН2), 25.4 (СН2), 47.8 (2CH2N). 67.3 (2CH2O), 92.0 (CHN), 117.6 (СН), 118.9 (С), 128.1 (С), 130.0 (СН), 135.7 (С), 153.0 (С-О). Вычислено для C15H21NO2, %: С 72.84; Н 8.56; N 5.66. Найдено, %: С 72.75; Н 8.52; N 5.77.

Пример 15.

1-(6,7-Диметилхроман-2-ил)-4-(4-фторфенил)пиперазин (IIв). К раствору 0.28 г (1.56 ммоль) 1-(4-фторфенил)пиперазина IVн в 5 мл метанола прибавляют 0.2 г (0.78 ммоль) 1-(6,7-диметил-4H-хромен-3-ил)-2,2,2-трифторэтанона IIIв. Полученную смесь нагревают 1-2 минуты при 40°С до полного растворения IIIв и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч без перемешивания. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 1 мл ледяного метанола и сушат на воздухе при комнатной температуре. Выход 0.15 г (59%). Бесцветные кристаллы; т.пл. 147-148°С. ИК νмакс.: 2853, 1622, 1574, 1518, 1501, 1449, 1406, 1387, 1310, 1294, 1263, 1246, 1233, 1202, 1165, 1142, 1078, 1045, 1007, 951, 920, 868, 860, 818, 787, 750, 716, 702. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 1.97-2.13 (м, 2Н, СН2), 2.17 (с, 3Н, СН3), 2.19 (с, 3Н, СН3), 2.73-2.79 (м, 1Н, СН2), 2.85-2.97 (м, 3Н, СН2), 3.12-3.20 (м, 6Н, СН2), 4.65 (д, 1H, J=9.2 Гц, CHN), 6.63 (с, 1H, Ar), 6.82 (с, 1Н, Ar), 6.88-6.92 (м, 2Н, Ar), 6.95-7.00 (м, 2Н, Ar). 13С ЯМР (CDCl3) δ: 18.9 (СН3), 19.6 (СН3), 25.5 (СН2), 25.7 (СН2), 47.4 (2CH2N), 50.6 (2CH2N), 91.9 (CHN), 115.6 (д, 2J=21.9 Гц, 2CHo-F), 117.7 (СН), 118.0 (д, 3J=7.6 Гц, 2CHм-F), 118.9 (С), 128.1 (С), 130.0 (СН), 135.8 (С), 148.3 (С), 153.1 (С), 157.3 (д, 1J=237.4 Гц, C-F). Вычислено для C21H25FN2O, %: С 74.09; Н 7.40; N 8.23. Найдено, %: С 73.92; Н 7.33; N 8.32.

Литература:

[1] Bruno О., Brullo С., Ranise A., Schenone S., Bondavalli F., Barocelli E., Ballabeni V., Chiavarini M., Tognolini M., Impicciatore M. Synthesis and pharmacological evaluation of 2,5-cycloamino-5H-[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidines endowed with in vitro antiplatelet activity // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, V. 11, pp. 1397-1400.

[2] Bruno O., Schenone S., Ranise A., Bondavalli F., Barocelli E., Ballabeni V., Chiavarini M., Bertoni S., Tognolini M., Impicciatore M. New polycyclic pyrimidine derivatives with antiplatelet in vitro activity: synthesis and pharmacological screening // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, V. 9, pp. 629-636.

[3] Jurd L. New anti-tumor agents. 2. Benzopyranylamine compounds // J. Heterocyclic Chem., 1996, V. 33, pp. 1919-1925.

[4] Jiang N., Wang X., Yang Y., Dai W. Advances in mitotic inhibitors for cancer treatment // Mini. Rev. Med. Chem., 2006, V. 6, pp. 885-895.

[5] Li Q.-Y., Zhang M., Hallis Т.M., DeRosier T.A., Yue J.-M., Ye Y., Mais D.E., Wang M.-W. Characterization of a novel non-steroidal glucocorticoid receptor antagonist // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010, V. 391, pp. 1531-1536.

[6] Page P.С.В., Heaney H., Rassias G.A., Reignier S., Sampler E.P., Talib S. The reductive cleavage of cyclic aminol ethers to N,N-dialkylamino-derivatives: modifications to the Eschweiler-Clarke procedure // Synlett, 2000, pp. 104-106.

[7] Ahman J.В., Dillon B.R., Pettman A.J. Process for the production of benzopyran-2-ol derivatives // Patent WO 2007/138440 A1 (2007).

[8] Ciambecchini U., Turchetta S., de Ferra L., Zenoni M. Process for the preparation of 2-hydroxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-y1-methanol and (R)-feso-deacyl // Patent WO 2011/154854 A1 (2011)

[9] Liu Y.-K., Li Z.-L., Li J.-Y., Feng H.-X., Tong Z.-P. Open-close: an alternative strategy to α-functionalization of lactone via enamine catalysis in one pot under mild conditions // Org. Lett., 2015, V. 17, pp. 2022-2025.

[10] Huang P., Cameron Т., Jha A. Novel synthesis of 2,2-dialkyl-3-dialkylamino-2,3-dihydro-1H-naphtho[2,1-b]pyrans // Tetrahedron Lett., 2009, V. 50, pp. 51-54.

[11] Jurd L. New anti-tumor agents. 3. Phenolic benzopyran lactone and amine derivatives // J. Heterocyclic Chem., 1997, V. 34, pp. 601-604.

[12] Jurd L. Bioactive heterocyclic analogs of the antitumor drug, podophyllotoxin // J. Heterocyclic Chem., 1988, V. 25, pp. 89-96.

[13] Benameur L., Bouaziz Z., Nebois P., Bartoll M.-H., Boitard M., Fillion H. Synthesis of furonaphth[1,3]oxazine and furo[1,3]oxazinoquinoline derivatives as precursors for an o-quinonemethide structure and potential antitumor agents // Chem. Pharm. Bull., 1996, V. 44, pp. 605-608.

[14] von Strandtmann M., Cohen M.P., Shavel J. Jr. Carbon-carbon alkylation of enamines with mannich bases. II. A new synthesis of pyran containing fused ring systems // Tetrahedron Lett., 1965, V. 6, pp. 3103-3106.

[15] von Strandtmann M., Cohen M. P., Shavel J. Jr. Reaction of phenolic mannich bases with enamines. General synthesis of pyran-containing fused ring systems // J. Heterocyclic Chem., 1970, V. 7, pp. 1311-1319.

[16] Mahajan J.R., Araujo H.C. Synthesis of medium and macrocyclic benzo- and naphthoketolactones. Oxidation of 2,3-polymethylenebenzo- and naphthopyrans // Synthesis, 1976, pp. 111-112.

[17] Klutchko S., Sonntag A.C, von Strandtmann M., Shavel J. Jr. The reaction of enamines with o-hydroxy-ω-nitrostyrenes. Preparation of benzodihydropyrans and hexahydroxanthenes and their rearrangement to pyrroline 1-oxides and hexahydroindole 1-oxides // J. Org. Chem., 1973, V. 38, pp. 3049-3051.

[18] Paquette L.A. The self-trapping of enamine-aldehyde condensation products: a new xanthone synthesis // Tetrahedron Lett., 1965, V. 6, pp. 1291-1294.

[19] Katritzky A.R., Long Q.-H., Lue P., Jozwiak A. Benzotriazole-assisted synthesis of enamines // Tetrahedron, 1990, V. 46, pp. 8153-8160.

[20] Blumenkopf N., Hecht O.F. Process of making N-vinyl morpholine // Patent US 3179661 (1965).

[21] Jurd L. Synthesis of 4-phenyl-2H-1-benzopyrans // J. Heterocyclic Chem., 1991, V. 28, pp. 983-986.

[22] Лукашенко А.В., Осянин В.А., Осипов Д.В., Климочкин Ю.Н. Комплементарное сочетание о-хинонметидов и 3-(N,N-диэтиламино)акролеина - синтез 1H-бензо[ƒ]хромен-2-карбальдегидов // Химия гетероцикл. соед., 2016, Т. 52, С. 711-715 [Chem. Heterocycl. Compd., 2016, V. 52, pp. 711-715.].

Способ получения 3-аминозамещенных и 2-аминозамещенных хроманов конденсацией трифторацетилхроменов и вторичных циклических аминов в мольном соотношении 1:2 в метанольном растворе при комнатной температуре.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к активатору прорастания семян озимой пшеницы, представляющему собой 3-бензил-4-(N-бензилкарбамоилметил)-2-пиридин-3-ил-1,3-оксазолидин формулы 1, в концентрациях 0,005 и 0,0005 мас.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы , где А1 означает N(O)p или СН, А2 означает N(O)q, R1 означает трифторметильную группу, атом галогена или атом водорода, R2 означает С1-С3-перфторалкильную группу, р означает 0, q означает 0 или 1, n означает 0, 1 или 2, m означает 0, 1 или 2, при условии, что, когда А2 означает NO, n означает 2, и m означает 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А выбран из группы, состоящей из R11-O-C(O)- и Het1; R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C4)алкила, Ar-(C1-C4)алкила-, Ar, Het2, Ar-С(O)-, R14-N(R15)-C(O)-, (C1-C4)алкил-O-, Ar-О-, Ar-(C1-C4)алкил-O-, Het3-S(O)2-, (C1-C4)алкил-NH- и ди((C1-C4)алкил)N-и или R1 и R2, или R2 и R3, или R3 и R4, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать карбоциклическое кольцо, которое выбрано из группы, состоящей из бензола и 5-7-членного циклоалкана, где бензольное кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-, и циклоалкановое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; R5 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; R11, R12, R14 и R15, каждый независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)алкила; одна из групп Z1 и Z2 представляет собой (С3-С8)циклоалкил, и другая выбрана из группы, состоящей из водорода, (C1-С8)алкила, (С3-С8)циклоалкила и фенила, где все циклоалкильные группы, независимо друг от друга, являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила, и фенильная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и (C1-C4)алкила; Ar представляет собой фенил или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N, О и S, и где фенил является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C4)алкила и (C1-C4)алкил-O-; Het1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один-четыре одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-C4)алкила и оксогруппы; Het2 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце один или два одинаковых или различных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов N и О, который присоединен через атом углерода кольца или атом азота кольца и является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; Het3 представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит в кольце атом азота, через который Het3 присоединяется, и не содержит или содержит в кольце один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов N и О, и который является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора и (C1-C4)алкила; где все алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими фторсодержащими заместителями; или их фармацевтически приемлемая соль; при условии, что соединение формулы I не является 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой, метиловым эфиром 6-хлор-4-циклогексил-4-фенил-4H-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислоты или 6-хлор-4,4-дициклогексил-4Н-бензо[1,3]диоксин-2-карбоновой кислотой.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероциклоалкила, замещенного гетероциклоалкилалкила, замещенного гетероарила, замещенного гетероарилалкила, замещенного аминокарбонила, алкоксикарбонила, галогеналкоксикарбонила и карбокси, где замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкилалкил, замещенный гетероарил и замещенный гетероарилалкил замещены R14, R15 и R16, и где замещенный аминокарбонил замещен на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; R3 представляет собой пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, замещенный [1,2,4]тиадиазол-5-ил и замещенный тиазолил замещены R17; R4 представляет собой Н или алкил; R5 и R6 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила; R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой CR12R13; R8 выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, циклоалкилалкила или галогенциклоалкилалкила; R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R20 и могут быть дополнительно замещены R21, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R20 и R21 независимо выбраны из Н, гидрокси, оксо, атома галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкоксикарбонила, карбокси и аминогруппы, замещенной на атоме азота заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из Н, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкилциклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкилалкила, гидроксиалкила и алкоксиалкила; n равно нулю, ингибирующие активность белков, связывающих жирные кислоты, FABP4 и/или FABP5.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Изобретение относится к соединениям формулы I: , где R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, N-метил(4-метоксибензил)амино, N-метил(3,5-диметоксибензил)амино, N-метил(пиридин-2-ил)амино, N-метил(пиридин-3-ил)амино, пиперидино, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, пирролидино, 3-метоксипирролидин-1-ил, пирролидин-3-ол-1-ил, 2-(2-метанол-1-ил)пирролид-1-ил, 2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил, 2-(2-пропанол-2-ил)пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, N,N-диэтиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-метил-N-этиниламино, N-(тиазол-2-илметил)-N-метиламино, азетидин-1-ил, 3-метил-3-ол-азетидин-1-ил, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-этоксиазетидин-1-ил, 3-изопропоксиазетидин-1-ил, 3-(2-пропанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-(морфолинометил)азетидин-1-ил, 3-морфолиноазетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)азетидин-1-ил, 3-(1-метоксиэтил)азетидин-1-ил, N-(3-(N,N-диметиламино)пропил)-N-метиламино и 4-(N,N-диметиламино)пиперидин-1-ил; R13 выбирают из группы, включающей 3-(этанол-1-ил)фенил, 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 2-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 4-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 3-(3-ол-оксетан-3-ил)фенил, 3-((пиперазин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((морфолин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((пирролидин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((N-циклопропил)амид-2-ил)фенил, 3-ол-оксетан-3-ил, 2-ол-бут-3-ен-4-ил и 2-ол-2-трифторметил-(1,1,1-трифтор)бут-3-ен-4-ил; и R12 и R14 каждый независимо являются водородом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R3)-; R2 означает С1-4алкокси; Y означает -CR18=N-OR19 или -E-D; Е означает связь, С2-4алкиндиил, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R1-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; R1 означает галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6; R3 означает галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11; R4 и R5 означают водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NR14R15, -С(=O)-O-C1-6алкил, -С(=O)-R13; R6 означает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогена, C1-6алкил-О-С(=O)-; R9 представляет собой С3циклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкил-С(=O)-, С1-4алкила, замещенного -NR14R15, С1-4алкокси; R10 и R11 означают водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R13 означает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; R14 и R15 означают водород или С1-4алкил; R18 и R19 означают C1-6алкил; R22 и R23 означают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится соединениям, имеющим структуру формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к новым N-арил-4-(5-нитрофуран-2-ил)-пиримидин-5-аминам общей формулы I и способу их получения, заключающемуся в том, что 5-бром-4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидин (6) смешивают с соответствующим ариламином, взятым в 1,5-кратном избытке, ацетатом палладия (II) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферраценом, взятыми в каталитических количествах, и фосфатом калия, взятым в 2,5-кратном избытке, полученную смесь растворяют в дегазированном 1,4-диоксане и нагревают при 85°С и интенсивном перемешивании в течение не менее 15 часов, с последующим отгоном растворителя на роторном испарителе при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем с соотношением компонентов в элюенте этилацетат:гексан, равном 1:3.

Изобретение относится к производному фторхинолонкарбоновой кислоты, а именно 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте формулы (4), обладающей высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой O или S; R1 представляет собой гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, цикло(C3-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси, гидрокси(C1-C6)алкил, циано, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)алкил-S-, или фуранил; R2 представляет собой H или (C1-C6)алкил; R3 представляет собой H, (C1-C6)алкил, галоген(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил; R4 представляет собой H или (C1-C2)алкил; R5 представляет собой H, гидрокси, галоген, (C1-C6)алкил или (C1-C6)алкокси; R6 представляет собой H; или R1 и R2 образуют вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, конденсированное 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или его физиологически приемлемой соли, где А выбирают из группы, включающей C(R1) и N; D выбирают из группы, включающей C(R2) и N; Е выбирают из группы, включающей C(R3) и N; L выбирают из группы, включающей C(R4); где по крайней мере один и не более двух из A, D, Е или L является N; G выбирают из группы, включающей R71-O-C(О)-; R1 выбирают из группы, включающей водород, галоген; R2 выбирают из группы, включающей водород, галоген, (С1-С7)-алкил, Het2 и Ar-CsH2s-, где s равно 0; R3 выбирают из группы, включающей водород, Het2, R11-O-; R4 и R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген; при условии, что один из R2, R3 является циклическим заместителем; R11 выбирают из группы, включающей водород, R14; R12 и R13 представляют собой водород; R14 является (C1-С10)-алкилом, необязательно замещенным одним заместителем, который представляет собой оксо группу; R30 выбирают из группы, включающей R31, R32-CuH2u-, где u равно 0; R31 является (C1-С10)-алкилом; R32 представляет собой фенил, где фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О-, CF3-; R40, R50, R60 и R71 представляют собой водород; Ar, независимо от других групп Ar, выбирают из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который включает один, два или три одинаковых или разных гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и связан через атом углерода кольца, где фенил и гетероцикл необязательно замещены одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, НО-(C1-С6)-алкил, Het4, (C1-С6)-алкил-О-, -CF3, -СО-(C1-С6)-алкил, -CO-NR12R13 и NC-; и где фенил может быть замещен -СН=СН-СН=СН-, -О-СН2-О-, -O-СН2-СН2-О-, -O-CF2-O- или -N((C1-С3)-алкил)-СН=СН-; Het2 является насыщенным 5-членным - 6-членным моноциклическим гетероциклом, который включает атом азота в кольце, через который Het2 присоединена, и необязательно один другой гетероатом кольца, выбранный из группы, включающей азот и кислород; Het4, независимо от других групп Het4, является насыщенным или ненасыщенным 4-членным - 5-членным моноциклическим гетероциклом, который включает от одного до трех гетероатомов кольца, выбранных из группы, включающей азот и кислород, который необязательно замещен одним или более одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С4)-алкил, НО-, (С1-С4)-алкил-O-.

Изобретение описывает производные карбазола формулы (1), где Υ представляет собой в каждом случае, одинаково или различно, CR; X является выбранным из C(R1)2; которые характеризуются тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R, которая означает, одинаково или различно в каждом случае, группу следующей формулы (2), и/или тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R1, которая означает следующую группу формулы (3), в частности, для применения в качестве триплетных материалов матрицы в органических электролюминесцентных устройствах.

Изобретение относится к новым 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидинам формулы (I) и 2,6-дигалоген-5-алкокси-4-пиримидинкарбальдегидам формулы (II), которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения гербицидов с широким спектром активности в борьбе с сорняками.

Изобретение относится к 5-арилзамещенным 4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидинам (Ia-d), а также к способу их получения с использованием промежуточного соединения (II). Полученные соединения (Ia-d и II) могут быть использованы для лечения больных с заболеваниями мочеполовой системы, вызванными золотистым стафилококком или гонококками.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1 в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, которые могут быть эффективно использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, к способу получения этих соединений и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного компонента. Соединения по настоящему изобретению являются эффективными в отношении аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных заболеваний, включая рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, и также могут быть использованы для лечения или профилактики иммунорегуляторных нарушений. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 161 пр. Формула 1Q : CH2O или S:,, , и
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-12-14 2018-05-03T12:38:14
Наверх