Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме диспергируемой в полости рта таблетки для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств, характеризующуюся тем, что содержит мемантин, мелатонин, наполнитель, включающий смесь маннитола с коповидоном, дезинтегрант, включающий по крайней мере один компонент, выбранный из натрия карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелозы, связывающее вещество, включающее по крайней мере один компонент, выбранный из сорбитола, производных целлюлозы, полиэтиленгликолей, альгината натрия, подсластитель, включающий по крайней мере один компонент, выбранный из мальтитола, сахарината натрия или их смеси, скользящее вещество, выбранное из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты, стеарата магния или их смесей, ароматизатор. Изобретение позволяет повысить безопасность, стабильность при хранении и скорость растворения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию мемантина и мелатонина. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 16 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к комбинированному препарату мелатонина и мемантина.

Мемантин (или 3,5-диметиладамантан-1-амин) представляет собой производное адамантана следующего строения:

Являясь неконкурентным антагонистом М-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием, улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии, уменьшает спастичность, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга [Регистр лекарственных средств: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2206.htm].

Мелатонин (или N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой синтетический аналог гормона, вырабатываемого эпифизом, следующего строения:

В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 часа ночи и снижается в течение второй половины ночи. Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом. Мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь, обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, проявляет иммуностимулирующие и выраженные антиоксидантные свойства, тормозит секрецию гонадотропинов и, в меньшей степени, других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, тиреотропина и соматотропина [Регистр лекарственных средств: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2278.htm].

Из уровня техники [патент RU 2536270 С1, опубл. 20.12.2014] известно применение комбинации мемантина и мелатонина, эффективной в отношении устранения нарушений у больных с патологиями мозга, для профилактики, коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации. В указанном документе показано, что комбинация мемантина с мелатонином обладает синергетическим действием в отношении улучшения когнитивной дисфункции и снижения концентрации агрегатов бета-амилоида - протеина, скопления которого образуют амилоидные бляшки в мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина, может быть представлена в виде таблетки, капсулы, инъекционной формы и т.д., и может дополнительно включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

Однако в указанном документе не раскрываются конкретные варианты фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, при этом фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представлены в общем виде и не указываются предпочтительные из них. Кроме того, в документе синергетический эффект демонстрируется при применении только комбинации мемантина и мелатонина, а не конкретной лекарственной формы, включающей указанную комбинацию совместно с какими-либо вспомогательными веществами.

Ближайшим аналогом (прототипом) настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013; заявка на патент WO 2015060746 А1, опубл. 30.04.2015], содержащая комбинацию мемантина и мелатонина и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Мемантин 40,0-90,0
Мелатонин 2,0-5,0
Разбавитель 2,0-50,0
Связующее 3,5-10,0
Дезинтегрирующий агент 1,5-10,0
Антифрикционный агент 0,2-3,0

Разбавитель выбирается из лактозы, крахмала, производного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сукрозы, инвертированого сахара, декстрозы и декстрата; дезинтегрирующегий агент выбирается из натрий карбокиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала; связующее выбирается из поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия; антифрикционный агент выбирается из стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия.

В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанном источнике данных по изучению стабильности и скорости растворения представленной фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы.

Задача настоящего изобретения состоит в расширении арсенала фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина.

Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении безопасности, стабильности при хранении и скорости растворения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию мемантина и мелатонина.

Задача настоящего изобретения решается, а указанный технический результат достигается новой фармацевтической композицией в виде твердой формы для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств, содержащей:

- от 2,0 до 15,0% мас. мемантина;

- от 1,0 до 10,0% мас. мелатонина;

- от 75,0 до 97,0% мас. вспомогательные вещества.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает:

- от 2,0 до 15,0% мас. мемантина;

- от 1,0 до 10,0% мас. мелатонина и/или

- от 65,0 до 80,0% мас. наполнителя и/или

- от 4,0 до 15,0% мас. дезинтегранта и/или

- от 1,0 до 2,0% мас. связывающего вещества и/или

- от 1,0 до 2,5% мас. подсластителя и/или

- от 0,5 до 1,0% мас. скользящего вещества и/или

- от 1,5 до 3,0% мас. ароматизатора.

При этом наполнитель выбирается из маннитола или смеси маннитола с коповидоном, дезинтегрант выбирается из кросповидона, натрийкарбокиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала, связывающее вещество выбирается из сорбитола, поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия, подсластитель выбирается из мальтитола, сахарината натрия или их смеси, сукралозу, ацесульфам калия, скользящее вещество выбирается из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты и/или ее солей, талька или их смесей, стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия.

В качестве ароматизатора могут использоваться любые, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических композиций в форме таблеток. Предпочтительно ароматизатор выбирается из мятного, ментолового, клубничного, апельсинового или лимонного. Данный выбор веществ является предпочтительным, но не ограничивается только приведенными вариантами.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка является диспергируемой в полости рта.

Еще в одном варианте осуществления изобретения количество мемантина составляет 2,5-10,0% мас., предпочтительно 2,5% мас., а количество мелатонина составляет 1,5-6,0% мас., предпочтительно 1,5% мас.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению применяются для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств и нарушений, в том числе при деменции различной степени выраженности. Средство может быть показано при следующих медицинских состояниях, которые сопровождаются клиническими проявлениями органического психосиндрома (и его наиболее существенного компонента - деменции): болезнь Альцгеймера, сосудистая (мультиинфарктная) деменция, алкоголизм, внутричерепные объемные процессы - опухоли, субдуральные гематомы и мозговые абсцессы, аноксия, черепно-мозговая травма, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, боковой амиотрофический склероз, спиноцеребеллярные дегенерации, офтальмоплегия в сочетании с метахроматической лейкодистрофией (взрослая форма), болезнь Геллервордена - Шпатца, гашишный психоз, поздние стадии, инфекции, болезнь Крейтцфельдта - Якоба, вирусные энцефалиты, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, нейросифилис, болезнь Бехчета, хронические бактериальные и грибковые менингиты; Дефицитные состояния, синдром Гайе - Вернике - Корсакова - недостаточность тиамина, недостаточность витамина В12, недостаточность фолиевой кислоты, недостаточность витамина В3, пеллагра; Метаболические нарушения, диализная деменция, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, тяжелая почечная недостаточность, синдром Кушинга, печеночная недостаточность, болезни паращитовидных желез, системная красная волчанка и другие коллагеновые болезни, сопровождающиеся церебральными васкулитами, рассеянный склероз, болезнь Уиппла.

Способ получения указанной фармацевтической композиции в форме таблетки включает взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование. Предпочтительно таблетирование осуществляют методом прямого прессования. Готовые таблетки могут быть упакованы в блистеры, а блистеры в картонные пачки.

Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.

Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнения к описанным вариантам практического применения, и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения.

Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленным описанием к изобретению, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что разделы описания и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями данной заявки на изобретение.

Варианты композиций

Варианты 1-3

Варианты 4-6

Варианты 7-9

Варианты 10-12

Варианты 13-15

Пример 1

Для подтверждения синергии эффектов были проведены несколько опытов на животных моделях.

Для этого брали активные вещества Мелатонини 3 мг/Мемантин 10 мг; Мелатонини 5 мг/Мемантин 20 мг; Мелатонини 10 мг/Мемантин 20 мг, и переводили дозировки, рекомендуемые для человека, адаптированные для мыши, по формуле «(активное вещество/70(ср. масса человека))×7». Для этого указанные композиции растворяли в 5 мл раствора и в соответствии с приведенной формулой, вводили животным внутрибрюшинно, один раз в день в течение 5-ти дней.

Действие композиций на факторы обучения и памяти исследовали на белых нелинейных мышах-самцах, массой 20+/-4 гр., используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электросудорожного шока (ЭСШ) (Я. Буреш и соавт., 1991; К.М. Дюмаев и соавт., 1995).

В качестве амнезирующего воздействия применили электросудорожный шок (ЭСШ), параметры электрического тока: 50 Гц, 50 мА, 0,3 с, который наносили мышам с помощью электродов в виде клипс, фиксируемых на ушных раковинах, транспиннеально, сразу после обучения УРПИ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). У животных контрольной группы вызывали псевдоэлектросудорожный шок: накладывали пиннеальные электроды для нанесения ЭСШ без подачи электрического тока. Тестирование мышей на сохранение УРПИ производили через определенные промежутки времени после ЭСШ.

Тест УРПИ является основной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение кратковременной памяти в норме и в условиях его нарушения, искусственная амнезия. И УРПИ наиболее информативный из применяемых сегодня методов оценки эффективности веществ с влиянием на ЦНС млекопитающих («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). Выработку УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания в темной, светлой камере) у мышей производили на основе электрокожного подкрепления по методу Cumin et al. (1982) с учетом рекомендаций Mondadori et al. (1990). Установка для мышей Lafayette Instrument Co., США представляла собой камеру черного цвета с электродным полом и белой пластиковой платформой, которую располагали на полу в центре камеры. Мышей, по одному помещали на пластиковую платформу. Животные спускаются/спрыгивают с платформы на электродный пол, где они получают удар электрическим током, т.н. наказание. Электрический ток подавали, поле того как животное опиралось всеми четырьмя лапами. Естественной реакцией животного является возвращение на бестоковую или же безопасную платформу. После нескольких минут обучения, в среднем около 5 мин, у мышей вырабатывалась УРПИ и они оставались на безопасной платформе. Тесты на запоминание УРПИ проводили через последовательные промежутки времени после амнезирующего воздействия. В случае, когда животное спускалось/спрыгивало на платформу в течение 1 мин, у него отмечали ретроградную амнезию навыка пассивного избегания. Изучение композиций проводились в сравнении с Мелатонином 5 мг (моноприменение) и Мемантином 10 мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям.

Влияние исследуемых композиции на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шоком (ЭСШ)

Таким образом, что ЭСШ вызывал у большинства мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания, у 80% животных (р<0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия усвоенных навыков. Мелатонин и Мемантин изменяли амнестическое действие. Композиции, содержащая Мемантин и Мелатонин, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект. При этом по выраженности действия исследуемых композиций превосходили и Мелатонин, и Мемантин по отдельности.

Пример 2. Определение стабильности при хранении таблеток, полученных в соответствии с вариантами 1-15.

Стабильность при хранении таблеток, полученных по вариантам 1-15, оценивали по содержанию мемантина и мелатонина, а также наличию примесей, и сравнивали ее со стабильностью таблеток, полученных в соответствии с прототипом [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013]. Таблетки, полученные в соответствии с вариантами 1-15 и в соответствии с прототипом, были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание мемантина, мелатонина и каких-либо примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов.

Установлено, что после 2-х и 3-х лет хранения таблетки, полученные по вариантам 1-15, обладали практически равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми (содержание мемантина и мелатонина уменьшалось не более чем на 0,1%, примесей не присутствовало). Таблетки, полученные в соответствии с прототипом, оставались химически чистыми в течение 1,5 лет, далее содержание мемантина и мелатонина уменьшалось более чем на 0,1%. То есть таблетки, соответствующие вариантам 1-15, настоящего изобретения являются более стабильными по сравнению с прототипом.

Пример 3. Сравнение профилей растворения таблеток в соответствии с вариантами 1-15 и полученных в прототипе.

Представленные результаты показывают, что таблетки, полученные по вариантам 1-15 настоящего изобретения, имеют намного лучший профиль растворения, чем таблетка, полученная в соответствии с прототипом, что иллюстрирует важность конкретных вспомогательных веществ и соотношений для составов, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина.

Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

В примерах представлены предлагаемые согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции в форме таблетки, включающие комбинацию мемантина и мелатонина, которые носят иллюстрирующий характер и никоим образом не ограничивают объем притязаний.

Пример 4

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с примером включает взвешивание и просеивание исходных веществ (как активных, так и вспомогательных), их смешивание и таблетирование. Таблетирование осуществляли методом прямого прессования. Были изготовлены плоскоцилиндрические таблетки белого цвета с фаской со слабым характерным запахом.

Пример 5. Изучение острой токсичности препарата

Характеристика исследуемых групп

При исследовании острой токсичности были сформированы группы из 5 самок и 5 самцов мышей, а также из 5 самок и 5 самцов крыс для каждой дозы и каждого пути введения.

Внутрижелудочное введение мышам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)

Внутрибрюшинное введение мышам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)

Внутрижелудочное введение крысам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)

Внутрибрюшинное введение крысам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)

Внутрижелудочное введение крысам препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания»

Внутрижелудочное введение крысам препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания»

Дозы, необходимые для расчета LD50, установлены экспериментальным путем.

Расчет LD50 производили с использованием пробит-анализа по методу Прозоровского.

Результаты изучения острой токсичности препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» и комбинации субстанций мемантина и мелатонина

Определение летальных доз

При исследовании острой токсичности дозы были подобраны экспериментально, расчет доз осуществляли по мемантину как более токсичному компоненту.

Результаты изучения острой токсичности препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» и комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелагонин, таблетки для рассасывания» (5:3)

Выводы по результатам изучения острой токсичности

Анализ результатов изучения острой токсичности комбинации субстанций в соотношении, соответствующем имеющемуся в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3), показал, что комбинация субстанций при внутрижелудочном введении проявляет токсические свойства в дозах, позволяющей отнести ее по классификации Hodge и Sterner к веществам со степенью токсичности III - умеренно токсичным. По классификации К,К. Сидорова при введении в брюшную полость комбинация субстанций относится к классу IV - малотоксичные вещества.

Для препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания», при внутрижелудочном введении, с учетом содержания действующих веществ в исследуемых таблетках для рассасывания, результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести препарат «Мемантин + Мелатонин.» (по готовой лекарственной форме) к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ (II Hodge et ah Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427p.; K.K. Сидоров, 1977).

Пример 6. Токсичность при многократном введении

Токсичность при многократном введении

Изучение хронической (180-дневной) токсичности было проведено на аутбредных крысах Wistar (90 самцов и 90 самок, всего 180 крыс). При исследовании хронической токсичности животных делили на 9 групп по 20 животных в каждой группе (10 самок и 10 самцов). Препараты вводили внутрижелудочно.

Анализ данных изучения хронической токсичности показал, что в группах сравнения наблюдалась единичная смертность, которая, вероятно, была связана с развитием сердечно-легочной недостаточности. Значения массы тела животных, потребление корма и воды находились в пределах физиологической нормы.

Исследуемый препарат, препараты сравнения и комбинация препаратов сравнения не оказывали негативного влияния на поведение животных.

Частота нарушений биоэлектрической активности сердца при введении исследуемого препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» соответствует частоте аналогичных нарушений, возникающих при введении препарата мемантина, что свидетельствует об отсутствии эффекта потенциирования компонентов комбинированного препарата.

Введение препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» практически не оказывает негативного влияния на гемопоэз. Зафиксированные статистически достоверные относительно контроля отклонения (лейкоциты, моноциты, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, MCV, МСН, тромбоциты) находились в пределах физиологической нормы. Явления потенциирования токсического эффекта фармацевтических субстанций в исследуемом препарате отсутствуют.

Показатели гемостаза находились в пределах физиологической нормы.

При изучении результатов биохимического исследования крови четкой закономерности полученных результатов относительно других показателей не наблюдалось, что свидетельствовало о функциональном характере обнаруженных отклонений, не вызывавших при данном режиме и длительности введения препаратов выраженных цитолитических явлений, что было подтверждено гистологическими исследованиями. Явления потенциирования компонентов (мемантин+мелатонин) отсутствовали.

Результаты анализа мочи свидетельствуют о том, введение в течение 180 дней исследуемого препарата, препаратов сравнения и комбинации препаратов сравнения приводили к появлению в моче белка и клеток крови. Изменения носили стойкий характер. Полученные результаты подтверждают ранее выявленные при клинических осмотрах, и описанные случаи изменения цвета мочи и появления выделений из мочеиспускательного канала. Гистологическое исследование патологических процессов в почках не выявило. Таким образом, данные эксперимента показывают, что повреждение не касалось структуры почек и их функционального состояния. Изменения состава и свойств мочи в равной мере были выражены у исследуемого препарата, препаратов сравнения и комбинации препаратов сравнения. Эффект потенциирования отсутствует.

Изучение гистоморфологической структуры внутренних органов не выявило признаков патологических изменений после введения исследуемого препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания», препаратов сравнения и комбинации препаратов сравнения мемантин + мелатонин. Местнораздражающее действие отсутствовало.

Данные проведенных исследований общетоксических свойств препарата позволяют сделать вывод об отсутствии потенциирования токсических эффектов компонентов комбинированного лекарственного препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания».

Пример 7. Исследование фармакологической активности

Нейропротективную активность композиций, полученных в примерах 1-3 и содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, исследовали на модели нейротоксичности, вызванной L-глутаматом на примарной культуре нейронов головного мозга и сравнивали ее с нейропротективной активностью отдельно мемантина и мелатонина.

Опыты проводились на примарной культуре гранулярных нейронов мозжечка крысы. Гранулярные нейроны мозжечка представляют собой практически однородную популяцию интернейронов. Митотическая активность этих клеток заканчивается в первые 4-6 дней постнатального периода, что позволяет выделять эти клетки для получения нейрональной культуры у крысят в возрасте 6-8 дней. В определенных условиях in vitro эти клетки диффренцируются на 80-90% в гранулярные нейроны, что позволяет проводить исследования на достаточно гомогенной популяции нервных клеток. По химическому фенотипу гранулярные нейроны в основном глутаматергические. На наружных мембранах этих нейронов экспрессируются все подтипы глутаматных рецепторов и поэтому гранулярные нейроны характеризуются высокой чувствительностью к токсическому действию глутамата и других возбуждающих аминокислот: каиновой кислоте и N-метил-D-аспартата. В связи с этим, примарная культура гранулярных нейронов широко используется для оценки нейропротективного действия фармакологических веществ.

Для приготовления одной культуры использовалось 6-8 крысят в возрасте 7-8 дней.

Все процедуры проводились под ламинарным шкафом в стерильных условиях. Для приготовления растворов использовались химикаты аналитической степени чистоты. Готовые стерильные растворы использовались только с маркировкой «для клеточной культуры». Растворы химических веществ стерилизовались автоклавированием или фильтрацией через бактериальные фильтры.

Животных декапитировали под легкой галотановой анестезией, выделяли мозжечок и из него приготавливали срезы толщиной 0.4 мм с помощью специального резака системы «Мак Иллвейн».

Для растворения мелатонина использовался 98% этанол, который затем разводился до необходимой концентрации раствором Локка. Конечная концентрация этанола в чашке с культурой составляла 10 нМ. В такой концентрации этанол не оказывает влияния на жизнеспособность клеток.

Выводы: В опытах на модели нейротоксичности, вызванной глутаматом (50 мкМ), на примарной культуре гранулярных нейронов комбинация мемантин + мелатонин (в соответствии с примерами 1-3) оказывала выраженное концентрация-зависимое нейропротективное действие, что выражалось в снижении процента гибели нейронов. Это действие проявлялось в диапазоне концентраций мемантин + мелатонин: 1+0,6 мкМ, 10+6 мкМ и 100+60 мкМ. Мемантин также оказывал нейропротективное действие в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ. Нейропротективное действие мелатонина было менее выраженно и проявлялось только в концентрации 60 мкМ. Сравнение силы нейропротективного действия комбинации мемантин+мелатонин по сравнению с отдельно мемантином и мелатонином выявил статистически достоверную более высокую эффективность комбинации. Полученные данные позволяют предположить нейропротективную эфективность комбинации мемантин+мелатонин при патологических состояниях, при которых повышенное высвобождение глутамата вызывает гибель нейронов (постишемическая реперфузия мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ВИЧ-зависимая энцефалопатия, болезнь Хантингтона, гибель нейронов, вызванная старением мозга).

Изучение эффективности фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина (в соответствии с примерами 1-3), на модели острой ишемии головного мозга, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий, было проведено на базе Института экспериментальной фармакологии (Санкт-Петербург).

Проведенное исследование показало:

1. Фармакологическая эффективность комбинации мемантин + мелатонин выше фармакологической эффективности препаратов в отдельности.

2. В условиях данной патологии выявлено наличие тенденции уменьшения смертности животных при применении комбинации мемантин + мелатонин.

3. Применение комбинации мемантин + мелатонин характеризовалось положительным эффектом в динамике устранения неврологических симптомов.

4. Применение комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно приводило к увеличению локомоторной и поисковой активности животных данной группы относительно группы контроля.

5. Применение комбинации мемантин мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно приводило к восстановлению когнитивных функций у 40% животных данной группы.

6. При применении комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно выявлена тенденция к устранению дефицита двигательной координации с течением времени.

7. При применении комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно выявлено уменьшение перекисного окисления липидов по сравнению с контрольной группой и группами с применением препаратов мемантин и мелатонин в аналогичных дозах.

Проведенные исследования общетоксических свойств комбинации мемантин + мелатонин (в соответствии с примерами) позволяют сделать вывод об отсутствии потенциирования токсических эффектов компонентов комбинированного лекарственного препарата.

8. При применении комбинации мемантин+мелатонин с пониженным содержанием мелатонина происходит повышение эффективности препарата при этом токсичность препарата уменьшается.

1. Фармацевтическая композиция в форме диспергируемой в полости рта таблетки для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств, характеризующаяся тем, что содержит:

- 2,5% мас. мемантина;

- 1,5% мас. мелатонина;

- от 65,0 до 80,0% мас. наполнителя, включающего смесь маннитола с коповидоном;

- от 4,0 до 15,0% мас. дезинтегранта, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из натрия карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелозы;

- от 1,0 до 2,0% мас. связывающего вещества, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из сорбитола, производных целлюлозы, полиэтиленгликолей, альгината натрия;

- от 1,0 до 2,5% мас. подсластителя, включающего по крайней мере один компонент, выбранный из мальтитола, сахарината натрия или их смеси;

- от 0,5 до 1,0% мас. скользящего вещества, выбранного из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты, стеарата магния или их смесей;

- от 1,5 до 3,0% мас. ароматизатора.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что ароматизатор выбирается из мятного, ментолового, клубничного, апельсинового или лимонного.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что подсластитель выбирается из смеси мальтитола и сахарината натрия, скользящее вещество выбирается из коллоидного диоксида кремния, ароматизатор выбирается из мятного или ментолового.

4. Способ получения фармацевтической композиции в форме диспергируемой в полости рта таблетки для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств по п. 1, включающий взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование методом прямого прессования.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммунодепрессивным полипептидам, являющимся производными трансактиватора транскрипции (Tat), и может быть использовано в медицине для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с воспалением заболевания и/или нейродегенеративного заболевания.

Настоящее изобретение относится к пригодным в медицине соединению формулы или его фармацевтически приемлемым солям, где Предложены новые соединения и фармацевтические композиции, эффективные для лечения патологий, связанных с недостатком пантотенаткиназы, 4'-фосфопантотената или кофермента A, включая неврологические заболевания.

Изобретения относятся к области органической химии, а именно к 6-(2,6-дихлорфенил)-2-хлор-5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидро-7,10-метанофенантридин-4-карбоновой кислоте формулы (1). Также изобретение относится к способу его получения и фармацевтической композиции на его основе.

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для коррекции патологических состояний клеток органов и тканей и/или органов и тканей человека на основе гена TGFB1, связанных с количественным снижением белка трансформирующего фактора роста бета-1, где клетки органов и тканей выбраны из фибробластов, кератоцитов и эпителиальных клеток глаза, хондробластов; органы и ткани выбраны из кожи, хрящевой ткани или мышечной ткани, представляющего собой совокупность биологически активных генно-терапевтических субстанций, каждая из которых представляет собой генно-терапевтическую субстанцию, выбранную из группы генно-терапевтических субстанций, при этом каждая представляет собой генетическую конструкцию на основе векторной плазмиды, включающей кДНК гена TGFB1, с кодирующей последовательностью белка трансформирующего фактора роста бета-1, с делециями 5' и 3'-нетранслируемых областей, и содержащей также регуляторные элементы, обеспечивающие транскрипцию этой последовательности в эукариотических клетках органов и тканей человека, в сочетании с транспортной молекулой или без нее.

Настоящее изобретение относится к пиразолопиридиновым производным формулы (I), в которой А представляет собой арил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, фенила, пиразинила, пиридазинила, пиразола, триазола, индолила, бензимидазолила и изохинолинила; -В-С представляет собой -NR2-(C=O) или -(C=O)-NR2-, и остальные силволы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-ону в форме кислотно-аддитивной соли монофосфата, в частности к кристаллам такой соли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности к неврологии и нейрохирургии, и представляет собой препарат для предотвращения образования глиальных рубцов, содержащий D-аспарагин и высокоочищенную воду, где на 1000 мл препарата содержится 5 г сухого порошка D-аспарагина, остальное - высокоочищенная вода.

Данное изобретение относится к иммунологии. Предложена выделенная молекула антитела, которая является селективной в отношении связывания человеческого бета-амилоидного 1-42 пептида (Aβ1-42), а не человеческого бета-амилоидного 1-40 пептида (Aβ1-40).

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и неврологии, и касается применения форболового эфира для лечения инсульта. Для этого вводят эффективное количество форболового эфира формулы Это обеспечивает эффективное лечение инсульта и его неврологических осложнений за счет модулирования фактора NF-kB и активности цитокинов Th1.
Изобретение относится к новым производным хиназолинона, выбранным из группы соединений, указанной ниже, или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения обладают свойствами ингибитора танкираз (TANK) и могут быть использованы для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, рассеянного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражений центральной нервной системы и различных форм воспаления, опосредованных активностью танкираз (TANK).
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблетки и саму таблетку для лечения рака, содержащую 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид или его соль, или его гидрат, диоксид кремния в количестве от 0,3 до 5% от массы таблетки и одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из вещества для улучшения распадаемости, связующего вещества, смазочного вещества, наполнителя, корригирующего вещества, красителя, ароматизатора, кислоты, поверхностно-активного вещества и пластификатора, где диоксид кремния состоит из одного или более веществ, выбранных из легкой безводной кремниевой кислоты и гидратированного диоксида кремния.

Изобретение относится к новой кристаллической форме В (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (соединение (I), проявляющей ингибирующую активность в отношении PKB (протеинкиназы В).

Изобретение относится к новой кристаллической форме В (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (соединение (I), проявляющей ингибирующую активность в отношении PKB (протеинкиназы В).

Изобретение относится медицине, в частности к стабильной фармацевтической комбинированной композиции, содержащей метформин, используемый для лечения неинсулинзависимого диабета, и ингибитор HMG-CoA-редуктазы, используемый для лечения дислипидемии, а также к способу получения устойчивой комбинированной композиции.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Описано лечебно-профилактическое средство, проявляющее иммунотропные свойства, в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных, характеризующееся тем, что включает в себя в качестве активного вещества натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты и в качестве вспомогательных веществ декстраты гидратированные и стеариновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в определенных количествах.

Группа изобретений относится к медицине и фармацевтике. Предложены: комбинация терапевтически эффективных количеств фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для повышения эффективности действия антибактериального лекарственного средства для местного применения хлоргексидина, фармацевтическая композиция вышеуказанного состава для местного применения с антибактериальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, комбинированный фармацевтический препарат для местного применения того же назначения и состава, cпособ профилактики и лечения острых и хронических инфекций ротовой полости и горла с применением указанных композиции или препарата.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственные формы для перорального введения человеку, страдающему предожирением, ожирением или патологическим ожирением, эффективные для стимулирования потери массы тела, снижения жира в организме или для стимулирования потери массы тела и снижения жира в организме, содержащие одно действующее вещество, которое представляет собой целастрол, в фармацевтически приемлемой для перорального введения лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, растворов, суспензий, сиропов и леденцов, где целастрол присутствует в дозе от 0,005 мг до 1,0 мг на 1 кг массы тела человека.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противовирусную фармацевтическую композицию для лечения вируса гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит эффективное количество пролекарства, выбранного из циклобутил (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата общей формулы 1, и/или циклобутил (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2H-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата формулы 1.1, и/или циклобутил (S)-2-{(R)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(3,4-дигидро-2,4-диоксо-2H-пиримидин-1-ил)-3-гидрокси-4-метил-4-фтор-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропаноата формулы 1.2, их кристаллическую или поликристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель. Группа изобретений также включает способ лечения гепатита С у субъекта, нуждающегося в этом, включающий в себя последовательное или одновременное введение терапевтически эффективного количества противовирусной фармацевтической композиции, описанной выше.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой твердую композицию, содержащую краситель в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым эксципиентом, которая содержит матрицу, которая содержит липофильное соединение с точкой плавления ниже 90°C, в котором частично заключен указанный краситель, выбранный из конго красного, карминового индиго, метиленового синего, толуидинового синего или их смесей; внешнюю матрицу, которая содержит гидрофильное соединение, в котором диспергирована липофильная матрица, для применения в эндоскопической диагностике, отличающаяся тем, что между 4 и 8 ее стандартных дозировок перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество от 50 до 500 мг, указанного красителя вводят человеку за 48 ч перед эндоскопической диагностикой.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована в ветеринарии для регуляции половой охоты у мелких домашних животных, преимущественно у кошек и собак.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, состоящую из полигексаметиленбигуанида, очищенной воды и по меньшей мере одного полоксамера для применения в местном и/или оромукозном лечении ран.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме диспергируемой в полости рта таблетки для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств, характеризующуюся тем, что содержит мемантин, мелатонин, наполнитель, включающий смесь маннитола с коповидоном, дезинтегрант, включающий по крайней мере один компонент, выбранный из натрия карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелозы, связывающее вещество, включающее по крайней мере один компонент, выбранный из сорбитола, производных целлюлозы, полиэтиленгликолей, альгината натрия, подсластитель, включающий по крайней мере один компонент, выбранный из мальтитола, сахарината натрия или их смеси, скользящее вещество, выбранное из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты, стеарата магния или их смесей, ароматизатор. Изобретение позволяет повысить безопасность, стабильность при хранении и скорость растворения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию мемантина и мелатонина. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 16 табл., 7 пр.

Наверх