Способ получения 5-аминоизоксазолкарбоновой кислоты

Изобретение относится к способу получения 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты, который заключается в добавлении к метиловому или трет-бутиловому эфиру акриловой кислоты 1,5-2,5-кратного избытка диизопропилэтиламина и 1,5-3-кратного избытка тетранитрометана, далее образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливают не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой, содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров. Технический результат: разработан новый способ получения 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты, которая является конформационно-жестким аналогом γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), что позволяет расширить круг синтетических аналогов γ-аминомасляной кислоты с ограниченной конформационной подвижностью, которые могут применяться в фармацевтической и медицинской химии как соединения с потенциальной физиологической активностью. 4 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к новым аминокислотам ряда изоксазола, содержащим аминогруппу в 5-ом положении гетероцикла, карбоксильную группу (или группу биоизостерную карбоксильной, в частности, фосфонатную) в 3-ом положении изоксазольного фрагмента и являющимся в силу своего строения конформационно-жесткими аналогами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также к способу их получения. Подобное расположение фармакофорных групп относительно конформационно-жесткого фрагмента позволяет зафиксировать новые конформации ГАМК, что может иметь перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК.

Уровень техники

ГАМК является важнейшим тормозным нейромедиатором центральной нервной системы (ЦНС) человека и млекопитающих; принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге, играя ведущую роль в патогенезе тревоги, судорог и многих других патологических состояний ЦНС [Н. The rise of new GABA pharmacology // Neuropharmacology, 2011, Vol. 60, №7-8, P. 1042-1049].

Интерес к синтезу конформационно-жестких (конформационно-ограниченных) аналогов ГАМК обусловлен тем, что соединения данной группы могут обладать высокой селективностью по отношению к отдельным биомишеням ГАМК. Создание конформационно-жестких аналогов природных физиологически-активных веществ (ФАВ) на основе соединений, содержащих ароматический гетероциклический фрагмент, является современным приемом медицинской химии по созданию селективных синтетических ФАВ [Giomi, D.; Cordero, F.M.; Machetti, F. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R.; Ramsden, C.A.; Scriven, E.F.V.; Taylor, R.J.K, Eds.; Elsevier: Oxford, 2008; Vol. 4, 365]. Важную роль здесь играют изоксазолсодержащие соединения, поскольку они обладают разнообразной физиологической активностью, в частности 5-аминометилизоксазолы проявляют высокую агонистическую активность по отношению к ГАМК-рецепторам [P. Krogsgaard-Larsen, G.A. Johnston, D. Lodge, D.R. Curtis. A new class of GABA agonist. Nature, 1977, Vol. 268, P. 53-55; K. A Wafford, B. Ebert. Gaboxadol - a new awakening in sleep // Cur. Opin. Pharm. 2006, Vol. 6, P. 30-36].

Наиболее близкой к предлагаемому по технической сущности является 3-аминоизоксазолкарбоновая кислота 2 [A.P. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008], содержащая изоксазольный фрагмент, синтез которой основан на реакции гетероциклизации метилового или этилового эфира 3-циано-2-метоксиакриловой кислоты 3 с гидроксимочевиной под действием металлического натрия с последующим кипячением образующегося метилового или этилового эфира 3-амино-5-метоксиизоксазололинкарбоновой кислоты 4 с концентрированной HCl [F. Lepage, В. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998]. Образующийся в результате этих реакций этиловый эфир 3-аминоизоксазолкарбоновой кислоты 5 был подвергнут гидролизу гидроксидом лития в смеси растворителей ацетонитрил-вода [А.Р. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008]. Исходный эфир 3 был получен реакцией конденсации диметил- или диэтилоксалата с ацетонитрилом под действием гидрида натрия [F. Lepage, В. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998].

Существенным недостатком известного способа получения 3-аминоизоксазолкарбоновой кислоты 2, изложенного в работах [А.Р. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. [Patent WO 2008/036653, 2008; F. Lepage, B. Hublot, P.S.Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998], является невозможность варьирования строения синтезируемой аминокислоты 2, т.е. указанным методом, например, нельзя получить аминокислоты, в которых аминогруппа была бы расположена в 5-ом положении гетероцикла, а карбоксильная группа - в 3-ом положении изоксазольного фрагмента, хотя аминокислоты с таким расположением фармакофорных групп перспективны с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК.

Таким образом, из анализа источников информации следует, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза 5-аминоизоксазолкарбоновых кислот.

Другим недостатком известного метода синтеза изоксазолсодержащих аминокислот 2 является невозможность использования предложенных в работах подходов для получения биоизостерных (в частности, фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, т.к. используемое на стадии гетероциклизации взаимодействие метилового или этилового эфира 3-циано-2-метоксиакриловой кислоты 3 с гидроксимочевиной делает дальнейшее введение в получаемый гетероциклический фрагмент группы, биоизостерной карбоксильной (в частности, фосфонатной группы), принципиально невозможной при сохранении в структуре свободной аминогруппы.

На основании изучения источников информации можно сделать вывод о том, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза биоизостерных (в частности, фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, содержащих изоксазольный фрагмент.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является получение новых производных 5-аминоизоксазола - конформационно-жестких аналогов γ-аминомасляной кислоты и разработка способов их получения.

Поставленная задача достигается получением изоксазолсодержащей аминокислоты общей формулы 1:

,

где Z=СО2Н (формула 1а) и Z=РО3Н2 (формула 1b).

Также поставленная задача решается способом получения новых 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а) и 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (1b), заключающимся в том, что замещенные сложноэфирной группой алкены обрабатываются 1,5-2,5-кратным избытком диизопропиламин и 1,5-3-кратным избытком тетранитрометана, образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливаются не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой [Glatthar R., Hintermann S., Vranesic I-T., Fused Pyrimidinone Compounds as MGLUR Ligands. WO 2008/107418 2008; Yashin N.V., Averina E.B., Grishin Y.K., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Reduction of 1-Nitrospiro[2.2]pentanecarboxylates: Convenient Synthesis of Novel Polyspirocyclic Cyclopropane Amino Acids. Synthesis 2006, 279-284], содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров. Для получения производных 5-аминоизоксазола при Z=СО2Н в качестве замещенных сложноэфирной группой алкенов используют метиловый или трет-бутиловый эфиры акриловой кислоты, а для получения производных 5-аминоизоксазола при Z=РО3Н2 в качестве замещенного сложноэфирной группой алкена используют диэтиловый эфир винилфосфоновой кислоты. При этом способ включает использование в качестве хемоселективных систем для восстановления нитроэфиров 30-40% (по массе) суспензию цинка в уксусной кислоте, содержащую 5-15-кратный избыток цинка (восстановителя) по отношению к нитроэфиру, 30-50% мас. суспензию хлорида олова (II) в 96% об. водном этаноле, содержащую 5-20-кратный избыток хлорида олова (II) по отношению к нитроэфиру, 2-10% мас. раствор дитионита натрия в 30-70% об. водном метаноле, содержащий 2-10-кратный избыток дитионита натрия по отношению к нитроэфиру, а также использование 1-3% мас. раствора моногидрата гидроксида лития в смеси взятых в соотношении 3:1 тетрагидрофурана и воды, содержащего 5-10-кратный избыток гидроксида лития по отношению к аминоэфиру, или 30-65% мас. раствора уксусной кислоты, содержащего 50-100-кратный избыток уксусной кислоты по отношению к аминоэфиру в условиях микроволнового содействия для гидролиза аминоэфиров карбоновых кислот (Z=СО2Н) и 3-10-кратного избытка триметилсилилиодида с дальнейшей обработкой полученной смеси 75% об. раствором пропиленоксида в метаноле, содержащим 20-40 кратный избыток пропиленоксида по отношению к аминоэфиру для гидролиза аминоэфиров фосфоновых кислот (Z=PO3H2).

Техническим результатом изобретения является получение новых аминокислот, содержащих фрагмент 5-аминоизоксазола и изоксазолфосфоновый фрагмент - биоизостерных конформационно-жестких аналогов ГАМК. Полученные изоксазолсодержащие аминокислоты представляют собой конформационно-жесткие аналоги γ-аминомасляной кислоты, где фармакофорные группы (карбокси- и фосфонатная группа в 3-ем положении и аминогруппа в 5-ом положении) жестко закреплены относительно изоксазольного фрагмента. Получение соединений с ограниченной конформационной подвижностью может иметь хорошую перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК. В отличие от ациклических аналогов полученные аминокислоты имеют фиксированные конформации, что может обеспечить оптимальное связывание данных соединений с рецепторами ГАМК.

Осуществление изобретения

Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С; выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре бани примерно 50°С; контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) положительных ионов зарегистрированы на спектрометре Jeol GCMate II при энергии ионизации 70 eV. Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance-400 (рабочая частота 400.1 и 100.6 МГц для 1Н и 13С соответственно) и Agilent 400-MR (рабочая частота 400.0 и 100.6 МГц для 1Н и 13С соответственно), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D), или метанол (99,8% D), или воду (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения следующие: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, шир. - широкий и так далее. Химические символы имеют свои обычные значения: мкм (микрометр(ы)), мкл (микролитр(микролитры)), мкг (микрограмм(микрограммы)), М (моль(моли) на литр), л (литр(литры)), мл (миллилитр(миллилитры)), г (грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль(моли), ммоль (миллимоль(миллимоли)). Термин «гидролиз» означает химическую реакцию сложных эфиров с водой или иным(и) реагентом(ами) с образованием соответствующей кислоты [Laufer S., Margutti S., Fritz M. Substituted Isoxazoles as Potent Inhibitors of p38 MAP Kinase. Chem. Med. Chem. 2006, 197-207; Hao J., Reinhard M., Henry S., Seest E., Belvo M., Monn J. Simple conversion of fully protected amino to zwitterions. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1433-1434; Fadel A. A Useful Synthesis of 1-Aminocyclopropanephosphonic Acid from Cyclopropanone Acetal. J. Org. Chem. 1999, 64, 4953-4955].

Способ получения производных 5-аминоизоксазола в общем виде представляет собой 3-стадийный синтез, где на первой стадии в результате взаимодействия 10-20% диоксанового раствора тетранитрометана, взятого в 1.5-3 кратном избытке по отношению к замещенному сложноэфирной группой алкену, при охлаждении до (-5)-5°С по каплям добавляют третичный амин, взятый в 1.5-2.5 кратном избытке по отношению к замещенному сложноэфирной группой алкену. Полученную смесь перемешивают при охлаждении 3-10 мин, после чего добавляют замещенный сложноэфирной группой алкен. Затем охлаждение убирают и реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 15-40 часов. Далее растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток выдерживают при 50±5°С при 1±0.5 мм рт. ст. в течение 1-3 часов. Полученный нитроэфир используют в следующей стадии без дополнительной очистки. В качестве третичных аминов могут быть использованы диизопропилэтиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин.

На второй стадии синтеза интенсивно перемешивают смесь полученного нитроэфира и не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системы, содержащей 2-20 кратный избыток восстановителя по отношению к нитроэфиру, в атмосфере аргона при температуре (-10)-0°С. В качестве восстановителя используют системы: 30-40 мас. % суспензию цинка в уксусной кислоте, 30-50% мас. раствор хлорида олова (II) в 96% об. водном этаноле или 2-10% мас. раствор дитионита натрия в 30-70% об. водном метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 4-6 ч, затем, при необходимости, смесь фильтруют через бумажный фильтр, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 15-30 мл хлороформа и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия до достижения рН 7-8. Водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом, полученный экстракт высушивают над MgSO4, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают фильтрованием через слой силикагеля. В результате реакции получают аминоэфир, который подвергают реакции гидролиза (3-я стадия). Спектр ЯМР полученного производного 5-аминоизоксазола регистрируют на приборах Bruker Avance-400 или Agilent 400-MR.

Соотношение компонентов, указанных в избытках, подразумевают мольное соотношение компонентов по отношению друг к другу.

Приведенные примеры конкретного осуществления изобретения приведены для предоставления специалистам в данной области техники полного описания проведения и применения анализа по изобретению, и подразумевают, что приведенные примеры не ограничивают предполагаемый авторами изобретения объем изобретения.

Пример 1. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а)

Метиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты (6)

К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.086 г (1.0 ммоль) метилового эфира акриловой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт. ст. в течение 2 часов, получили 0.15 г (87%) нитроэфира 6, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 4.05 (с, 3Н, СН3), 7.41 (с, 1H, СН).

Метиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (7).

К интенсивно перемешиваемой смеси 80 мг (0.47 ммоль) 5-нитроизоксазола 6 и 0.6 мл (10.2 ммоль) уксусной кислоты в 4 мл изопропилового спирта в атмосфере аргона при температуре (-10) - 0°С быстро прибавили 296 мг (4.7 ммоль) цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем отфильтровали через бумажный фильтр, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 20 мл хлороформа и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×10 мл), экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент CHCl3). Получили 55 мг (82%) аминоэфира 7.

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 3.93 (с, 3Н, СН3), 4.63 (уш.с, 2H, NH2), 5.55 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (CD3OD/CDCl3, δ, м.д.): 52.4 (СН3), 79.4 (СН), 156.8 (С), 161.1 (С), 171.1 (С). HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C5H7N2O3+[М+Н]+, 143.0457; найдено, 143.0452.

5-Аминоизоксазол-3-карбоновая кислота (1а)

К раствору 50 мг (0.35 ммоль) аминоэфира 7 в 12 мл смеси ТГФ-вода (3:1) добавили одной порцией 145 мг (3.5 ммоль) LiOH⋅H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, органический слой отделяли. В водный слой добавляли 0.2N раствор HCl до рН 5. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Получили 32 мг (71%) аминокислоты 1а.

Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.39 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 80.4 (СН), 162.3 (С), 167.2 (С=O), 171.1 (CNH2).

Пример 2. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а)

Трет-Бутиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты (8)

К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь дополнительно перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.128 г (1.0 ммоль) трет-бутилового эфира акриловой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт. ст. в течение 2 часов, получили 0.180 г (84%) нитроэфира 8, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.65 (с, 9Н, 3СН3), 7.34 (с, 1Н, СН).

Трет-Бутиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (9)

К интенсивно перемешиваемой смеси 100 мг (0.47 ммоль) 5-нитроизоксазола 8 и 0.6 мл (10.2 ммоль) уксусной кислоты в 4 мл изопропилового спирта в атмосфере аргона при температуре (-10) - 0°С быстро прибавили 296 мг (4.7 ммоль) цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем отфильтровали через бумажный фильтр, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 20 мл хлороформа и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×10 мл), экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент CHCl3). Получили 75 мг (87%) аминоэфира 9.

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.59 (с, 9Н, 3СН3), 4.55 (уш.с, 2Н, NH2), 5.48 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 28.0 (3×СН3), 80.7 (СН), 83.2 (С), 158.8 (С), 159.5 (С), 169.4 (С). HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C8H13N2O3+ [М+Н]+, 185.0926; найдено, 185.0921.

5-Аминоизоксазол-3-карбоновая кислота (1а)

К раствору 50 мг (0.27 ммоль) аминоэфира 9 в смеси 1.4 мл уксусной кислоты и 2.6 мл воды нагревали до 160°С в бытовой микроволновой печи в течение 3 мин. Реакционную смесь охлади до комнатной температуры, растворитель удаляли, остаток сушили в вакууме. Получили 17 мг (49%) аминокислоты 1а.

Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.39 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 80.4 (СН), 162.3 (С), 167.2 (С=O), 171.1 (CNH2).

Пример 3. Получение 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (1b)

Диэтиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-фосфоновой кислоты (10)

К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь дополнительно перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.164 г (1.0 ммоль) диэтилового эфира фосфоновой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт. ст. в течение 2 часов, получили 0.22 г (88%) нитроэфира 10, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.40 (т, 3J=7.2 Гц, 6Н, 2СН3), 4.26-4.35 (м, 4Н, 2СН2), 7.26 (с, 1H, СН). Спектр 31Р ЯМР (CDCl3, δ м.д.); -0.10.

Диэтиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (11)

К раствору 150 мг (0.6 ммоль) 5-нитроизоксазола 10 в 2 мл этанола при перемешивании постепенно прибавили 1.134 г (6 ммоль) хлорида олова (II). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 15 мл хлороформа и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 7-8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×20 мл), объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент CHCl3). Получили 120 мг (91%) аминоэфира 11.

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.37 (т, 3J=7,1 Гц, 6Н, 2СН3), 4.19-4.27 (м, 4Н, 2СН2), 4.94 (уш.с, 2Н, NH2), 5.41 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, д, м.д.): 16.2 (2СН3), 63.5 (2СН2), 82.1 (СН), 156.6 (С), 169.9 (С). Спектр 31Р ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 5.47. HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C7H14N2O4P+ [М+Н]+, 221.0691; найдено, 221.0694.

5-Аминоизоксазол-3-фосфоновая кислота (1b)

В раствор 60 мг (0.28 ммоль) аминофосфоната 11 в атмосфере аргона добавили по каплям 336 мг (1.68 ммоль) триметилсилилиодида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавили 1.0 мл метанола и 3.0 мл пропиленоксида. Реакционную смесь охладили до 0-5°С. Выпавший осадок отфильтровали и промыли холодным метанолом (3×1 мл).

Выход 8 мг (17%) аминокислоты 1b.

Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.50 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 78.1 (СН), 164.5 (С), 172.6 (CNH2). Спектр 31Р ЯМР (D2O, δ м.д.): 15.22.

Пример 4. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а) проводят аналогично примеру 1, при этом для восстановления 5-нитроизоксазола 6 используют 3-кратный избыток дитионита натрия в виде 5% раствора в метаноле.

Методом молекулярного докинга был проведен анализ возможных способов связывания различных стереоизомеров аминокислот 1а и 1b с рецептором ГАМКС. Модель сайта связывания ГАМК с рецептором была построена ранее и оптимизирована методом моделирования молекулярной динамики; согласно этим данным,карбоксильная группа ГАМК образует водородную связь с Tyr198 и солевой мостик с остатком Arg104, а протонированная аминогруппа - солевые мостики с остатками Glu194 и Glu196. Расположение изомеров аминокислот 1а и 1b в сайте связывания близко к способу связывания ГАМК, для всех изомеров реализуются указанные водородных связи, что позволяет ожидать сходного с ГАМК механизма действия на ГАМК-рецепторы.

Для синтезированных производных 5-аминоизоксазола 1а и 1b были проведены предварительные эксперименты по изучению психотропного действия. Эксперименты проводились на половозрелых крысах-самцах, выращенных в питомнике РАН «Рапполово». Для сравнения действия использовали фармацевтический препарат Феназепам в дозировке 1 мг/кг. Контрольная группа крыс получала воду для инъекций (1 мл/кг). Установлено, что при внутрибрюшинном введении соединений 1а и 1b в дозе 1 мг/кг для обоих соединений наблюдалось выраженное антиагрессивное действие, сопоставимое с действием Феназепама.

1. Способ получения 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующийся тем, что к метиловому или трет-бутиловому эфиру акриловой кислоты добавляют 1,5-2,5-кратный избыток диизопропилэтиламина и 1,5-3-кратный избыток тетранитрометана, образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливают не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой, содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хемоселективной системы используют 30-40 мас. % суспензию цинка в уксусной кислоте, содержащую 5-15-кратный избыток цинка по отношению к нитроэфиру.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хемоселективной системы используют 30-50% мас. раствор хлорида олова (II) в 96% об. водном этаноле, содержащий 5-20-кратный избыток хлорида олова (II) по отношению к нитроэфиру.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве хемоселективной системы используют 2-10% мас. раствор дитионита натрия в 30-70% об. водном метаноле, содержащий 2-10-кратный избыток дитионита натрия по отношению к нитроэфиру.

5. Способ по п. 1, заключающийся в том, что гидролиз аминоэфиров проводят в 1-3% мас. растворе моногидрата гидроксида лития в смеси взятых в соотношении 3:1 тетрагидрофурана и воды, содержащем 5-10-кратный избыток гидроксида лития по отношению к аминоэфиру, или в 30-65% мас. растворе уксусной кислоты, содержащем 50-100-кратный избыток уксусной кислоты по отношению к аминоэфиру, в условиях микроволнового содействия.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к соединению формулы IIa или IIb в которых a) Ra и Rb означают H; и R2 означает H; и R7 означает -CH2CF2CH3 или -CH2CF2CF3; или R2 означает -C1-6алкил или -C(O)-C1-6алкил и R7 означает H; или b) Ra выбирают из -CH3, -OCH3 и Cl и Rb означает H; или Ra выбирают из H, -CH3, Cl и F и Rb означает Cl; или Ra означает H и Rb выбирают из -CH3 и -CN; и R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OH и R7 выбирают из H и -C1-6алкила; или c) Ra означает H и Rb означает F; или Ra означает F и Rb означает H; R2 выбирают из -C1-6алкила и -(CH2)2-3OН; и R7 выбирают из H и -C1--6алкила.

Изобретение относится к области органической химии, связанной с синтезом производных изоксазола, а именно к способу получения замещенных 3-арил-5-хлоризоксазолов общей формулы (I), где R - H, 3-Cl, 3-Br, 3-NO2, 4-Cl, 4-Br, 4-F, 4-NO2, 2-NO2.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X обозначает атом галогена, гидроксильную группу или сульфамоилоксигруппу, замещенную двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода; и Y обозначает -C(=O)R, где R обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкоксигруппу, содержащую 1-10 атомов углерода, которая может быть замещена арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода; пирролидиногруппу или аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, содержащими 1-10 атомов углерода, которые могут быть замещены арильной группой, содержащей 6-10 атомов углерода.

Изобретение относится к производным карбоксамида, выбранным из: Ν-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-Ν-[(этиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(4-этил-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-5-метил-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-({[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил](3-фенилпропил)-амино}метил)-Ν-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида, Ν-(диметилсульфамоил)-2-[({[1-(5-метоксипиридин-2-ил)-циклопропил]карбонил}[3-(5-метил-2-фурил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида и Ν-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(3-фторфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения нейроповеденческого расстройства, выбранного из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожности или бессонницы у субъекта.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и включает в себя продукт, фармацевтическую композицию, которые содержат в качестве первого активного ингредиента ингибитор PDE2 соединение формулы (I); и в качестве второго активного ингредиента один или несколько ингибиторов PDE10, выбранных из группы, состоящей из MP-10, соединения А и соединения B, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих неврологическими или психическими расстройствами, выбранными из группы, состоящей из психотических расстройств, тревожных расстройств и двигательных расстройств.

Изобретение относится соединениям формулы I Технический результат: получены новые соединения, которые являются ингибиторами SYK и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство коррекции и профилактики состояний десинхроноза, содержащее соединения общей формулы: где R представляет собой СОСН2СН2СООН, COCH2NH2, COCH2(NH2)CH2CH2COOH, COCH2NHCOCH2(NH2)CH2CH2COOH или .Изобретение позволяет достичь высокой эффективности нового средства для улучшения адаптации организма к изменениям суточных ритмов и лечения нарушений, вызванных различными десинхронизирующими факторами.

Изобретение относится к применению соединений, описываемых формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей или таутомерных форм для лечения расстройств, связанных со стрессом, обусловленным неправильным сворачиванием белков, в частности с накоплением неправильно свернутых белков.

Изобретение относится к солям и кристаллическим формам (S)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, где соль выбрана из группы, состоящей из калевой соли и меглюминовой соли, а также к фармацевтической композиции на основе этих соединений для лечения заболеваний, опосредованных ингибитором циклооксигеназы-2, способу ее получения и ее применению.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использована для лечения боли у субъекта. Для этого неседированному пациенту на поверхность кожи наносят устройство для трансдермальной доставки, состоящее из композиции на основе дексмедетомидина, содержащей дексмедетомидин, усилитель растворимости и акрилатный клей с гидроксильными функциональными группами, склеивающий при надавливании, и защитного слоя, в контакте с указанной композицией на основе дексмедетомидина, составленной так, чтобы пассивно доставлять эффективное для обезболивания количество дексмедетомидина субъекту, который испытывает боль.

Изобретение относится к карбазолсодержащим сульфонамидным производным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I, для лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, такого как диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром Кушинга и глаукома.

Изобретение относится к соединению формулы I: в которой каждый из Y и Z независимо представляет собой -СН- или -N-, при условии, что по меньшей мере один заместитель Y или Z представляет собой -N-; M представляет собой 0-5; каждый из R1 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -C1-6алкила, -C1-6алкинила -C1-6галогеналкила, -C1-6тиоалкила, -C1-6тиогалогеналкила, -C1-6алкокси, -C1-6галогеналкокси, -SO2C1-6алкила, арила, пиразола и 2-оксопирролидина; или два заместителя R1 находятся на соседних атомах углерода и взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую 2 атома кислорода или азота, где указанная кольцевая система необязательно замещена -C1-6алкилом; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -C1-6алкила замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из -C1-6алкокси, -С1-6алкокси-С1-6алкокси, и -ОН; -С1-6галогеналкила, замещенного -ОН, -С1-6алкенила необязательно замещенного -С1-6алкокси, -CH2O-фенила, -C(O)CH3, -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, фенила, и 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из N, где каждый фенил и гетероарил замещены одним или двумя фрагментами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -СН3, -ОСН3, и оксо; каждый из R10 и R11 независимо выбран из группы, состоящей из: -Н, -F, -CF3, и -ОН; каждый из R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, необязательно замещенного -C1-6алкокси, N(C1-6алкил)2; -СО2-бензила; -C1-6алкил(фенила), -С1-6алкил(4-5-членного гетероциклоалкила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из О), фенила, необязательно замещенного -C1-6алкилом; -C1-6циклоалкила, необязательно замещенного аминогруппой; 6-членного гетероциклоалкила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из N, О, необязательно замещенного -С1-6алкилом; или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты, который заключается в добавлении к метиловому или трет-бутиловому эфиру акриловой кислоты 1,5-2,5-кратного избытка диизопропилэтиламина и 1,5-3-кратного избытка тетранитрометана, далее образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливают не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой, содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров. Технический результат: разработан новый способ получения 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты, которая является конформационно-жестким аналогом γ-аминомасляной кислоты, что позволяет расширить круг синтетических аналогов γ-аминомасляной кислоты с ограниченной конформационной подвижностью, которые могут применяться в фармацевтической и медицинской химии как соединения с потенциальной физиологической активностью. 4 з.п. ф-лы, 4 пр.

Наверх