Способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1н-циклопента[b]хинолина хлоргидрата, гидрата

Изобретение описывает способ получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, включающий синтез ипидакрина-основания с последующим его выделением экстракцией и переводом в целевой продукт, при этом выделение ипидакрина-основания осуществляют экстракцией хлороформом, а затем полученный экстракт обрабатывают газообразным хлористым водородом до кислых значений рН и водой в количестве не менее эквимолярного, выпавший осадок в виде целевого продукта отфильтровывают и сушат. Техническим результатом является упрощение технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, исключение стадии выделения ипидакрин-основания из реакционной массы его синтеза, исключение фильтрации ипидакрина-основания и его сушки. 4 пр.

 

Изобретение относится к области получения лекарственных веществ. Более конкретно, изобретение относится к технологии получения лекарственного вещества ипидакрина, который является по химической структуре 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолином в виде хлоргидрата, который содержит кристаллизационную воду.

Мольное соотношение основного вещества, хлористого водорода и воды 1:1:1. Это соединение имеет международное непатентованное название (МНН) ИПИДАКРИН и регистрационный номер в реестре химических соединений CAS[118499-70-0]. Далее по тексту он называется ипидакрин хлоргидрат, гидрат.

Ипидакрин хлоргидрат, гидрат получают гидрохлорированием ипидакрина-основания, синтезированного одним из известных способов и выделенного из реакционной массы его синтеза. Выделение заключается в осаждении ипидакрина-основания из кислых растворов при подщелачивании их до сильно щелочной среды, обычно до значений рН=9-10, при которых нерастворимое в этих условиях основание ипидакрина выпадает в осадок. Ипидакрин-основание осаждается в виде моногидрата, но при фильтрации получаемый осадок содержит много избыточной воды, содержание которой доходит до 70%. Поэтому фильтрация и высушивание осадка для получения ипидакрина-основания в виде моногидрата представляют значительные технологические трудности. Высушенное основание затем подвергают гидрохлорированию и получают ипидакрин хлоргидрат, гидрат.

Синтез и выделение ипидакрина-основания может проводиться одним из известных способов.

По одному из них (А.В. Упадышева, Н.Д. Григорьева, Ю.С. Рябокобылко, А.П. Знаменская. Химия гетероциклических соединений, 1983, №1, с. 107-111) синтез проводят из пиримидинона (1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она) в среде хлорокиси фосфора, реакционную массу обрабатывают водным метанолом, затем водным аммиаком и получают осадок ипидакрина-основания. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получение ипидакрина хлоргидрата, гидрата из ипидакрина-основания в этой статье не описано.

По другому способу (патент США №6433173) получение ипидакрина хлоргидрата, гидрата проводят следующим образом. Вначале синтез ипидакрина-основания проводят из 2-амино-1-циклопентен-1-карбонитрила и циклогексанона в среде полифосфорных эфиров, реакционную массу обрабатывают водой и затем водным раствором едкого натра или водного аммиака для получения осадка ипидакрина-основания. Осадок отфильтровывают и полученное вещество перекристаллизовывают из смеси метанола и воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме. В этом же патенте описан вариант выделения ипидакрина-основания из реакционной массы, когда вместо фильтрации выделение осуществляют экстракцией смесью хлороформ-метанол (10:1). После осушки экстракта и отгонки растворителей остаток очищают на колонке, заполненной силикагелем. Продукт элюируют смесью растворителей хлороформ:метанол:водный аммиак в соотношении 100:9:1. После удаления растворителей получают ипидакрин-основание. Выделенное тем или иным способом ипидакрин-основание растворяют при нагревании в смеси ацетона и воды, прибавляют концентрированную соляную кислоту и кипятят. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, получают ипидакрин в виде хлоргидрата, гидрата. Данный способ взят за прототип.

Основным недостатком описанного способа является многостадийность технологического процесса, который включает очистку ипидакрина-основания либо перекристаллизацией, либо хроматографически. Таким образом, процесс включает получение ипидакрина-основания в кристаллическом виде, далее его растворение в смеси растворителей и осаждение ипидакрина хлоргидрата, гидрата.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолином в виде хлоргидрата, упрощение способа его получения.

Техническим результатом является упрощение технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, исключение стадии выделения ипидакрин-основания из реакционной массы его синтеза, исключение фильтрации ипидакрина-основания и его сушки.

Технический результат достигается использованием способа получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, включающего синтез ипидакрина-основания с последующим его выделением экстракцией и переводом в целевой продукт, при этом выделение ипидакрина-основания осуществляют экстракцией хлороформом, а затем полученный экстракт обрабатывают газообразным хлористым водородом до кислых значений рН и водой в количестве не менее эквимолярного, выпавший осадок в виде целевого продукта отфильтровывают и сушат.

С целью упрощения технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата авторами предлагается не выделять ипидакрин-основание из реакционной массы его синтеза, а экстрагировать его хлороформом и хлороформный экстракт направлять на получение хлоргидрата, гидрата. Таким образом, из технологического процесса исключается фильтрация ипидакрина-основания и его сушка, что значительно упрощает процесс.

Синтез ипидакрина-основания проводится по одному из описанных выше вариантов, перегруппировкой пиримидинона под действием хлорокиси фосфора (Упадышева и др.) или под действием полифосфорных эфиров (патент США №6433173), но после осаждения ипидакрина-основания при рН=9-10 предлагается переводить его в хлороформный раствор экстракцией.

При выделении ипидакрина-основания из кислых растворов подщелачиванием он получается в гидратной форме, а при растворении гидратированного ипидакрина-основания в хлороформе, а также при экстракции ипидакрина-основания из суспензии гидрат разрушается и в хлороформном растворе ипидакрин-основание находится в безводной форме.

Хлороформный раствор или хлороформный экстракт далее обрабатывают газообразным хлористым водородом, до кислых значений рН, затем эквивалентным количеством воды и в результате получают суспензию ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Осадок отфильтровывают и высушивают. В результате получают целевой продукт - ипидакрин хлоргидрат, гидрат.

При этом исключаются такие стадии, как выделение ипидакрина-основания в виде гидратированного продукта с последующей его сушкой до ипидакрина моногидрата, дополнительная очистка перекристаллизацией или методом хроматографии, растворение в смеси ацетона и воды, кипячение с соляной кислотой и кристаллизация.

Процесс выделения и превращения ипидакрина-основания в хлоргидрат, гидрат предлагается проводить с использованием только одного растворителя, хлороформа, чтобы уменьшить и количество технологических стадий. Процесс включает экстракцию ипидакрина-основания, гидрохлорирование хлороформного экстракта и гидратацию эквивалентным количеством воды. При этом гидратация и гидрохлорирование могут проводиться одновременно. Гидрохлорирование и гидратация проводятся в одном реакторе, в котором происходит осаждение целевого продукта. Далее полученный продукт отфильтровывается и высушивается с получением ипидакрина хлоргидрата, гидрата.

Значительно упрощается весь технологический процесс и улучшаются показатели процесса. Потери целевого вещества сводятся к минимуму, так как экстракция ипидакрина-основания осуществляется эффективно, хлороформный маточник после фильтрации ипидакрина хлоргидрата, гидрата не содержит целевого вещества, выход целевого продукта в расчете на ипидакрин-основание составляет 95%.

Примеры осуществления настоящего изобретения приводятся ниже.

Пример 1 (получение суспензии ипидакрина-основания по методу А.В. Упадышевой и др.)

В реактор синтеза ипидакрина-основания загружают 30,94 г (0,15 г-моля) пиримидинона (1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она), 34,50 г (0,225 г-моля) хлорокиси фосфора и 375 мл сухого толуола. Смесь нагревают до кипения и кипятят 5 часов, охлаждают до комнатной температуры и толуольный слой отделяют. Остаток растворяют в 300 мл водного метанола (1:1),добавляют 130 мл водного аммиака до рН=9-10 и получают 470 г суспензии с содержанием ипидакрина-основания 3,16%.

Пример 2 (получение суспензии ипидакрина-основания по патенту США №6433173)

В реакторе синтеза ипидакрина-основания сначала из 78,8 г пятиокиси фосфора, 100 мл толуола,78,6 мл триэтилфосфата и 8 мл этанола получают полифосфорный эфир. Затем загружают 10 г (0,092 г-моля) 2-амино-1-циклопентен-1-карбонитрила, 10,1 мл (0,097 г-моля) циклогексанона и нагревают 3,5 часа при 55°С. Раствор охлаждают, прибавляют 200 мл воды и перемешивают. Отделяют водный слой, толуольный слой дополнительно промывают 100 мл воды и водные слои объединяют. К водному раствору прибавляют 400 мл водного аммиака до рН=9-10 и получают 875 г суспензии, с содержанием ипидакрина-основания 1,8%.

Пример 3. Получение целевого продукта

Полученную в примере 1 суспензию ипидакрина-основания экстрагируют общим количеством 275 мл хлороформа. В полученный экстракт пропускают газообразный хлористый водород до значения рН реакционной массы 4-5, затем прибавляют 2 мл воды и перемешивают несколько часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 18,19 г ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Выход в расчете на полученный ипидакрин-основание составляет 95%

Пример 4. Получение целевого продукта

Полученную в примере 2 суспензию ипидакрина-основания экстрагируют общим количеством 300 мл хлороформа. В полученный экстракт пропускают газообразный хлористый водород до значения рН реакционной массы 4-5, затем прибавляют 2 мл воды и перемешивают несколько часов. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 19,29 г ипидакрина хлоргидрата, гидрата. Выход в расчете на полученный ипидакрин-основание составляет 95%.

Способ получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, включающий синтез ипидакрина-основания с последующим его выделением экстракцией и переводом в целевой продукт, отличающийся тем, что выделение ипидакрина-основания осуществляют экстракцией хлороформом, а затем полученный экстракт обрабатывают газообразным хлористым водородом до кислых значений рН и водой в количестве не менее эквимолярного, выпавший осадок в виде целевого продукта отфильтровывают и сушат.



 

Похожие патенты:

Изобретение описывает способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина (формула I) взаимодействием 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она с хлорокисью фосфора, взятых в мольном соотношении 1:1,5, при температуре 105-115°С, при этом взаимодействие проводят в среде хлорированного углеводорода, количество которого составляет от 20 до 30% от объема хлорокиси фосфора, с последующей обработкой реакционной массы хлороформом и водой, водный слой экстрагируют хлороформом и далее выделение ипидакрина-основания из водного слоя проводят одним из известных методов.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 14Α-окси-7,8-метилендиоксиаллобербану, обладающему антидепрессивной активностью. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] , а также к способам его получения и фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его энантиомеру, диастереомеру и их смеси и к его фармацевтически приемлемой соли, где А: СН или N; L: связь или С1-2алкил; R1 выбран из водорода, С1-4алкила, гетероарила, -(СН2)nC(O)OR15, -C(O)R15, -C(O)NR16R17, и -S(O)mR15, где каждый из алкила или гетероарила возможно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-2алкила, С1-2алкокси, С3циклоалкила, С6арила, пиридина и -(CH2)nC(O)OR15; R2 или R4 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R или R3 независимо выбран из водорода и галогена; R5 или R6 независимо выбран из водорода и C1-2алкила; R7, R8, R9 или R10 независимо выбран из водорода, С1-2алкила и гидроксиC1-2алкила; R11, R12, R13 или R14 независимо выбран из водорода или R11 и R12 или R13 и R14, взятые вместе, образуют оксогруппу; R15 выбран из С1-4алкила, С3циклоалкила, С2алкенила, С6арила и пиридина, где каждый из алкила, циклоалкила или гетероарила возможно замещен 1-4 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкокси, С6арила, тетразола, -NR19R20, -S(O)mR18, -NHC(O)OR18 и -NHS(O)mR18; R16 или R17 независимо выбран из водорода, С1-3алкила и гетероарила, где гетероарил возможно замещен одной группой, выбранной из С1-2алкила, гидрокси, С1-2алкокси, С3циклоалкила, гидроксиC1алкила и -OR18; R18 выбран из С1-4алкила и гидроксиС1-4алкила; R19 или R20 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; m равен 0, 1 или 2; n равен 0 или 1; р равен 0, 1 или 2; q равен 0 или 1; s равен 1 или 2; и t равен 1 или 2.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим бициклическое соединение формулы I: где А обозначает -СООН или их функциональное производное; X1 и Х2 обозначают атом водорода или атом галогена; V1 и V2 обозначают атомы углерода; W1 и W2 обозначают или где R4 и R5 обозначают атом водорода, гидрокси, Z обозначает атом углерода, кислорода, серы или азота; R1 обозначает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный C1-С10 алифатический углеводородный остаток, R2 обозначает насыщенный или ненасыщенный, C1-С10 алифатический углеводородный остаток, R3 обозначает атом водорода, и глицерид, а также изобретение относится к способу их стабилизации и новым бициклическим соединениям.

Изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, имеющих структуру где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR 5, CH; q означает целое число от 3 до 10; А выбирают из группы, содержащей NR6; Е выбирают из группы, содержащей NR7; J выбирают из группы, содержащей О; Т выбирают из группы, содержащей (СН2)b, где b означает 0; М выбирают из группы, содержащей C(R9)(R10 ), (CH2)u, где u означает целое число от 0 до 3; L выбирают из группы, содержащей NR11 и (СН2)n, где n означает 0; Х выбирают из группы, содержащей СО2Н, тетразолил; W выбирают из группы, содержащей С, CR15 и N; R1, R 2, R3, R15 независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF3, амино, -NHC(O)N(C1-С3алкил)С(O)NH(С 1-С3алкил), -NHC(O)NH(C1-C 6алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO2(C1 -С3алкил), арилоксиалкил; R4 выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил.

Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений формулы (II) в лечении или профилактике некоторых заболеваний или состояний.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил -3,6Н-пиразоло [3,4-b]тиопирано[4,3-d]пиридину или его гидрохлориду, которые проявляют противосудорожное действие.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения или предотвращения мастита у млекопитающего, отличного от человека. Используют фармацевтическую композицию, включающую смесь фосфомицина и, по крайней мере, одного антимикробного агента, выбранного из энрофлоксацина, цефазолина, амоксициллина и пирлимицина.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения сухости глаз. Офтальмологическая композиция для лечения сухости глаз содержит от 0,1 до 0,2 мас./об.% галактоманнана, от 0,05 до 0,5 мас./об.% гиалуроновой кислоты и от 1,0 до 2,0 мас./об.% сорбитола.

Изобретение относится к медицине, в частности к местному гемостатическому средству, изготовленному на основе синтетического цеолита CaC-CO, имеющему химическую формулу CaO⋅Al2O3⋅2SiO2⋅H2O и содержащему дополнительно антисептик фурадонин.
Изобретение относится к области животноводства. Способ предусматривает скармливание бычкам за 5-7 суток до транспортировки с концентратами смесь дилудина и энергосила при соотношении компонентов 1:3 в дозе 40-50 мг на 1 кг живой массы.

Изобретение описывает способ получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, включающий синтез ипидакрина-основания с последующим его выделением экстракцией и переводом в целевой продукт, при этом выделение ипидакрина-основания осуществляют экстракцией хлороформом, а затем полученный экстракт обрабатывают газообразным хлористым водородом до кислых значений рН и водой в количестве не менее эквимолярного, выпавший осадок в виде целевого продукта отфильтровывают и сушат. Техническим результатом является упрощение технологического процесса получения ипидакрина хлоргидрата, гидрата, исключение стадии выделения ипидакрин-основания из реакционной массы его синтеза, исключение фильтрации ипидакрина-основания и его сушки. 4 пр.

Наверх