10-бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы]

Изобретение относится к соединению 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррола] общей формулы, в которой R1 = Ph; R2 = Ph, R3 = CH2Ph (a); R1 = OEt; R2 = Ph; R3 = 4-C6H4Cl (б), Ph (в); R1 = Ph; R2 = COOMe; R3 = 4-C6H4Me (г), 4-C6H4OMe (д), 4-C6H4Br (e). Технический результат – получены новые соединения, обладающие выраженной противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами. 1 табл., 3 пр.

 

10-Бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролы]

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным индивидуальным соединениям класса спиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов], а именно к 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролам] формулы

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений – бензимидазол[2,1-b][1,3]оксазин спирооксиндолы (Li-Juan Zhang, Chao-Guo Yan. Synthesis of benzimidazole[2.1-b][1,3]oxazine spirooxindoles via three-component reaction of N-benzylbenzimidazole, acetylenedicarboxylates, and N-alkylisatins // Molecular Diversity, 2014, 787–796) формулы

R1 = Me, Et; R2 = H, Me, Cl, F; R3 = Bn, Bu

Эталоном сравнения противомикробной эффективности был выбран диоксидин, который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия, 2001, №5, с.105-155].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] веществ с выраженным противомикробным действием и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов], которые обладают выраженной противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем трехкомпонентного взаимодействия 1Н-пиррол-2,3-дионов (I) с дибензоилацетиленом и N-бензилбензимидазолом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где I, II: R1= Ph; R2 = Ph, R3 = CH2Ph (а); R1 = OEt; R2 = Ph; R3= 4-C6H4Cl (б), Ph (в); R1 = Ph; R2 = СOOMe; R3 = 4-C6H4Me (г), 4-C6H4OMe (д), 4-C6H4Br (е).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют абсолютный хлороформ либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 1',10-дибензил-3,4,4'-трибензоил-2'-оксо-5'-фенил-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррола] (IIа).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 дибензоилацетилена и 1.0 ммоль N-бензилбензимидазола. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 89%, т.пл. 168-170°С. Соединение (IIа) C54H39N3O5.

Найдено, %: C 80.20; H 4.69; N 5.45.

Вычислено, %: C 80.08; H 4.85; N 5.19.

Соединение (IIа) – красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С2'=О при 1735 см-1 и кетонных карбонильных групп при 1671, 1614 см-1.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 4.44 (д, J = 15.8 Гц, 1H), 4.69 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 5.09 (д, J = 15.8 Гц, 1H), 4.74 (д, J = 15.8 Гц, 1H), 6.33 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.49 (д, J = 7.4 Гц, 2H), 7.62 – 6.68 (м, 32H).

Пример 2. Получение этил 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-5'-фенил-1'-(4-хлорфенил)-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIб).

К раствору 1.0 ммоль 5-фенил-1-(4-хлорфенил)-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-диона (Iб) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 дибензоилацетилена и 1.0 ммоль N-бензилбензимидазола. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 60%, т.пл. 175-177°С.

Соединение (IIб) C49H36СlN3O6.

Найдено, %: C 73.58; H 4.35; N 5.43.

Вычислено, %: C 73.72; H 4.55; N 5.26.

Соединение (IIб) – красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С2'=О и сложноэфирной карбонильной группы при 1759 см-1, а также кетонных карбонильных групп при 1680 см-1.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ 0.76 (т, J = 7.1 Гц, 3H), 3.81 – 3.71 (м, 2H), 4.69 (д, J = 15.7 Гц, 1H), 4.74 (д, J = 15.5 Гц, 1H), 6.30 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.61 – 6.43 (м, 2H), 6.81 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 7.01 (с, 1H), 7.68 – 7.07 (м, 24H).

Соединения (IIв-е) синтезированы способом, аналогичным описанному в примере 1.

Пример 3. Фармакологическое исследование 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] (IIа-в) на наличие противомикробной активности.

Исследование противомикробной активности заявляемых соединений проводили на грамположительных микроорганизмах Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М.: И-во Медицина, 2005. – 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в изотоническом растворе натрия хлорида из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 МЕ. Для определения противомикробного действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2.5·105 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Факт ингибирования микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения соответствовала 1000 мкг/мл. За действующую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата принимали разведение в последней пробирке ряда, в которой визуально отсутствовал рост культуры. Минимальной бактерицидной концентрацией (МБК) считали минимальное разведение соединения в пробирке с визуально отсутствующим ростом культуры, высев из которой на плотную питательную среду не сопровождался ростом клеток. Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия, 2001, №5, с.105-155].

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIа-в) проявляют выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка в интервале концентраций – 15.6-500 мкг/мл, что активнее диоксидина в несколько раз.

Таблица. Противомикробная активность соединений (IIа-в).

№ соединения Противомикробная активность, мкг/мл
St. Аureus
*МИК **МБК
IIа 62,5 500,0
IIб 15,6
IIв 500,0 500,0
Диоксидин 62.5 1000.0
Контроль Рост Рост

Примечание: Все препараты растворяли в диметилсульфоксиде; "−" – отсутствие противомикробного действия в испытанных концентрациях; *МИК – минимальная ингибирующая концентрация; **МБК – минимальная бактерицидная концентрация.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролы] могут быть синтезированы с хорошими выходами и могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

10-Бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10а-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролы] общей формулы

,

где I, II: R1 = Ph; R2 = Ph, R3 = CH2Ph (a); R1 = OEt; R2 = Ph; R3 = 4-C6H4Cl (б), Ph (в); R1 = Ph; R2 = COOMe; R3 = 4-C6H4Me (г), 4-C6H4OMe (д), 4-C6H4Br (e),

обладающие противомикробной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к кристаллическому цитрату 9Е-15-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-7,12,25-триокса-19,21,24-триазатетрацикло[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]гексакоза-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-нонаена (Соединение I), фармацевтической композиции на его основе, способу лечения с его использованием и его применению для лечения пролиферативных заболеваний.

Изобретение относится к области химии полициклических конденсированных гетероциклических соединений, более конкретно к 4-R производным 4H-бис[1,2,5]-оксадиазоло[3,4-b:3',4'-f]азепин-8,9-диамина общей формулы (I), где R - H, NH2 группа, алкильный заместитель или замещенный алкильный заместитель.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса 3,15-диокса-10-азатетрацикло[8.7.0.0 1,13.04,9]гептадекана и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Изобретение относится к соединению формулы I: где R1 представляет собой CH2Cl, CH2F или -C1-2aлкил-R 3R4; R3 представляет собой -O-; R 4 представляет собой фенил, где указанная R4 группа необязательно замещена 0-5 группами J, где J представляет собой галоген; R2 представляет собой С6-10 арил; или группу: где Y представляет собой СН, АА 2 представляет собой С1-С7алкил,и R8 и R9 представляет собой водород или галоген;или группу: где Y представляет собой СН, АА 2 представляет собой С1-С7алкил, R6 представляет собой водород, Р4 представляет собой -(T)p-R, где Т представляет собой -С(O)O-группу, R представляет собой С1-С12алкил и р равно 1;или группу: где А2 представляет собой O, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют (10-14)членное трициклическое ненасыщенное кольцо, например, карбазол;или группу: где АА2 представляет собой С1-С7алкил, и R15 представляет собой 2-трет-бутилфенил.

Изобретение относится к 11b-(гет)арил-2,3,6,11b-тетрагидрооксазоло[2',3':2,1]пирроло[3,4-b]хинолин-5,11-дионам общей формулы 1 R1=Ar, Het; R2=H, Alk, OAlk, галоген; R3 - H, Alk, OAlk, галоген; R 4=H, Alk, OAlk, галоген и к способу их получения, который заключается в том, что исходные 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилаты взаимодействуют с моноэтаноламином в соотношении 1:1 при нагревании в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, толуоле, диоксане в присутствии или в отсутствие уксусной кислоты в течение 2-24 ч (контроль методом тонкослойной хроматографии).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой R1 представляет собой группу формулы (Iа) или (Iв), в которых либо R7 представляет собой необязательно защищенную гидроксигруппу, ацилоксигруппу, галоген, -OR10, где R10 представляет собой низший алкил, необязательно защищенный -O(СН2)mOН, где m = 2 - 4, или -ОСОNН2, и R7a - водород, либо R7 и R7a вместе представляют собой оксогруппу, R8 представляет собой гидрокси- или метоксигруппу и R9 - гидрокси- или ацилоксигрупа; R2 - водород, ацилоксигруппа или необязательно защищенная гидроксигруппа, и между двумя атомами углерода, соединенными пунктирной линией, существует простая или двойная связь; R3 - метил, этил, н-пропил или аллил; либо R4 представляет собой водород или гидроксигруппу, а R4a - водород, либо R4 и R4a вместе представляют собой оксогруппу; либо R5 представляет собой гидроксигруппу, а R5a - водород, либо R5 и R5a вместе представляют собой оксогруппу; и А представляет собой группу формулы -СН(OR6)-СН2-(СН2)n или-СН= СН-(СН2)n-, связанную с атомом углерода через (СH2)n-; R6 - низший алкил и n = 1 или 2; в свободной форме или в форме соли.
Изобретение относится к дерматологии. Предложено применение топической противомикробной дерматологической композиции в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии, включающей комбинацию по меньшей мере одного положительно заряженного противомикробного пептида, соединенного с липидом, и гиалуроновой кислоты со средним молекулярным весом от 100 кДа до 800 кДа или одной из ее солей, причем противомикробный пептид представляет собой гексапептид, соединенный с пальмитиновой кислотой, содержащий дисульфидные мостики.
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к композиции, содержащей иммуногенный препарат клеток убитой бактерии Leptospira в растворе 10, 20 или 50 ммоль/л лимонной кислоты.

Изобретение относится к способу повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиции на основе азитромицина. Способ по изобретению характеризуется введением в эффективном количестве лидокаина или новокаина в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, консерванты из ряда: бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены, регуляторы кислотности (рН) из ряда: лимонная кислота, или бензойная кислота, или винная кислота, органические сорастворители из ряда: пропиленгликоль, или транскутол, или 2-пирролидон, или диметилсульфоксид, или диметилацетамид, или N-метил-2-пирролидон и воду для инъекций, в указанных в формуле изобретения количествах.

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к препаратам для профилактики желудочно-кишечных заболеваний у поросят. Препарат содержит аминазин, аскорбиновую кислоту, азотнокислое серебро, сукцинат натрия, измельченный цеолит.
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения инфекции, вызванной возбудителем или возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью путем проведения персонифицированной фаготерапии.

Группа изобретений относится к иммунологии. Предложены иммуногенные композиции для индуцирования бактериального иммунного ответа у человека против штамма подсемейства А серологической группы В Neisseria meningitidis и против штамма подсемейства В серологической группы В Neisseria meningitidis.

Группа изобретений относится к медицине и касается пептида, который обладает антимикробной активностью, выбранного из пептидов, имеющих SEQ ID NO: 1-4. Группа изобретений также касается применения указанного пептида в качестве антибиотика и/или в составе дезинфицирующего средства или очистительного средства; фармацевтической композиции, обладающей антимикробной активностью, содержащей по меньшей мере один указанный пептид.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения заболеваний вирусной и кокковой этиологии, содержащую хинин гидрохлорид, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит стрептоцид при следующем соотношении компонентов, мас.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего антимикробной активностью. Способ получения средства, обладающего антимикробной активностью, включающий обработку рыбьего жира 1,0-2,5% раствором натрия хлорида, в котором предварительно растворили соединение поливалентного металла, выбранного из: Cu(NO3)2⋅3H2O, CuCl2⋅2H2O, FeCl3, Fe (NO3)3⋅6H2O, Cr(SO4)3, K2Cr2O7, NiCl2, таким образом, что концентрация металлов в водном растворе натриевой соли составляет 0,02-2,50 ч./млн при соотношении жира к солевому раствору 1:10-15, далее проводят их перемешивание и настаивание в течение 10-15 суток при температуре 18-25°С и постоянном перемешивании с последующим отделением водного слоя.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (X) и к его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N; представляет простую или двойную связь; W и V выбраны из Н или незамещенного С1-С4 алкила; R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом заместитель представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил; при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил; R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил; R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота; R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила; Ra и Rb представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил; Rc и Rd представляют собой Н или С1-С6 алкил или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода; Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода.

Изобретение относится к соединению 10-бензил-3,4-дибензоил-2-оксо-1,2,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3-пиррола] общей формулы, в которой R1 Ph; R2 Ph, R3 CH2Ph ; R1 OEt; R2 Ph; R3 4-C6H4Cl, Ph ; R1 Ph; R2 COOMe; R3 4-C6H4Me, 4-C6H4OMe, 4-C6H4Br. Технический результат – получены новые соединения, обладающие выраженной противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами. 1 табл., 3 пр.

Наверх