Антибиотические композиции тазобактама аргинина

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающую кристаллический тазобактам аргинина, который характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющей характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8° ± 0,3°, около 8,9° ± 0,3°, около 11,3° ± 0,3°, около 14,9° ± 0,3°, около 18,0° ± 0,3°, около 19,4° ± 0,3°, около 21,2° ± 0,3°, около 22,8° ± 0,3° и около 24,3° ± 0,3°, и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат. Изобретения также представляют собой способ получения фармацевтической композиции, описанной выше, и способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих посредством данной фармацевтической композиции. Группа изобретений позволяет получить лекарственную форму, в которой уменьшается степень разложения цефтолозана и количества побочных продуктов. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 3 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В этой заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США №61/706399, поданной 27 сентября 2012 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее описание изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим тазобактам аргинина, а также родственным способам и их применениям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Цефалоспорин (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат (также упоминаемый как цефтолозан, или (6R,7R)-3-[5-Амино-4-[3-(2-аминоэтил)уреидо]-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-илметил]-7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(Z)-1-карбокси-1-метилэтоксиимино]ацетамидо]-3-цефем-4-карбоновая кислота) представляет собой антибактериальное средство. Считается, что антибактериальная активность цефтолозана обусловлена его взаимодействием с пенициллинсвязывающими белками (PBPs), которое ингибирует биосинтез клеточной оболочки бактерии, что приводит к остановке репликации бактерий. Цефтолозан можно объединять (например, смешивать) с ингибитором β-лактамазы ("BLI"), таким как тазобактам. Тазобактам представляет собой BLI против лактамаз Класса A и некоторых β-лактамаз Класса C, с надежно установленной in vitro и in vivo эффективностью в комбинации с активными β-лактамными антибиотиками.

Антибиотические лекарственные препараты могут включать бета-лактамное соединение, обладающее антибиотическими свойствами (т.е. антибиотическое соединение, имеющее одну или более бета-лактамных групп), и BLI, такой как тазобактам. Бета-лактамные соединения можно комбинировать с и/или применять в комбинации с соединениями, ингибирующими бета-лактамазу (например, тазобактамом и его солями), чтобы смягчать воздействие бактериальных бета-лактамаз. Например, комбинация цефтолозан и тазобактама в соотношении по весу 2:1 представляет собой антибиотический лекарственный препарат ("СХА-201"), который применяется для парентерального введения. СХА-201 проявляет высокую антибактериальную активность in vitro против обычных грамотрицательных и отдельных грамположительных микроорганизмов. СХА-201 представляет собой антибактериальное средство широкого спектра действия с активностью in vitro против энтеробактерий, включающих штаммы экспрессирующих расширенный спектр невосприимчивых β-лактамаз (MIC90 = 1 мкг/мл), а также Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), включающих мультирезистентные штаммы (MIC90 = 2 мкг/мл). СХА-201 представляет собой комбинированное антибактериальное средство с активностью против многих грамотрицательных патогенных микроорганизмов, вызывающих внутрилегочные инфекции, включая госпитальную пневмонию, вызванную P. aeruginosa.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном документе предлагаются лекарственные композиции, которые содержат бета-лактамные соединения (например, цефтолозан или его фармацевтически приемлемые соли) и тазобактам аргинина, включая лекарственные препараты, содержащие бета-лактамные соединения и кристаллический тазобактам аргинина, и лекарственные препараты, изготовленные с применением бета-лактамных соединений и кристаллического тазобактама аргинина. Кроме того, описаны способы изготовления и применение этих комбинаций.

В частности, лекарственные препараты могут включать бета-лактамное соединение и кристаллический тазобактам аргинина. Кристаллические соединения тазобактама аргинина могут также проявлять свойства, полезные для изготовления различных лекарственных форм и фармацевтических композиций. Лекарственные препараты, которые включают кристаллические формы тазобактама аргинина, или лекарственные препараты, изготовленные с применением кристаллических форм тазобактама аргинина, могут проявлять полезные свойства, включая желательные уровни химической стабильности с течением времени и/или в присутствии тепла и влажности, и пониженные уровни примесей. По сравнению с прежними кристаллическими формами тазобактама, определенные кристаллические твердые формы тазобактама аргинина, предлагаемые в данном документе, имеют преимущество в виде меньшей гигроскопичности. Эти кристаллические твердые формы тазобактама аргинина могут иметь хорошую термостабильность и светостойкость в процессах изготовления, упаковки, транспортировки и хранения.

Предпочтительно, бета-лактамное соединение, применяемое в комбинации с кристаллическим тазобактамом аргинина, представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемый изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват или их комбинацию.

В другом аспекте изобретения в данном документе предлагается способ изготовления лекарственного препарата, включающий комбинирование кристаллического тазобактама аргинина с бета-лактамным соединением. В одном из вариантов реализации изобретения способ включает следующие этапы: (1) приготовление смеси, содержащей кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение; (2) приготовление водного раствора из этой смеси; и (3) лиофилизацию раствора для получения указанного лекарственного препарата.

Кроме того, представлены лекарственные препараты, изготовленные в соответствии с указанным выше способом.

Указанные лекарственные препараты можно применять в способах лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, причем эти способы включают введение указанным млекопитающим терапевтически эффективной дозы лекарственных препаратов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1 иллюстрирует диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии для полиморфа Ia.

Фигура 2 иллюстрирует термограмму полиморфа Ia, полученную при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

Фигура 3 иллюстрирует кривую термогравиметрического анализа (TGA) полиморфа Ia.

Фигура 4 иллюстрирует диаграмму рентгеновской порошковой дифрактометрии для полиморфа Ib.

Фигура 5 иллюстрирует примеси, которые наблюдались в Примере 3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственные препараты, содержащие одно или более лекарственных веществ или вспомогательных веществ, можно изготовить множеством способов, включая, например, смешивание и лиофилизацию (известную как "ко-лиофилизация"). Как известно специалистам в данной области техники, лиофилизация представляет собой процесс замораживания с последующей сушкой в вакууме, в ходе которой вода сублимируется из замороженного раствора одного или более растворенных компонентов. Конкретные методы лиофилизации описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, page 1565, Eighteenth Edition, A.R. Gennaro, (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990).

Технологию изготовления лекарственных препаратов можно выбрать из соображений минимизации разложения компонентов лекарственных веществ и получения композиции, сохраняющей стабильность при разнообразных условиях хранения. Неожиданно, было обнаружено, что лекарственные препараты, содержащие кристаллические формы тазобактама аргинина (например, лекарственные препараты, изготовленные с применением кристаллических форм тазобактама аргинина), проявляют полезные свойства, включая желательные уровни химической стабильности с течением времени и/или в присутствии тепла и влажности, и имеют пониженные уровни примесей. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения, описанных в данном документе (см. Пример 4), было установлено, что лекарственный препарат, изготовленный из кристаллических тазобактама аргинина и цефтолозана, меньше подвержен разложению как тазобактама, так и цефтолозана с течением времени.

Полезные свойства указанных выше лекарственных препаратов могут быть связаны с уникальными физическими свойствами кристаллического тазобактама аргинина. Тазобактам аргинина может встречаться в аморфной или кристаллической твердых формах. Кристаллические твердые формы тазобактама аргинина могут существовать в одной или более уникальных форм полиморфа, которые могут дополнительно включать один или более эквивалентов воды или растворителя (т.е. в виде гидратов или сольватов, соответственно).

Тазобактам аргинина представляет собой соль сопряженного основания тазобактама и сопряженной кислоты (S)-2-амино-5-гуанидинопентановой кислоты (L-аргинина) в соотношении 1:1, как показано на приведенной ниже структуре.

Таким образом, в данном документе предлагаются композиции, включающие бета-лактамное соединение и кристаллический тазобактам аргинина или их гидраты и сольваты, в частности, тазобактам аргинина полиморф Ia, (также упоминаемый в данном документе как "полиморф Ia" или "тазобактам аргинина полиморф Ia") и кристаллический тазобактам аргинина полиморф Ib (также упоминаемый в данном документе как "полиморф Ib" или "тазобактам аргинина полиморф Ib").

Полиморфизм

Способность вещества существовать в более чем одной кристаллической форме называется полиморфизмом; различные кристаллические формы конкретного вещества называют "полиморфами". В общем случае, полиморфизм зависит от способности молекулы вещества изменять свою структуру или образовывать различные межмолекулярные или внутримолекулярные связи, особенно водородные связи, что приводит к различным расположениям атомов в кристаллических решетках различных полиморфов. В противоположность этому, в большинстве случаев, внешнюю форму вещества называют "морфологией", причем этот термин относится к внешней форме кристалла и имеющимся плоскостям, безотносительно к внутренней структуре. Кристаллы могут демонстрировать различную морфологию, в зависимости от разных условий, таких как, например, скорость роста, перемешивание и присутствие примесей.

Различные полиморфы вещества могут обладать разными энергиями кристаллической решетки, и, таким образом, в твердом состоянии они могут проявлять разные физические свойства, такие как форма, плотность, температура плавления, цвет, стабильность, растворимость, скорость растворения и т.п., что может, в свою очередь, воздействовать на стабильность, скорость растворения и/или биодоступность данного полиморфа и его пригодность к применению в качестве лекарственного препарата и в фармацевтических композициях.

Доступ к различным полиморфам тазобактама аргинина желательно иметь по разным причинам. Одна из таких причин состоит в том, что различные полиморфы соединения (например, тазобактама аргинина) после кристаллизации могут включать разные примеси или химические остатки. Определенные полиморфы включают очень мало химических остатков или вовсе их не содержат. Соответственно, образование определенных полиморфных форм соединения может приводить к его очистке.

Полиморф Ia тазобактама аргинина проявляет низкую гигроскопичность по сравнению с аморфным тазобактамом аргинина и аморфным тазобактамом натрия. Низкая гигроскопичность твердого соединения желательна по нескольким причинам. Например, соединения с высокой гигроскопичностью могут быть химически неустойчивыми или непригодными для использования в лекарственных препаратах из-за изменения физических характеристик препарата (например, объемная плотность, скорость растворения и т.п.), которое может происходить при хранении в среде с изменяющейся относительной влажностью. Кроме того, гигроскопичность может влиять на крупномасштабное производство и обработку соединения. Например, могут возникнуть трудности с определением точного веса гигроскопического активного агента при изготовлении содержащего этот агент лекарственного препарата.

Описание характеристик твердых кристаллических форм тазобактама аргинина

В определенных вариантах реализации изобретения описанные в данном документе соединения, которые применяют в комбинированной терапии, поддаются идентификации по характеристическим пикам на диаграмме, полученной при помощи рентгеновской порошковой дифрактометрии. Рентгеновская порошковая дифрактометрия, также упоминаемая как XRPD, представляет собой исследование при помощи высокотехнологичной аппаратуры, в которой рентгеновскую, нейтронную или электронную дифракцию на порошке, микрокристаллических или других твердых материалах применяют для определения структурных характеристик этих материалов.

В данном документе фраза "градусы 2-тета ± 0,3°" означает, что каждый указанный далее угол имеет погрешность ± 0,3°; фраза "градусы 2-тета ± 0,2°" означает, что каждый указанный далее угол имеет погрешность ± 0,2°; и фраза "градусы 2-тета ± 0,1°" означает, что каждый указанный далее угол имеет погрешность ± 0,1°. Например, фраза "градусы 2-тета ± 0,2° при углах 1, 2 и 3" эквивалентна фразе "градусы 2-тета при углах 1±0,2°, 2±0,2° и 3±0,2°".

В одном из вариантов реализации изобретения описанный в данном документе кристаллический тазобактам аргинина, применяемый в комбинированной терапии, упоминается как полиморф Ia (в дальнейшем именуемый также "полиморф Ia тазобактама аргинина") и характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков выраженных в градусах 2-тета при углах, выбранных из около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков выраженных в градусах 2-тета при углах, выбранных из около 4,8°±0,3°, около 11,3°±0,3° и около 14,9°±0,3°. В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков выраженных в градусах 2-тета при углах, выбранных из около 19,4°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°.

В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими 3-6 характеристических пиков выраженных в градусах 2-тета при углах, выбранных из около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 21,2°±0,3°, около 4,8°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики выраженные в градусах 2-тета при углах около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°.

В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими 3-6 пиков выраженных в градусах 2-тета при углах, выбранных из около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,2°, около 21,2°±0,2°, около 4,8°±0,2°, около 11,3°±0,2°, около 14,9°±0,2°, около 19,4°±0,2°, около 22,8°±0,2° и около 24,3°±0,2°. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики выраженные в градусах 2-тета при углах около 8,9°±0,2°, около 18,0°±0,2° и около 21,2°±0,2°.

В еще одном варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими 6-9 характеристических пиков выраженных в градусах 2-тета при углах, выбранных из около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 21,2°±0,3°, около 4,8°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3° около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°.

В еще одном варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими 6-9 характеристических пиков выраженных в градусах 2-тета при углах, выбранных из около 8,9°±0,2°, около 18,0°±0,2°, около 21,2°±0,2°, около 4,8°±0,2°, около 11,3°±0,2°, около 14,9°±0,2°, около 19,4°±0,2°, около 22,8°±0,2° и около 24,3°±0,2°. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8°±0,2°, около 8,9°±0,2°, около 11,3°±0,2°, около 14,9°±0,2°, около 18,0°±0,2°, около 19,4°±0,2°, около 21,2°±0,2° около 22,8°±0,2° и около 24,3°±0,2°.

В другом варианте реализации изобретения в данном документе предлагается композиция, включающая кристаллический тазобактам аргинина, которая характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики выраженные в градусах 2-тета при следующих углах, выраженных в градусах 2-тета ± 0,3°: 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2° и 22,8°.

В другом варианте реализации изобретения в данном документе предлагается композиция, включающая кристаллический тазобактам аргинина, которая характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах ± 0,2°: 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2° и 22,8°.

В другом варианте реализации изобретения в данном документе предлагается композиция, включающая кристаллический тазобактам аргинина, которая характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах ± 0,1°: 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2° и 22,8°.

В другом варианте реализации изобретения в данном документе предлагается композиция, включающая кристаллический тазобактам аргинина, которая характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах: около 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2° и 22,8°.

В одном из вариантов реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими пики, по сути соответствующие проиллюстрированным на Фигуре 1. В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется диаграммами порошковой рентгеновской дифрактометрии, имеющими пики, по сути соответствующие данным, представленным в Таблице 1.

Описанные в данном документе соединения, применяемые в комбинированной терапии, можно определять также по их термограммам дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В одном из вариантов реализации изобретения полиморф Ia характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре 209,2±3. В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, в температурном диапазоне от около 209,2 до около 211,9. В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, по сути соответствующей представленной на Фигуре 2.

Описанные в данном документе соединения, применяемые в комбинированной терапии, можно определять также по их термогравиметрическим (TG) сигналам. В одном из вариантов реализации изобретения полиморф Ia характеризуется термогравиметрической кривой с температурой начала разложения 201,8°C±3°C. В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,8°C. В конкретном варианте реализации изобретения полиморф Ia характеризуется термогравиметрической кривой, по сути соответствующей представленной на Фигуре 3.

В определенных вариантах реализации изобретения полиморф Ia может содержать примеси. Неограничивающие примеры примесей включают нежелательные формы полиморфа или остаточные органические и неорганические молекулы, такие как растворители, вода или соли.

В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia в основном свободен от примесей. В еще одном варианте реализации изобретения общее содержание примесей в полиморфе Ia составляет менее 10% по весу. В другом варианте реализации изобретения общее содержание примесей в полиморфе Ia составляет менее 5% по весу. В еще одном варианте реализации изобретения общее содержание примесей в полиморфе Ia составляет менее 1% по весу. В другом варианте реализации изобретения общее содержание примесей в полиморфе Ia составляет менее 0,1% по весу.

В другом аспекте в данном документе предлагается полиморф Ib кристаллического тазобактама аргинина. В одном из вариантов реализации изобретения полиморф Ib представляет собой тригидрат тазобактама аргинина. В другом варианте реализации изобретения полиморф Ib кристаллического тазобактама характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,4°±0,3°, около 9,7°±0,3°, около 17,3°±0,3°, около 20,2°±0,3° и около 22,0°±0,3°. В конкретном варианте реализации изобретения полиморф Ib характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, по сути соответствующие проиллюстрированным на Фигуре 4.

В другом аспекте в данном документе предлагается комбинация, включающая бета-лактамное соединение и композицию, содержащую одно или более соединений, выбранных из аморфного тазобактама аргинина, полиморфа Ia и полиморфа Ib. В одном из вариантов реализации изобретения композиция включает одно или более соединений, выбранных из тазобактама аргинина и полиморфа Ia.

В определенных вариантах реализации изобретения полиморф Ia представляет собой кристаллическое твердое вещество, практически свободное от аморфного тазобактама аргинина. Как принято в данном документе, термин "практически свободное от аморфного тазобактама аргинина" означает, что вещество не содержит значительного количества аморфного тазобактама аргинина. В определенных вариантах реализации изобретения кристаллический полиморф Ia присутствует в количестве по меньшей мере около 95% по весу. В других вариантах реализации изобретения кристаллический полиморф Ia присутствует в количестве по меньшей мере около 99% по весу.

В другом варианте реализации изобретения полиморф Ia практически свободен от полиморфа Ib. Как принято в данном документе, термин " практически, свободен от полиморфа Ib" означает, что вещество не содержит значительного количества полиморфа Ib. В определенных вариантах реализации изобретения кристаллический полиморф Ia присутствует в количестве по меньшей мере около 95% по весу. В других вариантах реализации изобретения кристаллический полиморф Ia присутствует в количестве по меньшей мере около 99% по весу.

Бета-лактамные соединения

"Бета-лактамное соединение" представляет собой соединение, содержащее одну или более бета-лактамных групп, т.е. , замещенных один или более раз, насколько позволяет валентность. В одном из вариантов реализации изобретения, описанные в данном документе бета-лактамные соединения представляют собой антибактериальные соединения. В определенных неограничивающих вариантах реализации изобретения описанные в данном документе бета-лактамные соединения могут быть выбраны из групп, состоящих из пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и их комбинаций. В определенных вариантах реализации изобретения бета-лактамные соединения выбраны из соединений, перечисленных в Таблице 2, и их фармацевтически приемлемых изомеров, солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов или их комбинаций. В Таблице 2 перечислены следующие соединения:

- (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота;

- (2S,5R,6R)-3,3-диметил-7-оксо-6-(2-фенилацетамидо)-4-тиа-1-забицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота;

- (5R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-({2-[(иминометил)амино]этил}тио)-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота;

- (5R,6S)-6-((R)-1-гидроксиэтил)-7-оксо-3-((R)-тетрагидрофуран-2-ил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота;

- (2S,5R,6R)-6-{[3-(2-хлорфенил)-5-метил-оксазол-4-карбонил]амино}-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота;

- (6R,7R,Z)-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-карбоксипропан-2-илоксиимино)ацетамидо)-8-оксо-3-(пиридиний-1-илметил)-5-тиа-1-аза-бицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат; (6R,7R,Z)-3-(ацетоксиметил)-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота;

- (6R,7R)-7-[(2Z)-2-этоксиимино-2-[5-(фосфоноамино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]ацетил]амино]-3-[4-(1-метилпиридин-1-иум-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]сульфанил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат;

- (6R,7R,Z)-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо)-3-((1-метилпирролидиний-1-ил)метил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат;

- (6R,7R)-3-{[(аминокарбонил)окси]метил}-7-{[(2Z)-2-(2-фурил)-2-(метоксиимино)ацетил]амино}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота;

- (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетил]амино}-3-{[(2-метил-5,6-диоксо-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота;

- (2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)-ацетил]амино}-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота;

- 3-[5-(диметилкарбамоил)пирролидин-2-ил]сульфанил-6-(1-гидроксиэтил)-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота;

- (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат; и

- 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

Квалифицированным практикам известно, что описанные в данном документе бета-лактамные соединения имеют одну или более кислотных групп (например, карбоксильные группы) и/или одну или более основных групп (например, аминогруппы). Указанные группы могут быть протонированными или депротонированными в зависимости от pKa или pKb группы и pH среды соединения. Все солевые формы, возникающие в результате протонирования или депротонирования бета-лактамного соединения, предусмотрены настоящим изобретением.

Любое бета-лактамное соединение, проиллюстрированное приведенными выше примерами, может применяться в лекарственных препаратах, описанных в данном документе.

Соединение 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат (известное также как сульфат цефтолозана) представляет собой соединение цефалоспорина (показанное ниже), синтез которого описан в патенте США №7129232. В соответствии с данным документом, цефтолозан может находиться в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, например, сульфата цефтолозана:

Фармацевтические композиции

Термин "фармацевтические композиции" охватывает препараты, пригодные для введения млекопитающим, например, людям. Когда соединения, представленные в настоящем изобретении, вводят млекопитающим, например, людям, в качестве лекарственных препаратов, их можно применять как таковые или в виде фармацевтических композиций, содержащих, например, от 0,1% до 99,9% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Описанные в данном документе лекарственные препараты могут быть составлены с любой желательной концентрацией (т.е. любой концентрацией кристаллического тазобактама аргинина либо его гидрата или сольвата и с любой концентрацией бета-лактамного соединения). В некоторых вариантах реализации изобретения композиция составлена таким образом, что она включает по меньшей мере терапевтически эффективное количество обоих соединений (т.е. терапевтически эффективное количество комбинации кристаллического тазобактама аргинина либо его гидрата или сольвата и бета-лактамного соединения). В некоторых вариантах реализации изобретения композиция составлена таким образом, что она не может вызвать один или более нежелательных побочных эффектов.

Лекарственные препараты включают те, которые пригодны для орального, подъязычного, назального, ректального, вагинального, наружного, буккального и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий способ введения зависит от природы и степени тяжести заболевания, от которого проводится лечение. Для удобства, композиции можно представлять в дозированной форме для единичного введения, а производить их можно при помощи любого из способов, хорошо известных в фармацевтике. В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция составлена для орального введения в форме пилюль, капсул, пастилок для рассасывания или таблеток. В других вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция выполнена в форме суспензии.

Лекарственные препараты могут дополнительно включать наполнители, стабилизаторы, добавки для регулирования pH (например, буферы) и т.п. Неограничивающие примеры таких добавок включают хлорид натрия, лимонную кислоту и L-аргинин. Например, в рецептурах из Примера 2 и Примера 3 применение хлорида натрия приводит к повышению стабильности; L-аргинин применяют для регулирования pH и увеличения растворимости цефтолозана; а лимонную кислоту применяют для предотвращения обесцвечивания продукта за счет ее способности образовывать хелаты с ионами металлов.

Описанные в данном документе лекарственные препараты можно изготовить путем лиофилизации (включая, например, совместную лиофилизацию более чем одного лекарственного вещества).

В конкретном варианте реализации изобретения описанные в данном документе лекарственные препараты составлены для парентерального введения. В другом конкретном варианте реализации изобретения описанные в данном документе лекарственные препараты составлены для введения в виде внутривенной инъекции или инфузии.

В одном из аспектов в данном документе предлагается фармацевтическая композиция, включающая кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение. В одном из вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию.

В другом варианте реализации изобретения описанный в данном документе кристаллический тазобактам аргинина, который применяется в комбинированной терапии, характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. В еще одном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3° около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°.

В другом варианте реализации изобретения описанный в данном документе кристаллический тазобактам аргинина, который применяется в комбинированной терапии, характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 8,9°±0,2°, около 18,0°±0,2° и около 21,2°±0,2°. В еще одном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,2°, около 8,9°±0,2°, около 11,3°±0,2°, около 14,9°±0,2°, около 18,0°±0,2°, около 19,4°±0,2°, около 21,2°±0,2° около 22,8°±0,2° и около 24,3°±0,2°.

В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре в диапазоне от около 209,2 до около 211,9. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9°C.

В конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция включает полиморф Ia и (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В предпочтительном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция включает полиморф Ia и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]oct-2-en-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

В другом аспекте в данном документе предлагаются лекарственные препараты, изготовленные в соответствии со следующими способами.

Способы изготовления фармацевтических композиций

В данном документе предлагается способ изготовления фармацевтической композиции, включающий комбинирование кристаллического тазобактама аргинина и бета-лактамного соединения. В одном из вариантов реализации изобретения способ включает следующие этапы: (1) приготовление смеси, включающей кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение; (2) приготовление водного раствора из этой смеси; и (3) лиофилизацию раствора для получения указанной фармацевтической композиции. В одном из вариантов реализации изобретения способ дополнительно включает перевод лиофилизированной смеси в водный раствор, пригодный для парентерального введения.

Кристаллический тазобактам аргинина идентифицируется по описанным выше методикам. Например, в одном из вариантов реализации способа кристаллический тазобактам аргинина характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах, выбранных из около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В еще одном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре в диапазоне от около 209,2 до около 211,9. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9°C.

В другом варианте реализации упомянутого выше способа и упомянутых выше вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию. В конкретном варианте реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[{6R,1R)-7-{{(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

В одном из вариантов реализации способа и упомянутых вариантов реализации изобретения молярное отношение кристаллического тазобактама аргинина к бета-лактамному соединению находится в диапазоне от 1:3 до 3:1. В другом варианте реализации изобретения молярное отношение кристаллического тазобактама аргинина к бета-лактамному соединению находится в диапазоне от 1:2 до 2:1. В еще одном варианте реализации изобретения молярное отношение кристаллического тазобактама аргинина к бета-лактамному соединению находится в диапазоне от 1:0,9 до 0,9:1. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения молярное отношение кристаллического тазобактама аргинина к бета-лактамному соединению составляет около 0,9:1. В другом конкретном варианте реализации изобретения молярное отношение кристаллического тазобактама аргинина к бета-лактамному соединению составляет около 1:2.

В некоторых вариантах реализации изобретения смесь кристаллического тазобактама аргинина и цефтолозана дополнительно включает одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из L-аргинина, лимонной кислоты и хлорида натрия. В одном из вариантов реализации изобретения молярное отношение L-аргинина к бета-лактамному соединению в смеси находится в диапазоне от 4:1 до 1:4. В другом варианте реализации изобретения молярное отношение L-аргинина к бета-лактамному соединению в смеси находится в диапазоне от 3:1 до 1:3. В еще одном варианте реализации изобретения молярное отношение L-аргинина к бета-лактамному соединению в смеси находится в диапазоне от 2:1 до 1:2. В другом варианте реализации изобретения молярное отношение L-аргинина к бета-лактамному соединению в смеси находится в диапазоне от около 4:1 до около 2:1. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения молярное отношение L-аргинина к бета-лактамному соединению в смеси составляет около 1,9:1.

В другом варианте реализации изобретения способа концентрация бета-лактамного соединения в водном растворе находится в диапазоне 0,01М-10M. В еще одном варианте реализации изобретения концентрация бета-лактамного соединения в водном растворе находится в диапазоне 0,01M-1M. В конкретном варианте реализации изобретения концентрация бета-лактамного соединения в водном растворе составляет около 0,05М.

В другом варианте реализации способа pH водного раствора находится в диапазоне 5-7. В другом варианте реализации изобретения pH водного раствора находится в диапазоне 5,5-6,5. В конкретном варианте реализации изобретения pH водного раствора составляет около 6,3.

В другом варианте реализации изобретения цефтолозан (в форме свободного основания или соли, предпочтительно, в форме гидросульфата) и тазобактам аргинина находятся в весовом соотношении 2:1 (цефтолозан:тазобактам аргинина), где весовое соотношение рассчитано на основе веса цефтолозана в форме свободного основания, а не соли. Например, доза антибиотической композиции, включающая 300 мг гидросульфата цефтолозана и 150 мг тазобактама аргинина, содержит количество гидросульфата цефтолозана, соответствующее 300 мг цефтолозана в форме свободного основания.

В еще одном варианте реализации изобретения цефтолозан (в форме свободного основания или соли, предпочтительно, в форме гидросульфата) и тазобактам аргинина находятся в весовом соотношении 2:1 (цефтолозан:тазобактам), где весовое соотношение рассчитано на основе веса цефтолозана и тазобактама в форме их свободных оснований, а не солей. Соответственно, в конкретном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция включает кристаллический тазобактам аргинина и сульфат цефтолозана в соотношении, соответствующем одному весовому эквиваленту свободного основания тазобактама и двум весовым эквивалентам свободного основания цефтолозана.

Способы лечения

Тазобактам аргинина ингибирует или уменьшает активность бета-лактамаз (например, бактериальных бета-лактамаз), причем его можно комбинировать с бета-лактамными соединениями (например, антибиотиками) и посредством этого расширять спектр действия бета-лактамного соединения и увеличивать эффективность бета-лактамных соединений против микроорганизмов, которые генерируют бета-лактамазы. Соединение или композиция считаются эффективными против микроорганизма, если они убивают либо ослабляют его, или если ингибируют или предотвращают размножение микроорганизма.

В одном аспекте в данном документе предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, который включает введение упомянутым млекопитающим терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, изготовленной в соответствии со способами, описанными в данном документе. В другом аспекте в данном документе предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, который включает введение упомянутым млекопитающим терапевтически эффективного количества кристаллического тазобактама аргинина и одного или более бета-лактамных соединений. В определенных вариантах реализации указанных выше способов бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, генерирующим бета-лактамазы расширенного спектра действия. В определенных вариантах реализации изобретения бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, устойчивым к антибиотикам.

В другом аспекте в данном документе предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, который включает введение упомянутым млекопитающим терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей кристаллический тазобактам аргинина и одно или более бета-лактамных соединений. В одном из вариантов реализации изобретения млекопитающим является человек. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморфа Ia. В еще одном варианте реализации изобретения упомянутые одно или более бета-лактамных соединений выбирают из группы, состоящей из пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и их комбинаций. В определенных вариантах реализации изобретения бета-лактамное соединение выбирают из соединений, перечисленных в Таблице 2, и их фармацевтически приемлемых изомеров, солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов либо их комбинаций. В конкретном варианте реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию.

В другом конкретном варианте реализации способа фармацевтическая композиция включает полиморф Ia и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

В другом аспекте в данном документе предлагается способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, который включает введение упомянутым млекопитающим терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей антибиотик и соединение кристаллического тазобактама аргинина (например, твердая форма полиморфа Ia). Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3° около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. Кристаллический тазобактам аргинина может также характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,2°, около 8,9°±0,2°, около 11,3°±0,2°, около 14,9°±0,2°, около 18,0°±0,2°, около 19,4°±0,2°, около 21,2°±0,2° около 22,8°±0,2° и около 24,3°±0,2°.

Неограничивающие примеры бактериальных инфекций, которые можно лечить согласно способам по данному изобретению, включают инфекции, вызванные следующими возбудителями: аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы (например, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Viridans group streptococci), аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы (например, Acinetobacter baumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica), грамположительные анаэробные микроорганизмы (Clostridium perfringens) и грамотрицательные анаэробные микроорганизмы (например, Bacteroides fragilis group (например, В. fragilis, В. ovatus, В. mema iotaomicron и В. vulgates), Bacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica).

В определенных вариантах реализации способов, описанных в данном документе, бактериальные инфекции, вызванные микроорганизмами, генерирующими бета-лактамазу, поддаются лечению или контролю. Неограничивающие примеры микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, включают следующие микроорганизмы:

(1) Микроорганизмы, генерирующие ESBL (бета-лактамазу расширенного спектра действия), выбранные из группы, состоящей из Enterobacteriaceae spp.: Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая К. pneumoniae и К. oxytoca), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) и Bacteroides spp.;

(2) Микроорганизмы, генерирующие CSBL (бета-лактамазу обычного спектра действия), известные специалистам в данной области техники; и

(3) Индуцибельные бета-лактамазы типа AmpC, такие как Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris и Enterobacter cloacae.

В определенных вариантах реализации способов, описанных в данном документе, бактериальная инфекция связана с одной или более из следующих патологий:

Аппендицит (осложненный разрывом или абсцессом) и перитонит, вызванный генерирующими резистентную к пиперациллину бета-лактамазу штаммами Escherichia coli или следующими членами группы бактерий Bacteroides fragilis: В. fragilis, В. ovatus, В. mema iotaomicron или В. vulgates;

Неосложненные или осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая воспаление рыхлой клетчатки, кожный абсцесс и инфекции ишемической/диабетической стопы, вызванные штаммами Staphylococcus aureus, генерирующими резистентную к пиперациллину бета-лактамазу;

Послеродовой эндометрит или воспаление тазовых органов, вызванные штаммами Escherichia coli, генерирующими резистентную к пиперациллину бета-лактамазу;

Внебольничная пневмония (только умеренной степени тяжести), вызванная штаммами Haemophilus influenza, генерирующими резистентную к пиперациллину бета-лактамазу;

Госпитальная пневмония (от умеренной до тяжелой степени), вызванная генерирующими резистентную к пиперациллину бета-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, а также Acinetobacter baumanii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные внутрибрюшные инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей (cUTIs); острый пиелонефрит; синдром системной воспалительной реакции (SIRS).

Кроме того, в данном документе предлагается применение кристаллического тазобактама аргинина, а также его гидратов и сольватов, в комбинации с одним или более бета-лактамных соединений для изготовления лекарственных препаратов для лечения бактериальной инфекции. Бактериальная инфекция может быть вызвана либо грамотрицательными, либо грамположительными микроорганизмами. В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia. Полиморф Ia характеризуется по описанным выше методикам. Указанные одно или более бета-лактамных соединений могут быть выбраны из группы, состоящей из пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и их комбинаций. В определенных вариантах реализации изобретения указанные одно или более бета-лактамных соединений выбраны из соединений, перечисленных в Таблице 2, а также их фармацевтически приемлемых изомеров, солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов либо их комбинаций.

В одном из аспектов в изобретении представлены кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение для применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих. В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят парентерально. Обычно кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят в виде инфузии.

В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, когда бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, генерирующим бета-лактамазу расширенного спектра действия. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, когда бактериальная инфекция вызвана антибиотикорезистентным микроорганизмом. В предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения осложненной внутрибрюшной инфекции. В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения госпитальной пневмонии. Кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение можно применять в способе лечения вентиляторно-ассоциированной пневмонии или госпитальной пневмонии.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию. В особо предпочтительном варианте реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3° около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре в диапазоне от около 209,2 до около 211,9. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9°C.

В большинстве предпочтительных вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат, а кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина.

В одном из аспектов изобретение представляет применение тазобактама аргинина в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, включая введение кристаллического тазобактама аргинина в комбинации с бета-лактамным соединением. В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и/или бета-лактамное соединение вводят парентерально. Обычно кристаллический тазобактам аргинина и/или бета-лактамное соединение вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и/или бета-лактамное соединение вводят в виде инфузии. В одном из вариантов реализации изобретения и кристаллический тазобактам аргинина, и бета-лактамное соединение вводят парентерально. В одном из вариантов реализации изобретения и кристаллический тазобактам аргинина, и бета-лактамное соединение вводят внутривенно. В другом варианте реализации изобретения и кристаллический тазобактам аргинина, и бета-лактамное соединение вводят в виде инфузии.

В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предлагается применять в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, если бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, генерирующим бета-лактамазу расширенного спектра действия. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предлагается применять в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, если бактериальная инфекция вызвана антибиотикорезистентным микроорганизмом. В предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предназначен для применения в способе лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предназначен для применения в способе лечения осложненной внутрибрюшной инфекции. В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предназначен для применения в способе лечения осложненной госпитальной пневмонии. Кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение можно применять в способе лечения вентиляторно-ассоциированной пневмонии или госпитальной пневмонии.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию. В особо предпочтительном варианте реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться картинами порошковой рентгеновской дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре в диапазоне от около 209,2 до около 211,9. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9°C.

В большинстве предпочтительных вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат, и кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина.

В одном из аспектов изобретение представляет бета-лактамное соединение для применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, включающем введение бета-лактамного соединения в комбинации с кристаллическим тазобактамом аргинина. В одном из вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение и/или кристаллический тазобактам аргинина вводят парентерально. Обычно бета-лактамное соединение и/или кристаллический тазобактам аргинина вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения бета-лактамное соединение и/или кристаллический тазобактам аргинина вводят в виде инфузии. В одном из вариантов реализации изобретения и бета-лактамное соединение и кристаллический тазобактам аргинина вводят парентерально. В одном из вариантов реализации изобретения и бета-лактамное соединение, и кристаллический тазобактам аргинина вводят внутривенно. В другом варианте реализации изобретения и бета-лактамное соединение, и кристаллический тазобактам аргинина вводят внутривенно в виде инфузии.

В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предлагается применять в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, если бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, генерирующим бета-лактамазу расширенного спектра действия. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предлагается применять в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, если бактериальная инфекция вызвана антибиотикорезистентным микроорганизмом. В предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предназначен для применения в способе лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предназначен для применения в способе лечения осложненной внутрибрюшной инфекции. В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина предназначен для применения в способе лечения вентиляторно-ассоциированной пневмонии или госпитальной пневмонии.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию. В особо предпочтительном варианте реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1Н-пиразолий моносульфат.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре в диапазоне от около 209,2 до около 211,9. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9°C.

В наиболее предпочтительных вариантах реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат, а кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина.

В одном из аспектов изобретение представляет кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение как комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих. В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят парентерально. Обычно кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят в виде инфузии.

В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, если бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, генерирующим бета-лактамазу расширенного спектра действия. В другом варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения бактериальной инфекции у млекопитающих, если бактериальная инфекция вызвана антибиотикорезистентным микроорганизмом. В предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения осложненной внутрибрюшной инфекции. В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение предназначены для применения в способе лечения госпитальной пневмонии. Кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение можно применять в способе лечения вентиляторно-ассоциированной пневмонии или госпиталиной пневмонии.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию. В особо предпочтительном варианте реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре в диапазоне от около 209,2 до около 211,9. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9°C.

В наиболее предпочтительных вариантах реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[{6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат, а кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина.

В одном из аспектов изобретение представляет кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение, предназначенные для применения в терапии. В одном из вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят парентерально. Обычно кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина и бета-лактамное соединение вводят в виде инфузии.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой (6R,7R)-3-[(5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-1-метил-1H-пиразол-2-ий-2-ил)метил]-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые изомер, соль, сложный эфир, гидрат, сольват либо их комбинацию. В особо предпочтительном варианте реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими один или более характеристических пиков, выраженных в градусах 2-тета, при углах около 8,9°±0,3°, около 18,0°±0,3° и около 21,2°±0,3°. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться диаграммами рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющими характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при углах около 4,8°±0,3°, около 8,9°±0,3°, около 11,3°±0,3°, около 14,9°±0,3°, около 18,0°±0,3°, около 19,4°±0,3°, около 21,2°±0,3°, около 22,8°±0,3° и около 24,3°±0,3°. В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре в диапазоне от около 209,2 до около 211,9. Кристаллический тазобактам аргинина может характеризоваться термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9°C.

В наиболее предпочтительных вариантах реализации изобретения бета-лактамное соединение представляет собой 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат, а кристаллический тазобактам аргинина представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина.

В данном документе принято, что термины "лечение", "лечить" или "терапия" описывают тактику ведения пациента и уход за ним с целью побороть болезнь, патологическое состояние или синдром и включают введение фармацевтических композиций по данному изобретению для смягчения симптомов или осложнений заболевания, облегчения состояния или патологии, или для устранения болезни, патологического состояния или синдрома. Термин "лечить" может также включать обработку клетки in vitro или на животной модели.

Под "терапевтически эффективным количеством" соединения по данному изобретению подразумевается количество соединения, достаточное для лечения патологии (например, бактериальной инфекции). Специфическое терапевтически эффективное количество, которое требуется для лечения любого конкретного пациента или организма (например, млекопитающего) будет зависеть от множества факторов, включая патологию, которую требуется излечить и степень ее тяжести; активность применяемого специфического соединения или композиции; применяемую специфическую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; продолжительность введения, способ введения и скорость экскреции применяемого специфического соединения; длительность лечения; лекарственные средства, которые применяют в комбинации, или совмещаются с применяемым специфическим соединением; и т.п. факторы, хорошо известные в медицинских областях техники (см., например, Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, которые введены в данный документ во всей полноте посредством ссылки). Терапевтически эффективное количество для данной ситуации можно быстро определить в обычном эксперименте, и для этого определения достаточно квалификации обычного практикующего врача.

Анализ

В данном документе предлагается способ определения или идентификации агента, который будет ингибировать один или более микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, и указанный способ включает соединение:

(a) агента тестирования;

(b) композиции, включающей один или более микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу; и

(c) ингибитора бета-лактамазы; и определение или измерение изменения активности микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, причем уменьшение активности микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, показывает, что агент тестирования ингибирует микроорганизмы, генерирующие бета-лактамазу.

В указанном способе принято, что термин "активность" относится к способности микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, к воспроизводству и/или инфицированию другого микроорганизма, или "активность" относится к присутствию индикатора способности микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, к воспроизводству и/или инфицированию другого микроорганизма. Способы определения и/или измерения изменений активности микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, известны специалистам в данной области техники.

В другом аспекте в данном документе предлагается способ определения подверженности микроорганизмов, генерирующих бета-лактамазу, воздействию композиции, включающей бета-лактамное соединение и ингибитор бета-лактамазы. Активность in vitro композиций по данному изобретению можно оценить при помощи стандартных процедур анализа. Неограничивающие примеры таких процедур включают метод Kirby-Bauer, тест Stokes, E-тест, метод разведений в жидкой питательной среде и метод разведений в агаре для определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC), как описано в "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically," 3.sup.rd ed., published 1993 by the National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pa., USA. В определенных вариантах реализации изобретения способы, описанные в данном документе, реализуются с применением автоматической обработки (например, Siemens' MicroScan Systems).

В одном из вариантов реализации указанных выше способов ингибитором бета-лактамазы является тазобактам аргинина. В предпочтительном варианте реализации изобретения ингибитор бета-лактамазы представляет собой полиморф Ia тазобактама аргинина.

Агент тестирования может быть выбран из группы, состоящей из пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации изобретения агент тестирования выбран из соединений, перечисленных в Таблице 2, и их фармацевтически приемлемых изомеров, солей, сложных эфиров, гидратов, сольватов либо их комбинаций.

В определенных вариантах реализации способов, описанных в данном документе, микроорганизмы, генерирующие бета-лактамазу, выбраны из группы, включающей:

(1) микроорганизмы, генерирующие ESBL (бета-лактамазу расширенного спектра действия), выбранные из группы, состоящей из Enterobacteriaceae spp.: Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая К. pneumoniae and К. oxytoca), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp.) и Bacteroides spp.;

(2) микроорганизмы, генерирующие CSBL (бета-лактамазу обычного спектра действия), известные специалистам в данной области техники; и

(3) бета-лактамазы индуцибельного-AmpC-типа, такие как Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris и Enterobacter cloacae.

Измерительные приборы и способы измерения

I. Эксперименты по рентгеновской порошковой дифрактометрии проводили при помощи рентгеновского порошкового дифрактометра Bruker D8 Advance с применением кремниевой пластины для нормировки нуля, размером шага 0,01°, продолжительностью шага 0,3 сек/шаг, источника излучения Cu/Kα, трубки мощностью 40kV/40 мА, никелевого фильтра и высокоскоростного детектора LynxEye. Подходящее количество порошка помещали непосредственно на держатель образца, прессовали до гладкой поверхности и анализировали в диапазоне 20 от 3° до 40° при помощи оптики Bragg-Brentano. Анализ проводили непосредственно после приготовления образца.

II. Эксперименты по дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) проводили с применением аппарата ТА Instruments Q100. Исследования проводили в температурном диапазоне от 40°C до 300°C со скоростью изменения температуры 10°C/минута. Около 1,0 мг образца взвешивали в тарированной алюминиевой кювете для образцов и герметизировали. В крышке кюветы для образцов проделывали маленькое отверстие для сброса давления.

III. Эксперименты по термогравиметрическому анализу (TGA) проводили на установке TA Instruments 5000 в диапазоне от 20 до 300°C со скоростью нагрева 10°C/минута для всех образцов.

Примеры

Пример 1. Изготовление кристаллического полиморфа Ia тазобактам аргинина

Аморфный тазобактам аргинина (1,00 г) растворили в 10,0 мл деионизированной воды. К водному раствору добавили по каплям 30 мл ацетона. Смесь оставили на ночь при комнатной температуре для выделения осадка, который выпал в виде тонких белых игл. После фильтрации осадка и вакуумной сушки в течение 4 часов получили полиморф Ia тазобактама аргинина (516 мг). Спектр XRPD полиморфа Ia тазобактама аргинина проиллюстрирован на Фигуре 1.

Пример 2. Изготовление фармацевтической композиции с применением полиморфа Ia тазобактама аргинина и цефтолозана.

Приготовили смесь, содержащую следующие компоненты: полиморф Ia тазобактама аргинина и цефтолозан в молярном отношении из диапазона от 1:2 до 2:1; L-аргинин в таком количестве, чтобы молярное отношение L-аргинина к цефтолозану находилось в диапазоне от 4:1 до 1:4; лимонную кислоту в таком количестве, чтобы pH водного раствора смеси находился в диапазоне 5-7; и хлорид натрия в таком количестве, чтобы концентрация хлорида натрия в водном растворе смеси находилась в диапазоне 0,1M-1M. Смесь растворили в деионизированной воде таким образом, чтобы молярное отношение цефтолозана в водном растворе находилось в диапазоне 0,01M-10M. Затем полученный водный раствор лиофилизировали, чтобы получить вещество, которое можно называть фармацевтической композицией.

Пример 3. Стабильность лекарственных форм цефтолозана и твердых форм тазобактама

Лекарственные формы A-D в Таблице 3 получали следующим образом:

Лекарственная форма A: 1,237 г (1,5 ммоль) 90%-го сульфата цефтолозана, 0,62 г (3,56 ммоль) L-аргинина, 0,022 г (0,115 ммоль) лимонной кислоты, 0,49 г (8,39 ммоль) NaCl растворили в 30 мл воды (окончательный pH 5,81), затем отфильтровали через мембрану 0,2 мкм и лиофилизировали в течение 24 часов, чтобы получить 2,2 г белого с желтоватым оттенком порошка. Порцию 480 мг использовали для тестирования стабильности при 25°C (60% RH).

Лекарственная форма B: 1,237 г (1,5 ммоль) 90%-го сульфата цефтолозана, 0,93 г (5,34 ммоль) L- аргинина, 0,022 г (0,115 ммоль) лимонной кислоты, 0,50 г (1,67 ммоль) тазобактамовой кислоты и 0,49 г (8,39 ммоль) NaCl растворили в 30 мл воды (окончательный pH 6,72), затем отфильтровали через мембрану 0,2 мкм и лиофилизировали в течение 24 часов, чтобы получить 3,22 г белого с желтоватым оттенком порошка. Порцию 490 мг применили для тестирования стабильности при 25°C (60% RH).

Лекарственная форма C: 1,237 г (1,5 ммоль) 90%-го сульфата цефтолозана, 0,62 г (3,56 ммоль) L- аргинина, 0,022 г (0,115 ммоль) лимонной кислоты и 0,49 г (8,39 ммоль) NaCl растворили в 30 мл воды (окончательный pH 6,34), затем добавили 0,79 г (1,67 ммоль) полиморфа Ia тазобактама аргинина и перемешали для растворения (окончательный pH 6,30), затем отфильтровали через мембрану 0,2 мкм и лиофилизировали в течение 24 часов, чтобы получить 3,10 г белого с желтоватым оттенком порошка. Порцию 510 мг применили для тестирования стабильности при 25°C (60% RH).

Лекарственная форма D: 1,0 г лекарственной формы A (0,7 ммоль сульфата цефтолозана; 1,67 ммоль L-аргинина) и 0,21 г (0,65 ммоль) тазобактама натрия растворили в 20 мл воды (окончательный pH 5,89), затем отфильтровали через мембрану 0,2 мкм и лиофилизировали в течение 24 часов, чтобы получить 1,074 г белого с желтоватым оттенком порошка. Порцию 195 мг применили для тестирования стабильности при 25°C (60% RH).

Приведенные выше лекарственные формы анализировали при помощи ВЭЖХ в следующих временных точках: T0 (сразу после лиофилизации); T1 (через месяц хранения при 25°C и относительной влажности 60%); и T2 (через три месяца хранения при 25°C и относительной влажности 60%).

Из трех лекарственных форм, содержащих тазобактам (B, C и D), лекарственная форма D (содержащая тазобактам натрия) продемонстрировала самую высокую степень разложения цефтолозана при T2. Лекарственная форма B (содержащая тазобактамовую кислоту и L-аргинин) продемонстрировала меньшую степень разложения цефтолозана, чем лекарственная форма D, и лекарственная форма C (содержащая полиморфа Ia тазобактама аргинина) продемонстрировала значительно меньшую степень разложения цефтолозана, чем лекарственная форма В. Кроме того, лекарственная форма С продемонстрировала значительно меньшие количества побочных продуктов, имеющих времена удерживания 0,150, 0,429 и 1,22 минуты, которые проиллюстрированы на Фигуре 5. Эти результаты сведены в Таблицу 4.

1. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающая кристаллический тазобактам аргинина, который характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющей характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8° ± 0,3°, около 8,9° ± 0,3°, около 11,3° ± 0,3°, около 14,9° ± 0,3°, около 18,0° ± 0,3°, около 19,4° ± 0,3°, около 21,2° ± 0,3°, около 22,8° ± 0,3° и около 24,3° ± 0,3°, и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре из диапазона от около 209,2 до около 211,9.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9 °C.

4. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий комбинирование кристаллического тазобактама аргинина, который характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющей характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8° ± 0,3°, около 8,9° ± 0,3°, около 11,3° ± 0,3°, около 14,9° ± 0,3°, около 18,0° ± 0,3°, около 19,4° ± 0,3°, около 21,2° ± 0,3°, около 22,8° ± 0,3° и около 24,3° ± 0,3°, и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат, включающий следующие этапы:

(1) приготовление смеси, содержащей кристаллический тазобактам аргинина и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат;

(2) приготовление водного раствора из этой смеси; и

(3) лиофилизацию раствора для получения указанной фармацевтической композиции.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей характеристический пик, выраженный в единицах °C, при температуре из диапазона от около 209,2 до около 211,9.

6. Способ по любому из пп. 4, 5, отличающийся тем, что кристаллический тазобактам аргинина характеризуется термогравиметрической кривой с температурой начала разложения около 201,9 °C.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что молярное отношение кристаллического тазобактама аргинина к 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфату в смеси находится в диапазоне от 1:2 до 2:1.

8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что отношение кристаллического тазобактама аргинина к 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфату в смеси составляет около 0,9:1.

9. Способ по п. 4, отличающийся тем, что смесь дополнительно содержит одну или более добавок, выбранных из группы, в которую входят: L-аргинин, лимонная кислота и хлорид натрия.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что молярное отношение L-аргинина к 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфату в смеси находится в диапазоне от 4:1 до 2:1.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что отношение L-аргинина к 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфату в смеси составляет около 1,9:1.

12. Способ по п. 4, отличающийся тем, что концентрация 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино] ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфата в водном растворе находится в диапазоне 0,01M – 1M.

13. Способ по п. 4, отличающийся тем, что концентрация 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфата в водном растворе составляет около 0,05M.

14. Способ по п. 4, отличающийся тем, что водный раствор имеет pH в диапазоне 5,5-6,5.

15. Способ по п. 4, отличающийся тем, что водный раствор имеет pH около 6,3.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, изготовленная согласно способу по любому из пп. 4-15.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, которая составлена для парентерального введения.

18. Фармацевтическая композиции по любому из пп. 1-3, которая составлена для введения путем внутривенной инъекции или инфузии.

19. Способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, который включает введение упомянутым млекопитающим терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-3.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, продуцирующим расширенный спектр бета-лактамаз.

21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что бактериальная инфекция вызвана антибиотикорезистентным микроорганизмом.

22. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что кристаллический тазобактам аргинина и/или 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат предназначены для парентерального введения.

23. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что кристаллический тазобактам аргинина и/или 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат предназначены для внутривенного введения.

24. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что кристаллический тазобактам аргинина и/или 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат предназначены для введения в виде инфузии.

25. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что бактериальная инфекция вызвана микроорганизмом, продуцирующим расширенный спектр бета-лактамаз.

26. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что бактериальная инфекция вызвана антибиотикорезистентным микроорганизмом.

27. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что бактериальная инфекция представляет собой осложненную инфекцию мочевыводящих путей.

28. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что бактериальная инфекция представляет собой осложненную внутрибрюшную инфекцию.

29. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего по п. 1, отличающаяся тем, что бактериальная инфекция представляет собой госпитальную пневмонию.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к капсуле для лечения нарушений, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori).

Группа изобретений относится к непатогенному штамму E. coli и его применению.

Изобретение относится к микробиологии, фармацевтике и медицине, а именно к фотосенсибилизаторам для фотодинамической инактивации бактерий. Синтетические катионные бактериохлорины общей формулы: где R=СН2СН2Br, или С7Н15, или CH2CH2N+C5H5Br-,в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической инактивации бактерий, в том числе в биопленках.

Изобретение относится к способу уменьшения частоты возникновения, тяжести и/или длительности мукозита полости рта у субъекта, подвернутого воздействию повреждающей дозы облучения или химиотерапевтических агентов, включающему введение указанному субъекту эффективного количества пептида, содержащего аминокислотную последовательность длиной до 7 аминокислот, причем указанный пептид содержит аминокислотную последовательность Х1Х2Х3Р (SEQ ID NO: 56), в которой: Х1 представляет собой R; Х2 представляет собой I или V, причем Х2 может быть N-метилированным; Х3 представляет собой I или V, причем Х3 может быть N-метилированным; Р представляет собой пролин; при этом SEQ ID NO: 56 представляет собой первые четыре аминокислоты на N-конце указанного пептида, или его фармацевтической соли, сложного эфира или амида, и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества; или пептида, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 7, 10, 14, 17, 18, 22, 23, 24, 27, 28, 31, 34, 35, 63, 64, 66-69, 72, 76, 77, 90 и 92, или его фармацевтической соли, сложного эфира или амида, и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению субъединичных вакцин против Mycoplasma spp., и может быть использовано в медицине для профилактики инфекции Mycoplasma spp.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения центральных язв роговицы бактериальной и герпетической этиологии. Проводят терапевтическое лечение с помощью этиотропного средства, препаратов, стимулирующих эпителизацию.
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к композиции, содержащей иммуногенный препарат клеток убитой бактерии Leptospira в растворе 10, 20 или 50 ммоль/л лимонной кислоты.

Группа изобретений относится к очистке загрязненных бактериями поверхностей костных и дентальных имплантатов или других загрязненных биопленкой компонентов. Представлено применение обрабатывающей жидкости, образованной водным раствором кислоты, в который добавлена соль металла таким образом, что обеспечивается проводимость по меньшей мере 30 мСм/см для устранения биопленки с загрязненных бактериями поверхностей.

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической микробиологии, и предназначено для преодоления устойчивости грамотрицательных микроорганизмов вида Acinetobacter baumannii, продуцирующих металло-β-лактамазу (МβЛ), к карбапенемам.

Изобретение относится к способам лечения и профилактики бактериальной инфекции у субъекта, способам получения лекарственного средства для применения в лечении и профилактике бактериальной инфекции у субъекта, а также к антибактериальным композициям, содержащим терапевтически эффективное количество робенидина или его терапевтически приемлемой соли и соединение или агент, который устраняет или уменьшает целостность клеточной стенки.

Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии, и может быть использовано для снижения мутагенного воздействия кадмия в эксперименте на дрозофилу. Для этого в организм, зараженный кадмием, вводят цефтриаксон в терапевтической дозе 0,008 мг в смеси с настоем сухой травы цикория, в количестве 0,3 мл на 100 г живого веса в течение 7 дней, при этом настой сухой травы цикория готовят следующим образом: сушеную траву цикория измельчают, берут 1-2 чайные ложки, заливают 100 мл кипятка и настаивают на водяной бане, остывший настой отфильтровывают.

Настоящее изобретение относится к составу для лечения или профилактики мастита в течение периода лактации домашнего животного. Состав содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного действующего вещества и основу, содержащую коллоидный диоксид кремния в концентрации от 0,1 до 5% мас., по меньшей мере одно масло и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в концентрации от 0,01 до 10% мас.

Группа изобретений касается лечения бактериальных инфекций. Предложена антибактериальная комбинация, включающая (а), по меньшей мере, одно антибактериальное средство, выбранное из цефепима, цефпирома, или их соли; и (b) тазобактам или его соли, при этом указанная комбинация дополнительно характеризуется тем, что она включает: (i) 1 г антибактериального средства и 1 г тазобактама; или (ii) 2 г антибактериального средства и 2 г тазобактама; или (iii) 0,5 г антибактериального средства и 0,5 г тазобактама (варианты).

Изобретение относится к области инкапсуляции. Описан способ получения нанокапсул антибиотиков - цефтриаксона или цефотаксима.
Изобретение относится к области медицины, а именно к реаниматологии. Проводят селективную сорбцию эндотоксина через сосудистый доступ, инфузионную терапию с введением антибиотика.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано при лечении хронического эндоцервицита. После обработки слизистой цервикального канала шейки матки тампоном с 0,02% раствором метиленовой сини проводят инстилляцию раствора цефоперазона в количестве 1,0 г порошка, растворенного в 2,0 мл воды для инъекций.

Изобретение относится к медицине, анестезиологии и хирургии и может быть использовано для лимфотропного введения лекарственных препаратов при лечении больных острым панкреатитом и другими заболеваниями органов брюшной полости.

Изобретение относится к медицине, конкретно к новым дозированным формам соединений цефема, полезным для лечения бактериальных инфекций. Дозированные формы являются стабильными, демонстрируют улучшенную растворимость и являются особенно приемлемыми для парентерального введения.

Изобретение относится к цефдинира кислой соли, представленной формулой I, где M представляет собой Na+, K+, NH4+, или Cs+; Y представляет собой или , при этом 1) если Y представляет : если m=1, то n=1; если m=0.5, то n=1.5; и 2) если Y представляет : если m=1, то n=2.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие эффективное количество цефтаролина фозамила или его фармацевтически приемлемой соли и антибактериальный агент или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, а именно к капсуле для лечения нарушений, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori).

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающую кристаллический тазобактам аргинина, который характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющей характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8° ± 0,3°, около 8,9° ± 0,3°, около 11,3° ± 0,3°, около 14,9° ± 0,3°, около 18,0° ± 0,3°, около 19,4° ± 0,3°, около 21,2° ± 0,3°, около 22,8° ± 0,3° и около 24,3° ± 0,3°, и 5-амино-4-{[карбамоил]амино}-2-{[-7--2--2-[имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат. Изобретения также представляют собой способ получения фармацевтической композиции, описанной выше, и способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих посредством данной фармацевтической композиции. Группа изобретений позволяет получить лекарственную форму, в которой уменьшается степень разложения цефтолозана и количества побочных продуктов. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 3 пр.

Наверх