Гибридные кумарины, обладающие непрямым антикоагулянтным действием

Изобретение относится к гибридным кумаринам формулы 1-3, обладающим антикоагулянтной активностью непрямого действия. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 10 ил., 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, и касается новых непрямых антикоагулянтов на основе соединений гибридных молекул фенолокислота-кумарина, формулы 1-3,

которые обладают выраженным влиянием на систему свертывания крови и может найти применение в медицинской практике при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Тромботические окклюзии артерий и вен являются основной причиной смерти и инвалидизации большинства больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Инфаркт миокарда, различные виды ишемического инсульта, тромбоз левого желудочка, искусственные клапаны сердца, венозные тромбо-эмболические осложнения (ВТЭО) - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) - вот далеко не полный перечень заболеваний требующих, с позиции медицины доказательств, длительной анти-тромботической терапии [Кропачева, Е.С. Исследование фармакогенетики варфарина и клопидогрела для оптимизации антитромботической терапии: пособие для врачей. - ООО М., "Издательская группа "Дуэт", 2015. 76 с.]

Антикоагулянты непрямого действия чрезвычайно актуальны в современной антитромботической терапии. Известно, что варфарин является одним из наиболее часто применяемых препаратов - производных кумарина (2Н-хромен-2-она, 2Н-1-бензопиран-2-она). Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии. [Eikelboom J. W., Hirsh J, Spence F. A. r, et. al. Antiplatelet Drugs. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012. 141(2) (Suppl). e89S-e119S; Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Рекомендации ВНОК. Ред. Руда М. Я. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6(8). Приложение 1. С. 415-500].

Однако использование варфарина в медицинской практике ограничено ввиду его тяжелых побочных эффектов. Среди них особое место занимает возможность возникновения серьезных кровотечений [Ageno W., et.al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 141(2). e44s-e88s; Ansell J., Hirsh J., Hylek E., et. al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists, 8th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008. 133(6) (Suppl). 160s-198s].

Также известно, что антиагреганты используют в основном для профилактики артериальных тромбозов. Ацетилсалициловая кислота (АСК) является одним из наиболее часто применяемых антиагрегантов. Однако все чаще АСК используют в комбинациях с антикоагулянтами. Была показана эффективность сочетания аспирина с варфарином в низкой дозе (LoWASA) для профилактики повторных инфарктов миокарда, но при этом применение комбинации связано с повышенным риском геморрагических осложнений. [Herlitz J., Holm J., Peterson M. et al. Effect of fixed low dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction; the LoWASA Study // Eur. Heart J. 2004. V. 25. No 3. P. 232-239; Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., et. al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347.13. P. 1019-1022].

Кроме того, за последние несколько лет с развитием фармацевтической химии, гибридный подход при создании новых высокоактивных гибридных лекарственных средств, получил значительное внимание, поскольку он позволил синтезировать целый ряд гибридных субстанций с улучшенной биологической активностью по отношению к исходным соединениям. [Calderone V. An update on hybrid drugs in cardiovascular drug research // Expert. Opin. Drug Discov. 2008. Vol. 3. №. 12. P. 1397-1408; Mishra S., Singh P. Hybrid molecules: The privileged scaffolds for various pharmaceuticals. European journal of medicinal chemistry. 2016. Vol. 124. P. 500-536].

В связи с изложенным, разработка новых непрямых антикоагулянтов из других групп гетероциклических или гибридных соединений на основе соединения новых гибридных производных кумарина, лишенных вышеперечисленных побочных действий, обладающих выраженной антикоагулятной активностью, является актуальной для практической медицины.

Задача изобретения - расширение арсенала антикоагулянтов непрямого действия, поиск новых средств на основе соединений гибридных молекул фенолокислота-кумарина, имеющих более низкую токсичность и обладающих выраженным влиянием на систему свертывания крови, чем препарат, применяющиеся в медицинской практике, а именно варфарин.

Изобретение иллюстрируется примерами синтеза, исследования острой токсичности и антикоагулянтной активности.

Пример 1. Общая методика синтеза гибридных соединений 1-3

В круглодонную колбу на 50 мл помещают 2,02 ммоль 7-(2-бром-этокси)кумарина, 7-(2-бромэтокси)-4-метил-кумарина и 4-(2-бромэтокси)-кумарина, соответственно, 0,14 г (1,01 ммоль) салициловой кислоты, 1,0 г (7,25 ммоль) карбоната калия и добавляют 12,5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревают и постоянно перемешивают на магнитной мешалке при температуре 100-110°С до полного исчезновения исходного вещества по ТСХ-контролю (около 12 часов). Затем реакционную массу вливают в 150 мл дистиллированной воды в стакане объемом 250 мл с работающей магнитной мешалкой. Осадок отфильтровывают и промывают 3 раза по 15 мл этанолом и перекристаллизуют из этилацетата.

Структуры полученных соединений установлены современными методами: ТСХ, ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии (см. фиг. 1-9).

ТСХ-система: бензол - этилацетат (3:1). ТСХ-пластинка: Сорбфил ПТСХ-П-А-УФ (силикагель СТХ-1А, УФ-254 нм). Детекция пятен осуществлялась с помощью УФ лампы при длине волны 254 нм или 365 нм.

[(7-кумаринил)окси]этил-2-[((7-кумаринил)окси)этокси]бензоата (1)

Выход 80.8%, бежевый порошок, т.пл. 145-147°С, Rf 0,22.

ИК спектр (KBr,ν, см-1): 3082,38 (сл., СН), 2928,07 (сл., СН2), 1724,44 (оч.с, С=O сложного эфира), 1707,08 (оч.с, С=O α-пирона), 1612,56 (оч.с., СН=СН α-пирона), 1232,57-1126,48 (С(=O)-O), 1062,82-1049,32 (С-О) (см. фиг. 1).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 4,38 (м-комплекс, 8Н, -СН2-СН2), 6,23 (д, J=9,29 Hz, 2 Н, Н-3',3''), 6,86 (д, J=8,53 Hz, 4 Н, Н-6',6'',8',8''), 7,06 (т, J=7,03 Hz, 1 Н, Н-3), 7,22 (д, J=8,28 Hz, 1 Н, Н-5), 7,50 (д, J=8,03 Hz, 2 Н, Н-5',5''), 7,56 (т, J=7,53 Hz, 1 Н, Н-4), 7,70 (д, J=7,28 Hz, 1 Н, Н-6), 7,89 (д, J=9,03 Hz, 2 Н, Н-4',4'') (см. фиг. 2).

Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 63,33 (С-11'), 66,96 (С-12'), 67,59 (С-11''), 67,72 (С-12''), 101,5 (С-8', 8''), 112,83 (С-6''), 112,86 (С-6'), 113,04 (С-10', 10'', 3', 3''), 114,54 (С-3), 120,56 (С-5), 121,12 (С-1), 129,8 (С-5', 5''), 131,56 (С-6), 134,32 (С-4), 144,54 (С-4,4''), 155,64 (С-9', 9''), 157,93 (С-2), 160,62 (С-7, 7''), 161,69 (С-2'), 161,84 (С-2''), 166,34 (-(С=O)-O-) (см. фиг. 3).

ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 515,150 [М+Н]+. С29Н23О9. Вычислено, m/z: 515,134.

[(4-метил-7-кумаринил)окси]этил-2-[((4-метил-7-кумаринил)окси)-эток-си]-бензоата (2)

Выход 78,5%, бежевый порошок, т.пл. 182-184°С, Rf 0,24.

ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3068,88 (ср, С-Н), 2930 (сл., СН2), 1716,72 (оч.с., С=O сложного эфира), 1699,36 (оч. с, С=O α-пирона), 1612,56 (с, СН=СН α-пирона), 1284,65-1136,12 (С(=O)-O), 1076,33 (с, С-О) (см. фиг. 4).

1Н-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 2,33 (д,.J=1,25 Hz, 6 Н, -2СН3), 4,26-4,55 (м-комплекс, 8 Н, -СН2-СН2-), 6,11 (д, J=2,76 Hz, 2 Н, Н-3',3'', 6,74 (т, J=2,51 Hz, 2 Н, Н-8',8''), 6,85 (д, J=8,78 Hz, 2 Н, Н-6',6''), 7.07 (т, J=7,53 Hz, 1 Н, Н-3), 7.22 (д, J=8,28 Hz, 1Н, Н-5), 7,52 (д, J=8,78 Hz, 2Н, Н-5',5''), 7,58 (м-комплекс, 1 Н, Н-4), 7,73 (дд, J=7,78, 1,76 Hz, 1 Н, Н-6) (см. фиг. 5).

13С-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 18,52 (-2СН3), 63,43 (С-11'), 66,9 (С-12'), 67,47 (С-11''), 67,58 (С-12''), 101,2 (С-8' 8''), 111,61 (С-10'', 10'), 112,82 (С-6''), 112,86 (С-6'), 113,41 (С-3''), 113,45 (С-3'), 114,32 (С-3), 120,3 (С-4), 121,09 (С-1), 126,6 (С-5', 5''), 131,74 (С-6), 134,47 (С-4), 153,7 (С-4, 4''), 154,89 (С-9', 9''), 157,94 (С-2), 160,52 (С-7', 7''), 161,55 (С-2'), 161,7 (С-2''), 166,65 (-(С=O)-O-) (см. фиг. 6).

ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 543,158 [М+Н]+. С31Н27О9. Вычислено, m/z: 543,166.

[(4-кумаринил)окси]этил-2-[((4-кумаринил)окси)этокси]бензоата (3)

Выход 75.4%, белый порошок, т.пл. 208-209°С, Rt 0,14.

ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3082,38 (сл., С-Н), 2931,93 (сл., СН2), 1749,51 (оч. с, С=O сложного эфира), 1707,07 (с, С=O α-пирона), 1629,92 (ср., СН=СН α-пирона), 1234,50-1138,05 (С(=O)-O), 1091,76 (с, С-О) (см. фиг. 7).

1H-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 4,38-4,68 (м-комплекс, 8Н, -СН2-), 5,79 (д, J=15,81 Hz, 2Н, Н-3', Н-3''), 7,07 (т, J=7,53 Hz, 1Н), 7,16-7,34 (м-копмлекс, 5Н), 7,55 (т, J=6,78, 5,77 Hz, 4Н), 7,68 (кв., J=7,78, 1,76 Hz, 2Н, Н-5', Н-5'') (см. фиг. 8).

13С-ЯМР-спектр (ДМСО-∂6, δ, м.д.): 62,62 (С-11'), 67,35 (С-12'), 68,21 (С-11''), 68,65 (С-12''), 91,11 (С-3', 3''), 114,96 (С-10''), 115,33 (С-10'), 116,83 (С-8' 8''), 120,94 (С-5), 121,33 (С-1), 123,05 (С-5', 5''), 124,38 (С-6''), 124,51 (С-6'), 131,39 (С-6), 133,1 (С-7',7''), 134,23 (С-4), 153,08 (Н-9',9''), 157,85 (С-2), 161,81 (С-2''), 161,9 (С-2'), 164,89 (С-4''), 164,99 (С-4'), 166,25 ((С=O)-О-) (см. фиг. 9).

ЭСИ-масс-спектр: Найдено, m/z: 515,152 [М+Н]+. С29Н23О9. Вычислено, m/z: 515,134.

Таким образом, приведенные хроматографические и спектральные данные полностью согласуются со структурой заявляемых соединений.

Пример 2. Определение острой токсичности заявляемых соединений.

Определение острой токсичности (ЛД50) проводят на белых беспородных мышах массой 18-20 г, разделенных на 4 группы по 3 животных в каждой, по экспресс-методу Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. 1978. №4. С. 497]. Исследуемые вещества вводят перорально в виде суспензий в смеси ДМСО - вода (1:5) с использованием стабилизатора - твин-80 в интервале доз от 300 до 2500 мг/кг и по таблице определяют острую токсичность.

Результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, свидетельствуют о том, что заявляемые вещества по классификации Hodge и Sterner [Hodge, Н.С. Sterner J. Н. Tabulation of toxicity classes // American Industrial Hygiene Association Journal. 1949. Vol. 10. P. 93-96] относятся к 5-му классу токсичности и являются практически нетоксичными соединениями.

Пример 3. Испытание антикоагулянтной активности заявляемых соединений на тесте определения протромбинового времени у мышей.

Антикоагулянтную активность заявляемых соединений изучает на белых нелинейных половозрелых мышах-самцах массой 18-20 г. Животные получены из питомника «Рапполово» РАН (Ленинградская область), прошли необходимый карантин и содержались в стандартных условиях сертифицированного вивария на обычном пищевых рационе, со свободным доступом к воде.

Исследование выполнили в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принятой в Страсбурге 18.03.1986 г. и подтвержденной в Страсбурге 15.06.2006 г.) а также с Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», приказом Минздрава России от 01.04.2016 г.. №199н «Об утверждении Правил лабораторной практики», согласно утвержденному письменному протоколу.

Животных разделяют на группы по 6 особей в каждой: 1 - контрольная-интактные животные, получавшие очищенную воду с добавлением диметилсульфоксида (ДМСО), 2 - мышей, получавшие препарат сравнения варфарин в дозе 5 мг/кг, остальные - мыши, получавшие заявляемые соединения (1, 2 и 3), соответственно. Расчет доз заявляемых соединений осуществляют путем пересчета по молярной эквивалентности дозе субстанции варфарина. Животные получают соответствующие вещества в течение 7 дней, после чего проводят взятие крови из глаз мышей с определением тромбоцитов и дальнейшим двукратным центрифугированием (1000 и 3000 об/мин) с целью получения плазмы и отделения форменных элементов. Состояние животных оценивают визуально, отслеживают летальность в ходе эксперимента. Для оценки антикоагулянтной активности исследуемых соединений используют готовые тест-системы к гемокоагулометру марки "Humaclot Duo Plus" (Human GmbH, Германия). Статистическую обработку проводят с использованием t-критерия Сьюдента, результаты считают достоверными при р<0,05.

На основании данных, приведенных в таблице 2 видно, что протромбиновое время всех заявляемых соединений оказываются выше протромбинового времени препарата сравнения - варфарина. Это свидетельствует о том, что все заявляемые соединения обладают выраженной антикоагулянтной активностью. Проведено вычисление MHO (международное нормализованное отношение) или INR (см. табл. 2).

Необходимо отметить тот факт, что применение испытуемых субстанций было более безопасным, нежели варфарин. В группе животных, получавших варфарин в течении недели погибло 40% мышей, у остальных отмечалась повышенная кровоточивость десен, кровь шла из носа, прямой кишки, гистологическое исследование выявило массовые кровоизлияния в легких, печени, почках, сердце и желудке "варфариновых" мышей. В опытной группе кровоизлияний и кровотечений не выявлено.

На фигуре 10 представлен гистологические срезы внутренних органов мышей, получавших заявленное соединение 1. При этом изучаемые органы фиксируются в 10% нейтральном забуференном формалине в течение недели. После фиксации объекты заливают парафином. Полученные парафиновые блоки нарезают на ротационном микротоме толщиной 10 мкм. Срезы окрашивают гематоксилин-эозином. Исследование проводят при увеличении в 200-400 раз на 5 областях. В контрольных опытах не наблюдаются отеки тканей, а при использовании варфарина наблюдаются многочисленные кровоизлияния на всех пяти областях. При использовании заявленных веществ выраженных отеков паренхимы тканей и кровоизлияний не наблюдается.

На срезах внутренних органов мышей, получавших заявленные вещества, наблюдаются следующие данные:

Мочевыделителъная система. Почки обычного строения. Клубочки с умеренно полнокровными капиллярами, без патологии. Эпителий канальцев коркового и мозгового вещества с мелкоочаговой вакуольной дистрофией. Интерстиций с крайне скудной инфильтрацией лимфоцитами или без нее. Слизистая чашечек и лоханок без патологии (см. фиг. 10.3).

Дыхательная система. Бронхи со слабо выраженной реактивной пролиферацией респираторного цилиндрического эпителия, в просвете - редко содержится небольшое количество слизи. Альвеолы с тонкими стенками, в просвете - немногочисленные альвеолярные макрофаги. Лимфоидный аппарат с признаками слабо выраженной гиперплазии или без нее. Плевра обычного строения (см. фиг. 10.6).

Сердечно-сосудистая система. Миокард левого и правого желудочков с явлениями слабо выраженного интерстициального отека, значимой воспалительной инфильтрации нет. Эндокард с явлениями слабо выраженного отека. Сосуды без патологии (см. фиг. 10.9).

Пищеварительная система. Слизистая желудка с рассеянной слабо выраженной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. Лимфоидные фолликулы в части случаев с признаками слабо выраженной гиперплазии. Подслизистый, мышечный слои и адвентиция без особенностей. Печень с сохраненным дольковым и балочным строением, портальные тракты со скудной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией или без нее, гепатоциты с зернистой или очаговой слабо выраженной вакуольной дистрофией (см. фиг. 10.12, 10.15).

Таким образом, заявляемые вещества являются практически нетоксичными соединениями и обладают более высокой антикоагулянтной активностью, чем препарат сравнения варфарин. Выявленные свойства позволяют рекомендовать их для проведения клинических испытаний как новых относительно безопасных антикоагулянтов непрямых действий с целью дальнейшего внедрения в медицинскую практику.

Гибридные кумарины формулы 1-3, обладающие антикоагулянтной активностью непрямого действия:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к соединению формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойством ингибирования натрий-кальциевого обмена (NCX).

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы (I) .Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в лечении аутоиммунных заболеваний.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к N,N’-(Алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамидам] формулы (Iа,б), где n=2 (Iа); n=6 (Iб), обладающим противоопухолевой активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к способу визуализации позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) LRRK2 в ткани объекта, согласно которому: вводят соединение формулы I где m - это 0 или 1; X - это -NH; R1 - это С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил; R2 - это гало-С1-6 алкил; R3 - это -OR4; R4 - это С1-6 алкил; гало-С1-6 алкил; n - это 0 или 1; R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и R7 представляет собой гало; или его фармацевтически приемлемую соль объекту, где соединение включает по меньшей мере одну С11 или F18 метку; позволяют соединению проникнуть в ткань объекта и собирают изображение ПЭТ ткани ЦНС или головного мозга.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение при лечении заболеваний, опосредуемых гистондеацетилазой.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Настоящее изобретение относится к полициклическим производным, представленным соединением общей формулы (I), где А представляет собой -О-; L представляет собой -О-; кольцо В представляет собой фенил; R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, где алкил возможно замещен гидроксилом; R4 выбран из группы, состоящей из С3-12циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, таких как , где циклоалкил, гетероциклил или гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5 и -S(O)mR5; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, С3-12 циклоалкила, где алкил, циклоалкил каждый возможно замещен гидроксилом; m представляет собой 2; n представляет собой 0; р представляет собой 0 или 1 и q представляет собой 2, 3 или 4, или его рацематам, энантиомерам, диастереомерам и их смеси, и его фармацевтически приемлемым солям, а также к способам его получения, содержащим его фармацевтическим композициям и его применению в качестве терапевтических средств, в частности в качестве агониста GPR40, и к способам лечения и профилактики заболеваний, подобных диабету, метаболическому синдрому и т.д.

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается применения диуманкала - 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона - в качестве антикоагулянта непрямого действия для замены известного лекарственного препарата варфарина в клинической практике.

Изобретение относится к области химии, а именно к соединению магния бис-(2-аминоэтансульфокислоты)-бутандиоат формулы 1. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти свое применение в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего антигипоксической, нейропротекторной и гипокоагуляционной активностью.

Изобретение относится к химии серосодержащих и терпеновых соединений, а именно к применению пинанилсульфида с метилмеркаптоацетатным фрагментом - метил 2-({[(1S,2R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]метил}тио) ацетата, в качестве средства, обладающего ингибирующим действием на активацию тромбоцитов, который может быть использован в медицинской практике в качестве средства, обладающего антиагрегационным и антикоагуляционным действием, для консервации препаратов крови и профилактики тромбозов, а также может быть использован для создания нового лекарственного препарата для профилактики тромбофилии.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения и профилактики острого тромбоза геморроидальных узлов. Препарат Сулодексид вводят пациенту в течение 8 дней 1 раз в день в дозе 600 ЛЕ, после окончания парентерального введения препарата пациент с 9 по 30 сутки принимает капсулы Сулодексид 2 раза в сутки по 250 ЛЕ.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида в качестве средства для лечения и профилактики тромбоза посредством блокирования рецептора тромбоцитов ГП IIb-IIIa.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики и лечения венозных тромбозов при ведении пациентов с центральным венозным катетером. Способ включает проведение антикоагулянтной терапии в профилактическом режиме сразу после установки катетера и выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) соответствующей зоны вены.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к способу предупреждения и/или уменьшения тяжести сепсиса, ассоциированного с S. aureus, и к способу предупреждения и/или уменьшения тяжести пневмонии, ассоциированной с S.

Изобретение относится к соединению формулы I, где АА выбирается из группы, состоящей из L-Ala, L-Val, L-Trp, L-Tyr, L-Pro, L-Phe, Gly, L-Ser, L-Ile, L-Thr, L-Lys, L-Leu, L-Gln, L-Asn, L-Asp и L-Glu, одновременно обладающему тройной активностью в виде тромболизиса, антитромбоза и захвата свободных радикалов, а также к способу получения, композиции.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции (и к ее применению) для устранения дозозависимой токсичности и повышения терапевтической активности фармакологически активного соединения в терапии инфекционных и неинфекционных заболеваний, включающей дисульфид глутатиона или его фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую соль и глутатион дисульфид S-оксида или его фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую соль; а также к фармакологической комбинации (и к ее применению), содержащей указанную композицию и фармакологически активное соединение, выбранное из антикоагулянта, ингибитора фактора Ха, антимикробного или противовирусного средства, ингибитора кальциевых каналов; к лекарственному средству, включающему терапевтически эффективное количество указанных композиции или комбинации совместно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средствам (варианты) и композиции, улучшающим вазодиалатирующую, антитромбическую, противовоспалительную функции эндотелия.

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности и касается применения диуманкала - 7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона - в качестве антикоагулянта непрямого действия для замены известного лекарственного препарата варфарина в клинической практике.

Изобретение относится к гибридным кумаринам формулы 1-3, обладающим антикоагулянтной активностью непрямого действия. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 10 ил., 2 табл., 3 пр.

Наверх