Способ получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1н-пирролов

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов, представляющих интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства. Способ заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов с 2-кратным избытком бензонитрила, 2.5-кратным избытком этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), в присутствии магния, катализатора Cp₂TiCl₂ и BF₃⋅Et₂O при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 ч. Выход 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов (1) составляет 55-78%. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов общей формулы (1)

Замещенные пирролы могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Пиррольный фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства, а также в витаминах [Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007, 234 с.; G. Yin, Z. Wang, A. Chen, М. Gao. For a detailed list of uses of these heterocycles in a multitude of applications. J. Org. Chem. 2008, 73, 3377-3383; X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. In Progress in heterocyclic chemistry. G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds. Pergamon, Oxford, 2003, 115, 167-205].

Известен способ (A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E. F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения замещенных пирролов общей формулы (2), циклизацией пропаргиловых спиртов в присутствии каталитических количеств Au[P(t-Bu)₂(o-biphenyl)]Cl (2 мол %) и AgOTf (2 мол. %) в тетрагидрофуране с выходами 91-92% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Zhu, J. Zhao, Y. Wei, H. Zhou. A simple and efficient protocol to 1,2,4-substituted pyrroles via a sonogashira coupling - acid-catalyzed cyclization. Synlett. 2011, 15, 2185-2186) получения 4-метил-2-фенил-1H-пирролов общей формулы (3) реакцией терминальных ацетиленов с 2-бромпроп-2-ен-1-амином в присутствии каталитических количеств CuI/PdCl₂(PPh₃)₂ с выходами 58-72% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D.J. Gorin, N.R. Davis, and F.D. Toste. Gold(I)-catalyzed intramolecular acetylenic schmidt reaction. JACS. 2005, 127, 11260-11261) получения замещенных пирролов общей формулы (4) путем внутримолекулярной циклизации гомопропаргилазидов, катализируемой комплексами золота, с выходами 41-82% по схеме:

.

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Suzuki, Y. Nobe, Y. Watai, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. JACS, 2005, 127, 7474-7479) получения замещенных пирролов общей формулы (5) путем взаимодействия дизамещенных ацетиленов с Ti(O-i-Pr)₄, i-PrMgCl и нитрилами по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов.

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, где R=C₄H₉, C₅H₁₁, C₆H₁₃, С₈Н₁₇, Ph с бензонитрилом (PhCN) и EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂ и BF₃⋅Et₂O, взятых в мольном соотношении RC≡CH:PhCN:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂:BF₃⋅Et₂O=10:20:(20-30):(16-20):(0,8-1,2):1, предпочтительно 10:20:25:18:1:1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 55-78%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием терминальных ацетиленов, бензонитрила, EtAlCl₂, катализатора Cp₂TiCl₂, магния (акцептор ионов хлора) и BF₃⋅Et₂O. В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, Buⁱ₃Al, i-Bu₂AlH), других нитрилов (например бутиронитрил), других непредельных соединений (например, дизамещенные ацетилены, α-олефины и дизамещенные олефины) или других металлов (например Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к терминальному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂, PhCN или Mg по отношению к терминальному ацетилену уменьшает выход 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 0.8 ммолей снижает выход замещенных пирролов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре. При более высокой температуре (например, 40°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе используются в качестве исходных реагентов PrⁱMgBr, тетраизопропоксититан Ti(OPrⁱ)₄, дец-5-ин, α-метокси(бензилокси)ацетонитрил. Способ не каталитический. Синтез осуществляется в две стадии с использованием низких температур (-50°С → -78°С).

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных терминальных ацетиленов, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), бензонитрила (PhCN), магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂ и BF₃⋅Et₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

В отличие от известного способа предлагаемый способ является каталитическим, одностадийным, не требует сильного охлаждения и позволяет получать с высокими выходами 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3.5 мл (25 ммолей) EtAlCl₂, 0.38 г (16 ммоль) магния, 0.248 г (1 ммоль) катализатора Cp₂TiCl₂. Перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют 0.82 г (10 ммоль) гекс-1-ина, 2.06 г (20 ммоль) бензонитрила и 0.14 г (1 ммоль) BF₃Et₂O. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов, затем обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH. Добавляют 15-20 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (15-20 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO₄. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (силикагель L, 180/250 μ; элюент: гексан - этилацетат (100:3). Получают 3-бутил-2,5-дифенил-1H-пиррол формулы (1а) с выходом 73%.

Спектральные характеристики 3-бутил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1а).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3442, 3059, 2955, 2927, 2857, 1606, 1455, 1493, 1217, 745, 694. Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д. : 0.96 т (3Н, С⁹, СН₃, J=8 Гц), 1.45 секст (2Н, С⁸Н₂, J=8 Гц), 1.67 пент (2Н, С⁷Н₂, J=8 Гц), 2.69 т (2Н, С⁶Н₂, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, С⁴Н=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СН_аром), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д. : 14.04 (С⁹), 22.74 (С⁸), 26.27 (С⁶), 33.34 (С⁷), 108.35 (С⁴), 123.60 (С_аром), 123.71 (С²), 126.12 (С_аром), 126.34 (С_аром), 126.77 (С_аром), 128.77 (С_аром), 128.89 (С_аром), 129.32(С³), 131.54 (С⁵), 132.56 (С_аром), 133.56 (С_аром). Масс-спектр m/z=275 [М]⁺. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. C₂₀H₂₁N. Вычислено, С 87.23, Н 7.69.

Спектральные характеристики 3-пентил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1б).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3441, 3060, 2954, 2926, 2856, 1606, 1493, 1455, 1262, 759, 699. Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д. : 0.92 т (3Н, С¹⁰, СН₃, J=8 Гц), 1.38 м (4Н, С^8,9Н₂), 1.70 пент (2Н, С⁷Н₂, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С⁶Н₂, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, С⁴Н=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СН_аром), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д.: 14.31(С¹⁰), 22.82 (С⁹), 26.76(С⁶), 31.04 (С⁷), 32.12 (С⁸), 108.54(С⁴), 123.81 (С_аром), 123.96 (С²), 126.32 (С_аром), 126.54 (С_аром), 126.97 (С_аром), 128.97 (С_аром), 129.09 (С_аром), 129.53(С³), 131.75 (С⁵), 132.77 (С_аром), 133.76 (С_аром). Масс-спектр m/z=289 [М]⁺. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. C₂₁H₂₃N. Вычислено, С 86.15, Н 8.01.

Спектральные характеристики 3-гексил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1в).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3442, 3059, 2954, 2925, 2856, 1606, 1519, 1456, 1265, 758, 695. Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С¹¹, СН₃, J=8 Гц), 1.34 м (4Н, С^9,10Н₂), 1.42 м (2Н, С⁸Н₂), 1.67 пент (2Н, С⁷Н₂, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С⁶Н₂, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, С⁴Н=С, J=4 Гц), 7.23-7.54 м (10Н, СН_аром), 8.28 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д. : 14.33(С¹¹), 22.88 (С¹⁰), 26.80 (С⁶), 29.59 (С⁸), 31.33 (С⁷), 32.00 (С⁹), 108.55(С⁴), 123.82 (С_аром), 123.98 (С²), 126.33 (С_аром), 126.55 (С_аром), 126.99 (С_аром), 128.98 (С_аром), 129.10 (С_аром), 129.53 (С³), 131.76 (С⁵), 132.79 (С_аром), 133.78 (С_аром). Масс-спектр m/z=303 [М]⁺. Найдено, (%): С 87.40, Н 8.22. C₂₂H₂₅N. Вычислено, С 87.08, Н 8.30.

Спектральные характеристики 3-октил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1 г).

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С¹³, СН₃, J=8 Гц), 1.22-1.42 м (8Н, С^8,9,10,11,12Н₂), 1.67 пент (2Н, С⁷Н₂, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С⁶Н₂, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, С⁴Н=С, J=4 Гц), 7.22-7.56 м (10Н, СН_аром), 8.29 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д.: 14.12 (С¹³), 22.66 (С¹¹), 26.57 (С⁶), 29.31 (С¹⁰), 29.52 (С⁹), 29.69 (С⁸), 31.14 (С⁷), 31.91 (С¹¹), 108.33 (С⁴), 123.60 (С_аром), 123.76 (С²), 126.11 (С_аром), 126.33 (С_аром), 126.77 (С_аром), 128.76 (С_аром), 128.88 (С_аром), 129.92 (С³), 131.75 (С⁵), 132.62 (С_аром), 133.10 (С_аром). Масс-спектр m/z=331 [М]⁺. Найдено, (%): С 86.69, Н 8.74. C₂₄H₂₉N. Вычислено, С 86.96, Н 8.82.

Спектральные характеристики 2,3,5-трифенил-1H-пиррола (1 г).

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ м.д. : 6.57 д (1Н, С⁴Н=С, J=2.4 Гц), 7.25-7.70 м (15Н, СН_аром), 8.50 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ м.д. : 108.60 (С⁴), 123.82 2С (С_аром., С₂), 125.97 (С_аром), 126.55 (С_аром), 127.00 (С_аром), 127.52 (С_аром), 128.36 (С_аром), 129.34 (С³), 132.25 (С⁵), 133.10 (С_аром), 136.38 (С_аром). Масс-спектр m/z=295 [М]⁺. Найдено, (%): С 89.31, Н 5.86. C₂₂H₁₇N. Вычислено, С 89.46, Н 5.80.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Реакции проводили при комнатной температуре в тетрагидрофуране.

Способ получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов общей формулы (1)

где R=С₄Н₉, С₅Н₁₁, C₆H₁₃, C₈H₁₇, Ph,

характеризующийся тем, что терминальные ацетилены общей формулы RC≡CH (где R - указанное выше) подвергают взаимодействию с бензонитрилом (PhCN) и этилалюминийдихлоридом (EtAlCl₂) в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂ и BF₃⋅Et₂O в мольном соотношении RC≡CH:PhCN:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂:BF₃⋅Et₂O=10:20:(20-30):(16-20):(0.8-1.2):1, в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении, в течение 4-8 ч.