Группа изобретений относится к области ядерной медицины. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоит из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 7 мг, восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата - 11,4 мг, эмульгатора - полисорбата-80 - 1,25 мг, полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 5-10 мкм - 5 мг, трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na-виннокислого (тартрат K, Na) - 10 мг, при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано. Также раскрыт последовательный трехэтапный способ получения суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии. Группа изобретений обеспечивает лечение воспалительных заболеваний суставов. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Описание изобретения:

Радиофармацевтическая композиция для терапии воспалительных заболеваний суставов на основе радионуклида ¹⁸⁸Re и микросфер альбумина крови человека, а также состав и способ её получения.

Настоящее изобретение относится к ядерной медицине в общем и к радиофармацевтическим терапевтическим препаратам в частном. В качестве изобретения будет рассмотрен состав и способ получения суспензии полипептидных макромолекул диаметром 5-10 мкм, меченных радионуклидом рения (¹⁸⁸Re), а также способ применения полученной радиофармацевтической композиции в целях терапии ревматоидных заболеваний суставов.

На протяжении более четырех десятилетий радиосиновиортез (РСО) является доказанным важным методом для местного лечения хронических воспалительных заболеваний суставов в контексте медицинских и ортопедических достижений. Термин радиосиновиортез был создан Delbarre и др. [1] и означает восстановление (ортез) синовиальной оболочки под действием ионизирующего излучения. При внутрисуставном введении радиофармпрепаратов для РСО происходит локализация радиофармацевтического препарата (РФП) внутри сустава, что оказывает благоприятное воздействие на воспалительные процессы синовиальной оболочки. Терапевтический эффект достигается благодаря благотворному воздействию ионизирующего излучения на синовиальную пролиферацию, тормозя ее развитие и приводя к дальнейшему регрессу с последующим фиброзным уплотнением. Как результат - уменьшение воспалений в суставе и снижение болей.

В литературе можно встретить термин «радиосиновэктомия» - синоним термина «радиосиновиортез».

Первые описания метода принадлежат Ишидо (у животных) [2] и Fellinger и Schmid (применительно к людям) [3].

При локальном применении радиоактивных веществ, предпринимается попытка воздействовать на болезненный деструктивный процесс в суставе, что является альтернативой хирургической синовэктомии. В основном, РСО предназначен для местного лечения практически всех видов хронических синовитов. Основными показаниями для РСО являются ревматоидный артрит, серонегативная спондилоартропатия, гемартроз при гемофилии, рецидивирующий внутрисуставной выпот (после артроскопии), пигментный виллонодулярный синовит, остеоартроз, после суставного протезирования и недифференцированные артриты. Большое исследование было проведено Kresnik и др. [4] на 2190 пролеченных суставов и показало высокую терапевтическую эффективность (73 ± 17) %. Наибольшее число ответов на лечение было получено при гемофилическом артрите. Помимо снижения воспалений при артритах, РСО позволяет привести к уменьшению гиперваскуляризации синовиальной оболочки с последующим значительным снижением эпизодов кровотечений. Ответ на ревматоидный артрит был ниже и зависел от стадии заболевания. Эффективность (73 ± 12) % была зарегистрирована у пациентов с первой стадией синартроза по классификации Стейнброкера и со значениями (52 ± 24) % у больных с третьей стадией (табл. 1). Для получения оптимального эффекта пациент должен получить лечение как можно раньше, насколько это возможно, для предотвращения развития артрита.

Таблица 1 – Ответ на лечение методом радиосиновэктомии различных суставов из исследования Kresnik и др.

Вид заболевания	Ответ на лечение (%)
Общее число	73 ± 17
Ревматоидный артрит	65 ± 15
Остеоартрит	52 ± 15
Гемофилический артрит	91 ± 4
I стадия РА	73 ± 12
II стадия РА	64 ± 17
III стадия РА	52 ± 24

Наиболее распространенными радиофармацевтическими препаратами, используемыми для РСО, являются: коллоид цитрата иттрия (⁹⁰Y) для коленных суставов, рений (¹⁸⁶Re) сульфид коллоид для средних суставов и эрбия (¹⁶⁹Er) цитрат коллоид для мелких суставов с оптимальным размером частиц от 2 мкм до 10 мкм [5]. Множество различных бета-излучающих радионуклидов применялись для мечения коллоидов и потенциально могут быть использованы для РСО в составе РФП (табл. 2).

Таблица 2 – Физические характеристики используемых радиоизотопов для радиосиновэктомии.

Радионуклид	β E_max,МэВ	γ - излучение, % (кэВ)	Пробег в ткани, макс, мм	Глубина эффективного прохождения, мин, мм	Период полураспада Дни (д) Часы (ч)	Применяемая активность^*из литературы (МБк)
Иттрий–90	2,26	-	11,0	3,6	2,7 д	185 – 250
Рений–186	0,98	9 (137)	3,7	1,2	3,7 д	37 – 185
Эрбий–169	0,34	-	1,0	0,3	9,5 д	15 – 37
Рений–188	2,10	15 (155)	11,0	3,8	17,0 ч	555 – 920
Гольмий–166	1,84	6 (81)	8,4	3,3	26,9 ч	1,111
Диспрозий–165	1,30	4 (90)	5,7	1,3	2,3 ч	9,990
Золото–198	0,95	95 (412)	3,9	1,0	2,7 д	18 - 370
Самарий–153	0,81	28 (103)	2,5	0,8	46,8 ч	590

Из мирового уровня техники известно использование вышеуказанных радионуклидов, в частности радионуклида ¹⁸⁸Re, в качестве действующего вещества в составе РПФ при РСО. В основном для этих целей применяются неорганические коллоиды ¹⁸⁸Re различного состава.

Так, например, известен способ получения радиофармацевтической композиции на основе радионуклида ¹⁸⁸Re в виде оловянного коллоида [6]. В данном патенте защищается способ получения радиофармацевтической композиции из предварительно подготовленного набора реагентов и раствора натрия перрената (¹⁸⁸Re), получаемого из ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re генератора. В основе данного способа лежит использование двух флаконов с вспомогательными лиофилизированными реагентами. В одном из флаконов находится олова дихлорид дигидрат и полисорбат-80, обеспечивающие образование коллоида с включенным в его состав радионуклидом рения-188. В другом флаконе находится стабилизатор рН. Последовательное смешение содержимого двух флаконов с элюатом ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re генератора приводит к получению радиофармацевтической композиции, действующим веществом которой являются коллоидные частицы, содержащие радионуклид ¹⁸⁸Re. Образованные частицы находятся в изотоническом 0,9 % физиологическом растворе. Их размер лежит в диапазоне от 2 до 10 мкм (приемлемый размер частиц для проведения внутрисуставной инъекции) с выходом мечения более 80 %, радиохимическая чистота препарата более 90 %, рН готовой композиции лежит в интервале 3,2 – 5,9. Параметр выхода мечения частиц в заданном диапазоне очень важен, так как частицы с размерами менее 2 мкм имеют повышенную вероятность выхода из области сустава, диффундируя в теле пациента, что приводит к увеличению необоснованных лучевых нагрузок при проведении РСО. Но в данном случае, образование частиц нужного размера носит статистический характер, так как их формирование происходит в ходе реакции из низкомолекулярных продуктов. В защищаемом нами изобретении будет использован более узкий диапазон частиц, а именно – от 5 до 10 мкм, что уменьшит вероятность выхода радиоактивности из сустава. Обеспечить такой точный контроль будет возможно благодаря использованию полипептидного носителя уже заданного размера, в состав которого будет инкорпорировать радионуклид ¹⁸⁸Re, что, в свою очередь, позволит добиться выхода мечения более 95 %.

В качестве таких полипептидных макромолекул возможно использовать микросферы альбумина крови человека, применение которых в качестве носителя радионуклидов в составе РФП уже не одно десятилетие изучается в мировой практике, в первую очередь по причине их сродства с организмом человека.

Авторами заявки на патент на изобретение [7] защищается состав и способ получения радиофармацевтического препарата на основе радионуклида рения-188 или рения-186 и микросфер альбумина крови человека диаметром от 20 до 40 мкм, а также возможность осуществления прикладного применения полученной радиофармацевтической композиции в целях терапии нерезектабельных злокачественных образований в печени. В основе состава лежит использование трех флаконов с лиофилизированными вспомогательными веществами, последовательное смешение которых приводит к образованию инъекционной формы препарата, что является основой способа получения, защищаемого в заявке на патент. Образованный препарат состоит из микросфер альбумина крови человека с инкорпорированными в состав полипептидной молекулы ионами рения-188 (получают из ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re генератора, либо из стационарного экстрактора) или рения-186 (получают в ядерном реакторе). Размеры образовавшихся частиц способствуют проведению трансартериальной радиоэмболизации капилляров, питающих клетки карциномы печени. Таким образом, синергетическое воздействие уменьшения кровоснабжения опухолевых клеток с локальным воздействием ионизирующего излучения приводит к целевым цитотоксическим эффектам. В данной заявке защищается использование микросфер альбумина крови человека, меченных радионуклидом ¹⁸⁸Re, как и в настоящей формируемой заявке на патент, однако, принципиальная разница заключается в составе наборов для приготовления радиофармацевтической композиции, а именно в количестве реагентов, а также в диаметре меченых микросфер. Как следствие, отличается и дальнейшее практическое применение готового РФП.

Также известен способ получения меченных радионуклидами рения-188 или рения-186 микросфер сывороточного альбумина крови человека, где рений на пригодной для мечения микросфер альбумина стадии находится в виде Re-трикарбонил иона (^186/188Re-(H₂O)₃(CO)₃)⁺) [8], образование которого происходит за счет взаимодействия ^186/188ReO₄^- c BH₃NH₃ в качестве восстановителя в атмосфере монооксида углерода. Данный способ способен усложнить процесс производства готового РФП, так как необходимо проводить работы в атмосфере монооксида углерода. В защищаемом нами способе получения меченых радионуклидом ¹⁸⁸Re микросфер, такая необходимость отсутствует.

Стоит отметить патент [9], в котором в качестве потенциальных носителей радионуклида ¹⁸⁸Re выступают не только микросферы сывороточного альбумина крови человека, но полипептидные молекулы в общем, в составе которых не менее 6 % аминокислот содержат сульфгидрильную группу в боковой цепи. Данная белковая композиция предварительно обрабатывается восстанавливающим агентом, способным восстанавливать дисульфиды до сульфгидрилов перед радиомечением. Согласно формуле изобретения защищается пептидная композиция, содержащая в качестве бета-излучателя радиоактивный изотоп Re-186, Re-188, или комбинацию Re-186 и Re-188. Указанная композиция предполагает по существу: сферическую форму микросферы радиоизотопно меченого белка (пептида) сферической формы, применяемые в целях проведения лучевой терапии млекопитающего. Сферические микросферы содержат радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из Re-186, Re-188 или сочетания Re-186 и Re-188; указанные микросферы имеют диаметр от 10 до 30 мкм. По описанию изобретения белок - в том числе, альбумин. Однако размер меченных рением-188 микросфер, лежащий в защищаемом нами интервале, является оптимальным для проведения именно РСО, так как превышение диаметра более 10 мкм может способствовать увеличению сложности захвата микросфер макрофагами внутренней поверхности синовиальной оболочки сустава.

В задачи настоящего изобретения входит создание суспензии полипептидных макромолекул, меченных изотопом ¹⁸⁸Re, для целей ядерной медицины с устранением вышеизложенных недостатков уже имеющихся в мировой практике разработок, с дальнейшим применением полученной радиофармацевтической композиции в целях терапии воспалительных заболеваний суставов.

В качестве первого объекта изобретения будет рассмотрен состав набора для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц. Набор для приготовления РФП состоит из трех флаконов из дрота для лекарственных средств вместимостью 10 мл, герметично укупоренных резиновыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками. На каждый из флаконов набора нанесена этикетка с обозначением номера и серии. В каждом флаконе реагенты находятся в лиофилизированной форме (табл. 3). Содержимое каждого флакона стерильно.

Таблица 3. Состав набора лиофилизатов для приготовления суспензии микросфер альбумина, меченных радионуклидом ¹⁸⁸Re активностью от 37 до 1000 МБк.

Наименование лиофилизатов	Флакон № 1	Флакон № 2	Флакон № 3
Аскорбиновая кислота, мг	SnCl₂2H₂O, мг	МСА 5-10 мкм, мг	Твин-80, мг	K,Na виннокислый, мг
Набор лиофилизатов для изготовления	7	11,4	5	1,25	10,0

Во флаконе № 1 содержится стерильный лиофилизат смеси восстановителя – дихлорида олова 2-х водного (SnCl₂^.2H₂O) и антиоксиданта – аскорбиновой кислоты (C₆H₈O₆). Олова дихлорид 2-х водный является восстановителем рения до более низкого валентного состояния.

Во флаконе № 2 содержится стерильный лиофилизат смеси носителя атомов радионуклида – микросфер альбумина человека диаметром от 5 до 10 мкм и эмульгатора – полисорбата-80 (C₆₄H₁₂₄O₂₆). МСА представляют собой сферические монолитные частицы с зеркальной поверхностью, плотность их составляет (1,26 ± 0,12) г/см3. В 5 мг МСА содержится (28 500 000 ± 545 000) шт., средний радиус МСА ~7,5 мкм. Tween-80 в составе компонентов для приготовления суспензии используется для улучшения смачиваемости микросфер альбумина, так как их поверхность обладает гидрофобными свойствами.

Во флаконе № 3 содержится стерильный лиофилизат трансхелатора и стабилизатора рН. Для этих целей используется соль тартрат-Na, K (натрий-калий виннокислый), который является лигандом, образующим комплекс с ¹⁸⁸Re с низкой константой стабильности с последующим перелигандирующим свойством. Кроме этого, натрий-калий виннокислый является реагентом, поддерживающим буфферность реакционной смеси и выполняющий роль стабилизатора pH.

Следующим объектом защиты является способ приготовления инъекционной формы готового РФП на основе микросфер альбумина крови человека 5-10 мкм и рения-188, состоящий из трех этапов:

Этап № 1

Изотонический раствор натрия перрената (¹⁸⁸Re) объемом от 2 до 4 мл и активностью от 37 до 1300 МБк/флакон путем прокола резиновой пробки переносится одноразовым стерильным шприцем в флакон со стерильным лиофилизатом № 1, который затем устанавливается в шейкер с частотой вращения 100-150 об/мин на 5 минут. В результате во флаконе № 1 образуется раствор с величиной рН от 1,5 до 2,5.

Этап № 2

По завершении предыдущего этапа образовавшийся во флаконе № 1 раствор путем прокола резиновой пробки отбирают одноразовым стерильным шприцем. Как только весь раствор собран, снимают иглу и на шприц одевают мембранный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, устанавливают новую иглу и фильтруют содержимое шприца путем прокола резиновой пробки во флакон со стерильным лиофилизатом № 2, обеспечивая таким образом дополнительную стерилизацию раствора, попадающего во флакон № 2. Затем флакон № 2 помещают в печку, где нагревают при температуре 90-99 ^оС, периодически перемешивая. Время нагрева зависит от объема нагреваемого раствора, при величине в 2 мл время нагрева составляет 1 час, при 3-х мл - полтора часа, а при 4-х мл - 2 часа. Такой интервал нагрева объясняется уменьшением концентрации реагирующих веществ, а значит необходимостью продления времени реакции для достижения схожих результатов. По завершении нагрева во флаконе № 2 образуется суспензия микросфер альбумина, меченных изотопом рения на 60-80 %, значение рН раствора находится в интервале от 1,5 до 2,5.

Этап № 3

По завершении предыдущего этапа, флакон № 2 достают из печки и оставляют остывать при комнатной температуре на 10-20 минут. Остывшую суспензию путем прокола резиновой пробки отбирают стерильным одноразовым шприцем и переносят во флакон с лиофилизатом № 3, который затем помещают в шейкер на 10 мин при частоте оборотов 100 об/мин. После перемешивания образуется суспензия микросфер альбумина с выходом реакции мечения не менее 95 %, величина рН надосадочной жидкости лежит в интервале от 2,5 до 3,5. Содержимое флакона № 3 представляет собой готовую инъекционную форму радиофармацевтической композиции.

В результате была получена суспензия полипептидных макромолекул (МСА), меченных радионуклидом ¹⁸⁸Re, состав которой приведен в табл. 4.

Таблица 4. Состав набора лиофилизатов для приготовления суспензии микросфер альбумина, меченных радионуклидом ¹⁸⁸Re активностью от 37 до 1000 МБк.

Рений-188	37 – 1000 МБк
Микросферы альбумина	1,25–2,5 мг
Аскорбиновая кислота	1,75–3,5 мг
Олова дихлорид 2-х водный	2,85–5,7 мг
Полисорбат-80	0, 312–0,625 мг
Калий-натрий виннокислый 4-х водный	2,5–5,0 мг
Натрия хлорид	9,0 мг
Вода для инъекций	1 мл.

Была исследована возможность использования суспензии микросфер альбумина 5 – 10 мкм, меченных радионуклидом ¹⁸⁸Re, в медицинских целях в качестве потенциального радиофармацевтического препарата терапевтического назначения. МСА, меченные изотопом ¹⁸⁸Re, были исследованы на лабораторных животных (кролики 6 шт., самки весом 1,5 кг в среднем, и крысы 24 шт., самки весом 180 г в среднем) с искусственно созданной моделью острого асептического синовита коленного сустава у половины животных из каждой группы. Для выполнения исследований крысам интраартикулярно в сустав вводили 0,05 мл препарата с объемной активностью 70,8 МБк/мл, дозировка для кроликов составила 0,1 мл препарата с объемной активностью 192,0 МБк/мл, т.е. 3,6 и 19,2 МБк на животное соответственно.

Полученные данные показали, что после внутрисуставного введения исследуемого РФП интактным крысам, большая часть активности (через 3 ч более 95 %, в остальные временные точки – более 97 %) оставалась фиксированной в суставе на протяжении 72 часов исследования. Накопление в здоровых органах и тканях не превышало 0,5-0,8 %. Схожие результаты были получены для животных с моделью патологии коленного сустава. Таким образом, можно говорить о том, что размер меченных микросфер является оптимальным для фиксации источника ионизирующего излучения в целевом органе, а именно в суставе. Основным источником дозовых нагрузок на здоровые ткани, с большой долей вероятности, были несвязанные ионы ¹⁸⁸Re, диффундирующие из полости сустава (один из показателей качества готового РФП – это выход мечения не менее 95 %).

Терапевтическая эффективность РФП на основе микросфер альбумина 5-10 мкм с рением-188 в организме животных с модельной патологией была тоже изучена. Исследования терапевтической эффективности РФП «МСА 5-10 мкм, ¹⁸⁸Re» показали эффективность внутрисуставного введения РФП по критериям снижения болевой чувствительности пораженной конечности у крыс и положительной динамики восстановления двигательной активности у кроликов в течение 7 дней.

Таким образом, защищаемый состав лиофилизированных наборов для приготовления, а также способ получения радиофармацевтического препарата на основе микросфер альбумина крови человека и β- эмиттирующего радионуклида рений-188 можно считать потенциальным лекарственным средством для терапии суставных заболеваний. Результаты исследований на животных подтверждают его функциональную пригодность и безопасность применения.

Литература:

1. Delbarre F., Cayla J., Menkes C.J., Aignan J., Roucayrol J.C., Ingrand J. La synoviorthèse par les radioisotopes.// Presse Med. Vol. 76, 1045–1050, 1968.

2. Ishido C., Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.// Strahlentherapie Vol. 15, 537–544, 1923.

3. Fellinger K., Schmid J., Die lokale Behandlung der rheumatischen Erkrankungen.// Wiener Z Inn Med. Vol. 33, 351–363, 1952.

4. Kresnik E., Mikosch P., Clinical outcome of radiosynoviorthesis: a meta-analysis including 2190 treated joints.// Nucl Med Commun Vol. 23, 683–688, 2002.

5. Schneider P., Farahati J., Reiners C., Radiosynovectomy in Rheumatology, Orthopedics, and Hemophilia// J. of Nuc. Med.// Vol. 46, 48S-54S, 2005.

6. Кодина Г.Е., Малышева А.О., Клементьева О.Е., Лямцева Е.А., Таратоненкова Н.А., Вороницкая Н.Н., Симоненко Н.П., Графскова Т.А., Радиофармацевтическая композиция для радиосиновэктомии и способ ее получения, патент РФ № 2624237.

7. Зверев А.В., Дороватовский С.А., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Галкин В.Н., Каприн А.Д., Радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень, а также состав и способ его получения, заявка на патент РФ № 2017135839.

8. Yu Chia-Yu, Lee Te-Wei, Chen Su-Jung, Chen Liang-Cheng, Lin Chen-Hong, Method for making Rhenium-186/188 labeled human serum albumin microspheres and kit for making the same and method for using the kit, US 2013172532.

9. Day D.E., Ehrhard G. J., Zinn K. R., Radiolabeled protein composition and method for radiation synovectomy, US 5403573

1. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения, состоящий из вспомогательных реагентов: антиоксиданта - аскорбиновой кислоты в количестве 7 мг, восстановителя рения до более низкого валентного состояния - хлорида олова дигидрата в количестве 11,4 мг, эмульгатора - полисорбата-80 в количестве 1,25 мг, полипептидного носителя радионуклидов - микросфер альбумина крови человека диаметром 5-10 мкм в количестве 5 мг, трансхелатора и стабилизатора рН - K,Na-виннокислого (тартрат K, Na) в количестве 10 мг, при этом все вспомогательные реагенты расфасованы по трем флаконам: во флаконе №1 содержится смесь восстановителя и антиоксиданта, во флаконе №2 содержится смесь полипептидного носителя атомов радионуклида и эмульгатора, во флаконе №3 содержится трансхелатор и стабилизатор рН, при этом содержимое каждого флакона стерильно и лиофилизировано.

2. Набор для приготовления суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, находящихся в изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, меченных изотопом рения согласно п. 1, где в качестве изотопа рения используется радионуклид ¹⁸⁸Re.

3. Последовательный трехэтапный способ получения суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц для радиосиновэктомии из набора по п. 1, в котором:

на первом этапе радионуклид рения переносится во флакон №1 с последующим перемешиванием флакона №1 в течение 5 минут при частоте оборотов шейкера от 100 до 150 об/мин, при этом величина рН раствора во флаконе №1 по окончании первого этапа находится в интервале от 1,5 до 2,5;

на втором этапе содержимое флакона №1 после осуществления первого этапа переносится во флакон №2 через мембранный фильтр с порами 0,22 мкм, после чего содержимое флакона №2 периодически перемешивается при температуре от 90 до 99°С в течение 60 мин, если объем реакционной смеси составляет 2 мл; 90 мин, если объем реакционной смеси составляет 3 мл; 120 мин, если объем реакционной смеси составляет 4 мл; при этом величина рН раствора во флаконе №2 по окончании второго этапа находится в интервале от 1,5 до 2,5, а значение выхода реакции мечения полимерных биодеградабельных микрочастиц радионуклидом принадлежит интервалу от 60 до 80%;

на третьем этапе содержимое флакона №2, после осуществления второго этапа, охлаждается до температуры окружающей среды, а затем переносится во флакон №3 с последующим перемешиванием в течение 10 минут при частоте оборотов от 50 до 120 об/мин, при этом по окончании третьего этапа содержимое флакона №3 представляет собой суспензию биодеградабельных полимерных микрочастиц, меченных радионуклидом рения-188 с величиной рН в интервале от 2 до 5, с выходом реакции мечения не менее 95%.

4. Последовательный трехэтапный способ получения суспензии полипептидных биодеградабельных микрочастиц, меченных изотопом рения согласно п. 3, в котором раствор изотопа рения представляет собой изотонический водный раствор 0,9%-ного хлорида натрия объемом от 2 до 4 мл, содержащий радионуклид ¹⁸⁸Re с объемной активностью от 37 МБк/мл до 3,7 ГБк/мл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения магнитных липосом. Способ получения магнитных липосом включает получение суспензии, включающей фосфатидилхолин и магнитные наночастицы, ее обработку ультразвуком и последующую повторяющуюся процедуру ее замораживания-оттаивания, в качестве магнитных наночастиц используют наночастицы магнетита в форме водного золя, где повторяющаяся процедура замораживания-оттаивания включает замораживание указанной суспензии при температуре жидкого азота, последующее ее плавное оттаивание при комнатной температуре и дополнительно включает ее последующую обработку ультразвуком мощностью 70 Вт и частотой 40 кГц при температуре 20-30°С в течение 5-15 мин, при этом указанную процедуру повторяют не менее трех раз.

Замещенные диаминокарбоксамидные и диаминокарбонитрильные производные пиримидинов, их композиции и способы лечения с их помощью // 2697712

Изобретение относится к применению диаминопиримидинового соединения формулы I или IB, или его фармацевтически приемлемой соли, или его дейтерированной формы. Соединения обладают свойствами ингибитора JNK1, JNK2, IL2 или TNFα и предназначены для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неалкогольного стеатогепатита, фиброза почек, воспаления, гиперплазии, некроза или волчанки.

Производное резорцина в качестве ингибитора hsp90 // 2697703

Изобретение относится к производному резорцина формулы (I) в качестве ингибитора HSP90 и к его фармацевтически приемлемым солям, способу его получения, фармацевтической композиции на его основе, его применению для получения лекарственного препарата лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, и нейродегенеративных заболеваний, опосредованных активностью белка теплового шока HSP90.

Новые производные peg // 2697551

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли где R1 представляет собой простую связь, -N(R3)(CH2)n1CO- или -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- (где R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; R4 и R5 связаны вместе и представляют собой алкиленовую группу, имеющую 1-4 атома углерода; и n1, n2 и n3 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, каждый равен целому числу от 1 до 3); R2 представляет собой (2'-циано-2'-дезокси-β-D-арабинофуранозил)цитозин или группу формул (b), (d), (e) или (f) , , , ,где R15 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода; и R16 представляет собой атом водорода или алканоильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода; m равен числу от 10 до 1000; и стрелка обозначает место связывания.

Композиции, содержащие анти-сеасам 1 и анти-pd антитела для терапии рака // 2697522

Группа изобретений относится к лечению злокачественного новообразования. Комбинация для раздельного введения содержит фармацевтическую композицию, содержащую моноклональное анти-CEACAM1 антитело человека или его антигенсвязывающий фрагмент; и фармацевтическую композицию, содержащую моноклональное антитело против одного из PD-1 человека, PD-L1 человека и PD-L2 человека, или его антигенсвязывающий фрагмент; где указанное моноклональное антитело способно ингибировать или блокировать взаимодействие PD-1 с по меньшей мере одним из его лигандов.

Кристаллы азабициклического соединения // 2697521

Изобретение относится к кристаллической форме II 3-этил-4-{3-изопропил-4-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-ил}бензамида, которая является стабильной и обладает способностью к всасыванию в полости рта.

Средство пептидной природы, включающее псма-связывающий лиганд на основе производного мочевины, способ его получения и применение для получения конъюгата с лекарственным и диагностическим агентом // 2697519

Настоящее изобретение относится к веществу общей формулы (I),где n=3-5; X, Y, Z независимо друг от друга представляют собой F, Cl, Br, Н; R = ОН, Н;R1 = Н, Br. Также изобретение относится к способу получения такого вещества, к его применению для получения конъюгата с лекарственным или диагностическим агентом для диагностики или лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими простатический специфический мембранный антиген (ПСМА), а также к самому конъюгату.

Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях // 2697480

Способ облегчения или лечения симптомов ракового заболевания и/или эффектов химиотерапии или ингибиторов киназ. Описано применение диеты для лечения ракового заболевания у субъекта, причем диета включает: получение субъектом малокалорийной диеты в течение первого временного периода от 3 до 14 дней, причем малокалорийная диета обеспечивает не более 1000 ккал в день, где субъекту вводят ингибитор киназы до, в продолжение или после получения субъектом малокалорийной диеты и где малокалорийная диета включает компонент диеты 1-го дня, который по меньшей мере на 90% имеет растительное происхождение.

Препарат противораковой вакцины, содержащий пептид wt1, в форме ленты трансдермального введения // 2697443

Изобретение относится к области биотехнологии, иммунологии и медицины. Предложен препарат противораковой вакцины в форме ленты для применения в индукции клеточного иммунитета против рака со сверхэкспрессией гена WT1.

1-адамантил-3-(((1r,4as,10ar)-7-изопропил-1,4а-диметил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидрофенантрен-1-ил)метил)мочевина, проявляющая ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека и увеличивающая активность темозоломида в отношении клеток глиобластомы // 2697409

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, представляющему собой 1-адамантил-3-(((1R,4аS,10аR)-7-изопропил-1,4а-диметил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидрофенантрен-1-ил)метил)мочевину формулы I.

Наноструктуры и их применения // 2684777

Группа изобретений относится к глобулярным наноструктурам для нацеленной доставки радионуклидов. Наноструктура имеет гидродинамический диаметр 8-40 нм, содержит центральную часть, периферийную часть и радионуклид, образуя хелатный комплекс, центральная часть содержит сшитую полимерную каркасную структуру и/или разветвленную полимерную каркасную структуру из мономерных звеньев и хелатообразующие группы, мономерные звенья представляют собой 1,1-бис(триэтоксисилипропил)-1,1-бис(диметилфосфонато)метан или полиэтиленимин; периферийная часть содержит синтетический полимерный материал, ковалентно присоединенный к центральной части, который является гидрофильным, биологически инертным, электрически нейтральным или цвиттер-ионным, и представляет собой поли(этиленоксид)-силаны или полиэтиленгликоль.

Способ ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких // 2680460

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии, и можел быть использовано для ранней диагностики хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Способ диагностики опухоли // 2657761

Изобретение относится к области медицины и предназначено для диагностики опухоли. Предварительно наркотизированным животным в инфраорбитальный синус вводят радиофармацевтический препарат (РФП) на основе меченного технецием-99m доксорубицина в дозе 20 МБк внутривенно.

Способ приготовления радиоактивных повязок с радоном и дочерними продуктами распада радона // 2583141

Изобретение относится к медицине. Описан способ приготовления радиоактивных повязок с радоном и дочерними продуктами распада радона (ДПР) на основе марлевых салфеток, состоящий в том, что марлевые салфетки 40 мм на 60 мм помещают на 24 часа в герметически закрываемую емкость, объемом 0,5 л, наполненную искусственно приготовленным и поставляемым в радонолечебницу концентратом радона для ванн активностью от 3 МБк до 18 МБк для повязок активностью от 1 МБк до 6 МБк соответственно, которую встряхивают на шюттель-аппарате в течение 15 минут с периодичностью в 3 часа для равномерного распределения в марле ДПР радона.

Способ диагностики поражения регионарных лимфоузлов у больных раком предстательной железы // 2564965

Изобретение относится к медицине, радионуклидным и биопсийным методам диагностики у больных раком предстательной железы (ПЖ) и может быть использовано для диагностики поражения регионарных лимфоузлов путем радионуклидной визуализации и биопсии сигнальных лимфоузлов.

Способ приготовления реагента для получения меченного технецием-99м доксорубицина // 2563134

Изобретение относится к способу приготовления реагента для получения меченного технецием-99м доксорубицина. Способ включает приготовление солянокислого раствора олова (II) хлорида дигидрата, его смешивание с порошком доксорубицина гидрохлорида с добавлением 1 мл буферного раствора pH 4,01, замораживание полученной смеси при температуре жидкого азота, лиофильную сушку при температуре -50°C в вакууме - 0,0015 Торр, в течение не менее 20,5 часов, с последующим досушиванием в течение не менее 5,5 часов при температуре +16±2°C.

Способ диагностики инфильтративного туберкулеза легких, протекающего на фоне хронической обструктивной болезни легких // 2562714

Изобретение относится к медицине, радиодиагностике туберкулеза. Проводят вентиляционно-перфузионную пульмоносцинтиграфию с определением вентиляционно-перфузионного соотношения и альвеолярно-капиллярной проницаемости.

Способ биопсии сигнального лимфоузла у больных раком молочной железы // 2549488

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической онкологии и радионуклидной диагностике, и может использоваться при биопсии сигнальных лимфоузлов (СЛУ) у больных раком молочной железы.

Способ получения меченного технецием-99m наноколлоида // 2543654

Изобретение относится к способу получения меченного технецием-99m наноколлоида для радионуклидной диагностики. Заявленный способ включает приготовление исходной суспензии наноколлоида в 0,1% растворе додецилбензол сульфата натрия и пропускание ее через фильтр с диаметром пор 100 нм, введение в нее элюата технеция-99m, затем введение 0,20-0,25 мг аскорбиновой кислоты, 2,5-4,0 мг желатина и 0,02-0,03 мг олова (II) хлорида дигидрата из расчета на 1 мл смеси.

Композиция для лечения рака печени у людей на основе рения-188 и способ получения такой композиции // 2543342

Настоящее изобретение относится к области химиотерапии рака и представляет собой композицию для лечения рака печени у людей, включающую комплекс формулы [М(RCS3)2(RCS2)], где М представляет собой 188Re с активностью выше 3,7 ГБк, и липофильную органическую фазу, эмульгированную с водной фазой; а также способ получения данной композиции.

Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации // 2696492

Настоящее изобретение относится к дейтерированному соединению формулы (Ie): , где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500 и к дейтерированному соединению, которое представляет собой соединение: Также раскрыты фармацевтическая композиция для детекции амилоидных бляшек и/или агрегации белка tau у животного, содержащая указанные дейтерированные соединения, а также способы применения таких соединений для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животного, для детекции заболевания нервной системы, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животного, для детекции болезни Альцгеймера, связанной с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных.