Способ получения диастереомера (кяс-1,2-эпоксипропил)- фосфоповой кислоты

 

271411

ОП ИСАН И Е

И ЗОБ РЕ ТЕ НИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Кл. 12о, 26/01

МПК С 07f

Заявлено 29.Х.1968 (№ 1280157/23-4) Приоритет 30.Х.196?, 15.Ч.1968 и 20ХП1.1968, согласно заявкам ¹¹ 679203, 729445 и

753858, США

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547 118.07 (088.8) Опубликовано 12.Ч.1970. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 8.VIII.1970 вптс ббом Ой „,.„ кцб

Авторы изобретения

Иностранцы

Бартон Грант Кристенсен, Вильям Джозеф и Томас Роберт Беатти (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк анд Ко. Инк» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАСТЕРЕОМЕРА (ЦИС-1,2-3ПОКСИ ПРОПИЛ)-ФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к получению оптически активных изомеров (иис-1,2-:эпоксипропил)-фосфоновой кислоты и солей оптически активных форм ее, которые обладают высокой активностью против различных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов.

Предложен способ получения диастереоме.ров (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты, заключающийся в том, что рацемическую 10 смесь (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислогы или ее солей подвергают взаимодействию с оптически активным солеобразующим соединением, например оптически активным основанием. В качестве последнего применяют 15 амины, .производные гидразина, гидразиды, фо фины, арсины, стибины, сульфоксиды, алкалоиды, аминокислоты, аминотерпены, аминостероиды, например (— )-хинин, (— )-бруцин, (+) -а-фенилэтиламин, (+) -амфетаин, / - (+) - 20 лизин, L- (+) -аргинин, (— ) -стрихнин, (— )морфин, (+) -кониин, (— ) -кокаин, (+) -цинхонин, (-,-) -п-бифенилил-и-нафтилфенилфосфин, йодистый (— ) -метилэтилфенилбензилфосфоний, (+) -метилэтилфениларсин, (— ) -фенил-о- 25 толил-а-толилстибин, (— ) -метилфенилсульфоксид и другие.

Из реакционной смеси образующиеся диастереомеры выделяются известными способами.

Например, один из них может быть .выделен 30 непосредственно з кристаллическом виде, а другой, остающийся в растворе, упариванием растворителя " последующей перекрнсталлизацией из подходящего растворителя. Образующиеся диастереомеры можно выделить и разделить с помощью хроматографии на колонке, нгпример, нг активированном угле, окиси алюминия, ионообменных смолах.

Пример 1. Аммонийную соль рацемической (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (5 г; 0,032 моль) обрабатывают хинином (6 г; 0,0185 люль) в 200 мл метанола. Раствоп кочцентрируют до образования сиропа, остаток растворяют в 50 лтл метанола и вносят в качестве затравки несколько кристалликов хининовой соли (— ) -(цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты, после чего смесь оставляют стоять при комнатной температуре. При этом из раствора выпадает осадок кристаллической соли, который затем отделяют от маточного раствора декантированием. Твердую массу перемешивают с дополнительным количеством метанола, фильтруют, осадок на фильтре промывают последовательно этанолом и ацетоном и получают 3,2 г кристаллической соли хичина, имеющей температуру разложения 150 С. Фильтр ат упаривают до тех пор, пока не остается небольшой объем, в который затем вносят в качестве затравки несколько кристалликов хининовой соли (†)-(ттис-1,2271411 эпоксипропил) -фосфоно вой кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре. Кристаллическую соль, выпавшую из раствора, отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом и ацетоном, и после высушивания получают 3,2 г соли хинина, имеющей температуру разложения 150 С. Последнюю соль перекристаллизовь,вают из метанола. 3,2 г соли хинина, полученной при первой кристаллизации, описанной выше, тоже перекристаллизовываюг из метанола. Ооа перекристаллизованных продукта объединяют и перекоисталлизовывают снова из 30 лл метанола. Перекристаллизованный таким образом продукт еще раз перекристаллизовывают из 20 лл метанола, в результате получена чистая соль хинина и (— ) -(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. После этого 165 мл полученной хининовой соли вновь превращают в аммонийную соль уже оптически активной (— ) - (induc-1,2эпокснпропил)-фосфоновой кислоты, суспендируя хининовую соль в воде, с последующим прибавлением небольшого количества гидроокиси аммония. К полученной суспензии прибавляют небольшой объем хлороформа и водный слой, содержащий аммонийную соль, отделяют от органического слоя и сушат в замороженном состоянии при пониженном остаточном давлении. При этом в остатке получена аммонийная соль (†)-(цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Эту соль растворяют в

2 м.,г воды и измеряют удельное вращение плоскости поляризованного света в 0,5-дециметровой трубке. Оказалось, что полученный продукт имеет удельное вращение — 13,5 при длине волны 405 ммк.

К метанольному раствору 252 мг аммоннйной соли (— ) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, которая получена из хининовой соли по описанной выше методике, прибавляют 154 лг бензиламина. Раствор упаривают при температуре 60 С в токе азота для удаления аммиака, остаток растворяют в небольшом объеме метанола и охлаждают для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и после сушки на воздухе взвешивают.

Получено 122 лгг . соли .бензиламина и (†)-(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты с т, пл. 158 †1 C; (n) при 405 лглк составляет — 9,1 .

Пример 2. Моноаммонийную соль рацемической (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,5 г; 0,0032 люль) обраоатывают (+) -а-фенилэтилам ином (0,35 г; .0.0028 лголь) в 20 лл метанола. Раствор упаривают до получения сиропа, остаток растворяют в неболь-шом количестве метанола и вносят в полученный раствор в качестве затравки. несколько кристалликов соли (+) -а-фенилэтиламина и .(—.) - (quc-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 139 — 140 С. При стоянии пз ра. створа выпадает некоторое количество кристаллов. К суспензин прибавляют 5 я.г àllpãона, и смесь оставляют стоять для продолгке5

65 ния кристаллизации. Затем кристаллы отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и получают в итоге соль (+)-а-фенилэтиламина и (— ) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 131 — 132 С. После двух перекристаллизаций из метанола получено 30 мг этой соли с т. пл. 140 — 142 С.

П р им е р 3. Маточные растворы, оставшиеся после отделения соли хинина и (— )-(цис1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (см. пример 1) объединяют и концентрируют до получения небольшого оо.ьема. Концентрат суспендируют в воде, причем к водной суспензии прибавляют потом хлороформ и небольшое количество разбавленного раствора гидроокиси аммония. Водный слой, содержащий аммонийную соль (+) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, отделяют от органического слоя, и воду удаляют лиофилизацией, то есть сушат раствор в замороженном состоянии при пониженном остаточном давлении. В результате лиофилизации получена аммонийная соль смеси (+) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты и неоольшого количества (— ) -изомера в виде аморфного твердого продукта. Аммонийную соль (2,5 г; 0,016 моль) растворяют в

100 мл метанола, и к этому раствору прибавляют 1,7 г (— ) -а-фенилэтиламина. Раствор упаривают до образования сиропа, который ос авляют на некоторое время для того, чтобы он закристаллизовался. Процесс кристаллизации длится несколько дней, после чего выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают изопропанолом. В результате перекристаллизации кристаллического продукта пз смеси метанолизопропанола получена в чистом виде соль (— )-а-фенилэтиламина и (+)(uuc-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 140 С. Соль фенилэтиламина суспендируют в смеси хлороформа, воды и раствора гпдроокиси аммония, в результате чего (— )-афеннлэтиламин экстр агируется хлороформом.

После упаривания водного раствора получена диаммонийная соль (+) -(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества, имеющего удельное вращение +13,2 при длине волны поляризованного света 405 ллк.

П р им е р 4. Раствор 49,1 г монобензиламмонийной соли рацемической (цис-l,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты в 490 мл воды охлаждают до температуры 0 — 5 С и .пропускают через хроматографическую колонку, содержащую 330 лгл сильнокислотного сульфокатионита полистирольного типа (Дауэкс-50) .в кислой форме, который тоже был предварительно охлажден до температуры 0 — 2 С. Соль фосфоновой кислоты пропускают через катионообменную смолу со скоростью

20 — 40 лглl,чин. Затем колонку промывают

660 лл воды. имеющей температур 0 — 5 С, с той же скоростью. Раствор, вытекающии из колонки, объединяют и собирают в сосуд, где находится перемешиваемая смесь — 24,2 а (+)-u-фенилэтнламина в 100 мл воды. Затем

271411 рН раствора доводят до 4,8 путем постепенного и осторожного прибавления водного раствора (+) -и-фенилэтиламина. Г1олученный в результате раствор упаривают в вакууме до объема 95 — 100»гл и прибавляют достаточное количество .изопропанола (около 320»!л), нагретого предварительно до 70 С с таким расчетом, чтооы раствор содержал около 20% воды. Этот раствор нагревают при перемсшивании до температуры 75 — 79"С, а затем бысгро охлаждают до 60"С, после чего вносят в него в качестве затравки небольшое количество моно (+-) а-фенилэтиламмоний- (— ) — (ttuc-1,2-эпоксипропил) -фосфоната. Затем этот раствор охлаждают до температуры 0 — 3 "С и медленно перемешивают в течение 16 — 24 час. При этом наблюдается кристаллизация диастереомера, когорый затем отделяют от маточного раствора фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 40 .!!л холодного раствора изопропанол — вода (9: 1) и в конце 40 !гл холодного изопропанола. После этого полученный кристаллический продукт сушат при 40 C при пониженном остаточном давлении. Полученный таким образом (+) -и-фенилэтиламмоний- (— )(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат имеет т. пл.

129 — 132 С (определено в капилляре, внесенном,в блок, нагретый предварительно до

125 С, и затем поднимают температуру со скоростью 2 С в минуту. Продукт имеет удельное вращение (u) при температуре 28 С и дл1ьне волны, поляризованного света 405»t»!к равно — 2,6" (концентрация продукта в воде в процессе определения 5%). Перекристаллизация продукта из водного изопропанола позволила получить кри таллический продукт с т. пл.

133 — 136 С, имеющий, однако, то же самое дельное вращение, что и образец до перекристаллизации.

П р и м ер 5. Маточный раствор, полученный иос1е удаления кристаллического диастереомера в примере 4, концентрируют (путем упарп.вания при пониженном остаточном давлении) до объема порядка 40 лгл и прибавляют к нему 50 мл 2-пропанола. Затем эту смесь вновь концентрируют до объема 50 лл и о«лаждают.

При стоянии охлажденного растзсра наблюдается выпадение кристаллического осадка моно (+) -и-фенилэтиламмоний- (+) - (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоната, который отделяют от маточного раствора фильтрованием. После высушивания обнаружено, что получен ûé таким образом продукт имеет т. пл, 172 — 173 С, которую определяют в капилляре. Капилляр вносят в блок для определения температуры плавления, когда он уже нагрет до температуры 165 С, и поднимают темгпературу со скоростью 10 С в минуту. Продукт имеет удельное вращение (и) 405»гмк при 28 С (концентрация 5%; вода), равное +15,7, и (а) при 28 С (концентрация 5%; вода) +5,6:

П р и и ер 6. 1,1 л водного раствора 27,6 г рацемической (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной как описано в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, 5

65 прибавляют к суспензии 65 г «ин1ьна в 100 .!! l воды. Полученный рВсТВОр концентрир Iот 111 тем упаривания при пон11женном остаточном давл IIIIH до объема порядка 100 lt.t и прибавляют к этому объему 400 lt.ã изоиропанола.

Смесь нагревают до 60 С, затем о«лаждают до OrC и выпавший кристаллический осадок

«IIHHHoBoll соли (— ) - (tjttc-1,2-эпоксииропил)фосфоновой кислоты отделяют Or маточного раствора фильтрованием и затем высушивали.

Продукт имеет т. пл. 195 — 196"С и уделы!ос вращение при температуре 28 C и длине волны 405 !1,!гк (концентрац!1я измеряемого раствора С 5%; метанол) — 465,3 и (и) при

28"С (С 5%, метанол) равно — 135,8.

Пр им ер 7. При повторении процесса, описанного в примере 4, с той толькз разницей, что вместо (—, ) -и-фенилэтиламина используют (— ) -сг-фенилэтиламин, получен моно- (— ) -v.фенилэтиламмоний - (+) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат. Продукт имеет т. пл.

135 — 137=С, определенную в капилляре, который помещают в блок, предварительно нагретый до 125"С, и поднимают температуру со скоростью 10"Cв.мину.ту. .Удельное вращение диастереомерного продукта (а) при температуре 28 С и длине волны 405 !ь!1к (С 5%, вода) р авно — -2,6 .

Пример 8. Маточньш раствор, оставшийся после Отделен!! я кр истачт1!ческого диастере омера в примерс 7, концентрируют путем упарива;1ия в вакууме до обьема, равного примерно 40 !ь1, и прибавляют 50 !!л2-пропаиола.

Затем полученный раствор вновь концентрируют аналогичным образом до объема порядка

50»1л, этот концентрированньш раствор о«лаждают для кристаллизации моно (— ) -сг-фенилэтиламмоний - (— ) - (Qttc-1,2-эпоксипропил)фосфоната, который затем выделяют фильтрованиел! и Высушива!от. Как ookl3p I æeío, пол1ченный продукт имеет т. пл. 171 — 172=C (с разложением), опредсленную в капилляре, внесенном в блок, уже нагретый предварительно до 165 С, и поднимают температуру со скоростью 10 С в минуту. Удельное вращение (tt)

i родукга пр! температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405»1»гк (концентрация

С измеряемого раствора 0,5 0, водя) равно — 15,5 . Удельное вращение 28 С (С 5%; вода) составляет — 5,5 .

Пример 9. Водный раствор, содержащий

27,6 г рацем,ической (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты, полученный io методу, описанному в примере 4 из 49.1 г монобснзиламмонийнои соли, прибавляют к смеси 27 г (+)-амфетамина в 100 It.г воды, и полученный

3 результате раствор высушивают затем в вакууме. Высушенный продукт растворяют при нагревании в 160»!л эганола, и раствор о«лаждают для того, чтобы вызвать самопроизвольную кристаллизацию (+) -амфетамм оний- (— )(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната. Выпавший в осадок кристаллический продукт отделяют от матзчного раствора фильтрованием, тщательно отжимают на фильтре и сушат. Как

271411 обнаружено, высушенньш продукт имеет т. пл.

163,5 — 165 C и удельное вращение при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк (С 5%; вода), равное + 30,8 .

Пример 10. Водный раствор, содержащий

27,6 г рацемической (иис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, пз 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют 29,2 г 1-(+)лизина в 100 мл воды, и раствор упаривают при пониженном остаточном давлении досуха.

Остаток растворяют в смеси 3000 .ял смеси метанол-изопропанол (1: 1), из которого после охлаждения выпадает осадок соли 1-(+)-лизина и (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. Кристаллический продукт огфильтровывают, отжимают на фильтре и сушат. При определении. температуры плавления продукта найдено, что он,плавится в капилля,ре с разложением в области температур

165 — 195 С. Удельное вращение полученного диастереомера при температуре 28 С и длине волны, поляризованного света 405 л лк (С 5% в воде) оказалось равным +10,2, а удельное вращение (а1о 28 (С 5% в воде) =+3,9 .

Пр им ер 11. Водный раствор 27,6 г рацемической (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной

coJIH, прибавляют к 0,2 лоль L-трео-1-фенил1,3-диокси-2-пропиламина в 125 мл воды. 3атем полученный раствор упаривают досуха при пониженном остаточном давлении, и остаток растворяют в 280 лл 2-,пропанола. Полученный раствор охлаждают до 0 С и оставляют стоять до тех пор, пока продолжается кристаллизация L-трео-1-фенил-1,3-диокси-2-пропиламмонийной соли (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, которую затем отделяют от маточного раствора фильтрованием и сушат. Полученный таким образом кристаллический диастереомерный продукт им еет т. пл. 103 — 105 С и удельное вращение, измеренное при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ллк (концентрация измеряемого раствора С 5% в воде), равное

+47,1 . Удельное вращение (c!)o 28 С (С 5%; вода) равно +17,9, Пример 12. К водному раствору 27,6 г рацемической (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой .кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют (— ) -дегидроабиетиламич (0,2 моль) в 200 мл воды, и полученный раствор концентрируют (путем упаривания при пониженном остаточном давлении) примерно до 200 г. К этому концентрату прибавляют затем 800 мл изопропанола, и полученную в результате смесь нагревают до 60 С, после чего охлаждают до 0 С и оставляют стоять до завер|шения кристаллизации моно(— ) - дегидроабиетиламмоний (— ) - (иис-1,2эпокаипропил) -фосфоната. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и сушат.

Как найдено, температура плавления получен5

25 зо

65 ной диастереомерной соли находится в области

195 — 196 С, а удельное вращение, измеренное в 5%-ном водном растворе при температуре

28 С и длине волны поляризованного света

405 л,як, равняется +57,1, Удельное вращение при 28 С (С 5% вода) соответствует

+22,7 .

П р и м ер 13. 2,75 л водного раствора 27,6 г рацемнческой (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монооензиламмонийной соли, прибавляют к водному. раствору, содержащему 0,4 лоль гидроокиси натрия, а затем добавлгпот 0,2 моль три-(этилендиамин) - трииодида кобальта (оптически активное вещество с отрицательным вращением).

Полученный слегка мутноватый раствор немного подогревают для того, чтобы получить совершенно прозрачный раствор, и затем упаривают при пониженном остаточном давлении примерно до 800 г. К этому концентрату прибавляют 800 лл гетрагидрофурана, и полученный раствор охлаждают до 0 С. Выпавший кристаллический осадок соли (— ) -три- (этилендиамин) -трииодида кобальта и (— ) - (иис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты отделяют фильтрованием и сушат, Полученчый диастереомерный кристаллический продукт имеет т. пл. 270 — 275 С (с разложением).

П р и и е р 14. Водный раствор 13,8 г рацемической (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 25 г монобензиламмснийной соли, прибавляюг к 17,4 г 1-аргинина в 50 мл воды. Полученный раствор упаривают досуха пр t пониженном остаточном давлении и остаток суспендируют в 120 мл горячего изопропанола. Полученный таким образом изопропанольный раствор охлаждают до 0 С ю оставляют стоять до тех пор, пока не завершится кристаллизация соли 1 -аргинина и (— ) - (иис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, которую огделяют фильтрованием и высушивают до постоянного веса. Полученный таким образом продукт имеет т. пл, 213 С (с разложением) н удельное вращение, измеренное в 5%-ном водном растворе при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ял равное

+13,7 . Удельное вращение (и) о прн 28 С (С 5%, вода) равно +4,5 .

Пример 15. 1,1 л водного раствора, содержащего 27,6 г рацемической (иис-1,2-эпоксипропил) .фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанно» у в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийнои соли, прибавляют к водному раствору 16,1 г (+)-и-фенилэтиламина и

11,2 г триэтиламина в 100,ял воды. Полученный раствор, содержащий смешанные соли аминов, упаривают при пониженном остаточном давлении до тех пор, пока в остатке не остается примерно 30 лл. К водному концентрату прибавляют 160,ил и-пропанола. Полученный в результате раствор охлаждают с тем, чтобы вызвать кристаллизацию (+) -а-фенилэтиламмоний - (— ) - (иис-1,2-эпоксипропил)271411

10 фосфоната. Выпавший кристаллический осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и тщательно отжимают на фильтре.

Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из 150 мл и-пропанола при 0 С, и кристаллический осадок отделяют фильтрованием. Продукт промывают на фильтре три раза порциями по 5 мл холодного (О С) и-пропанола и сушат в вакууме до постоянного веса при температуре 40;С. Полученный таким образом чистый (+) -а-фенилэтиламмоний - (— ) - (цис - 1,2-эпоксипропил)фосфонат весит 18 г и имеет т. пл. 135 — 137 С.

Удельное вращение диастереоизомерной соли, измеренное в 5%-ном водном растворе, при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк, равно — 2,6 .

Пример 16. К раствору 527 г моно- (+) -афенилэтиламм опий — (— ) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната, взятого в форме моногидрата, в 3 л воды, прибавляют 116,5 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре с тем, чтобы получить рН конечного раствора порядка 9. К полученному раствору прибавляют раствор 335 г ацетата кальция в 1,3 л воды в течение .промежутка времени, превышающего 20 мин. Суспензию перемешивают при температуре 25 С в течение 45 мин, фильтруют, осадок на фильтре промывают 4 л воды и наконец высушивают .в вакууме при 50 С до посгоянного веса. Таким образом получена кальциевая соль (— )-(uur1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты в форме моногидрата. Этот продукт имеет удельное вращение, измеренное при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк (концентрация раствора С 5%; 0,4 М раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты .в воде; р Н 8 8), р авное — 11,8 .

Пример 17. К раствору метилата натрия (1,35 г) в 20,8 мл метанола прибавляют 6,93 г моно- (+) -а-фенилэтиламм оний - (— ) - (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоната, и смесь перемешивают до тех пор, пока все твердые продукты не растворятся. Затем к полученному раствору прибавляют в атмосфере инертного газа (азота) раствор 1,35 г метилата натрия в 20,8 мл безводного э1анола. При стоянии раствора при комнатной температуре образуется желатинообразный осадок, который при добавлении 20,8 мл абсолютного этанола постепенно становится зернистым, гранулоподобным. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 нас осажденную динатриевую соль (†)-(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты отделяют от маточного раствора фильтрованием, осадок промывают на фильтре

100 мл аосолюгного этанола и сушат до постоянного веса при температуре 50 С в вакууме. Полученный таким образом продукт имеет удельное вращение (а), измеренное при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк (С 5%; .вода), равное — 14 .

П р им ер 18. Раствор рацемического моно(+) — а - фенилэтиламмоний - (цис-1,2-эпокси5

65 пропил) -фосфоната (11,1 г; 0,04 моль) в

100 мл «îлодной воды пропускают через стеклянную колонку с внутренним диаметром два дюйма, снабженную термостатирующей рубашкой и заполненной 800 лгл сульфополистирольной катионообменной смолы с размером гранул 100 — 300 меш, содержащей (— )-фенилалаиин в его изоэлектрической точке при рН 5,5, связанчый при помощи сульфамидны«связей. Затем кол он ку пром ывают 3 л

5%-ного водного буферного раствора с рН 4 (в состав буферного раствора в«одит уксусная кислота — ацетат аммония в соотношении

4: 1). Буферный раствор пропускают через колонку со скоростью 20 лгл/зшн. Первые 1,5 л жидкости, вытекающей из колонки, собирают отдельно, замораживают и лиофилизуют при остаточном давлении 100 — 250 мм рт. ст. Получечная в остатке после лиофилизации моно(+) -а-фенилэтиламмонийная соль обогашена (+) - (цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонатным ионом.

Последующие 1,5 л жидкости, вытекающей из колонки, оорабатывают аналогичным образом и получаюг в итоге моно-(+)-а-фенилэтиламмонийную соль, обогащенную (— )-(цис1,2-эпоксипропил) -фосфонатным ионом.

Каждый такой частично разделенный фенилэтиламмочийфосфонат опять пропускают через «роматографическую колонку, заполненную той же кагионообменной смолой, тем же спосооом. Лиофилизация первы.; 1,5 л раствора, вытекающего из колонки при элюировании ее буферным раствором, в том случае, когда обработке подвергался частично разделенный моно- (+) -а-фенилэтилам моний — (+) -(uur-1.2эпоксипропил)-фосфонат, приводит к выделеншо соли, обладающей высокой степенью оптической чистоты.

Лиофилизация последующей порции 1,5 л

p2ct Вора, вытска1ощего Н3 колонки при Ооработке частично разделенного моно-(+)-а-фенилэтиламмоний- (— ) - (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоната, приводит к выделеншо соответствующей соли с высокой степенью оптической чистоты.

Пример 19, Стеклянную «роматографическую колонку с внутренним диаме-ром 2" заполняют в суком состоянии (+)-лактозойгидратом с диамегром гранул 250 ме и. Безводный рацемический моно- (+) -а-фенилэтиламмоний- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоиат (11 г;

0,04 моль) растворяют в 100 мл безводного метанола и пропускают через колонку. Затем колонку элюируют 3 .г изопропанола. Раствор, полученный в результате элюирования, упаривают до объема, равного примерно 50 мл, фильтруют и после высушивания досуха получают моно- (+) -а-фенилэтиламмонийную соль, обогащенную (+) - (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонатным ионом.

Затем хроматографическую колонку промывают 3 л безво„íîãî метано.ла. .Элюат упаривают до объема. равного 25 мл, разбавляют

5 мл воды и 75 м,г изопрîllàнола, после чего

271411 фильтруют и сушат. При этом получают чистый моно - (+) — а - фенилэтиламмоний - (— )(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат в виде моногидрата.

Вместо хроматографической колонки, наполненной (+) -лактозой, можно использовать и другие хроматографические колонки, наполненные (+) -сахарозой, гидратом (+) -мальтозы, (+) -целлобиозои, крахмалом, целлюлозой, гемицеллюлозой, ацстилированной целл:олозой, снликагелем, кизельгуром, окисью алюминия, полиамидным порошком, ацетилированным,полиамидным порошком, простыми эфирами целлюлозы и так далее. Никаких принципиальных отличий в методике использования таких хроматографических колонок, по сравнению с вышеописанной колонкой, нег.

Пример 20, Тщательно растертый в Toilкий порошок моно- (+) -и-фенилэтиламмоний(иис-1,2-эпоксипропил) — фосфонат (25,9 г;

0,1 моль) прибавляют к 52 мл воды, содержащей тонкорастертую тиомочевину (7,б г;

0,1 моль). Эту тонкую суспензию нагревают до темперагуры 90 С в течение 10 мин, затем охлаждают до 25 C и фильтруют. Отфильтрованное соединение включения тиомочевины и фосфоната перемешивают со 100 мл этанола в течение 5 час и затем фильтруют, промывают этанолом и сушат.

Моно- (+) -Q-фенилэтиламмоний - (— ) - (г1ис1,2-эпоксипропил)-фосфонат в виде моногидрата, обладающий высокой степенью оптической чистоты, получается при двукратном повторении описанной процедуры с использованием твердой соли полученного ранее соединения включения.

Объединенные маточные растворы от предыдущих перекристаллизаций упаривают досуха при пониженном остаточном давлении итемпературе 25 С. Этот концентрат нагревают до 80 С .в 50 час изопропанола, нерастворившиеся вещества отфильтровывают, и горячий фильтрат охлаждают с тем, чтобы вызвать кристаллизацию. В результате в осадок выпадает кристаллический моно- (+) -и-фенилэтиламмоний-(+) - (иис-1,2-эпоксипропил) - фосфонат с высокой степенью оптической чистоты.

Пример 21. Рацемический монобензиламмонпй - (иис - 1,2 — эпоксипропил) - фосфонат (24,5 г; 0,1 моль) растворяют в 125 мл воды при 0 С, и полученный раствор пропускают через 200 мл сульфополистирольной катионообменной смолы (P-120) в кислой (Н ) -форме.

Раствор пропускают через катионит со скоростью 10 мл!мин. Раствор, вытекаюший из колонки с катнонитом, собирают по каплям в водный раствор, содержащий 4 г (0,1 моль) гидроокиси натрия в 400 мл холодной воды.

К полученному раствору при рН 5 прибавля5

З0

60 ют (+) -метилэтилфенилбечзилфосфоний-йодид (35 г; 0,1 моль). Раствор концентрируют до объема, равного примерно 200 мл, и затем разбавляют 800 мл изопропанола. Полученную суспензию нагревают затем до 80 С в течение 5 м, и, охлаждают до комнатной температуры, BbIJIBBIHHA осадок отфильтровызают и .промывают на фильтре изопропанолохг, после че о сушат на воздухе. В результате получают (+) - метилэтилфенилбечзилфосфоний(— ) - (иис-1,2-.эпоксипропил) -фосфонат в виде м оногидр ата.

При использовании в вышеописанной методике эквивалентных количеств (+) -метилэтилфенилбензиларсоний-йодида и (+) -метилэтилфенилацилсульфзнийбромида вместо (+) -метилэгилфенилбензилфосфониййодида в итоге .выделены 310HO-(+) -AIBTH 13THJIfeHHJI6eH3H lBPсоний-(— ) -(иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат и моно — (+) - метилэтилфенилацилсульфоний(— ) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат соответственно.

Пример 22. Рацемический кальций (иис1,2-эпоксипропил) -фосфонатмоногидрат (19,4 г;

0,1 моль) суспендируют в 200 мл воды. К этой перемешиваемой смеси прибавляют 90,1 г

10% -ного раствора (+) -молочной кислоты (0,1 моль). Полученный раствор подвергают лиофилизации при остаточном давлении

0,1 мм рт. ст. Полученный в результате лиофилизации рацемический кальцийгидро (+) -лактат- (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат перемешивают в виде суспензии, напоминающей по внешнему виду шлам, в 250 м,г абсолютного метанола в течение 5 час. Твердое вещество отфильтровывают и сушат. При этом получен астпчно разделенный, то есть обогащенный одной из оптически активных диастереомерных форм, кальцийгидро (+) -лактат (— ) -(иис-1,2эпоксипропил)-фосфонат.

При упаривании досуха маточного раствора удается выделить частично разделенный кальцийгпдро (+) -лактат- (+) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

Предмет изобретения

1. Способ получения диастереомера (цис-1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, отличающийся тем, что рацемическую смесь (г1ис-1,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты или ее солей подвергают взаимодействию с оптически активным солеобразующим соединением с последующим выделением диастереомера известным способом.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве оптически активного солеобразующего соединения применяют оптически активное основание, например амин, производное гидразина. гидразид, фосфин, арсин.