Натриевая соль ингибитора транспортера мочевой кислоты и его кристаллическая форма

Авторы патента:

ЛУ Си (CN)

СУ Юньпэн (CN)

У Гуайли (CN)

ЦЮ Чжэньцзюнь (CN)

C07D215/36 - атомы серы (C07D215/24 имеет преимущество)

A61P19/06 - противоподагрические средства, например противогиперурикемические средства или средства, способствующие выведению мочевой кислоты

A61K31/47 - хинолины; изохинолины

Владельцы патента RU 2719484:

ЦЗЯНСУ ХЭНЖУЙ МЕДИЦИН КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 1-((6-Бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилат натрия формулы (I). Также изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), способу получения соединения формулы (I) и его кристаллической формы, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) или его кристаллической формы, а также применению соединения формулы (I) или его кристаллической формы. Технический результат: получено новое соединение, в том числе и в кристаллической форме, полезное при лечении заболевания, связанного с транспортером мочевой кислоты (URAT1). 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 11 пр.

Область техники

Настоящее изобретение относится к 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)цикло-бутан-1-карбоксилату натрия в кристаллической форме I, способу его получения и применения. Соединение формулы (I), полученное способом по настоящему изобретению полезно для лечения подагры.

Предшествующий уровень техники

В последнее время распространенность подагры возрастает с каждым годом, и наблюдается тенденция к изменению возраста манифестации в сторону более раннего, ввиду улучшения жизненных стандартов. Подагре подвержены мужчины, а также женщины после менопаузы, и возраст, на который приходится пик частоты возникновения заболевания, составляет 40-50 лет. Клиническими признаками подагры являются гиперурикемия, рецидив подагрического острого артрита, отложение подагрического узла, характерный хронический артрит и суставная деформация; как правило, поражаются почки, что вызывает хронический интерстициальный нефрит и уратический нефролитиаз. Предпосылкой подагры является гиперурикемия: насыщенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке при 37°С составляет примерно 420 мкмоль/л (70 мг/л), и пациент страдает гиперурикемией, если концентрация мочевой кислоты у него выше указанной величины. Тем не менее, лишь у части пациентов с гиперурикемией развивается подагра, и ее механизм не ясен. Считается, что только гиперурикемические пациенты с отложениями кристаллов уратов, артритом и/или заболеванием почек, камнями в почках и т.п. страдают подагрой. Таким образом, гиперурикемия представляет собой важный биохимический базовый показатель подагры, и он тесно связан с проявлением подагры. Гиперурикемия тесно связана с проявлением гипертонии, гиперлипидемии, атеросклероза, тучности и инсулиновой резистентности, и она стала серьезным метаболическим заболеванием, которое угрожает здоровью человека.

Мочевая кислота представляет собой конечный продукт метаболизма пурина у человека. У человека отсутствует уриказа из-за мутации гена уриказы в ходе эволюции, и поэтому мочевая кислота не может быть метаболизирована до растворимого аллантоина для выведения из организма. Поэтому у пациентов с гиперурикемией имеется избыток сывороточной концентрации мочевой кислоты. Причинами проявления гиперурикемии могут быть: (1) увеличение продукции мочевой кислоты, что составляет от 15% до 20% случаев проявления подагры (например, при употреблении в избытке пищи, обогащенной пурином; или же большее количество мочевой кислоты синтезируется из аминокислоты и нуклеотида in vivo, и избыточная мочевая кислота продуцируется в ходе катаболизма нуклеиновой кислоты); (2) снижение экскреции мочевой кислоты и повышение реабсорбции мочевой кислоты, что представляют собой основной путь патогенеза гиперурикемии и подагры и составляет примерно от 80% до 85% случаев. Около 95% реабсорбции мочевой кислоты осуществляется транспортером мочевой кислоты 1 (URAT1, от англ. Ureic Acid Transporter 1), который локализуется в клетках эпителия проксимальных почечных канальцев. URAT1 представляет собой полностью мембранный белок, локализующийся в почках, который принадлежит к семейству 22 переносчиков растворенных веществ (SLC22, от англ. Solute Carrier). Он осуществляет урат-анионный обмен и отвечает за регуляцию уровня мочевой кислоты в крови. Таким образом, ингибитор URAT1 может повышать экскрецию мочевой кислоты за счет ингибирования такой реабсорбции.

На данный момент имеется лишь небольшое количество лекарственных средств против подагры на фармацевтическом рынке Китая, при этом не было разработано новых и улучшенных противоподагрических лекарственных препаратов. Основными лекарственными средствами до сих пор являются аллопуринол и бензбромарон. Фебуксостат, одобренный управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2009, относится к ингибитору ксантиноксидазы (ХО). Он лечит подагру за счет снижения продукции мочевой кислоты. RDEA-594 (Лезинурад), разработанный Ardea Biosciences Inc., повышает экскрецию мочевой кислоты за счет ингибирования транспортера мочевой кислоты 1 (URAT1), достигая таким образом целевого снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке. На его эффективность не влияют функция почек и доза аллопуринола. Он не влияет на транспортный эффект транспортера органических анионов 1/3 (ОАТ1/ОАТ3) в пределах клинических дозировок. Кроме того, он более специфичен к целевым молекулам, по сравнению с другими урикозурическими препаратами, и меньше взаимодействует с другими препаратами.

Тем не менее, в ходе клинических испытаний препаратов для лечения ВИЧ-инфекции было обнаружено, что активность RDEA-594 против транспортера мочевой кислоты URAT1 не высока (IC50 составляет около 7 мкМ). Более того, его дозировка при применении в клинической практике сравнительно высока. Кроме этого, до сих пор остается обширное поле для исследования в области нацеливания на транспортер мочевой кислоты URAT1.

В WO 2014183555 раскрыт ряд соединений с более высокой ингибиторной активностью по отношению к транспортеру мочевой кислоты URAT1. Эти соединения могут эффективно ингибировать реабсорбцию мочевой кислоты и выводить мочевую кислоту из организма, длительно снижая при этом содержание мочевой кислоты в крови, достигая при этом целевого лечения подагры. В том числе, включено соединение, показанное ниже.

Для того чтобы улучшить растворимость в воде данного соединения, заявители разработали его натриевую соль (формула I). Растворимость в воде возросла от почти нерастворимого до 0,14 мг/мл. С одной стороны, кристаллическая структура фармацевтически активного ингредиента часто влияет на химическую стабильность лекарственного вещества. Различные условия кристаллизации и условия хранения могут приводить к изменениям в кристаллической структуре соединения и иногда - к побочному образованию других кристаллических форм. В целом, аморфное лекарственное вещество не имеет упорядоченной кристаллической структуры и часто обладает другими нежелательными свойствами, такими как низкая стабильность продукта, меньший размер частиц, сложность фильтрации, подверженность агломерации и слабая текучесть. В связи с этим необходимо улучшать различные свойства указанного выше продукта. Основываясь на открытии его новой разрабатываемой формы, необходимо найти новую кристаллическую форму с высокой степенью чистоты и хорошей химической стабильностью.

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения - предложить соединение формулы (I), т.е. 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилат натрия. Оно в известной мере улучшает желаемые свойства соединения, раскрытого в WO 2014183555, которое применяется в качестве фармацевтически активного ингредиента.

Соединение формулы (I) можно получить вступлением в реакцию 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоновой кислоты с гидроксидом натрия.

Заявитель исследовал ряд кристаллических продуктов соединения формулы (I), полученных в различных условиях кристаллизации, и были проведены исследования полученных кристаллических продуктов с помощью рентгеновской дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Было обнаружено, что стабильную кристаллическую форму, которая обозначается как кристаллическая форма I, можно получить в особых условиях кристаллизации. На спектре ДСК кристаллической формы I по настоящему изобретению отсутствует абсорбция в пределах 300°С, и это говорит о том, что точка плавления находится выше 300°С. Спектр порошковой рентгеновской дифракции, который получен с использованием излучения Cu-Kа и представлен как угол 2θ и межплоскостное расстояние (величина d), показан на Фиг. 1, где характеристические пики расположены при значениях 9,08 (9,73), 11,73 (7,54), 12,19 (7,26), 15,59 (5,68), 16,28 (5,44), 17,73 (5,00), 18,16 (4,88), 18,80 (4,72), 19,48 (4,55), 20,80 (4,27), 23,16 (3,84), 27,54 (3,24) и 30,37 (2,94).

Настоящим изобретением предложен также способ получения кристаллической формы I соединения формулы (I). В частности, указанный способ включает следующие стадии:

(1) растворение твердого 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилата натрия в любой кристаллической форме или аморфной форме в подходящем количестве растворителя при нагревании, затем охлаждение раствора для осаждения кристалла;

(2) фильтрация кристалла, затем его промывка и сушка.

Растворитель на стадии (1) представляет собой смесь растворителей: воды и любого спирта и кетона, которые содержат 3 или менее атомов углерода; более предпочтительна смесь вода/изопропиловый спирт, вода/ацетон, ацетон/вода/ацетон, ацетон/вода/изопропиловый спирт.

В одном воплощении настоящего изобретения предпочтительный смешанный растворитель представляет собой смешанный растворитель ацетон/вода/ацетон, при этом соотношение особым образом не ограничено. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения объемное соотношение этих трех компонентов составляет 1:1:5. Если смешанный растворитель представляет собой смесь ацетон/вода/ацетон, это означает, что 1-((6-бром-хинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилат натрия растворяют в смешанном растворителе ацетон/вода до тех пор, пока раствор не станет прозрачным, затем добавляют другую часть ацетона для осаждения кристалла. Смесь ацетон/вода/изопропиловый спирт употребляется в аналогичном смысле.

Способ перекристаллизации конкретным образом не ограничен, и его можно проводить обычным способом перекристаллизации. Например, вещество, т.е. соединение формулы (I), можно растворять в органическом растворителе при нагревании, и затем раствор медленно охлаждать при перемешивании для осаждения кристалла. По завершении кристаллизации, желаемый кристалл можно получить путем фильтрации и сушки. В частности, кристалл, полученный фильтрацией, обычно сушат в вакууме при пониженном давлении при температуре нагревания примерно 30~100°С, предпочтительно 40~60°С, для удаления растворителя после перекристаллизации.

Полученную кристаллическую форму определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и спектра рентгеновской дифракции. При этом также определяют остаточный растворитель в полученном кристалле.

Кристаллическая форма соединения формулы (I), полученная способом по настоящему изобретению, не содержит или содержит лишь сравнительно небольшое количество остаточного растворителя, что отвечает требованиям Национальной фармакопеи в отношении ограничения остаточного растворителя в лекарственных продуктах. Таким образом, кристалл по настоящему изобретению подходит для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента.

Результаты исследования показывают, что кристаллическая форма I соединения формулы (I), полученная по настоящему изобретению, стабильна в условиях освещения, высокой температуры и высокой влажности, кристаллическая форма I также стабильна в условиях помола, давления и нагревания, что соответствует технологическим требованиям, требованиям транспортировки и хранения лекарственных продуктов. Способ его получения стабилен, воспроизводим и его можно контролировать, что делает его подходящим для промышленного производства.

Описание графических материалов

На Фиг. 1 показан спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы I соединения формулы (I).

На Фиг. 2 показан спектр ДСК кристаллической формы I соединения формулы (I).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение детально представлено в следующих примерах. Примеры по настоящему изобретению предназначены лишь для описания технического решения настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения.

Приборы для проведения исследования, использованные в экспериментах:

1. Спектр ДСК

Тип прибора: Mettler Toledo DSC 1 Stare^e System

Газ для продувки: азот

Скорость нагревания: 10,0°С/мин

Диапазон температур: 40-300°С

2. Спектр рентгеновской дифракции

Тип прибора: порошковый рентгеновский дифрактометр Bruker D8 Focus

Излучение: монохроматическое излучение Cu-Kа (λ равно 1,5406)

Способ сканирования: θ/2θ, угол сканирования: 2-40°

напряжение: 40 кВ, электрический ток: 40 мА.

Пример 1

1-((6-Бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоновую кислоту (полученную способом, раскрытым в WO 2014/183555) (1,0 г; 2,96 ммоль) вносили в трехгорловую реакционную колбу на 50 мл при 25°С, затем добавляли 4,0 г безводного этанола. По каплям, при перемешивании вносили 0,5 мл водного раствора гидроксида натрия (118 мг; 2,96 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали безводным этанолом и высушивали в вакууме при 40°С. Получали 850 мг порошка цвета от белого до бледно-желтого с выходом 84,0%. Спектр порошковой рентгеновской дифракции кристаллического образца показан на Фиг. 1, где характеристические пики расположены примерно при значениях 9,08 (9,73), 11,73 (7,54), 12,19 (7,26), 15,59 (5,68), 16,28 (5,44), 17,73 (5,00), 18,16 (4,88), 18,80 (4,72), 19,48 (4,55), 20,80 (4,27), 23,16 (3,84), 27,54 (3,24) и 30,37 (2,94). Спектр ДСК, представленный на Фиг. 2, показывает отсутствие абсорбции в районе 300°С, т.е. точка плавления находится выше 300°С. Кристаллическая форма определена как кристаллическая форма I.

Пример 2

Соединение формулы (I) (полученное по Примеру 1) (1,0 г; 2,78 ммоль) вносили в одногорловую колбу на 250 мл, затем вносили 30 мл воды. Эту смесь нагревали до температуры флегмы до тех пор, пока раствор на становился прозрачным, затем концентрировали примерно до 3 мл при пониженном давлении. Медленно, при перемешивании добавляли 150 мл изопропилового спирта для осаждения кристалла. На следующий день смесь фильтровали и высушивали с получением 689 мг белого твердого вещества с выходом 68,9%. Кристаллический образец после изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и ДСК был идентифицирован как кристаллическая форма I.

Пример 3

Соединение формулы (I) (полученное по Примеру 1) (1,0 г; 2,78 ммоль) вносили в одногорловую колбу на 150 мл, затем вносили 30 мл воды. Смесь нагревали до температуры флегмы, пока раствор не становился прозрачным, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Для осаждения кристалла непосредственно в смесь вносили при перемешивании 30 мл изопропилового спирта. На следующий день смесь фильтровали и высушивали с получением 812 мг белого твердого вещества с выходом 81,2%. После изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и ДСК кристаллический образец был идентифицирован как кристаллическая форма I.

Пример 4

Соединение формулы (I) (полученное по Примеру 1) (1,0 г; 2,78 ммоль) вносили в 150 мл одногорловую колбу, затем вносили 30 мл воды. Смесь нагревали до температуры флегмы до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, затем концентрировали примерно до 3 мл при пониженном давлении. Медленно, при перемешивании вносили 30 мл ацетона для осаждения кристалла. На следующий день смесь фильтровали и высушивали с получением 918 мг белого твердого вещества с выходом 91,8%. После изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и ДСК кристаллический образец был идентифицирован как кристаллическая форма I.

Пример 5

Соединение формулы (I) (полученное по Примеру 1) (1,0 г; 2,78 ммоль) вносили в одногорловую колбу на 150 мл, затем добавляли 24 мл смеси ацетон/вода (объемное соотношение составляет 1:1). Эту смесь нагревали до температуры флегмы до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, затем медленно вносили 60 мл ацетона. Эту смесь непрерывно нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего нагревание прекращали. Затем смесь перемешивали для осаждения кристалла. На следующий день смесь фильтровали и высушивали с получением 688 мг белого твердого вещества с выходом 68,8%. После изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и ДСК кристаллический образец идентифицировали как кристаллическая форма I.

Пример 6

Соединение формулы (I) (полученное по Примеру 1) (1,0 г; 2,78 ммоль) вносили одногорловую колбу на 150 мл, затем вносили 24 мл смеси ацетона/вода (объемное соотношение составляет 1:1). Эту смесь нагревали до температуры флегмы до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, затем медленно вносили 60 мл изопропилового спирта. Эту смесь непрерывно нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего нагревание прекращали. Затем эту смесь перемешивали для осаждения кристалла. На следующий день смесь фильтровали и высушивали с получением 752 мг белого твердого вещества с выходом 75,2%. После изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и ДСК кристаллический образец был идентифицирован как кристаллическая форма I.

Пример 7

Соединение формулы (I) (полученное по Примеру 1) (1,0 г; 2,78 ммоль) вносили в одногорловую колбу на 500 мл, затем вносили 30 мл воды. Эту смесь нагревали до температуры флегмы до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, затем медленно, при перемешивании добавляли 300 мл ацетона для осаждения кристалла. На следующий день смесь фильтровали и высушивали с получением 728 мг белого твердого вещества с выходом 72,8%. После изучения и сравнения спектров рентгеновской дифракции и ДСК кристаллический образец был идентифицирован как кристаллическая форма I.

Пример 8

Образец кристаллической формы I, полученный в Примере 1 раскладывали слоем на воздухе для изучения его стабильности в условиях освещенности (4500 Люкс), нагревания (40°С, 60°С) и высокой влажности (отн. влажность 75%, отн. влажность 90%). Забор образцов проводили на 5 и 10 сутки. Степень чистоты, определенная с помощью ВЭЖХ, показана в табл. 1.

Результаты исследования стабильности показали, что образец кристаллической формы I имеет хорошую стабильность, если его разложить слоем на воздухе в условиях освещенности, высокой температуры и высокой влажности.

Пример 9

Кристаллическую форму I соединения формулы (I), полученную способом по Примеру 1, перемалывали, нагревали и прессовали. Полученные результаты показывают, что такая кристаллическая форма стабильна. Более подробно данные эксперимента показаны ниже в табл. 2.

Пример 10

В фармакокинетическом исследовании соединения по Примеру 1 по настоящему изобретению в качестве тестовых животных использовали крыс линии Спраг Доули (СД). Соединения по Примеру 1 вводили крысам внутрижелудочно и внутривенно, затем определяли концентрацию в плазме крови лекарственного вещества в различные моменты времени с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC/MS/MS) для исследования фармакокинетического профиля и оценки фармакокинетических параметров соединения по настоящему изобретению у крыс. Фармакокинетические параметры соединения по настоящему изобретению представлены в табл. 3. Эти результаты показали, что соединение по настоящему изобретению хорошо абсорбируется и обладает значительным эффектом пероральной абсорбции. Согласно средней величине площади под кривой (AUC_0-t), абсолютная биодоступность соединения после однократного внутрижелудочного введения дозой 3 мг/кг крысам по расчетам составила 74,1%.

Пример 11

В фармакокинетическом исследовании соединения по Примеру 1 по настоящему изобретению в качестве тестовых животных использовали собак породы бигль. Соединение по Примеру 1 вводили собакам внутрижелудочно и внутривенно, затем определяли концентрацию лекарственного вещества в плазме крови в различные моменты времени с помощью LC/MS/MS для исследования фармакокинетического профиля и оценки фармакокинетических параметров соединения по настоящему изобретению у собак. Фармакокинетические параметры соединения по настоящему изобретению показаны в табл. 4. Результаты показали, что соединение по настоящему изобретению хорошо абсорбируется и обладает значительным эффектом пероральной абсорбции. Согласно среднему значению AUC_0-t, абсолютная биодоступность соединения после однократного внутрижелудочного введения в дозе 3 мг/кг собакам по расчетам составила 59,5%.

1. 1-((6-Бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилат натрия формулы (I),

2. Кристаллическая форма I 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)цикло-бутан-1-карбоксилата натрия формулы (I) по п. 1, отличающаяся тем, что такой кристалл имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции, который получен с помощью излучения Cu-Ka и представлен углом 2θ и межплоскостным расстоянием, как показано на Фиг. 1, и в котором характеристические пики расположены примерно при значениях 9,08 (9,73), 11,73 (7,54), 12,19 (7,26), 15,59 (5,68), 16,28 (5,44), 17,73 (5,00), 18,16 (4,88), 18,80 (4,72), 19,48 (4,55), 20,80 (4,27), 23,16 (3,84), 27,54 (3,24) и 30,37 (2,94).

3. Способ получения 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилата натрия формулы (I) по п. 1, включающий стадию вступления в реакцию 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоновой кислоты с гидроксидом натрия.

4. Способ получения кристаллической формы I по п. 2, включающий следующие стадии:

1) растворение твердого 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилата натрия в растворителе при нагревании до температуры флегмы, затем охлаждение раствора для осаждения кристалла, при этом растворитель представляет собой смесь вода/изопропиловый спирт, вода/ацетон, ацетон/вода/ацетон, ацетон/вода/изопропиловый спирт;

2) фильтрация кристалла, затем его промывка и сушка.

5. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с транспортером мочевой кислоты (URAT1), включающая 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилат натрия формулы (I) по п.1 или кристаллическую форму I по п.2, и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Применение 1-((6-бромхинолин-4-ил)тио)циклобутан-1-карбоксилата натрия формулы (I) по п.1, кристаллической формы I по п.2 или фармацевтической композиции по п.5 в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с транспортером мочевой кислоты (URAT1).

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой подагру.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному хинолина формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z выбран из O или -NH-; W1 представляет собой N; W2 представляет собой CRb; W3 представляет собой CRc; R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила; или R2 и R3 оба выбраны из метила; или R2 и R3 оба выбраны из этила; или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила; Rb выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rc выбран из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил независимо и необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген; X, Y представляют собой водород; когда Z представляет собой O, R4 представляет собой водород.

Новые производные 3,3-диметилтетрагидрохинолина // 2603276

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидрохинолина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где R1 представляет собой водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R2 представляет собой водород, галоген или карбоксил; R3 представляет собой водород, галоген, карбоксил, галогеноалкил, циано, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфониламинокарбонил, циклоалкилсульфониламинокарбонил, карбоксилалкиламино(алкил)карбонил, алкил(гидрокси)пирролидинилкарбонил или карбоксилпирролидинилкарбонил; R4 представляет собой водород, карбоксил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R5 представляет собой пиридинил, замещенный пиридинил, морфолинилпиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный пиридинил и замещенный фенил представляют собой пиридинил и фенил, замещенные одним или двумя заместителями, указанными в формуле изобретения; где алкил, один или в комбинации, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкокси, один или в комбинации, означает группу алкил-O-, где алкил такой, как определено выше; циклоалкил, один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; при условии, что 3,3-диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен.

Новые предшественники производных глутамата // 2600981

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I Формула I в которой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), А выбран из группы: a) моноциклический С6-10-арил, b) бициклический С6-10-арил, c) С12-20-биарил, d) моноциклический гетероарил и e) бициклический гетероарил, где гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический двухвалентный радикал, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов и гетероатом N, по выбору, А несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей: a) галоген, b) нитро, c) алкил, d) трифторметил и e) Z, где Z представляет собой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), # указывает положение связи с А, и отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, их смесям и их приемлемым солям.

Производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила // 2448087

Изобретение относится к производным N-гидроксисульфонамида формулы (I), где R1 представляет собой H; R2 представляет собой H; R3, R4, R5 , R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, перфторметила и алкилсульфонила, которые высвобождают нитроксил (HNO) в физиологических условиях и полезны в лечении и/или предотвращении появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая сердечную недостаточность.

Производные хинолина и инсектициды, включающие их в качестве активного ингредиента // 2424232

Производные феноксиуксусной кислоты // 2360901

Изобретение относится к способу модулирования CRTh2-рецепторной активности с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где W представляет собой О, S(O)n (где n равен 0, 1 или 2), NR15, CR1OR 2 или CR1R2; X представляет собой водород, галоген или C1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой водород, галоген; Z представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или хинолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, нитро, SO2R9, SO2NR10R 11, CONR10R11, NHSO2R или C1-3алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водород или C1-6алкильную группу; R 9 представляет собойC1-6алкил; R10 и R11 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, R15 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил.

Производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения // 2315041

Изобретение относится к новым соединениям формулы где X - представляет собой N или СН; R 1 - представляет собой циклоалкил, арил, гетероцикл, аралкил, гетероциклический алкил, или окси-производное, или группу, имеющую формулу R2 - представляет собой NR 4R5, OR4; R 3 - представляет собой тетразол, -CN, СН 2ОН или -CO-R7; R 4 - представляет собой H, -G1-R 8 или группу, имеющую формулу или G1 - представляет собой СО, CH2, SO2; R 5 - представляет собой Н, C1-4-алкил; R7 - представляет собой гидрокси, амино, гидроксиламино, или окси-производное или аминопроизводное; R 8 - представляет собой арил, гетероцикл, циклоалкил, аралкил.

Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции // 2293727

Изобретение относится к новым амидам антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью, которые могут быть полезны для лечения и профилактики опосредованных K+ каналом заболеваний.

Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция // 2263666

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека // 2229475

Изобретение относится к производным 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислоты формулы (1), где R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Тиофеновое соединение, способ его получения и его фармацевтическое применение // 2709473

Изобретение относится к соединению формулы (I) ,где T выбран из N; R1 выбран из H или C1-6алкила; каждый из R2, R3 независимо выбран из H, C1-6алкила или фенила; или R2 и R3 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила; R4 выбран из H, F, Cl, Br, I или C1-3алкила; R5 выбран из H; R6 выбран из H, F, Cl, Br, I или C1-3алкила; или R5 и R6 соединены между собой с образованием C3-6циклоалкила или 5-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероциклоалкиле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой О; L выбран из одинарной связи, -C(=O)NH-; L1 выбран из одинарной связи, -NH-; R7 выбран из H или выбран из группы, состоящей из C3-6циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; при этом количество гетероатомов в 5-6-членном гетероариле выбрано из 1-3, при этом гетероатом представляет собой N; R выбран из F, Cl, Br, I, OH, N,N’-ди(C1-2 алкил)амино, C1-3 алкил-NH-, C1-3 алкил-O-, C1-3 алкил-S(=O)2- или C1-6алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R’; R’ выбран из F, Cl, Br или I; и фрагмент выбран из , применяемого в качестве ингибитора транспортера мочевой кислоты (URAT1), конкретно для получения фармацевтического продукта для лечения гиперурикемии и подагрического артрита.

Производное азолобензола и его кристаллическая форма // 2701515

Изобретение относится к кристаллическим формам 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты и натрий 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата, предназначенным для использования в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой.

Композиция из растительных компонентов, обладающая способностью снижать уровень мочевой кислоты сыворотки крови // 2683570

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, снижающей концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Композиция представляет собой смесь измельченных до размера фракции 0,01-0,001 мм растительных компонентов, взятых в соотношении, мас.%: кора осины 30-50%, лист березы 10-20%, стебли таволги 15-30%, стебли расторопши 15-30%, стебли тысячелистника 10-15%.

Производное с сочлененными кольцами и способ его получения, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция и их применение // 2683566

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы II или IV, к его рацемату, энантиомеру, диастереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где М представляет собой Н или ион Na; U представляет собой , или ; X1 представляет собой СН, Y представляет собой; каждый из X7 и X8 независимо представляет собой СН или S; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил; или R1, R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил; при этом алкил может быть дополнительно замещен 3 заместителями D; R3 представляет собой Н или галоген; R4 представляет собой С6-10 арил или ; при этом арил или замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и CN; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, ОН или C1-4 алкил; n равняется 0 или 1; p равняется 1; или производное с сочлененными кольцами, которое выбрано из соединений, указанных в п.1 формулы изобретения.

Кристаллическая форма азолбензольного производного // 2675854

Изобретение относится к кристаллу 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (кристаллическая форма A), характеризующемуся по меньшей мере одним из (i)-(iii): (i) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет характерные пики с дифракционными углами 2θ (±0,5°) = 7,2°, 11,3°, 15,9°, 17,9°, 20,8°, 22,3°, 23,1°, 23,8°, 24,3° и 28,6°; (ii) его спектр порошковой рентгеновской дифракции имеет структуру, изображенную на фиг.

Линейка биологически активных генно-терапевтических субстанций на основе гена sod1 для коррекции патологических состояний клеток органов и тканей и органов и тканей человека, связанных с оксидативным стрессом, способ получения и использования // 2652353

Группа изобретений относится к медицине и касается средства для коррекции патологических состояний клеток органов и тканей и/или органов и тканей человека на основе гена SOD1, связанных с оксидативным стрессом, где клетки органов и тканей выбраны из клеток фибробластов, кератоцитов и эпителиальных клеток глаза, хондробластов; органы и ткани выбраны из кожи, слизистой оболочки рта человека или мышечной ткани человека, представляющего собой совокупность биологически активных генно-терапевтических субстанций, каждая из которых представляет собой генно-терапевтическую субстанцию, выбранную из группы генно-терапевтических субстанций, при этом каждая представляет собой генетическую конструкцию на основе векторной плазмиды, включающей кДНК гена SOD1, с кодирующей последовательностью белка супероксиддисмутазы-1, с делециями 5' и 3'-нетранслируемых областей, а именно полученной на основе участка нативной немодифицированной кДНК гена SOD1 SEQ ID No: 1, или модифицированной кДНК гена SOD1, в сочетании с транспортной молекулой или без нее.

Производное пиразола // 2632884

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Новая соль и медицинское применение // 2609011

Изобретение относится к тозилату 4-[2-(5-Амино-1Н-пиразол-4-ил)-4-хлорфенокси]-5-хлор-2-фтор-N-(1,3-тиазол-4-ил)бензолсульфонамида. Данное соединение является кристаллическим веществом и характеризуется порошковой рентгенограммой (PXRD), которая имеет любые три, четыре, пять или шесть характеристических два тета (2θ) пиков, которые выбирают из группы, включающей 9,0, 9,3, 10,0, 10,7, 11,6, 12,5, 12,9, 13,2, 13,8, 14,4, 16,0, 16,6, 17,5, 17,8, 18,1, 21,4 и 23,4° (±0,2° 2θ), при использовании рентгеновского излучения CuKalpha1 (длина волны = 1,5406 ).

Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением, включающая фебуксостат // 2602188

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описано 3 варианта фармацевтических композиций с модифицированным высвобождением, включающие гранулы фебуксостата немедленного высвобождения, а также гранулы фебуксостата отсроченного, или отсроченного/контролируемого, или контролируемого высвобождения в различных соотношениях.

Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний // 2718044

Описаны способы получения фармацевтических композиций, содержащих 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (соединение 1) в форме I и твердую дисперсию, содержащую по существу аморфный N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид (соединение 2), связанные с ними способы лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения опосредованных CFTR заболеваний, таких как кистозный фиброз, способы их введения и наборы с ними.