Способ прогнозирования оценки эффективности терапии миртазапином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики

Авторы патента:

Брюн Евгений Алексеевич (RU)

Застрожин Михаил Сергеевич (RU)

Сычев Дмитрий Алексеевич (RU)

Гришина Елена Анатольевна (RU)

G01N33/48 - биологических материалов, например крови, мочи (G01N 33/02-G01N 33/14,G01N 33/26,G01N 33/44,G01N 33/46 имеют преимущество; определение всхожести семян A01C 1/02); приборы для подсчета и измерения клеток крови (гемоцитометры) (подсчет клеток крови, распределенных по поверхности, путем сканирования этой поверхности G06M 11/02)

A61P25/24 - антидепрессанты

A61K31/55 - содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

Владельцы патента RU 2734347:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России) (RU)
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы "Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения города Москвы" (ГБУЗ "МНПЦ наркологии ДЗМ") (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой способ прогнозирования оценки эффективности терапии миртазапином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что осуществляют расчет результирующего изменения скорости биотрансформации миртазапина, по результатам которого дают рекомендацию по повышению или понижению дозы миртазапина или о замене лекарственного средства. Технический результат заключается в оптимизации режима дозирования миртазапина при осуществлении способа по изобретению, который основан на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации миртазапина. 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы тетрациклического антидепрессанта миртазапина у пациентов с депрессивными расстройствами.

Миртазапин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики, в том числе включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Применение миртазапина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (головная боль, акатизия и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации миртазапина, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии миртазапином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме миртазапина.

1. Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации миртазапина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации миртазапина CYP2D6 (HicksJK, BishopJR, SangkuhlK, etal. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. ClinPharmacolTher. 2015; 2(98): 127-134. doi:10.1002/cpt.l47..), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антипсихотиками).

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации миртазапинана 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации миртазапина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы.

При значении параметра Р в интервале (0;50)(ускорении скорости биотрансформации миртазапина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования миртазапина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации миртазапина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации миртазапина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на миртазапин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования миртазапина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации миртазапина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

W_g - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации миртазапина), данные которых были занесены в таблицу Excel;

A_i - изменение скорости биотрансформации миртазапина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации миртазапина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии миртазапином.

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации миртазапина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации миртазапина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации миртазапина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 13 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2019 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 34,17±7,25 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался миртазапин в форме таблеток в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы миртазапина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был миртазапин. Суточные дозы миртазапина представлены в таблице 1.

По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A у 13 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG) составило - 9 (69%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>Агена CYP2D6 (генотип GA) составило - 4 (31%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (16 дней терапии миртазапином) у 6 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (головная боль, акатизия), причем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

- в группе пациентов с генотипом GG- 2 НЛР типа А (22,22%);

- в группе пациентов с генотипом GA- 4 НЛР типа А (100%);

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,02098).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации миртазапина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846g>a, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Способ прогнозирования оценки эффективности терапии миртазапином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации миртазапина (параметр Р) осуществляют по формуле:

где W_g - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации миртазапина), данные которых были занесены в таблицу Excel;

A_i - изменение скорости биотрансформации миртазапина в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6;

если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации миртазапина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации миртазапина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации миртазапина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для изолированного выделения и изготовления гистологических структур с последующим изучением анатомо-топографических и гистологических особенностей стекловидного тела (СТ).

Способ прогнозирования персистирующих свойств staphylococcus aureus, циркулирующих в окружающей среде стационара // 2733747

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской микробиологии, к способу прогнозирования персистирующих свойств Staphylococcus aureus, циркулирующих в окружающей среде стационара.

Способ прогнозирования эффективности коррекции поведенческих расстройств у детей с аутизмом при соблюдении безглютеновой диеты // 2733713

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и может быть использовано в качестве вспомогательного метода при составлении плана лечения пациентов с нарушениями аутистического спектра.

Способ прогнозирования риска развития отдаленных метастазов у больных операбельными формами рака молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы // 2733697

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается прогнозирования риска развития отдаленных метастазов у больных операбельными формами рака молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы.

Способ оценки насыщения эозинофилов мокроты и назального секрета эозинофильным катионным протеином // 2733451

Изобретение относится к экспериментальной биологии и медицине. Описан способ оценки насыщения эозинофилов мокроты и назального секрета эозинофильным катионным протеином.

Способ экспресс-диагностики связи кисты поджелудочной железы с протоковой системой // 2733171

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для экспресс-диагностики связи кисты поджелудочной железы с протоковой системой. Осуществляют оценку состояния ее содержимого.

Способ экспресс-диагностики связи кисты поджелудочной железы с протоковой системой // 2733171

Способ прогнозирования развития хориоамнионита у женщин с обострением цитомегаловирусной инфекции во втором триместре беременности и угрозой невынашивания // 2733168

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству. Способ прогнозирования развития хориоамнионита у женщин с обострением цитомегаловирусной инфекции во втором триместре беременности и угрозой невынашивания заключается в том, что у женщин во втором триместре беременности с угрозой невынашивания определяют маркеры обострения цитомегаловирусной инфекции в баллах (А), содержание в сыворотке крови интерлейкина – 6 (IL-6) (пг/мл) (В); толщину плаценты при её ультразвуковом исследовании в баллах (С), проводят оценку клинико-эхографических признаков угрозы невынашивания в баллах (N), а затем прогнозируют развитие хориоамнионита с помощью дискриминантного уравнения: D = -1,085×А - 0,870×В - 2,056×С - 0,504×N, где D – дискриминантная функция, и при D равном или больше -15,86 прогнозируют отсутствие риска развития хориоамнионита, при D меньше -15,86 прогнозируют развитие хориоамнионита.

Способ прогнозирования риска развития гематогенных метастазов у больных немелкоклеточным раком легкого после операции // 2733160

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии и может быть использовано для определения риска развития гематогенного метастазирования у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) после проведения радикального оперативного лечения.

Способ диагностики острого коронарного синдрома // 2733077

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к способу диагностики острого коронарного синдрома. Способ включает формирование базы данных, содержащей информацию о результатах клинического анализа крови пациентов с острым коронарным синдромом и здоровых людей группы контроля, которую в дальнейшем используют для обучения нейронных сетей, после чего осуществляют взятие цельной венозной крови обследуемого пациента, перемешивают пробу крови, затем производят исследование клинического анализа крови на автоматическом гематологическом анализаторе, после этого результаты исследования копируют с анализатора в виде FCS-файлов и переносят на персональный компьютер для предварительной обработки и машинного анализа, причем предварительная обработка включает перевод оператором при помощи программного обеспечения, позволяющего работать с FCS-файлами, графических изображений в виде скатерограмм анализа крови пациента в цифровой эквивалент - вектор, который содержит информацию обо всех исследованных клетках в виде данных их расположения по осям скатерограммы X и Y, при этом оператор с учетом морфологических показателей представленных на анализ клеток крови дифференцирует их на три субпопуляции: нейтрофилы, лимфоциты и моноциты, после чего полученный результат в цифровом эквиваленте сохраняют в отдельный файл программы для работы с электронными таблицами, затем в вышеуказанном цифровом эквиваленте скатерограммы анализа крови пациента - векторе отсекают последние элементы, а именно координаты клеток, так, чтобы количество элементов обследуемого пациента соответствовало количеству элементов пациентов, результаты которых находятся в предварительно сформированной базе данных, после чего все элементы векторов обследуемого пациента объединяются последовательно в один общий глобальный вектор Vglob, затем стандартизируют полученный вектор путем вычитания из глобального вектора обследуемого пациента среднего значения соответствующих векторов из предварительно сформированной базы данных и последующего деления на стандартное отклонение соответствующих векторов базы данных, затем применяют метод главных компонент для уменьшения размерности признаков с n элементов до 2-4 главных компонент {Xn}, сохранив при этом как можно больше изменчивости признаков, посредством программного обеспечения для математических вычислений, в результате получают сокращенный вектор, затем производят стандартизацию с помощью описанных выше действий уже сокращенного вектора до вида , после чего применяют ансамбль из нейронных сетей, которые обучают на предварительно сформированной базе данных пациентов с острым коронарным синдромом и здоровых людей группы контроля путем внесения информации в программное обеспечение для машинного анализа об их результатах клинического анализа крови и окончательного диагноза - «острый коронарный синдром» или «здоров», при этом количество нейронных сетей в ансамбле зависит от результатов оценки точности предсказания окончательного диагноза и составляет от 1 до 10, при этом используют композиции алгоритмов, каждый из которых параллельно обучают на подпространстве обучающей выборки из предварительно сформированной базы данных пациентов с острым коронарным синдромом и здоровых людей группы контроля, причем из множества обучающей выборки отбирают от 1 до n подмножеств путем случайного выбора элементов с повторениями в каждом из наблюдений подмножества, чтобы затем передать их математическим моделям для анализа с последующей агрегацией данных в ансамбль и расчета вероятности положительного диагноза, при этом подмножества рассматривают как репрезентативные и независимые значения истинного распределения данных, и на каждом из подмножеств обучают нейронную сеть как модель, при этом применяют ансамблевый метод, причем после обучения нейронных сетей и их агрегации в ансамбль проверяется их точность на тестовой выборке, при этом по итогу обучения нейронных сетей и приемлемому результату тестирования, при условии ошибки результатов оценки менее 5%, аналогичным образом производят исследование клинического анализа крови обследуемого пациента, а для оценки положительного диагноза в процентах строят график, где используют поля вероятности для классификации диагнозов в двухмерном подпространстве, которые представляют собой оси абсцисс и ординат, соответствующих главным компонентам, причем указанные поля рассматривают как зрение нейронных сетей для неизвестных случаев, при этом диагноз обследуемому пациенту ставят следующим образом: если результаты пациента окажутся в области графика, выделенной для отрицательного диагноза, то ансамбль нейронных сетей выдаст наиболее высокую вероятность для отрицательного диагноза, если в области графика, выделенной для положительного диагноза - наиболее высокую вероятность для положительного диагноза - острый коронарный синдром.

Нейроактивные стероиды, композиции и способы их применения // 2731000

Изобретение относится к медицине, а именно психиатрии, и может быть использовано для лечения послеродовой депрессии. Способ включает проведение непрерывной внутривенной инфузии аллопрегнанолона в течение 60 часов, где инфузия включает введение в количестве от 15 до 70 мкг/кг/ч, далее вводят аллопрегнанолон в количестве от 50 до 100 мкг/кг/ч.