Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких а 549



Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких а 549
Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких а 549
Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких а 549
Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких а 549
Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких а 549
Средство, обладающее цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких а 549

Владельцы патента RU 2741311:

федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, «ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России» (RU)
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» (RU)

Настоящее изобретение относится к применению 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополона формулы 1

в качестве средства, обладающего цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549. Технический результат: органическое соединение формулы 1 позволяет ингибировать рост опухолевых клеток легкого в меньшей концентрации по сравнению с концентрациями известных в данном ряду соединений, обладающих цитотоксической активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, обладающим цитотоксической активностью по отношению к культуре клеток рака легкого А 549, и может быть использовано при производстве противоопухолевых лекарственных средств

(1)

обладающих цитотоксической активностью по отношению к культуре клеток рака легкого А 549, и может быть использовано при производстве противоопухолевых лекарственных средств.

В настоящее время в мире онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности. По оценкам Международного агентства по исследованию рака, в 2018 году было зарегистрировано 18,1 миллиона новых случаев заболевания и 9,6 миллиона случаев смерти от злокачественных новообразований [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от рака умирает каждый шестой человек. В России ежегодно выявляется почти 600 тыс., а умирает около 300 тыс. онкобольных [2]. Рак является одной из самых значимых медицинских и общественных проблем, как в России, так и в большинстве стран мира. Первое место по распространенности среди мужчин и лидирующее место по смертности среди всех онкологических заболеваний занимает рак легкого [3].

Основными подходами к терапии злокачественных новообразований является хирургическое лечение и цитотоксическая химиотерапия, которая включает введение противоопухолевых препаратов по стандартизированной схеме лечения [4]. На сегодняшний день общепринятым стандартом первой линии терапии многих видов рака является применение препаратов на основе платины, обладающих цитотоксическим эффектом широкого спектра действия [5, 6, 7]. К ним относятся цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин с различной эффективностью и токсичностью [8]. Их противоопухолевая активность связана со способностью повреждать ДНК, что впоследствии приводит к апоптозу опухолевых клеток [9]. В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (этопозид, паклитаксел, блеомицин, гемцитабин, циклофосфамид) платиновые агенты используются для лечения рака легкого, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы и лимфом [10, 11, 12]. Несмотря на широкое применение, все цитостатики вызывают многочисленные нежелательные токсические эффекты: нейротоксичность, тошнота, рвота, потеря мышечной массы [7, 8]. В связи со значительным ростом онкологических заболеваний актуальным является разработка и внедрение новых противоопухолевых средств, которые обладали бы высокой эффективностью на фоне низкого риска развития нежелательных реакций.

Первым этапом в поиске новых противоопухолевых соединений в экспериментальной клеточной биологии является тест на жизнеспособность, который позволяет проводить начальный отбор перспективных лекарственных средств среди вновь синтезированных соединений [6].

В ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона известен 2-(4h-1,3-бензоксазин-4-он-2-ил)-4,5,6-трихлор-1,3-трополон, обладающий антибактериальной активностью против госпитальных штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий [9].

Известны в этом ряду 2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, обладающие антимикробным действием [10].

Известен в этом ряду также 2-[7-ацетил-9,11-ди(трет-бутил)-4-метил-5-хлорбензо[b][1,4]оксазепино[7,6,5-de]-хинолин-2-ил]-5,6,7-трихлор-1,3-трополон, проявляющий цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток молочной железы MCF-7 (Human breast carcinoma) в концентрации IC50 12.96 μг/мл, а также опухолевых эпителиальных клеток KB, опухолевых клеток легких Lu и печени Hep-G2 в концентрациях IC50 > 128 μг/мл [11].

Наиболее близким по выполнению является 5,7-ди(трет-бутил)-4-нитро-2-(4,7-дихлор-5-нитро-8-метилхинолин-2-ил)-1,3-трополон, проявляющий цитотоксическую активность на клеточные линии OVCAR-8, OVCAR-3, H441, HCT-116, Panc1, A549 (IC50 мкM =3.89±0.6927) [12].

Технический результат достигается 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополоном формулы 1

Синтез соединения 1 заключается в реакции расширения о-хинонового цикла, протекающей между 5-нитро-2,6,8-триметил-4-хлорхинолином 2 и 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохиноном 3 при кипячении в диоксане:

Механизм образования трополоновой системы 1 включает стадию альдольной конденсации с образованием интермедиата А, циклизацию А в норкарадиеновое производное B и перегруппировку B в дигидротрополон С. Окончательное формирование 1,3-трополонового фрагмента сопровождается дегидрохлорированием С, что ведет к основному продукту 1.

Строение соединения 1 установлено данными ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии.

Ниже приведен пример синтеза 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополона 1.

Пример. 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон (1). Раствор 20,6 г (0,083 моль) 3,4,5,6-тетрахлор-1,2-бензохинона (3), 21 г (0,083 моль) 5-нитро-2,6,8-триметил-4-хлорхинолина (2) кипятили в 60 мл диоксана 2 часа. Охлаждали раствор и отфильтровывали выпавший осадок. Получали 17 г соединения (1). Маточный раствор пропускали через хроматографическую колонку с силикагелем (элюент - CH2Cl2). Собирали ярко-желтую фракцию с Rf 0.5. Отгоняли растворитель и получали 2,8 г соединения (1). Выход 19,8 г (52 %), ярко-желтые кристаллы (бензол), т.пл. 205-207°С.

Спектр ЯМР 1Н, (600 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 2.44 (3H, с, CH3), 2.74 (3H, c, CH3), 7.16 (1H, s, 4-СHтроп.), 7.57 (1H, с, CHаром.), 8.40 (1H, с, CHаром), 19.00 (1H, с, OH). Спектр ЯМР 13С, (151 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 17.66, 18.58, 112.15, 115.85, 123.85, 130.12, 131.39, 132.78, 134.09, 135.00, 136.29, 138.46, 138.55, 141.58, 144.01, 153.73, 173.61, 181.87. ИК-спектр, ν/см-1: 3122, 3051, 1621, 1585, 1538, 1496, 1462, 1434, 1385, 1362, 1320, 1289, 1260, 1199, 1127, 1110, 1069, 1027, 1006, 945, 880, 840, 782, 756, 741, 712, 699. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн (%)): 432 (M+-CO, 85), 395 (16), 386 (37), 365 (17), 350 (18), 337 (16), 314 (13), 286 (25), 250 (25), 214 (31), 188 (23), 166 (30), 147 (62), 139 (50), 119 (58), 99 (37), 84 (87), 77 (57), 62 (100), 50 (57), 38 (77). C18H10Cl4N2O4 (M= 460.10). Вычислено: C 46.99; Н 2.19; N 6.09. Найдено: C 46.90; Н 2.12; N 6.02.

Исследование фармакологической активности

Материалы и методы

Эксперимент проведен на устойчивой клеточной линии немелкоклеточного рака легкого A549.

МТТ-колориметрический тест для оценки жизнеспособности клеток основан на восстановлении при помощи НАДФ-H-зависимых клеточных оксидоредуктазных ферментов тетразолиевого красителя 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромида в нерастворимый в воде, но растроримый в ДМСО формазан, который имеет пурпурно-синее окрашивание. Оценку жизнеспособности проводят по уменьшению оптической плотности опытных проб по сравнению с контрольными [13].

Клетки рассаживали в 96-луночный планшет и культивировали в стандартных стерильных условиях: питательная среда DMEM, 10% ЭТС, 5% CO2, температура плюс 37°C. Вещество добавляли в концентрации от 0,004 до 2,226 мкМ. Клетки далее инкубировали в тех же стандартных стерильных условиях в течение 72 ч, после чего к ним добавляли по 20 мкл рабочего раствора МТТ. Инкубировали еще 2 часа в условиях СО2-инкубатора. Образовавшиеся кристаллы формазана растворяли в ДМСО и измеряли оптическую плотность (длины волн: возбуждение/эмиссия 540 нм / 590 нм).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием теста Вилкоксона, критерия Краскела-Уолиса с постобработкой тестом Данна. Обсчет реализован в программе GraphPad Prism 5.0.

Результаты исследований

Об уровне цитотоксической активности судили по изменению степени флуоресценции в лунках, обработанных веществом по сравнению с контрольными лунками (без воздействия).

Ингибирующая концентрация IC50 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополона в отношении культуры клеток рака легкого А 549 составила 0,21±0,01 мкМ, что значимо меньше ингибирующей концентрации IC50 широко используемого в терапии рака Циспластина, равной 3,84±0,23 [8] (отличия статистически достоверны по отношению к группе контроля, р≤0,05, по критерию Краскела-Уолиса).

Таким образом, 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон проявляет цитотоксическую активность в отношении клеточной линии рака легкого A549, при этом концентрация IC50 предлагаемого соединения ниже, чем концентрация IC50 наиболее близкого по структуре соединения (IC50 = 3.89±0.6927 мкM; [12]), и ниже, чем концентрация широко используемого в терапии опухолей, в том числе и рака легкого, Циспластина.

Литература

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 68. - № 6. - P. 394-424. doi: 10.3322/caac.21492.

2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (Заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 250 с.

3. Noone A.M., Howlader N., Krapcho M., Miller D., Brest A., Yu M. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015. // National Cancer Institute. Bethesda, MD. - 2018. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/.

4. Holohan C., Van Schaeybroeck S., Longley D.B., Johnston P.G. Cancer drug resistance: an evolving paradigm. //Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 714-726. doi: 10.1038/nrc3599.

5. Румянцев А.А., Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Современные аспекты антиангиогенной терапии при раке яичников // Медицинский совет. - 2018. - № 19. - С. 19-21. doi:10.21518/2079-701X-2018-19-17-21.

6. Bai L., Gao Ch., Liu Q., Yu C., Zhang Zh., Cai L., Yang B., Qian Y., Yang J., Liao X. Research progress in modern structure of platinum complexes. // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 140. - P. 349-382. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.09.034.

7. Moreira-Pais A., Ferreira R., R.G. da Costa. Platinum-induced muscle wasting in cancer chemotherapy: Mechanisms and potential targets for therapeutic intervention // Life Sciences. - 2018. - Vol. 208. - P. 1-9. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.07.010.

8. Cheff D.M., Hall M.D. A drug of such damned nature.1 Challenges and opportunities in translational platinum drug research // J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 4517-4532. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01351.

9. Саяпин Ю.А., Гусаков Е.А., Дороган И.В., Тупаева И.О., Теймуразов М.Г., Фурсова Н.К., Овчинников К.В., Минкин В.И. Новый 2- (4h-1,3-бензоксазин-4-он-2-ил)-1,3-трополон: синтез, структураиантибактериальныесвойства // Биоорганическая химия, 2016, том 42, № 2, с. 247-2522.

10. Патент на изобретение РФ № 2314295, МПК C07D 215/14, 2008 г.

11. Зыонг Нгиа Банг, Саяпин Ю.А., Хоанг Лам, Нгуен Данг Дык, Комиссаров В.Н.. Синтез и цитотоксическая активность производных [бензо[b][1,4]оксазепино[7,6,5-de]хинолин-2-ил]-1,3-трополонов // Химия гетероциклических соединений. - 2015. - 51(3). - С. 291-294.

12. Патент на изобретение РФ № 2702648, МПК C07D 215/18, 2019 г.

13. Berridge M.V., Herst P.M., Tan A.S. Tetrazolium dyes as tool sincell biology: new insights into their cellular reduction // Biotechnology Annual Review. - 2005. - 11. - Р. 127-152.

1. Применение 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон формулы 1

в качестве средства, обладающего цитотоксической активностью в отношении культуры клеток немелкоклеточного рака легких А 549.

2. Применение 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон по п.1 для изготовления фармацевтической композиции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 5,7-ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополону формулы 1. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее цитотоксической активностью на клеточные линии рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки, рака поджелудочной железы.

Изобретение относится к новым производным тетрагидрохинолина формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1: водород, низший алкил, галоген или карбокси; R2: водород, низший алкил, гало-низший алкил, галоген, циано или карбокси; R3 и R4: низший алкил; R5 и R6 выбраны из водорода, карбокси-низший алкиламино, карбоксициклопропиламино, низший алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, галофенилсульфониламино, низший алкилфенилсульфониламино, галофенилкарбониламино, пиридинилсульфониламино, низший алкиламиносульфонила и галофениламиносульфонила; при условии, что оба R5 и R6 не представляют собой водород одновременно; R7: водород или низший алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (Iа) или к его фармацевтически приемлемой соли, где в каждом случае R1 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, -ОН, -C1-2алкил, -О-C1-2алкил, -О-С1галогеналкокси, -N(C1алкил)2; R2 представляет собой водород; W представляет собой группу, выбранную из -СН= или -N=; X представляет собой группу, выбранную из -СН=СН- или -N=CH-, где азот из -N=CH- непосредственно связан с кольцом 'а'; Y представляет собой группу, выбранную из -СН=СН- или -С≡С-; Z представляет собой связь или группу, выбранную из -(СН2)n- и -СН=СН-; А представляет собой группу, выбранную из -OR, -O(СН2)nфенила, -O(СН2)nтиофена; Р выбран из группы, включающей -О-; Q представляет собой группу, выбранную из -СООН; где R выбран из группы, включающей водород, -C1-6алкил, -C3-6циклоалкил, -C1алкил (C3-6циклоалкил), -C3-6алкенил и -C3-6алкинил; 'n' в каждом случае представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 или 3; 'm' в каждом случае представляет собой целое число, выбранное из 0-3 включительно.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидрохинолина общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где R1 представляет собой водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R2 представляет собой водород, галоген или карбоксил; R3 представляет собой водород, галоген, карбоксил, галогеноалкил, циано, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфониламинокарбонил, циклоалкилсульфониламинокарбонил, карбоксилалкиламино(алкил)карбонил, алкил(гидрокси)пирролидинилкарбонил или карбоксилпирролидинилкарбонил; R4 представляет собой водород, карбоксил, алкилсульфониламинокарбонил или циклоалкилсульфониламинокарбонил; R5 представляет собой пиридинил, замещенный пиридинил, морфолинилпиридинил, фенил или замещенный фенил, где замещенный пиридинил и замещенный фенил представляют собой пиридинил и фенил, замещенные одним или двумя заместителями, указанными в формуле изобретения; где алкил, один или в комбинации, означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; алкокси, один или в комбинации, означает группу алкил-O-, где алкил такой, как определено выше; циклоалкил, один или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода; при условии, что 3,3-диметил-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин исключен.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, Т и U представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, для изготовления лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения СПИДа.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I), где означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, группы морфолинил, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U независимо представляют собой N или С, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения рака.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулы где Х=Н, о(m, p)-СН3, о-С2Н5, р-ОСН3, о(m, р)-Сl, 3,4-(Сl)2 R = Н, СН3 или С2Н5, путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС6Н4NH2, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН2СН2OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl4 в присутствии катализатора FeCl3 ·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl4]:[ RСН2СН2OH]=1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН2Сl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4 , RСН2СН2OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч.

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным замещенных хинолинов, обладающих цитостатической и цитотоксической активностью в отношении микобактерий, а именно к замещенным производным 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олов общей формулы (I), к способу их получения, а также к применению их в качестве антимикобактериальных агентов, в частности субстанций лекарственных препаратов (средств) с целью лечения туберкулеза и других инфекционных заболеваний микобактериальной природы.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения гидроксипроизводных стирилхинолинов, используемых в синтезе ингибиторов липоксигеназы или фосфолипазы и/или антагонистов лейкотриена, обладающих противоаллергическими ипротивовоспалительными свойствами.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа профилактики или уменьшения предраковых изменений в предстательной железе пациента, включающего в себя введение пациенту вектора, включающего в себя первую и вторую нуклеиновые кислоты, где первая нуклеиновая кислота кодирует TLR5, а вторая нуклеиновая кислота кодирует секретируемую форму флагеллина.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2020-07-17 2021-01-25T08:00:48
Наверх