Способ получения замещенных хинолинов
Владельцы патента RU 2514424:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук (RU)
Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулы
где Х=Н, о(m, p)-СН3, о-С2Н5, р-ОСН3, о(m, р)-Сl, 3,4-(Сl)2
R = Н, СН3 или С2Н5,
путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС6Н4NH2, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН2СН2OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl4 в присутствии катализатора FeCl3 ·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl4]:[ RСН2СН2OH]=1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН2Сl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4 , RСН2СН2OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%. Преимуществом способа является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов и катализатора.
1 табл., 30 пр.
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.
Хинолин и его производные широко используются для получения ингибиторов кислотной коррозии металлов. Замещенные хинолины входят в состав высокоэффективных антималярийных, противосудорожных и антибактериальных лекарственных препаратов [1. Larsen R.D., Corley E.G., King A.O., Carrol J.D., Davis P., Verhoeven T.R., Reider P.J., Labelle M., Gaunthier J.Y., Xiang Y.B., Zamboni R.J. //J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405; 2. Chen Y.-L., Fang K.-C., Sheu J.-Y., Hsu S.-L., Tzeng C.-C. //J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377; 3. Roma G., Braccio M.D., Grossi G., Mattioli F., Ghia M. //Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1021-1035; 4. Dube D., Blouin M., Brideau C, Chan C.-C, Desmarais S., Ethier D., Falgueyret J.P., Friesen R.W., Girard M., Girard Y., Guay J., Riendeau D., Tgari P., Young R.N. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 1255-1260; 5. Maguire M.P., Sheets K.R., McVety K., Spada A.P., Zilberstein, A. //J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137].
Большинство методов получения замещенных хинолинов основано на реакциях доступного анилина и его производных с различными органическими субстратами под действием металлокомплексных катализаторов.
Замещенные хинолины получают реакцией анилинов с триаллиламином под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного с помощью SnCl2·2H2O и PPh3 в среде диоксана. В качестве побочных продуктов образуются N-пропиланилин и N-аллиланилин, суммарный выход которых составляет 21%. В отсутствие SnCl2·2H2O выход замещенных хинолинов не превышает 4% [6. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1499-1500].
Теми же авторами [7. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //J. Heterocyclic. Chem., 1999, 36(5), 1175-1178] синтезированы алкил- и хлор-замещенные хинолины реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh3 в среде ацетона и диоксана при температуре 180°С.
Анилины реагируют с хлоридом диаллилдипропиламмония в водно-диоксановой среде в присутствии каталитических количеств RuCl2(PPh3)3 и SnCl2·2H2O с образованием замещенных хинолинов. Предполагается, что SnCl2·2H2O катализирует стадию алилирования анилина [8. Cho C.S., Kim J.S., Oh В.Н., Kim T.-J., Shim S.C., Yoon N.S. //Tetrahedron. 2000, 56, 7747-7750].
В работе [9. Matsubara Y., Hirakawa S., Yamaguchi Y., Yoshiba Z-I. // Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7670-7673] осуществлен синтез 2-метил- и 2-этил-3-метилзамещенных хинолинов и их метокси- и хлор-производных реакцией анилинов с винилэтиловым и аллилбутиловым эфиром в присутствии Pd-содержащих комплексов в среде MeCN при температуре 80°С.
Авторами [10. Nygaard R., Madsen R. //Organic & Biomolecular Chemistry, 9(2), 610-615; 2011] получены замещенные хинолины реакцией исходных анилинов с 2,3-замещенным пропандиолами-1,3 под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного трибутилфосфином и MgBr2·Et2O.
Недостатки методов:
1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и палладиевых катализаторов.
2. Использование труднодоступных реагентов.
В работе [11. Chaskar A., Padalkar V., Phatangare К., Langi В., Shah С.//Synt. Commun., 40(15), 2336-2340; 2010] осуществлен синтез замещенных хинолинов реакцией производных анилинов с алкилвинилкетоном в присутствии фосфор-молибденовой кислоты в среде толуола при 80°С в течение 50 мин. Выходы хинолинов составляют 87-97% и при 100°С в течение 2 ч - 82-90%.
Недостатки метода:
1. Необходимость применения труднодоступных реагентов фосформолибденовой кислоты и алкилвинилкетонов.
2. Трудности выделения целевого продукта из-за склонности к полимеризации алкилвинилкетона.
Конденсация анилина с алифатическими альдегидами при 200°C под действием комплексов Ru и Rh приводит к замещенным хинолинам с выходами 60-80% [12. Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Хуснутдинов Р.А., Фатыхов А.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. //Известия Академии наук СССР 1991, 6, 1407-1413].
Недостатки методов:
1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и родиевых катализаторов.
2. Реакция протекает неселективно, наряду с хинолинами образуются 20-40% алкил- и диалкиланилины.
3. Высокая температура реакции - 200°C.
Авторами предлагается новый способ получения замещенных хинолинов, не имеющий вышеперечисленных недостатков.
Задачей предполагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов - анилина и алифатических спиртов.
Сущность способа заключается во взаимодействии замещенных анилинов XC6H4NH2 (где X=H, o(m, p)-CH3, o-C2H5, p-OCH3, o(m, p)-Cl, 3,4-Cl2) со спиртами RCH2CH2OH (где R=H, CH3, C2H5) и CCl4 в присутствии катализатора FeCl3·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[RCH2CH2OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4, RCH2CH2OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%.
R=H, CH3, C2H5
X=H, o-CH3, m-СН3, p-CH3, o-C2H5, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe
Преимущества предлагаемого метода.
1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - замещенного анилина, CCl4, спиртов и катализатора FeCl3·6H2O и удешевление себестоимости и упрощение технологии.
2. Высокая селективность реакции по хинолинам и отсутствие в реакционной массе побочных продуктов - N-алкиланилинов.
3. Отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.
4. Высокий выход замещенных хинолинов.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Получение замещенных хинолинов
В ампулу в токе аргона загружали 6 мг (1 ммоль) FeCl3·6H2O, 0.2 мл (100 ммоль) замещенного анилина, 0.2 мл (100 ммоль) CCl4 и 200 ммоль RCH2CH2OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 1), затем автоклав охлаждали до ~20°C, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na2CO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворитель отгоняли, остаток помещали в ампулу и добавляли новую порцию реагентов: 6 мг (1 ммоль) FeCl3·H2O, 0.2 мл (100 ммоль) CCl4 и 200 ммоль RCH2CH2OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Затем запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 2). После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na2CO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.
Строение полученных замещенных хинолинов (1-30) доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.
Реакция в случае анилина (таблица 1, примеры 1-3), пара- (таблица 1, примеры 10-12, 22-27) и орто-анилинов (таблица 1, примеры 4-6, 13-18) протекает селективно с образованием только соответствующего замещенного хинолина. Следует отметить, что для мета-анилинов (таблица 1, примеры 7-9, 19-21) образуются 2 изомера, что следует из химизма реакции. К сожалению, указанные соединения имеют очень близкие физико-химические константы, что создает трудности для их выделения в индивидуальном виде, поэтому они охарактеризованы в вид смеси.
Таблица 1 | |||||
Синтез замещенных хинолинов по реакции анилинов XC6H4NH2 со спиртами RCH2CH2OH (где R=H, CH3, C2H5) под действием FeCl3·6H2O (условия: 140°C, 4 ч, CCl4, двух этапная загрузка реагентов) | |||||
№ п/п | X | R | Продукт | Выход, % | литература |
1 | H | H | 94 | 10, 11, 12 | |
2 | CH3 | 87 | 10, 11, 12 | ||
3 | C2H5 | 81 | 10, 11, 12 | ||
4 | o-CH3 | H | 85 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | |
5 | CH3 | 76 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | ||
6 | C2H5 | 64 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | ||
7 | m-CH3 | H | 90 (3:1) | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | |
8 | CH3 | 82 (3:1) | 7, 8, 9, 10, 11, 12 |
9 | C2H5 | 81 (4:1) | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | ||
10 | p-CH3 | H | 94 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | |
11 | CH3 | 91 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | ||
12 | C2H5 | 82 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | ||
13 | o-C2H5 | H | 92 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | |
14 | CH3 | 80 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | ||
15 | C2H5 | 65 | 7, 8, 9, 10, 11, 12 | ||
16 | o-Cl | H | 64 | 10 | |
17 | CH3 | 70 | 10 |
18 | C2H5 | 72 | 10 | ||
19 | m-Cl | H | 78 (1:6) | 11 | |
20 | CH3 | 77 (1:5) | 11 | ||
21 | C2H5 | 85 (1:4) | 11 | ||
22 | p-Cl | H | 70 | 8, 10, 11, 12 | |
23 | CH3 | 82 | 8, 10, 11, 12 | ||
24 | C2H5 | 89 | 8, 10, 11, 12 | ||
25 | p-OMe | H | 94 | 8, 10, 11, 12 | |
26 | CH3 | 91 | 8, 10, 11, 12 | ||
27 | C2H5 | 83 | 8, 10, 11, 12 |
28 | 3,4-Cl | H | 82 (1:1) | 10 | |
29 | CH3 | 70 (1:2) | 10 | ||
30 | C2H5 | 65 (1:2) | 10 |
Способ получения замещённых хинолинов формулы
где
R=H, CH3, C2H5
X=H, o-CH3, m-CH3, p-CH3, o-C2H5, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe,
характеризующийся тем, что замещенные анилины формулы XC6H4NH2, где X - имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию со спиртом RCH2CH2OH (где R=H, CH3, C2H5) и CCl4 в присутствии катализатора FeCl3·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[RCH2CH2OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4, RCH2CH2OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч.