Способ получения замещенных хинолинов

Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулы

где Х=Н, о(m, p)-СН3, о-С2Н5, р-ОСН3, о(m, р)-Сl, 3,4-(Сl)2

R = Н, СН3 или С2Н5,

путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС6Н4NH2, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН2СН2OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl4 в присутствии катализатора FeCl3·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl4]:[ RСН2СН2OH]=1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН2Сl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4 , RСН2СН2OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%. Преимуществом способа является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов и катализатора.

1 табл., 30 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.

Хинолин и его производные широко используются для получения ингибиторов кислотной коррозии металлов. Замещенные хинолины входят в состав высокоэффективных антималярийных, противосудорожных и антибактериальных лекарственных препаратов [1. Larsen R.D., Corley E.G., King A.O., Carrol J.D., Davis P., Verhoeven T.R., Reider P.J., Labelle M., Gaunthier J.Y., Xiang Y.B., Zamboni R.J. //J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405; 2. Chen Y.-L., Fang K.-C., Sheu J.-Y., Hsu S.-L., Tzeng C.-C. //J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377; 3. Roma G., Braccio M.D., Grossi G., Mattioli F., Ghia M. //Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1021-1035; 4. Dube D., Blouin M., Brideau C, Chan C.-C, Desmarais S., Ethier D., Falgueyret J.P., Friesen R.W., Girard M., Girard Y., Guay J., Riendeau D., Tgari P., Young R.N. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 1255-1260; 5. Maguire M.P., Sheets K.R., McVety K., Spada A.P., Zilberstein, A. //J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137].

Большинство методов получения замещенных хинолинов основано на реакциях доступного анилина и его производных с различными органическими субстратами под действием металлокомплексных катализаторов.

Замещенные хинолины получают реакцией анилинов с триаллиламином под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного с помощью SnCl2·2H2O и PPh3 в среде диоксана. В качестве побочных продуктов образуются N-пропиланилин и N-аллиланилин, суммарный выход которых составляет 21%. В отсутствие SnCl2·2H2O выход замещенных хинолинов не превышает 4% [6. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1499-1500].

Теми же авторами [7. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //J. Heterocyclic. Chem., 1999, 36(5), 1175-1178] синтезированы алкил- и хлор-замещенные хинолины реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh3 в среде ацетона и диоксана при температуре 180°С.

Анилины реагируют с хлоридом диаллилдипропиламмония в водно-диоксановой среде в присутствии каталитических количеств RuCl2(PPh3)3 и SnCl2·2H2O с образованием замещенных хинолинов. Предполагается, что SnCl2·2H2O катализирует стадию алилирования анилина [8. Cho C.S., Kim J.S., Oh В.Н., Kim T.-J., Shim S.C., Yoon N.S. //Tetrahedron. 2000, 56, 7747-7750].

В работе [9. Matsubara Y., Hirakawa S., Yamaguchi Y., Yoshiba Z-I. // Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7670-7673] осуществлен синтез 2-метил- и 2-этил-3-метилзамещенных хинолинов и их метокси- и хлор-производных реакцией анилинов с винилэтиловым и аллилбутиловым эфиром в присутствии Pd-содержащих комплексов в среде MeCN при температуре 80°С.

Авторами [10. Nygaard R., Madsen R. //Organic & Biomolecular Chemistry, 9(2), 610-615; 2011] получены замещенные хинолины реакцией исходных анилинов с 2,3-замещенным пропандиолами-1,3 под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного трибутилфосфином и MgBr2·Et2O.

Недостатки методов:

1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и палладиевых катализаторов.

2. Использование труднодоступных реагентов.

В работе [11. Chaskar A., Padalkar V., Phatangare К., Langi В., Shah С.//Synt. Commun., 40(15), 2336-2340; 2010] осуществлен синтез замещенных хинолинов реакцией производных анилинов с алкилвинилкетоном в присутствии фосфор-молибденовой кислоты в среде толуола при 80°С в течение 50 мин. Выходы хинолинов составляют 87-97% и при 100°С в течение 2 ч - 82-90%.

Недостатки метода:

1. Необходимость применения труднодоступных реагентов фосформолибденовой кислоты и алкилвинилкетонов.

2. Трудности выделения целевого продукта из-за склонности к полимеризации алкилвинилкетона.

Конденсация анилина с алифатическими альдегидами при 200°C под действием комплексов Ru и Rh приводит к замещенным хинолинам с выходами 60-80% [12. Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Хуснутдинов Р.А., Фатыхов А.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. //Известия Академии наук СССР 1991, 6, 1407-1413].

Недостатки методов:

1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и родиевых катализаторов.

2. Реакция протекает неселективно, наряду с хинолинами образуются 20-40% алкил- и диалкиланилины.

3. Высокая температура реакции - 200°C.

Авторами предлагается новый способ получения замещенных хинолинов, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Задачей предполагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов - анилина и алифатических спиртов.

Сущность способа заключается во взаимодействии замещенных анилинов XC6H4NH2 (где X=H, o(m, p)-CH3, o-C2H5, p-OCH3, o(m, p)-Cl, 3,4-Cl2) со спиртами RCH2CH2OH (где R=H, CH3, C2H5) и CCl4 в присутствии катализатора FeCl3·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[RCH2CH2OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4, RCH2CH2OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%.

R=H, CH3, C2H5

X=H, o-CH3, m-СН3, p-CH3, o-C2H5, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - замещенного анилина, CCl4, спиртов и катализатора FeCl3·6H2O и удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Высокая селективность реакции по хинолинам и отсутствие в реакционной массе побочных продуктов - N-алкиланилинов.

3. Отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.

4. Высокий выход замещенных хинолинов.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Получение замещенных хинолинов

В ампулу в токе аргона загружали 6 мг (1 ммоль) FeCl3·6H2O, 0.2 мл (100 ммоль) замещенного анилина, 0.2 мл (100 ммоль) CCl4 и 200 ммоль RCH2CH2OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 1), затем автоклав охлаждали до ~20°C, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na2CO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворитель отгоняли, остаток помещали в ампулу и добавляли новую порцию реагентов: 6 мг (1 ммоль) FeCl3·H2O, 0.2 мл (100 ммоль) CCl4 и 200 ммоль RCH2CH2OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Затем запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 2). После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na2CO3 (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.

Строение полученных замещенных хинолинов (1-30) доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.

Реакция в случае анилина (таблица 1, примеры 1-3), пара- (таблица 1, примеры 10-12, 22-27) и орто-анилинов (таблица 1, примеры 4-6, 13-18) протекает селективно с образованием только соответствующего замещенного хинолина. Следует отметить, что для мета-анилинов (таблица 1, примеры 7-9, 19-21) образуются 2 изомера, что следует из химизма реакции. К сожалению, указанные соединения имеют очень близкие физико-химические константы, что создает трудности для их выделения в индивидуальном виде, поэтому они охарактеризованы в вид смеси.

Таблица 1
Синтез замещенных хинолинов по реакции анилинов XC6H4NH2 со спиртами RCH2CH2OH (где R=H, CH3, C2H5) под действием FeCl3·6H2O (условия: 140°C, 4 ч, CCl4, двух этапная загрузка реагентов)
№ п/п X R Продукт Выход, % литература
1 H H 94 10, 11, 12
2 CH3 87 10, 11, 12
3 C2H5 81 10, 11, 12
4 o-CH3 H 85 7, 8, 9, 10, 11, 12
5 CH3 76 7, 8, 9, 10, 11, 12
6 C2H5 64 7, 8, 9, 10, 11, 12
7 m-CH3 H 90 (3:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12
8 CH3 82 (3:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12
9 C2H5 81 (4:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12
10 p-CH3 H 94 7, 8, 9, 10, 11, 12
11 CH3 91 7, 8, 9, 10, 11, 12
12 C2H5 82 7, 8, 9, 10, 11, 12
13 o-C2H5 H 92 7, 8, 9, 10, 11, 12
14 CH3 80 7, 8, 9, 10, 11, 12
15 C2H5 65 7, 8, 9, 10, 11, 12
16 o-Cl H 64 10
17 CH3 70 10
18 C2H5 72 10
19 m-Cl H 78 (1:6) 11
20 CH3 77 (1:5) 11
21 C2H5 85 (1:4) 11
22 p-Cl H 70 8, 10, 11, 12
23 CH3 82 8, 10, 11, 12
24 C2H5 89 8, 10, 11, 12
25 p-OMe H 94 8, 10, 11, 12
26 CH3 91 8, 10, 11, 12
27 C2H5 83 8, 10, 11, 12
28 3,4-Cl H 82 (1:1) 10
29 CH3 70 (1:2) 10
30 C2H5 65 (1:2) 10

Способ получения замещённых хинолинов формулы
где
R=H, CH3, C2H5
X=H, o-CH3, m-CH3, p-CH3, o-C2H5, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe,
характеризующийся тем, что замещенные анилины формулы XC6H4NH2, где X - имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию со спиртом RCH2CH2OH (где R=H, CH3, C2H5) и CCl4 в присутствии катализатора FeCl3·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[RCH2CH2OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4, RCH2CH2OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным замещенных хинолинов, обладающих цитостатической и цитотоксической активностью в отношении микобактерий, а именно к замещенным производным 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-олов общей формулы (I), к способу их получения, а также к применению их в качестве антимикобактериальных агентов, в частности субстанций лекарственных препаратов (средств) с целью лечения туберкулеза и других инфекционных заболеваний микобактериальной природы.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения гидроксипроизводных стирилхинолинов, используемых в синтезе ингибиторов липоксигеназы или фосфолипазы и/или антагонистов лейкотриена, обладающих противоаллергическими ипротивовоспалительными свойствами.

Изобретение относится к композициям и способам лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки.

Изобретение относится к соединению формулы I ,где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным хинолина, обладающих активностью в отношении микобактерий. .

Настоящее изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2- и 2,3-замещенных хинолинов, заключающемуся во взаимодействии анилина с алифатическими спиртами в присутствии катализатора FeCl3·6H2O в среде четыреххлористого углерода, при 140°C в течение 2-8 часов, путем 1-3-этапной загрузки исходных реагентов, при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[ROH]=1:100:100:200.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения 2-пропил-3-этилхинолина. .

Изобретение относится к комплексонату 2-пропил-3-этил-8-оксихинолин - хлористому цинку формулы: который является ингибитором коррозии стали в минерализованных средах с высоким содержанием кислорода.

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С 3-7-циклоалкил,С3-7-циклоалкил-С 1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 2,3-диалкилхинолинов. .

Изобретение относится к способу получения алкилпроизводных хинолина общей формулы: где R=C2H5, С3 Н7, С4Н9, который заключается во взаимодействии анилина с алифатическими альдегидами в присутствии катализатора, содержащего кристаллогидрат трихлорида лантанида (LnCl3·6Н2О, Ln=Pr, Nd, Tb, Eu) и триизобутилалюминий (изо-Bu3Al), взятых в мольном отношении LnCl3·6Н2O:(изо-Bu3 Al)=1:12, процесс ведут при атмосферном давлении и комнатной температуре в толуоле, в течение 20 минут, в атмосфере аргона.

Изобретение относится к способу получения алкилпроизводных хинолина общей формулы: где R=С2Н5, С3 Н7, С4Н9, который заключается во взаимодействии анилина с алифатическими альдегидами общей формулы RCH2CHO (где R имеет указанные выше значения) в присутствии катализатора, отличающемуся тем, что в качестве катализатора используют кристаллогидрат трихлорида лантанида (LnCl3·6H2O, Ln=Pr, Nd, Tb, Eu) при молярном отношении С6Н5NH2:RCH 2СНО:LnCl3·6Н2O, равном 45:100:1.2, процесс ведут на воздухе при атмосферном давлении и комнатной температуре в этаноле, в течение 25 минут.

Изобретение относится к области катализаторов, в частности катализаторов для получения 2,3-диалкилхинолинов (1), которые могут найти применение в тонком органическом синтезе при получении лекарственных средств, хинолиновых алкалоидов, а также в промышленном органическом синтезе при получении цианиновых красителей, растворителей для S, Р, Аs2О3 и др.

Изобретение относится к области катализаторов, в частности к катализатору для получения 2,3-диалкилхинолинов. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения замещенных хинолинов формулы где R1 и R2 = Н; R1 = СН3, R2 = Н; R1 = Н, R2 = СН3; Х = Н, о-СН3, м-СН3, п-СН3, о-С2Н5, о-Cl, м-Cl, п-Cl, п-ОМе, о-ОН, взаимодействием анилинов с 1,3-диолами под действием катализаторов, отличающемуся тем, что замещенные анилины формулы XC6H4NH2, где X - указанное выше, подвергают взаимодействию с 1,3-диолами (1,3-пропандиолом или 1,3-бутандиолом) и CCl4 в присутствии катализатора, выбранного из ряда FeCl3·6H2O, FeCl3, FeCl2·4H2O, Fe(C5H5)2, Fe(acac)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9, при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl4]:[диол]=1:100:200:400, при 150°C в течение 8 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH2Cl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель. Технический результат: разработан новый способ получения замещенных хинолинов, отличающийся удешевлением себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов. 1 табл., 1 пр.

Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулыгде ХН, о-СН3, о-С2Н5, р-ОСН3, о-Сl, 3,4-2R Н, СН3 или С2Н5,путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС6Н4NH2, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН2СН2OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl4 в присутствии катализатора FeCl3 ·6H2O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl4]:[ RСН2СН2OH]1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН2Сl2, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl3·6H2O, CCl4, RСН2СН2OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94. Преимуществом способа является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов и катализатора. 1 табл., 30 пр.

Наверх