Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов


 


Владельцы патента RU 2462455:

Учреждение Российской академии наук Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения гидроксипроизводных стирилхинолинов, используемых в синтезе ингибиторов липоксигеназы или фосфолипазы и/или антагонистов лейкотриена, обладающих противоаллергическими и

противовоспалительными свойствами. Способ осуществляют в отсутствие катализаторов и растворителей, в одну стадию путем нагревания расплава метилхинолина с соответствующим бензальдегидом при температуре 130-160°С. Технический результат заключается в упрощении способа получения целевых соединений с более высоким выходом. 5 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к методу получения гидроксипроизводных стирилхинолинов общей формулы:

где R1=H, алкил или хлор, R2=H или арил, R3=H или арил, Х=хиллическая связь или СО.

Гидроксипроизводные стирилхинолинов используются для получения фармакологических агентов, являющихся ингибиторами липоксигеназы или фосфолипазы и/или антагонистами лейкотриена, обладающими противоаллергическими и противовоспалительными свойствами [Huang; Fu-Chi (Gwynedd, PA), Galemmo, Jr.; Robert A. (Ambler, PA), Campbell; Henry F.Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4. Патент США. 1990. N 4918081, Hayashi; Yoshio (Ushiku, JP), Oguri Tomei (Ushiku, JP), Shinoda; Masaki (Ami, JP), Takahashi; Kazuo (Komae, JP), Hashimoto; Munehiro. Carboxystyrene derivatives and drugs containing them as effective ingredients. Патент США. 1990. N 4925861]. Обычно для получения таких соединений проводят конденсацию метилхинолина с соответствующим бензальдегидом в среде уксусного ангидрида (в качестве растворителя и активирующего агента) при нагревании в течение 12 часов. В последнее время большой интерес вызывает так называемый "solvent-free" или "neat" синтез производных гетероциклов в отсутствие растворителей, позволяющий сократить время, энергозатраты, расходы на реактивы и количество отходов, а также избежать трудоемких процедур выделения продуктов [Martins M., Frizzo С., Moreira D., Buriol L, Machado P. // Chem. Rev. 2009. V.109. N.9. Р.4140-4182].

Известен способ получения 2-(4-гидроксистирил)хинолина (прототип) [патент США. 1990. N 4918081], заключающийся в том, что смесь 2-метилхинолина и 4-гидроксибензальдегида нагревают в уксусном ангидриде в течение 12 часов при 130°С, затем делят на колонке с силикагелем (элюент ацетон-гексан), полученный 2-(4-ацетоксистирил)хинолин перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан. Затем проводят вторую стадию - гидролиз 2-(4-ацетоксистирил)хинолина; для этого к суспензии 2-(4-ацетоксистирил)хинолина в метаноле добавляют Na2CO3, смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре, добавляют буфер (25% NH4OH), отфильтровывают осадок, промывают его метанолом и сушат. Получают 2-(4-гидроксистирил)хинолин.

Недостатками этого способа является длительное нагревание, использование в качестве растворителя и катализатора уксусного ангидрида, который реагирует с гидроксигруппой, что приводит к образованию 2-(4-ацетоксистирил)хинолина, который необходимо гидролизовать до целевого 2-(4-гидроксистирил)хинолина. Таким образом, реакция протекает в две стадии, причем требуется очистка получающегося на первой стадии 2-(4-ацетоксистирил)хинолина на колонке с силикагелем с последующей перекристаллизацией, что приводит к затратам на силикагель, элюент для хроматографии и растворитель для перекристаллизации.

Задачей технического решения является разработка простого одностадийного способа получения гидроксипроизводных стирилхинолинов.

Поставленная задача решается предлагаемым способом гидроксизамещенных стирилхинолинов взаимодействием метилхинолинов с сответствующим бензальдегидом при повышенной температуре, в котором синтез проводят в одну стадию путем нагревания расплава исходных реагентов при температуре 130-160 С.

Сущность заявляемого изобретения заключается в следующем. Реакцию конденсации проводят путем нагревания расплава соответствующего бензальдегида и метилхинолина без добавления уксусного ангидрида, что позволяет существенно сократить время реакции конденсации (с 12 до 1-2 часов), провести реакцию в одну стадию, увеличить выход, исключить расходы на уксусный ангидрид, элюенты и силикагель для хроматографии, которые применяются в прототипе. Важным моментом является то, что в этом случае исключается необходимость стадии гидролиза, так как проведение реакции конденсации путем нагревания расплава реагентов, а не их раствора в уксусном ангидриде, позволяет получить целевые гидроксипроизводные стирилхинолинов напрямую, а не путем гидролиза образующихся на первой стадии ацетоксипроизводных стирилхинолинов. Это позволяет существенно упростить как синтез, так и очистку целевых соединений.

Осуществимость предложенного способа иллюстрируется примерами:

Пример 1 по прототипу. К 2.5 г 4-гидроксибензальдегида добавили 2.8 мл 2-метилхинолина и 10 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревали 12 часов при 130°С (масляная баня), после охлаждения низкокипящие компоненты отогнали в вакууме, добавили гексан и пропустили через колонку с силикагелем (Silpearl), используя в качестве элюента смесь гексана с ацетоном (15%). Собрали фракцию, содержащую 2-(4-ацетоксистирил)хинолин (контроль по ТСХ), отогнали растворители на роторном испарителе, остаток перекристаллизовали из смеси серного эфира с гексаном. Получили 2-(4-ацетоксистирил)хинолин (т.пл. 127-128°С). Далее к полученному 2-(4-ацетоксистирил)хинолину добавили 50 мл метанола и 0.26 г Na2CO3, смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре, затем к ней добавили буфер рН7 (25% NH4OH), образовавшийся осадок отфильтровали, промыли метанолом и высушили. Получили 2-(4-гидроксистирил)хинолин (I). Выход 67%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 268°С (из изопропанола) (т.пл. 268-270°С [Huang; Fu-Chi (Gwynedd, PA), Galemmo, Jr.; Robert A. (Ambler, PA), Campbell; Henry F./Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4/Патент США. 1990. N 4918081]). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.76 (2Н, д, J=8.4, о-С6Н4); 7.18 (1Н, д, J=16.2, =СН-); 7.47-7.55 (ЗН, м, м-С6Н4, хинолин-6); 7.66-7.72 (2Н, м, -СН=, хинолин-7); 7.78 (1Н, д, J=8.6, хинолин-3); 7.88 (1Н, д, J=8.0, хинолин-5); 7.92 (1Н, д, J=8.4, хинолин-8); 8.26 (1Н, д, J=8.6, хинолин-4); 10.25 (1Н, уш.с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1636 (-С=С), 968 (внеплос. δ транс НС=С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 293, 359.

Пример 2. Реакция 4-гидроксибензальдегида с 2-метилхинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 2.5 г 4-гидроксибензальдегида добавили 1.4 г 2-метилхинолина. Смесь нагревали 2 часа при 130°С (масляная баня). Реакционную смесь обработали водным этанолом, затем нерастворившийся осадок отфильтровывали и промыли ацетоном (20 мл) и этанолом (3*20 мл). Получили 2-(4-гидроксистирил)хинолин (I). Выход 90%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 268°С (из изопропанола) (т.пл. 268-270°С [Huang; Fu-Chi (Gwynedd, PA), Galemmo, Jr.; Robert A. (Ambler, PA), Campbell; Henry F./Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4/Патент США. 1990. N 4918081]). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.76 (2Н, д, J=8.4, o-С6Н4); 7.18 (1Н, д, J=16.2, =СН-); 7.47-7.55 (3Н, м, м-С6Н4, хинолин-6); 7.66-7.72 (2Н, м, -СН=, хинолин-7); 7.78 (1Н, д, J=8.6, хинолин-3); 7.88 (1Н, д, J=8.0, хинолин-5); 7.92 (1Н, д, J=8.4, хинолин-8); 8.26 (1Н, д, J=8.6, хинолин-4); 10.25 (1Н, уш.с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1636 (νC=C), 968 (внеплос. δ транс НС=С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 293, 359.

Пример 3. Реакция 4-гидроксибензальдегида с 7-хлор-2-метилхинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 0.25 г 4-гидроксибензальдегида добавили 0.36 г 7-хлор-2-метилхинолина. Смесь нагревали 2 часа при 140°С (масляная баня). Реакционную смесь обработали водным этанолом, затем нерастворившийся осадок отфильтровывали и промыли ацетоном (2 мл) и этанолом (3*2 мл). Получили 2-(4-гидроксистирил)-7-хлорхинолин (II). Выход 71%, желтые кристаллы, т.пл. 266-267°С (из изопропанола). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.81 (2Н, д, J=8.6, o-С6Н4); 7.22 (1Н, д, J=16.3, =СН-); 7.50-7.58 (3Н, м, м-С6Н4, хинолин-3); 7.75 (1Н, д, J=16.3, -СН=); 7.83 (1Н, д, J=7.8, хинолин-6); 7.93-7.97 (2Н, м, хинолин-8,5); 8.32 (1Н, д, J=8.6, хинолин-4); 9.85 (1Н, уш.с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1636 (-С=С), 968 (внеплос. δ транс НС-С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 218, 233, 287, 367. Найдено (%) С 72.28; Н 4.18; N 4.81. Вычислено (%) С 72.47; Н 4.29; N 4.97.

Пример 4. Реакция 4-гидроксибензальдегида с 3-метил-бензо[f]хинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 0.25 г 4-гидроксибензальдегида добавили 0.39 г 3-метил-бензо[f]хинолина. Смесь нагревали 3 часа при 140°С (масляная баня). Реакционную смесь обработали водным этанолом, затем нерастворившийся осадок отфильтровывали и промыли ацетоном (2 мл) и этанолом (3*2 мл). Получили 3-(4-гидроксистирил)бензо[f]хинолин (III). Выход 52%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 299-300°С (из этанола). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.84 (2Н, д, J=8.4, o-С6Н4); 7.31 (1Н, д, J=16.1, =СН-); 7.59 (2Н, д, J=8.4, м-С6Н4); 7.68 (1Н, т, J=7.6, бензохинолин); 7.74 (1Н, т, J=7.3, бензохинолин); 7.79 (1Н, д, J=16.1, -СН=); 7.89 (1Н, д, J=9.1, бензохинолин); 7.92 (1Н, д, J=8.8, бензохинолин); 8.04 (1Н, д, J=7.7, бензохинолин); 8.09 (1Н, д, J=9.1, бензохинолин); 8.82 (1Н, д, J=7.7, бензохинолин); 9.17 (1Н, д, J=8.5, бензохинолин); 9.78 (1Н, с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1638 (νc=c), 982 (внеплос. δ транс НС=С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 240, 279, 296, 332, 344, 362, 379. Найдено (%) С 84.65; Н 5.18; N 4.55. Вычислено (%) С 84.82; Н 5.08; N 4.71.

Пример 5. Реакция 4-карбоксибензальдегида с 2-метилхинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 0.30 г 4-карбоксибензальдегида добавили 0.14 г 2-метилхинолина. Смесь нагревали 2 часа при 160°С (масляная баня). После охлаждения к реакционной смеси добавили 10 мл хлороформа, нерастворившийся осадок отфильтровали, промыли на стеклянном фильтре горячим хлороформом (3 раза по 5 мл), сушили на воздухе. Получили 2-(4-карбоксистирил)хинолин (IV). Выход 77%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 298-300°С (т.пл. 295-300°С [Hayashi; Yoshio (Ushiku, JP), Oguri Tomei (Ushiku, JP), Shinoda; Masaki (Ami, JP), Takahashi; Kazuo (Komae, JP), Hashimoto; Munehiro. Carboxystyrene derivatives and drugs containing them as effective ingredients. Патент США. 1990. N 4925861]). Спектр ПМР, d, м.д.: 7.72 (1H, д, J=16.4, =СН-); 7.73-7.77 (м, 1H, Н-6); 7.86 (2Н, д, J=8.31, С6Н4), 7.95 (1H, т, J=7.80, Н-7); 8.02 (2Н, д, J=8.31, С6Н4), 8.09-8.21 (3Н, м, Н-3,5, -СН=); 8.25 (1H, д, J=8.78, Н-4); 8.77 (1H, д, J=8.70, Н-8).

Способ получения гидроксизамещенных стирилхинолинов взаимодействием метилхинолинов с соответствующим бензальдегидом при повышенной температуре, отличающийся тем, что синтез проводят в одну стадию путем нагревания расплава исходных реагентов при температуре 130-160°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к композициям и способам лечения дегенерации желтого пятна и других форм заболевания сетчатки, этиология которых включает накопление А2Е и/или липофусцина в ткани сетчатки.

Изобретение относится к соединению формулы I ,где А представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил, В - бензольный или тиофеновый цикл, С - бензольный или алифатический углеводородный цикл, а значения остальных радикалов раскрыты в описании.

Изобретение относится к биологически активным веществам, в частности к производным хинолина, обладающих активностью в отношении микобактерий. .

Изобретение относится к способу выявления соединения, являющегося неконкурентным ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (SEQ ID No: 1), предусматривающему выявление методами аланинового скинирования и молекулярного докинга соединения, по меньшей мере, с одним атомом аминокислотного остатка, выбранного из группы, состоящей из Asn98, Phe99, Asp29, Asp30, Arg8, Gly49, Gly51 и Gly52 SEQ ID NO: 1, на расстоянии не более 5 ангстрем.

Изобретение относится к соединению формулы (I), (значения радикалов изложены в формуле изобретения) или его фармацевтически приемлемым солям, к способам его получения, фармацевтической композиции, которая его содержит.

Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8.

Изобретение относится к новым производным анилина общей формулы I, a также их фармацевтически приемлемым солям и изомерным формам, обладающим свойствами ингибиторов фосфодиэстеразы 4.

Изобретение относится к новому соединению, представленному следующей формулой (1), его фармацевтически приемлемым солям или оптически активным формам: где каждый символ является таким, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к бензамидным производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназного Flt-1-рецептора VEGF, которые могут быть использованы для лечения неопластического заболевания.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, полезные в качестве блокатора кальциевого канала L/T типа. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 166 пр.
Наверх