Быстро распадающаяся фармацевтическая композиция
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к быстро распадающейся пероральной фармацевтической композиции, включающей открытую матричную ячеистую структуру, несущую один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, где открытая матричная ячеистая структура включает 40-99% мальтодекстрина и 0,99-5% гиалуроновой кислоты или ее натриевой соли, в расчете на общую массу открытой матричной ячеистой структуры и материала, переносимого открытой матричной ячеистой структурой, также относится к быстро распадающейся пероральной фармацевтической композиции, включающей матрицу, несущую один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, при этом матрица распадается при контакте с водной средой, указанная матрица включает 40-99% мальтодекстрина и 0,99-5% гиалуроновой кислоты или ее натриевой соли, в расчете на общую массу матрицы и материала, переносимого матрицей, также относится к способу получения быстро распадающейся пероральной фармацевтической композиции, включающему сублимацию растворителя из отвержденного жидкого препарата, включающего один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, мальтодекстрин и гиалуроновую кислоту или ее натриевую соль в растворителе, и к способу получения быстро распадающейся пероральной фармацевтической композиции, включающему: (a) получение жидкого препарата, включающего мальтодекстрин, гиалуроновую кислоту или ее натриевую соль и один или несколько активных ингредиентов, в растворителе; (b) замораживание указанного жидкого препарата; (c) сублимацию растворителя из замороженного препарата с получением фармацевтической композиции, где фармацевтическая композиция распадается в течение 30 секунд при контакте с водной средой. Группа изобретений обеспечивает создание фармацевтической композиции, имеющей высокий предел прочности на разрыв и демонстрирующей быстрый распад в водной среде. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 11 пр.
Область, к которой относится изобретение
Объект изобретения относится к быстро распадающимся фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в лечении и профилактике заболеваний у млекопитающих, в частности людей.
Предпосылки создания изобретения
Быстро распадающиеся фармацевтические лекарственные формы, которые предназначены для высвобождения активного ингредиента в ротовой полости, хорошо известны и их можно использовать для доставки широкого спектра лекарственных средств (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6):433-475 (2004); Seager H. (1998), J. Phar. Pharmacol 50:375-382; Bandari et al. (January 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11).
В быстро распадающейся лекарственной форме, лекарственное средство физически захвачено в матрице, состоящей, например, из маннита и рыбьего желатина (EP 1501534; EP 1165053), модифицированного крахмала (US 6509040), пуллулана в комбинации с аминокислотой (EP 1803446), или мальтодекстрина в комбинации с сорбитом (US 2004/0228919). Раствор или суспензия лекарственного средства и материала матрицы (носителя) могут быть заполнены в блистерные полости, заморожены и затем лиофилизированы. Однако некоторые из этих лекарственных форм, полученных таким способом, являются хрупкими и ломкими, имеют ограниченную физическую прочность и не могут выдерживать никакого давления. Кроме того, изготовленные таким образом единицы дозирования трудно упаковывать и распаковывать.
Во втором поколении быстро распадающихся лекарственных форм, лекарственные средства являются физически захваченными в матрице, состоящей из левана (WO 2011/120904) или левана в комбинации с инулином (WO 2013/037708). Эти лекарственные формы демонстрируют улучшенный предел прочности на разрыв при сохранении быстрой скорости распада.
Представленное изобретение обеспечивает улучшенную быстро распадающуюся лекарственную форму третьего поколения на основе матрицы, включающей комбинацию мальтодекстрина и гиалуроновой кислоты (HA) или ее фармацевтически приемлемой соли.
Сущность изобретения
Представленное изобретение обеспечивает новые быстро распадающиеся пероральные фармацевтические композиции, типично в стандартной лекарственной форме, как правило, пероральные лиофилизаты (также называемые перорально распадающимися таблетками). Быстро распадающиеся лекарственные формы по настоящему изобретению имеют, с одной стороны, относительно высокий предел прочности на разрыв (то есть, усилие, необходимое, чтобы разломить таблетку в испытании на трехточечный изгиб) и, с другой стороны, быстрое время распада. Этот относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет, помимо прочего, легко извлекать композицию из контейнера, как правило, блистерной упаковки, без разрушения. Со стандартной лекарственной формой по настоящему изобретению, как правило, можно обращаться так же, как с обычной прессованной таблеткой, причем распад происходит только при контакте с водной жидкостью, такой как слюна во рту.
Представленное изобретение, таким образом, обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую открытую матричную ячеистую структуру, несущую фармацевтически активный ингредиент, где открытая матричная ячеистая структура включает мальтодекстрин и HA или ее фармацевтически приемлемую соль.
Представленное изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую матрицу, несущую фармацевтически активный ингредиент, при этом матрица быстро распадается при контакте с водной средой, указанная матрица включает мальтодекстрин и HA или ее фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является уникальной в том, что она, с одной стороны, имеет высокий предел прочности на разрыв, а с другой стороны, демонстрирует быстрый распад в водной среде.
Относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет обращаться с этой лекарственной формой так же, как с обычной прессованной таблеткой, в том числе, в частности, извлекать из упаковки, в которой она содержится, например блистерной упаковки, без риска повреждения лекарственной формы между пальцами. Несмотря на этот предел прочности на разрыв, композиция по настоящему изобретению быстро распадается при контакте с водной средой, в частности, композиция быстро распадается при пероральном приеме. Распадаемость в водной среде, например в ротовой полости при пероральном приеме (где композиция распадается при контакте со слюной), как правило, происходит в пределах 30 секунд, и более типично в пределах 10 секунд, иногда в пределах 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или даже 1 секунды.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению как правило имеет предел прочности на разрыв по меньшей мере 0,1 Н/мм2 и предпочтительно быструю скорость распада, такую, что композиция распадается в водной среде в течение 30 секунд, иногда в течение 10 секунд и даже в течение 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 секунды.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить путем сублимации растворителя (например, воды), например, в процессе лиофильной сушки, из жидкого препарата, который включает активный ингредиент(ы) и образующие матрицу вещества в растворе или суспензии. В соответствии с одним вариантом осуществления, количества, составляющие стандартные дозы жидкого препарата, вводят в углубления и затем осуществляют сублимацию, таким образом получая (после сублимации растворителя) фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме. Углубления могут быть такими, как у открытой блистерной упаковки, и после стадии сублимации (и, таким образом, образования твердой стандартной лекарственной формы композиции в углублении) над углублениями помещают герметизирующую пленку или фольгу для получения запечатанной блистерной упаковки.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, который включает сублимацию растворителя из жидкого препарата, включающего один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, мальтодекстрин и HA или ее фармацевтически приемлемую соль в растворителе.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, включающий (a) получение препарата, включающего мальтодекстрин, гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и один или несколько активных ингредиентов в растворителе; (b) замораживание указанного препарата; (c) сублимацию растворителя из замороженного препарата, где полученная таким образом фармацевтическая композиция представляет собой быстро распадающуюся лекарственную форму, которая распадается в течение 30 секунд при контакте с водной средой.
ЧЕРТЕЖИ
Фиг. 1 демонстрирует предел прочности на разрыв и время распадаемости in vitro некоторых лиофилизатов на основе следующих комбинаций образующих матрицу веществ:
a) Мальтодекстрин+гиалуронат натрия (пример 1)
b) Мальтодекстрин+гиалуронат натрия (пример 2)
c) Леван+гиалуронат натрия (пример 3)
d) Пуллулан+гиалуронат натрия (пример 4)
e) Мальтодекстрин+леван (пример 5)
f) Мальтодекстрин+пуллулан (пример 6)
Фиг. 2 демонстрирует предел прочности на разрыв для:
a) Лекарственной формы десмопрессина ацетата (пример 7) по настоящему изобретению; и
b) Лекарственной формы монтелукаста (пример 8) по настоящему изобретению.
Фиг. 3 демонстрирует время распадаемости in vitro для
a) Лекарственной формы десмопрессина (пример 7) по настоящему изобретению; и
b) Лекарственной формы монтелукаста (пример 8) по настоящему изобретению.
Фиг. 4 демонстрирует предел прочности для:
a) Лекарственной формы силденафила цитрата (пример 9) по настоящему изобретению;
b) Лекарственной формы силодозина (пример 10) по настоящему изобретению; и
c) Лекарственной формы тадалафила (пример 11) по настоящему изобретению
Фиг. 5 демонстрирует время распадаемости in vitro
a) Лекарственной формы силденафила цитрата (пример 9) по настоящему изобретению;
b) Лекарственной формы силодозина (пример 10) по настоящему изобретению; и
c) Лекарственной формы тадалафила (пример 11) по настоящему изобретению
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Представленное изобретение обеспечивает быстро распадающуюся, типично распадающуюся в полости рта фармацевтическую композицию, обычно полученную и представленную в стандартной лекарственной форме, типично в форме перорального лиофилизата, включающую один или несколько активных ингредиентов и два или более эксципиентов. Эксципиенты представляют собой по меньшей мере мальтодекстрин и гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
Ниже приведены некоторые из терминов, используемых выше и ниже в настоящем описании и формуле изобретения:
Термины "активный ингредиент" или "фармацевтически активный ингредиент" будут использованы в настоящей заявке взаимозаменяемо.
Термин "фармацевтическая композиция" и "композиция" являются взаимозаменяемыми в настоящей заявке и относятся к фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Термин "стандартная лекарственная форма" или "лекарственная форма" будут использованы в настоящей заявке в отношении указанной композиции, которая сформулирована с количеством фармацевтически активного ингредиента с получением дозы для введения в виде разовой дозы для целевого индивидуума. Стандартная лекарственная форма может быть адаптирована, в зависимости от природы активного ингредиента, показаний, стадии заболевания и различных других факторов, известных per se, для однократного, двукратного, трехкратного или любого другого количества ежедневных введений.
Термин "несущая", при определении связи между матрицей или открытой матричной ячеистой структурой и активным ингредиентом, следует понимать как охватывающий любой способ, которым матрица удерживает, содержит или включает количество активного ингредиента и высвобождает его в водную среду при распаде матрицы.
Термин "матрица" следует понимать как обозначающий твердую среду-носитель для активного ингредиента. Матрица включает два или более эксципиентов. Эксципиенты, которые образуют матрицу, могут быть указаны в настоящей заявке, иногда, как "образующие матрицу вещества", а каждое из указанных веществ как "образующее матрицу вещество".
Термин "открытая матричная ячеистая структура" следует понимать как охватывающий матрицу из водорастворимого или вододиспергируемого материала-носителя (образующее матрицу вещество(вещества)), имеющую пустоты, распределенные в ней. Матрица быстро распадается при контакте с водным раствором, таким как слюна.
В одном варианте осуществления мальтодекстрин и гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль являются единственными образующими матрицу веществами в композиции.
В другом варианте осуществления в композиции могут дополнительно присутствовать одно или несколько вспомогательных образующих матрицу веществ. Неограничивающие примеры сахаров, сахарных спиртов, моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, полисахаридов, белков, аминокислот, камедей и тому подобного, которые полезны в качестве вспомогательных образующих матрицу веществ, включают без ограничения маннит, трегалозу, рафинозу, инозит, пуллулан, сахарозу, лактозу, декстрозу, эритрит, ксилит, лактит, мальтит, изомальт, аланин, аргинин, треонин, глицин, цистеин, серин, гистидин, валин, пролин, лизин, аспарагин, глютамин, рибозу, глюкозу, галактозу, фруктозу, мальтозу, мальтотриозу, гуаровую камедь, ксантановую камедь, трагакантовую камедь, вигум и подобные.
Обычно, помимо активного ингредиента, остальная часть композиции может представлять собой матрицу. Таким образом, общий процент матрицы из мальтодекстрина и гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли может приближаться к 100%.
В одном варианте осуществления мальтодекстрин и гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль являются образующими матрицу веществами, составляющими от 10 до 99,99% от общей массы матрицы или открытой матричной ячеистой структуры, включая любой переносимый ею, то есть удерживаемый, содержащийся или включенный в нее, материал, такой как активный ингредиент(ингредиенты), вспомогательное образующее матрицу вещество(вещества) и т.д. В другом варианте осуществления мальтодекстрин составляет от 10 до 99%, а гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль составляет от 0,99 до 5% от общей массы матрицы или открытой матричной ячеистой структуры. Еще в одном варианте осуществления мальтодекстрин составляет от 40 до 99%, а гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль составляет от 0,99 до 5% от общей массы матрицы или открытой матричной ячеистой структуры. Еще в одном варианте осуществления мальтодекстрин составляет от 50 до 98%, а гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль составляет от 0,99 до 3% от общей массы матрицы или открытой матричной ячеистой структуры.
В вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из рыбьего желатина, модифицированного крахмала, пуллулана в комбинации с аминокислотой, и мальтодекстрина в комбинации с сорбитом.
"Время распадаемости" следует понимать как означающее время, необходимое для распада композиции по настоящему изобретению в водном растворе или водной среде, такой как слюна в ротовой полости.
"Время растворения при пероральном приеме" в контексте настоящей заявки следует понимать как время, необходимое для растворения композиции по настоящему изобретению в ротовой полости.
"Ускоренная/быстрая распадаемость" в контексте настоящей заявки следует понимать как термин, охватывающий распадаемость композиции по настоящему изобретению в водной среде в течение 30 секунд, как правило, в течение 10 секунд и иногда даже в течение 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 секунды.
Примерами водной среды, в контексте настоящей заявки, являются вода или буфер (например дигидрофосфат калия, дикалий гидрофосфат, гидрофосфат натрия) или искусственная слюна, как описано Morjaria et. al (May 2004), Dissolution Technologies 12-15. С целью определения времени распадаемости/растворения ʺводная средаʺ в контексте настоящей заявки представляет собой очищенную воду.
Слюна, в контексте настоящей заявки, относится к слюне в ротовой полости млекопитающего, в частности человека.
"Предел прочности на разрыв" в контексте настоящей заявки следует понимать как силу, необходимую, чтобы разломить таблетку, которую измеряют посредством испытания на трехточечный изгиб, при котором таблетка подвергается воздействию напряжения изгиба (Mohd et al.(2002), Drug Development and Industrial Pharmacy 28(7):809-813).
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет предел прочности на разрыв по меньшей мере 0,1 Н/мм2.
Предполагают, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет быструю скорость распада, такую, что композиция распадается в водной среде в течение 30 секунд, типично в течение 10 секунд.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет предел прочности на разрыв по меньшей мере 0,2 Н/мм2 и быструю скорость распада, такую, что композиция распадается в водной среде в течение 30 секунд, типично в течение 10 секунд.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически активный ингредиент, имеющую предел прочности на разрыв по меньшей мере 0,3 Н/мм2 и быструю скорость распада, такую, что композиция распадается в водной среде в течение 30 секунд, типично в течение 10 секунд.
Матрица или открытая матричная ячеистая структура, включающая мальтодекстрин и гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, обычно имеет однофазную структуру. Это противоположно композиции, имеющей двухфазную или многофазную структуру, где, например, мальтодекстрин находится в одной фазе, а гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль находятся в другой фазе.
Открытая матричная ячеистая структура позволяет жидкости проникать в лекарственную форму через полости и проникать внутрь. Проникновение водной среды (такой как слюна, вода и т.д.) подвергает материал носителя как внутренней, так и внешней части лекарственной формы воздействию водной среды, в результате чего структура материала носителя быстро распадается.
Открытая матричная структура имеет пористую природу и усиливает распадаемость лекарственной формы по сравнению с обычными твердыми формованными фармацевтическими лекарственными формами, такими как (гранулированные и прессованные) таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и пессарии. Быстрый распад приводит к быстрому высвобождению активного ингредиента, содержащегося в матрице.
В настоящем изобретении первым материалом-носителем матрицы или открытой матричной ячеистой структуры является мальтодекстрин. Мальтодекстрин представляет собой полисахарид, который в настоящее время в основном используют в качестве пищевой добавки. Его получают из крахмала путем частичного гидролиза. Мальтодекстрин легко усваивается, так же быстро, как и глюкоза. Мальтодекстрин состоит из D-глюкозных звеньев, связанных в цепи различной длины. Глюкозные звенья в основном связаны с α(1→4) гликозидными связями. Мальтодекстрин обычно состоит из смеси цепей, длина которых варьируется от трех до 17 глюкозных звеньев.
Мальтодекстрин как таковой, в концентрации от 10 до 30 мг/лиофилизат, является хрупким по природе и имеет очень низкий предел прочности на разрыв (то есть, ниже 0,06 Н/мм2).
Вторым материалом-носителем матрицы или открытой матричной ячеистой структуры является гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, такая как гиалуронат натрия. Гиалуроновая кислота представляет собой встречающийся в природе биополимер, состоящий из повторяющихся дисахаридных звеньев D-глюкуроновой кислоты в β-(1-3) связи с N-ацетил-D-глюкозамином, где каждое дисахаридное звено связано с его смежными группами посредством β-(1-4) связей. Соль гиалуронат натрия обнаружен при физиологическом рН в синовиальной жидкости суставов, в соединительной ткани, в стекловидном теле глаза и в здоровой кожной ткани человека и позвоночных, и является продуктом внеклеточной секреции нескольких видов бактерий, особенно рода Streptococcus.
В настоящем изобретении гиалуроновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, в частности натриевую соль, можно использовать взаимозаменяемо, и они все обозначаются как HA. В одном варианте осуществления HA также может быть химически модифицирована, в частности по гидроксильной и/или карбоксильной группам.
Используемую в настоящей заявке HA можно получить из коммерческих источников или можно получить способами, известными в данной области.
Используемую в настоящей заявке HA можно получить из источника, выбранного из группы, состоящей из биологического источника, ферментативного синтеза in vitro, химического синтеза и комбинаций двух или более таких источников, где биологический источник предпочтительно выбран из группы, состоящей из бактерий, дрожжей, растений, земноводных, птиц и млекопитающих.
Предпочтительно, НА имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне от 1 × 104 до 1 × 107 дальтон, предпочтительно среднюю молекулярную массу 3 × 106±0,6 × 106 дальтон, при поределении в форме гиалуроната натрия. Средняя молекулярная масса относится к молекулярной массе, определенной на основании характеристической вязкости и используя уравнение Марка-Хувинка (см., например, U.S. 4780414, "Properties of the product sodium hyaluronate").
Когда НА получают из бактерии, бактерия предпочтительно представляет собой штамм рода Streptococcus, предпочтительно, виды Streptococcus, выбранные из группы, состоящей из Streptococcus equi, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equisimilis, Streptococcus dysgalactiae и Streptococcus zooepidemicus, и/или штамм Streptococcus предпочтительно является негемолитическим и непатогенным.
В одном варианте осуществления НА, таким образом, выделяют из культурального бульонна ферментированного штамма Streptococcus.
HA может также включать химическую модификацию, где химическая модификация предпочтительно включает модификацию, выбранную из группы, состоящей из добавления сульфатных групп, добавления карбоксильных групп, добавления гидроксильных групп, добавления ацетильных групп, этерификации и перекрестного связывания.
В одном варианте осуществления гиалуроновая кислота является химически сшитой.
В другом варианте осуществления гиалуроновая кислота образует комплекс с металлом.
В одном варианте осуществления НА, используемая для образования композиции по настоящему изобретению, представляет собой водный продукт, имеющий концентрацию НА в диапазоне от около 0,8 до около 3,0% масс./об., предпочтительно около 1,0% масс./об., около 1,2% масс./об. или около 2,0% масс./об., в расчете на гиалуронат натрия.
Гиалуронат натрия в отдельности (то есть, без добавления мальтодекстрина) не образует лиофилизат, имеющий желаемый предел прочности на разрыв.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает, в матрице или открытой матричной ячеистой структуре, один или несколько фармацевтически активных ингредиентов. Они могут быть выбраны, например, из олигопептидов, полипептидов (белков), нуклеотидов, полинуклеотидов или "малых молекул". Неограничивающими примерами фармацевтически активных ингредиентов, которые могут переноситься матрицей или открытой матричной ячеистой структурой по настоящему изобретению, являются анальгетики, альфа-блокаторы, противоаллергические, противоастматические, (аллергический ринит, хроническая крапивница), противовоспалительные средства, антациды, антигельминтные средства, антиаритмические, противоартритные, антибактериальные, противотревожные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические, противодиарейные, антидиуретики, противоэпилептические, противогрибковые, противоподагрические, антигипертензивные средства, средства против недержания, против бессонницы, противомалярийные, против мигрени, антимускариновые, противоопухолевые средства и иммунодепрессанты, антипротозойные, противоревматические средства, средства против ринита, антиспазматические, антитиреоидные, противовирусные средства, анксиолитики, седативные, снотворные и нейролептические средства, бета-блокаторы, средства против доброкачественной гиперплазии (BHP), сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства от кашля, цитотоксичческие средства, противоотечные средства, средства от диабетического гастростаза, диуретические средства, ферменты, антипаркинсонические, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, средства от бесплодия, эндометриоза, заместительная гормональная терапия, регуляторы липидов, анестезирующие средства местного действия, нейромышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, средства от нарушения менструального цикла, средства от укачивания в транспорте, болеутоляющие средства, противорвотные средства, средства от двигательных расстройств, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства; средства для профилактики тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией и после операции; ингибитор протонной помпы, средства от шизофрении, гормоны, контрацептивы, средства для лечения эпилептического/панического расстройства, половой дисфункции (мужской и женской), спермицидные средства, стимуляторы при нарушении функции опопрожнения, лекарственные средства для животных и так далее.
Конкретными неограничивающими примерами этих активных ингредиентов являются:
Альфа блокаторы: Тамсулозин
Анальгетики и противовоспалительные средства: аспирин, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальций, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, парацетамол.
Антациды: гидроксид алюминия, карбонат магния, трисиликат магния, гидроталькит, диметикон.
Антигельминтные средства: альбендазол, бефения гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорфен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, оксантел эмбонат, празиквантел, пирантел эмбонат, тиабендазол.
Противоаллергические средства: дезлоратадин, лоратадин, Монтелукаст, Монтелукаст натрия, Цетиризин, Фексофенадин, Эбастин.
Антиаритмические средства: амиодарон HCl, дисопирамид, ацетат флекаинида, сульфат хинидина.
Антибактериальные средства: бенетамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.
Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион.
Антидепрессанты: амоксапин, циклазиндол, мапротилин HCl, миансерин HCl, нортриптилин HCl, тразодон HCl, тримепрамин малеат.
Противодиабетические средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.
Противодиарейные средства: атропина сульфат, кодеин фосфат, ко-фенотроп, дифеноксин, лоперамид гидрохлорид, суфазолазин, мезалазин, олсалазин, кортикостероиды, преднизолон.
Антидиуретики: десмопрессин, десмопрессина ацетат.
Противоэпилептические средства: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, сультиам, вальпроевая кислота.
Противогрибковые средства: амфотерицин, бутоконазола нитрат, клотримазол, нитрат эконазола, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сульконазол нитрат, тербинафин HCl, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.
Противоподагрические средства: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.
Антигипертензивные средства: амлопидин, бенидипин, дародипин, дилитазем HCl, диазоксид, фелодипин, гуанабензацетат, индорамин, исрадипин, миноксидил, никардипин HCl, нифедипин, нимодипин, феноксибензамин HCl, празозин HCl, резерпин, теразосин HCl.
Средства против бессонницы: Золпидем
Противомалярийные средства: амодиахин, хлорохин, хлорпрогуанил HCl, галофантрин HCl, мефлохин HCl, прогуанил HCl, пириметамин, хинина сульфат.
Средства против мигрени: ризатриптан, дигидроэрготамин мезилат, эрготамин тартрат, метизергид малеат, пизотифен малеат, суматриптан сукцинат, кофеин.
Антимускариновые средства: оксибутинин, толтеродин, атропин, бензексол HCl, бипериден, этопропазин HCl, гиосцин бутилбромид, гиосциамин, мепензолат бромид, орфенадрин, оксифенциклимин HCl, тропикамид.
Противоопухолевые средства и иммунодепрессанты: аминоглутетимид, амсакрин, азатиопрен, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазин HCl, тамоксифена цитрат, тестолактон.
Антипротозойные средства: бензнидазол, клиохинол, декокинат, дийодгидроксихинолин, дилоксанид фуркат, динитолмид, фурзолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол, тинидазол.
Противоревматические средства: ибупрофен, ацеклофенак, ацеметацин, азапропазон, диклофенак натрия, дифлунизал, этодолак, кетопрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, пироксикам, аспирин, бенорилат, ауранофин, пеницилламин.
Средства против ринита, против крапивницы: Цетиризин, фексофенадин, эбастин, лоратидин, монтелукаст
Антиспазматические средства: флороглюцин безводный
Антитиреоидные средства: карбимазол, пропилтиоурацил.
Противовирусные средства: ацикловир, амантадина гидрохлорид, фамцикловир, зидовадин, диданозин, залцитабин, фоскарнет натрий.
Анксиолитики, седативные, снотворные и нейролептические средства: алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, Хлорфенирамин, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клоназепан, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксол деканоат, флуфеназин деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин фенилэфрин, пимозид, прохлорперазин, псевдоэфедрин HCl, сульприд, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.
β-блокаторы: ацебутолол, алпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол.
Сердечные инотропные средства: амринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозид С, медигоксин.
Контрацептивы: кломифена цитрат, даназол, дезогестрел, этинилэстрадиол, этинодиол, этинодиола диацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норэтистерон энантат, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, дидрогестерон, прогестерон, станозолол, стильбоэстрол, тестостерон, тиболон.
Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизона ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизона ацетат, флунизолид, флукортолон, флутиказона пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.
Средства от кашля: кодеин фосфат дексометорфан, гвайфенезин, фолкодин, диаморфин, метадон.
Цитотоксические средства: ифосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, цитотоксические антитела, доксорубицин, эпирубицин, пликамицин, блеомицин, метотрексат, цитарабин, флударабин, генситабин, фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин, винкристин, винбластин, виндезин, этопозид.
Противоотечные средства: псевдоэфедрина гидрохлорид.
Диуретические средства: ацетазоламид, амилорид, бендрофлуазид, буметанид, хлортиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фруктемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.
Ферменты: панкреатин, пепсин, липаза.
Средства против эпилепсии: Габапентин
Антипаркинсонические средства: бромокриптина мезилат, лизурида малеат, селегилин, пара-фтороселегилин, лазабемид, разагилин, 2-BUMP [N-(2-бутил)-N-метилпропаргиламин], M-2-PP [N-метил-N-(2-пентил)-пропаргиламин], MDL-72145 [бета-(фторметилен)-3,4-диметокси-бензолэтанамин], мофегилин, апоморфин, N-пропилнорапорфин, каберголин, метерголин, наксаголид, перголид, пирибедил, ропинирол, тергурид, хинаголид.
Желудочно-кишечные средства: бисакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксилат HCl, домперидон, метоклопрамид, фамотидин, лоперамид, месалазин, низатидин, эзомепразол, метопимазин, пантопразол, ондансетрон HCl, Гранисетрон, трописетрон, доласетрон, ранитидин HCl, сульфасалазин, Лансопразол.
Антагонисты гистаминовых рецепторов: акривастин, астемизол, циннаризин, циклизин, ципрогептадин HCl, дименгидринат, флунаризин HCl, лоратадин, меклозин HCl, оксатомид, терфенадин, трипролидин.
Гормоны: Гормон роста человека (HGH), Фолликулостимулирующий гормон (FSH), Агонист или антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), нафарелин трипторелин, цетрореликс, атосибан.
Средства заместительной гормональной терапии: дидрогестерон
Средства от гипертензии: Эналаприл
Средства для лактации: Окситоцин, агонисты окситоцина
Регуляторы липидов: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.
Анестезирующие средства местного действия: аметокаин, амилокаин, бензокаин, букрикаин, бупивакаин, бутакаин, бутаниликаин, бутоксикаин, бутил аминобензоат, картаин, хлорпрокаин, цинхокаин, клибукаин, клормекаин, кока, кокаин, циклометикаин, диметизохин, диперодон, диклокаин, этилхлорид, этил пара-пиперидиноацетиламинобензоат, этидокаин, гексилкаин, изобутамбен, кетокаин, лигнокаин, мепивакаин, меприлкаин, миртекаин, октакаин, оксетазин, оксибупрокаин, паретоксиксаин, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропранокаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ропивакаин, толикаин, трикаин, тримекаин, вадокаин.
Средства от укачивания в транспорте: дифенгидрамин
Нейромышечные средства: пиридостигмин.
Нитраты и другие антиангинальные средства: амилнитрат, глицерилтринитрат, изосорбид динитрат, изосорбидмононитрат, пентаэритритолтетранитрат.
Питательные вещества: бетакаротин, витамины, такие как витамин A, витамин B2, витамин D, витамин E, витамин K, минералы.
Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропиоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, пентазоцин.
Пероральные вакцины: для предотвращения или уменьшения симптомов заболеваний, таких как грипп, туберкулез, менингит, гепатит, коклюш, полиомиелит, столбняк, дифтерия, малярия, холера, герпес, тиф, ВИЧ, СПИД, корь, болезнь Лайма, диарея путешественников, гепатит A, B и C, средний отит, лихорадка Денге, бешенство, парагрипп, краснуха, желтая лихорадка, дизентерия, болезнь легионеров, токсоплазмоз, Q-лихорадка (квинслендская лихорадка), геморрагическая лихорадка, аргентинская геморрагическая лихорадка, кариес, болезнь Шагаса, инфекция мочевых путей, вызванная E. coli, пневмококковая инфекция, паротит, лихорадка чикунгунья, сенная лихорадка, астма, ревматоидный артрит, карциномы, кокцидиоз, болезнь Ньюкасла, энзоотическая пневмония, кошачий лейкоз, атрофический ринит, рожа, ящур и пневмония свиней, или для предотвращения или уменьшения симптомов заболеваний, вызванных видами Vibrio, видами Salmonella, видами Bordetella, видами Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, видами Chlamydia, видами Streptococcal, вирусом Норуолк, Escherischia coli, Helicobacter pylori, ротавирусом, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, аденовирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом японского энцефалита, Pneumocystis carini, вирусом простого герпеса, видами Clostridia, респираторно-синцитиальным вирусом, видами Klebsiella, видами Shigella, Pseudomonas aeruginosa, парвовирусом, видами Campylobacter, видами Rickettsia, Varicella zoster, видами Yersinia, вирусом Росс-ривер, вирусом J.C., Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi и Pasteurella haemolytica, BCG.
Нарушения функции опопрожнения: Тамсулозин, троспиум хлорид, толтеродин, оксибутинин
Белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства: рекомбинантные гормоны и изо-гормоны, рекомбинантные цитокины, рекомбинантные плазминогены, белок слияния рецепторов TNF, моноклональные антитела, нуклеиновые кислоты, антисмысловые олигонуклеотиды, олигонуклеотиды, гликопротеины и молекулы адгезии, Кальцитонин, октреотид, инсулин и аналоги инсулина, этанерцепт, пегфилграстим, лираглутид, бивалирудин, несиритид, церулетид, бентиромид, эксенатид, гонадорелин, энфувиртид, ванкомицин, икатибант, секретин, лейпролид, рекомбинантный глюкагон, окситоцин, серморелин, грамицидин D, рекомбинантный инсулин, капреомицин, вазопрессин, козинтропин, бацитрацин, абареликс, вапреотид, тималфазин, мекасермин, терипаратид, кортикотропин, прамлинтид.
Ветеринарный артрит: Тепоксалин
Шизофрения: Оланзапин, Ницерголин
Сексуальная дисфункция: Каберголин, окситоцин, тадалафил, силденафил, варденафил
Спермицидные средства: ноноксинол 9.
Стимуляторы: амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, мазиндол, пемолин.
В конкретном неограничивающем варианте осуществления активный ингредиент представляет собой десмопрессин или десмопрессина ацетат. В этом варианте осуществления лекарственную форму можно использовать при задержке мочеиспускания или для лечения или профилактики недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии, ночной полиурии или центрального несахарного диабета. В одном варианте осуществления количество десмопрессина ацетата в композиции составляет по меньшей мере 1% масс./масс. В другом варианте осуществления количество десмопрессина ацетата в композиции составляет по меньшей мере 0,9% масс./масс.
В конкретном неограничивающем варианте осуществления активный ингредиент представляет собой монтелукаст или монтелукаст натрия. В этом варианте осуществления лекарственную форму можно использовать при лечении астмы, экстренной профилактике вызванного физической нагрузкой бронхоспазма или аллергического ринита. В одном варианте осуществления количество монтелукаста натрия в композиции составляет по меньшей мере 50% масс./масс. В другом варианте осуществления, количество монтелукаста натрия в композиции составляет по меньшей мере 40% масс./масс.
Фармацевтическая лекарственная форма по настоящему изобретению распадается, таким образом, высвобождая активный ингредиент, при контакте с жидкостью (водной средой, такой как слюна).
Как правило, фармацевтическая лекарственная форма по настоящему изобретению представляет собой распадающуюся в полости рта фармацевтическую лекарственную форму, которая распадается во рту в течение 30 секунд, типично в течение 10 секунд.
Термин "распадающаяся в полости рта" в контексте настоящей заявки следует понимать как охватывающий твердую лекарственную форму, которая распадается во рту в течение 30 секунд. В следующих вариантах осуществления распадающаяся в полости рта лекарственная форма распадается во рту в течение 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, или даже в течение 1 секунды.
Подходящим путем введения для лекарственной формы по настоящему изобретению является пероральное введение, включая трансбуккальное и сублингвальное введение. В конкретном варианте осуществления лекарственную форму вводят сублингвально. Лекарственные формы по настоящему изобретению также можно поместить на язык или за щеку или десну.
Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению адаптированы для доставки активного ингредиента, например, в ротовую полость. Активное вещество может абсорбироваться через слизистую оболочку в месте введения, например подъязычную слизистую оболочку, и/или иным образом, в случае перорального введения, из полости рта (например, через слизистую оболочку щеки и/или десны) и/или из желудочно-кишечного тракта для системного распределения.
Точная доза и режим введения лекарственной формы обязательно будут зависеть от терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и могут варьироваться в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, а также возраста и состояния конкретного субъекта, которому нужно вводить лекарственное средство. Иногда пациентам может быть дано указание принимать две или любое другое количество разовых лекарственных форм за одно введение или иногда только часть, такую как половина или четверть единицы лекарственной формы за одно введение.
Лекарственная форма по настоящему изобретению достигает баланса эксплуатационных характеристик: предела прочности на разрыв, стабильности и быстрой распадаемости. Ее можно получить с использованием известной технологии получения лиофилизатов. Ее можно хранить (и упаковывать) в блистеры, но благодаря ее пределу прочности на разрыв, ее также можно хранить и/или она может быть упакована в флаконы или нерасфасованной. Настоящее изобретение достигает этих результатов в одну технологическую стадию, без необходимости в нескольких стадиях, включая грануляцию. Как правило, лекарственная форма по настоящему изобретению не имеет форму пленки, стрипа, мембраны или тому подобного, поскольку такие формы по своей природе будут иметь сравнительно низкий предел прочности на разрыв. Вместо этого, она обычно находится в форме таблетки, сочетающей в себе предел прочности на разрыв с одной стороны и быстрый распад в водной среде с другой стороны.
В дополнение к ингредиентам, обсуждаемым выше, матрица или открытая матричная ячеистая структура также может включать другие эксципиенты (вспомогательные вещества, сопутствующие вещества). такие как, но не ограничиваясь ими, наполнители, образующие матрицу вещества, загустители, связующие, разбавители, смазывающие вещества, регуляторы pH, защитные агенты, усилители вязкости; средства, способствующие впитыванию влаги; нешипучие разрыхлители, шипучие разрыхлители, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, смачивающие агенты, красители, ароматизаторы, маскирующие вкус вещества, подсластители, консерванты и так далее.
В одном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению можно получить путем сублимации растворителя из отвержденного (замороженного) жидкого препарата, включающего активный ингредиент, мальтодекстрин и HA и необязательно вторичный образующий матрицу вещество(вещества) в растворителе. Как правило, жидкий препарат помещают в форму, например таким образом, чтобы после затвердевания и сублимации в форме образовалась твердая композиция, как правило, в виде дозированной лекарственной формы. Форма может представлять собой открытую блистерную упаковку, при этом твердая дозированная лекарственная форма образуется в углублении блистерной упаковки, которое затем запечатывают герметизирующей пленкой или фольгой.
В одном варианте осуществления способ включает введение единичных доз указанного жидкого препарата в углубления открытой блистерной упаковки; отверждение единичных доз жидкого препарата; и затем сублимацию растворителя отвержденного препарата с получением твердых лекарственных форм в указанных углублениях.
Сублимацию можно осуществить лиофильной сушкой отвержденного жидкого препарата, содержащего активный ингредиент, мальтодекстрин, HA и необязательно вспомогательное образующее матрицу вещество(вещества) в растворителе при низкой температуре в вакууме. В одном варианте осуществления растворителем является вода.
Таким образом, настоящее изобретение раскрывает способ получения быстро распадающихся лекарственных форм путем лиофильной сушки (лиофилизации) комбинации одного или нескольких активных ингредиентов, мальтодекстрина, HA и необязательно вспомогательного образующего матрицу вещества(веществ). Быстро распадающаяся лекарственная форма содержит сетчатую структуру из активного ингредиента и носителей, мальтодекстрина и HA и необязательно вспомогательного образующего матрицу вещества(веществ), при этом эта сетчатач струтура получена путем сублимации растворителя из отвержденного жидкого препарата, который содержит активный ингредиент, мальтодекстрин, HA и другие необязательные образующие матрицу вещества, а также растворитель. Указанный жидкий препарат может представлять собой раствор или суспензию.
Как правило, получают исходный препарат, содержащий активный ингредиент, мальтодекстрин, HA и необязательно вспомогательное образующее матрицу вещество(вещества) в растворителе, с последующим отверждением и сублимацией. Сублимацию можно осуществить лиофильной сушкой отвержденного препарата при низкой температуре в вакууме.
В процедуре лиофильной сушки, препарат (в жидкой форме), который включает активный ингредиент, мальтодекстрин, HA и любое другое необязательное образующее матрицу вещество в растворителе, разливают в формы. Каждая форма обычно содержит определенное количество такого препарата с определенным количеством активного ингредиента. Препарат в форме затем замораживают, например, пропуская газообразную охлаждающую среду над формой. После замораживания препарата из него сублимируют растворитель. Сублимацию осуществляют в сублимационной сушилке. В результате образуется открытая матричная ячеистая структура мальтодекстрина и HA, необязательно вместе с другими образующими матрицу веществами, несущая активный ингредиент.
Препарат содержится в форме во время процесса сублимационной сушки для получения твердого препарата любой желаемой формы. Перед лиофилизацией содержащийся в форме препарат может быть охлажден и заморожен (например, в туннеле быстрой заморозки или на полках лиофилизатора), например с использованием жидкого азота или твердого диоксида углерода. В одном варианте осуществления содержащийся в форме препарат замораживают путем понижения температуры ниже температуры затвердевания со скоростью от 0,1 до 2°C/мин. В другом варианте осуществления скорость замораживания составляет от 0,5 до 1,5°C/мин. Еще в одном варианте осуществления, температуру понижают со скоростью от 10 до 260°C/мин. В другом варианте осуществления температуру понижают со скоростью от 20 до 260°C/мин. В следующем варианте осуществления температуру понижают со скоростью от 20 до 160°C/мин.
После лиофилизации лиофилизированные композиции можно либо извлечь из формы, если это желательно, либо хранить в ней до последующего использования. Как правило, каждая форма разработана таким образом, чтобы получить дозируемую единицу композиции. Полученная таким образом композиция является быстро распадающейся и распадается в течение 30 секунд при контакте с водной средой, типично в течение 10 секунд.
Растворитель для получения жидкого препарата обычно представляет собой воду, но также может необязательно содержать со-растворитель (такой как спирт, например, трет-бутиловый спирт) для улучшения растворимости активного ингредиента.
Жидкий препарат может содержать регулятор pH для доведения pH композиции при распаде в водной среде до значения в пределах от 2 до 10, обычно от 3,5 до 9,5 или от 4,5 до 8. В качестве регулятора pH можно использовать лимонную кислоту, гидроксид натрия и карбонат натрия, но также можно использовать другие вещества, включая хлористоводородную кислоту и яблочную кислоту. Нелетучие регуляторы pH не будут удаляться лиофильной сушкой или другими процессами сублимации и, следовательно, могут присутствовать в конечном продукте, то есть в композиции по настоящему изобретению.
При получении быстро распадающейся лекарственной формы по настоящему изобретению с использованием образующих матрицу веществ мальтодекстрина и HA, без добавления вспомогательных образующих матрицу веществ, во время процесса лиофилизации можно использовать процесс отжига (термическую обработку).
Форма может включать ряд углублений цилиндрической или другой формы, каждая из которых имеет размер, соответствующий желаемому размеру лекарственной формы, которая должна быть сформирована.
В одном варианте осуществления форма представляет собой углубление в листе пленочного материала. Пленочный материал может содержать более одного углубления. Пленочный материал аналогичен материалу, используемому в обычных блистерных упаковках, которые используются для упаковки оральных контрацептивов в виде таблеток и аналогичных лекарственных форм. Например, пленочный материал может быть изготовлен из термопластичного материала с углублениями, сформированными путем горячего формования или холодного формования. В качестве пленочного материала можно использовать пленку из поливинилхлорида. Также можно использовать ламинаты из пленочного материала.
ПРИМЕРЫ
Изобретение далее описано в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения заявленного объема изобретения.
A. Вещества, использованные в примерах, представленных ниже
| Вещество | Получено от |
| Мальтодекстрин | Roquette Pharma |
| HA (в форме гиалуроната натрия) | Bio-Technology General Ltd. |
| Десмопрессина ацетат | изготовитель Polypeptide Labs A/S, поставщик Ferring |
| Монтелукаст натрия | MSN Pharma |
| Силденафила цитрат | Rakshit Drugs Pvt Ltd |
| Тадалафил | Phalanxiii Labs Pvt Ltd |
| Силодозин | Precise Chemipharma Pvt Ltd |
B. Метод проведения испытания предела прочности на разрыв
Оборудование: Engineering systems (NOTTM) Ltd, Модель: машина для испытания 5 кН
Процедура: Параметры испытаний для определения предела прочности на разрыв вводили в оборудование. Параметры включают: скорость испытания (15 мм/мин), форма разрушения материала, единица (Ньютон, [Н]), процент разрушения материала (80%), нижний предел (0,1), и расстояние между опорными краями (4,5 мм). Использовали датчик нагрузки 10 кг и предел прочности рассчитывали с использованием следующей формулы:
Н/мм2=3 × Среднее усилие (Н) × Расстояние между двумя опорными осями в мм
2 × (Толщина в мм)2 × (Диаметр в мм)
Толщину и диаметр определяли при помощи штангенциркуля.
C. Метод проведения испытания на время распадаемости (ВР in vitro)
Это испытание измеряет время распадаемости композиций по настоящему изобретению в водной среде, что является показателем их временираспадаемости в слюне.
Оборудование: Electrolab, Модель: ED2 SAPO
Процедура: Способ выполняют в соответствии с USP 31-NF 26 (General Chapters, <701>Disintegration) и Ph. Eur. 1997 (2.9.1. Disintegration of tablets and capsules). Воду заливают в химический стакан и поддерживают при 37°C±0,5°C с использованием водяной бани. Лиофилизаты помещают в грузило для капсул, сделанное из медной проволоки диаметром около 0,5 мм (±0,05 мм) и длиной около 15 мм. Лиофилизаты затем помещают в корзину корзинного блока и включают аппарат. Время распадаемости измеряют в секундах.
D. Способ получения композиции плацебо
1) Растворить необходимое количество мальтодекстрина в 50-60% общего количества очищенной воды при перемешивании магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом в течение 25 минут,
Или, для сравнительного примера,
добавить/растворить раствор левана или пуллулана при перемешивании магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом;
2) (i) Добавить необходимое количество 1% раствора гиалуроната натрия;
(ii) Добавить раствор со стадии 1 к раствору со стадии 2(i) при перемешивании магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом;
3) Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду;
4) Перемешать раствор в течение 10 минут магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом;
5) Дозировать раствор в каждую полость предварительно сформированных блистерных листов с использованием пипетки прямого вытеснения/роботизированного раздаточного устройства;
6) Заморозить заполненные блистеры в морозильном туннеле при -60°C при времени удержания 4 минуты;
7) При необходимости перенести замороженные блистеры из туннельного контейнера в морозильник, поддерживаемый при -35°C;
8) Загрузить замороженные блистеры на полки лиофилизатора, поддерживаемого при -35°C;
9) Сушка сублимацией блистеров путем линейного изменения температуры от -35°C до 25°C в вакууме от 600 до 120 мТорр;
10) Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную несущую сетку машины для блистерной упаковки, для транспортировки блистерных листов через станцию запайки упаковочной машины;
11) Запечатать блистер покровной фольгой и проштамповать в конечные блистеры.
Следующие композиции получали с использованием способа, описанного в способе раздела "D" выше:
Пример 1
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Мальтодекстрин | 30,00 | 98,36 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,5 | 1,64 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 30,50 | 100,00 |
Пример 2
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Мальтодекстрин | 25,00 | 97,09 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,75 | 2,91 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 25,75 | 100,00 |
Пример 3 (сравнительный пример 1)
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Леван | 25,00 | 97,09 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,75 | 2,91 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 25,75 | 100,00 |
Пример 4 (сравнительный пример 2)
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Пуллулан | 25,00 | 97,09 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,75 | 2,91 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 25,75 | 100,00 |
Пример 5 (сравнительный пример 3)
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Мальтодекстрин | 25,00 | 97,09 |
| Леван | 0,75 | 2,91 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 25,75 | 100,00 |
Пример 6 (сравнительный пример 4)
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Мальтодекстрин | 25,00 | 97,09 |
| Пуллулан | 0,75 | 2,91 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 25,75 | 100,00 |
Пример 7
Лекарственную форму, содержащую десмопрессин, получали в соответствии со способом, описанным в настоящей заявке ниже:
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Десмопрессина ацетат в пересчете на десмопрессин | 0,240 | 0,92 |
| Мальтодекстрин | 25,00 | 96,19 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,75 | 2,88 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 25,99 | 100,00 |
Способ получения лекарственной формы десмопрессина
1. Растворить необходимое количество мальтодекстрина в 50-60% общего количества очищенной воды с использованием магнитной мешалки/мешалки с верхним приводом в течение 25 минут;
2. Добавить требуемое количество десмопрессина ацетата при постоянном перемешивании;
3. Добавить необходимое количество 1% раствора гиалуроната натрия при постоянном перемешивании;
4. Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду;
5. Перемешать раствор в течение 10 минут магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом;
6. Дозировать раствор в каждую полость предварительно сформированных блистерных листов с использованием пипетки прямого вытеснения/роботизированного раздаточного устройства
7. Заморозить заполненные блистеры в морозильном туннеле при -60°C при времени удержания 4 минуты;
8. При необходимости перенести замороженные блистеры из туннельного контейнера в морозильник, поддерживаемый при -35°C;
9. Загрузить замороженные блистеры на полки лиофилизатора, поддерживаемого при -35°C;
10. Сушка сублимацией блистеров путем линейного изменения температуры от -35°C до 25°C в вакууме от 600 до 120 мТорр;
11. Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную несущую сетку машины для блистерной упаковки для транспортировки блистерных листов через станцию запайки упаковочной машины;
12. Запечатать блистер покровной фольгой и проштамповать в конечные блистеры.
Пример 8
Лекарственную форму, содержащую монтелукаст натрия, получали в соответствии со способом, описанным в настоящей заявке ниже:
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Монтелукаст гранулы эквивалентно монтелукасту (5 мг) | 23,92 | 47,88 |
| Мальтодекстрин | 25,00 | 50,05 |
| Неотам | 0,08 | 0,16 |
| Вишневый ароматизатор | 0,20 | 0,40 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,75 | 1,50 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 49,95 | 100,00 |
Способ получения лекарственной формы монтелукаста
1. Растворить необходимое количество мальтодекстрина в 50-60% общего количества очищенной воды с использованием магнитной мешалки/мешалки с верхним приводом в течение 25 минут.
2. Добавить требуемое количество неотама и вишневого ароматизатора при постоянном перемешивании
3. Добавить требуемое количество гранул монтелукаста при постоянном перемешивании
4. Добавить необходимое количество 1% раствора гиалуроната натрия при постоянном перемешивании.
5. Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду.
6. Перемешать раствор в течение 10 минут магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом.
7. Дозировать раствор в каждую полость предварительно сформированных блистерных листов с использованием пипетки прямого вытеснения/роботизированного раздаточного устройства.
8. Заморозить заполненные блистеры в морозильном туннеле при -60°C при времени удержания 4 минуты.
9. При необходимости перенести замороженные блистеры из туннельного контейнера в морозильник, поддерживаемый при -35°C.
10. Загрузить замороженные блистеры на полки лиофилизатора, поддерживаемого при -35°C.
11. Сушка сублимацией блистеров путем линейного изменения температуры от -35°C до 25°C в вакууме от 600 до 120 мТорр.
12. Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную несущую сетку машины для блистерной упаковки для транспортировки блистерных листов через станцию запайки упаковочной машины.
13. Запечатать блистер покровной фольгой и проштамповать в конечные блистеры.
Пример 9
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| мг | % масс./масс. | |
| Силденафила цитрат, эквивалентно 25 мг силденафила | 35,12 | 46,70 |
| Мальтодекстрин | 40,00 | 53,19 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,075 | 0,099 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 400 мкл | - |
| Всего | 75,195 | 100,00 |
Способ получения лекарственной формы силденафила
1. Растворить необходимое количество мальтодекстрина в 50-60% общего количества очищенной воды с использованием магнитной мешалки/мешалки с верхним приводом в течение 5 минут;
2. Добавить требуемое количество силденафила цитрата при постоянном перемешивании;
3. Добавить необходимое количество 1% раствора гиалуроната натрия при постоянном перемешивании;
4. Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду;
5. Перемешать раствор в течение 10 минут магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом;
6. Дозировать раствор в каждую полость предварительно сформированных блистерных листов с использованием пипетки прямого вытеснения/роботизированного раздаточного устройства
7. Заморозить заполненные блистеры в морозильном туннеле при -60°C при времени удержания 4 минуты;
8. При необходимости перенести замороженные блистеры из туннельного контейнера в морозильник, поддерживаемый при -35°C;
9. Загрузить замороженные блистеры на полки лиофилизатора, поддерживаемого при -35°C;
10. Сушка сублимацией блистеров путем линейного изменения температуры от -35°C до 25°C в вакууме от 600 до 120 мТорр;
11. Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную несущую сетку машины для блистерной упаковки для транспортировки блистерных листов через станцию запайки упаковочной машины;
12. Запечатать блистер покровной фольгой и проштамповать в конечные блистеры.
Пример 10
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| Мг | % масс./масс. | |
| Силодозин | 8,0 | 21,01 |
| Мальтодекстрин | 30,0 | 78,79 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,075 | 0,19 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 38,075 мг | 100,00 |
Способ получения лекарственной формы силодозина
1. Растворить необходимое количество мальтодекстрина в 50-60% общего количества очищенной воды с использованием магнитной мешалки/мешалки с верхним приводом в течение 5 минут;
2. Добавить требуемое количество силодозина при постоянном перемешивании;
3. Добавить необходимое количество 1% раствора гиалуроната натрия при постоянном перемешивании;
4. Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду;
5. Перемешать раствор в течение 10 минут магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом;
6. Дозировать раствор в каждую полость предварительно сформированных блистерных листов с использованием пипетки прямого вытеснения/роботизированного раздаточного устройства
7. Заморозить заполненные блистеры в морозильном туннеле при -60°C при времени удержания 4 минуты;
8. При необходимости перенести замороженные блистеры из туннельного контейнера в морозильник, поддерживаемый при -35°C;
9. Загрузить замороженные блистеры на полки лиофилизатора, поддерживаемого при -35°C;
10. Сушка сублимацией блистеров путем линейного изменения температуры от -35°C до 25°C в вакууме от 600 до 120 мТорр;
11. Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную несущую сетку машины для блистерной упаковки для транспортировки блистерных листов через станцию запайки упаковочной машины;
12. Запечатать блистер покровной фольгой и проштамповать в конечные блистеры.
Пример 11
| Ингредиенты | Количество на лиофилизат | |
| Мг | % масс./масс. | |
| Тадалафил | 10,0 | 24,95 |
| Мальтодекстрин | 30,0 | 74,85 |
| Гиалуронат натрия 1% раствор в пересчете на гиалуронат натрия |
0,075 | 0,187 |
| Очищенная вода | достаточное количество до 250 мкл | - |
| Всего | 40,075 мг | 100,00 |
Способ получения лекарственной формы тадалафила
1. Растворить необходимое количество мальтодекстрина в 50-60% общего количества очищенной воды с использованием магнитной мешалки/мешалки с верхним приводом в течение 5 минут;
2. Добавить требуемое количество тадалафила при постоянном перемешивании;
3. Добавить необходимое количество 1% раствора гиалуроната натрия при постоянном перемешивании;
4. Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду;
5. Перемешать раствор в течение 10 минут магнитной мешалкой/мешалкой с верхним приводом;
6. Дозировать раствор в каждую полость предварительно сформированных блистерных листов с использованием пипетки прямого вытеснения/роботизированного раздаточного устройства
7. Заморозить заполненные блистеры в морозильном туннеле при -60°C при времени удержания 4 минуты;
8. При необходимости перенести замороженные блистеры из туннельного контейнера в морозильник, поддерживаемый при -35°C;
9. Загрузить замороженные блистеры на полки лиофилизатора, поддерживаемого при -35°C;
10. Сушка сублимацией блистеров путем линейного изменения температуры от -35°C до 25°C в вакууме от 600 до 120 мТорр;
11. Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную несущую сетку машины для блистерной упаковки для транспортировки блистерных листов через станцию запайки упаковочной машины;
12. Запечатать блистер покровной фольгой и проштамповать в конечные блистеры.
Предел прочности на разрыв и ВР in-vitro для лекарственных форм, полученных в соответствии с Примерами 1-11, представлены в Таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Пример № | Предел прочности (Н/мм2) | ВР in-vitro (сек) |
| 1 | 0,37 | 20 |
| 2 | 0,21 | 6 |
| 3 | 0,34 | >60 |
| 4 | Жесткая и эластичная | > 60 |
| 5 | 0,05 | 2 |
| 6 | 0,04 | 2 |
| 7 | 0,16 | 2 |
| 8 | 0,22 | 4 |
| 9 | 0,10 | 5 |
| 10 | 0,12 | 4 |
| 11 | 0,15 | 4 |
1. Быстро распадающаяся пероральная фармацевтическая композиция, включающая открытую матричную ячеистую структуру, несущую один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, где открытая матричная ячеистая структура включает 40-99% мальтодекстрина и 0,99-5% гиалуроновой кислоты или ее натриевой соли, в расчете на общую массу открытой матричной ячеистой структуры и материала, переносимого открытой матричной ячеистой структурой.
2. Быстро распадающаяся пероральная фармацевтическая композиция, включающая матрицу, несущую один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, при этом матрица распадается при контакте с водной средой, указанная матрица включает 40-99% мальтодекстрина и 0,99-5% гиалуроновой кислоты или ее натриевой соли, в расчете на общую массу матрицы и материала, переносимого матрицей.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где гиалуроновая кислота имеет среднюю молекулярную массу в диапазоне от 1 × 104 до 1 × 107 дальтон.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где гиалуроновая кислота имеет среднюю молекулярную массу 3 × 106±0,6 × 106 дальтон.
5. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-4, имеющая предел прочности на разрыв по меньшей мере 0,1 Н/мм2.
6. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-5, где, в расчете на общую массу матрицы или открытой матричной ячеистой структуры и материала, переносимого матрицей или открытой матричной ячеистой структурой, мальтодекстрин составляет 50-98% и гиалуроновая кислота или ее натриевая соль составляет 0,99-3%.
7. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-6, где композиция распадается в водной среде в течение 30 секунд.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где композиция распадается в водной среде в течение 10 секунд.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, которая адаптирована для сублингвального введения.
10. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-9, где активный ингредиент представляет собой десмопрессин, десмопрессина ацетат, монтелукаст, монтелукаст натрия, силденафил, силденафила цитрат, силодозин или тадалафил.
11. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп. 1-10, получаемая путем сублимации растворителя из отвержденного жидкого препарата, включающего активный ингредиент, мальтодекстрин и гиалуроновую кислоту или ее натриевую соль в растворителе.
12. Способ получения быстро распадающейся пероральной фармацевтической композиции, как определено в любом из пп. 1-10, включающий сублимацию растворителя из отвержденного жидкого препарата, включающего один или несколько фармацевтически активных ингредиентов, мальтодекстрин и гиалуроновую кислоту или ее натриевую соль в растворителе.
13. Способ по п. 12, включающий: (a) введение единичных доз указанного жидкого препарата в углубления открытой блистерной упаковки; (b) отверждение жидкого препарата; и (c) сублимацию растворителя из отвержденного препарата с получением твердых единичных лекарственных форм в указанных углублениях.
14. Способ по п. 12 или 13, где растворитель представляет собой воду.
15. Способ по любому одному из пп. 12-14, где активный ингредиент представляет собой десмопрессин, десмопрессина ацетат, монтелукаст, монтелукаст натрия, силденафил, силденафила цитрат, силодозин или тадалафил.
16. Способ получения быстро распадающейся пероральной фармацевтической композиции, как определено в любом из пп. 1-10, включающий:
(a) получение жидкого препарата, включающего мальтодекстрин, гиалуроновую кислоту или ее натриевую соль и один или несколько активных ингредиентов, в растворителе;
(b) замораживание указанного жидкого препарата;
(c) сублимацию растворителя из замороженного препарата с получением фармацевтической композиции,
где фармацевтическая композиция распадается в течение 30 секунд при контакте с водной средой.
17. Способ по п. 16, который распадается в течение 10 секунд при контакте с водной средой.
