Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме



Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме
Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме
Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме
Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме
Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме
Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме
Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме

Владельцы патента RU 2756568:

Акционерное общество "Щелково Агрохим" (RU)

Изобретение относится к области получения лекарственных средств, используемых в иммуномодулирующих, противовоспалительных и антиоксидантных препаратах, а именно к способу получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме, включающему взаимодействие 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона с водным раствором основания при нагревании, охлаждение полученного реакционного раствора, его обработку активированным углем или без таковой и фильтрацию с последующим выделением продукта реакции из полученного раствора с помощью низших спиртов в атмосфере инертного газа или на воздухе. Технический результат заключается в расширении ассортимента исходного сырья за счет включения в этот список 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV, использование которого позволяет получать люминолят натрия Ia или люминолят натрия дигидрат Iб высокого качества с выходом до 92 % в зависимости от условий проведения процесса. 3 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Изобретение относится к области получения лекарственных средств, более конкретно - к способу получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в безводном виде (далее по тексту – люминолят натрия Ia, регистрационный номер CAS [20666-12-0]) или в гидратированном виде (в форме дигидрата, далее по тексту – люминолят натрия дигидрат Iб, регистрационный номер CAS [1632479-27-6]).

Люминолят натрия Iа и люминолят натрия дигидрат Iб являются действующими веществами нескольких иммуномодулирующих, противовоспалительных и антиоксидантных препаратов (галавит, тамерит, гала-вет, тамерон), используемых в медицине и ветеринарии для лечения и профилактики различных заболеваний, код ATX: L03 (Иммуностимуляторы) [см., напр., бюл. эксп. биол. и мед., М.: изд. РАМН, 1999, том 127, прил. 2, 60 с; бюл. эксп. биол. и мед., М: изд. РАМН, 2000, прил. 3, 104 с.; патенты РФ № 2113222 С1, 2163122 С1, 2439063 С1, 2585677 С2; международную заявку WO №2020084348 А1; Schumann S. и др., Int. J. Mol. Sci., 2020, 21(22), 8803].

Подавляющее большинство известных способов получения люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб основано на использовании в качестве исходного сырья 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (3-аминофталгидразида, далее по тексту - люминол II). Его реакцией с основаниями (гидроксид натрия, карбонат натрия, этилат натрия и др.) в водных или безводных средах, в зависимости от условий, получают как люминолят натрия Ia, так и люминолят натрия дигидрат Iб, при этом технология получения последнего лучше отработана и чаще используется, поскольку не требует использования безводных растворителей и сухих оснований и приводит к получению продукта более высокого качества, из которого при необходимости может быть получен и безводный люминолят натрия Ia.

Известные способы получения люминолята натрия дигидрата Iб основаны на реакции люминола II с водными растворами гидроксида, карбоната или гидрокарбоната натрия при температуре от 20 до 85°С (см. схему 1). В ходе процесса образуется водный раствор люминолята натрия Ia (для простоты изложения здесь и далее по тексту и в схемах не рассматриваются ассоциаты гидратных форм люминолята натрия Ia, присутствующие в водных растворах, см., напр., патент РФ №2532128 С1), из которого люминолят натрия дигидрат Iб выделяют кристаллизацией, вызываемой путем а) концентрирования исходного раствора за счет частичного удаления из него воды при нагревании и его последующего охлаждения до температуры от 0 до 5°С или б) добавления к исходному раствору низших спиртов (метанол, этанол, изопропанол) или кетонов (ацетона, метилэтилкетона) и выдержки полученного водно-органического раствора при температуре от -15 до 25°С [см., напр., патенты РФ № 2130775 С1, 2155043 С1, 2163122 С1, 2211036 С2, 2302863 С2, 2585677 С2, 2625267 С1, 2673452 С1; патент США №10258620 В2].

Также известно использование ионообменных смол (в частности, катионообменной смолы КУ-2-8 ЧС в Na+-форме) в синтезе люминолята натрия дигидрата Iб из других солей люминола (II-Μ), где Μ=Li, K (см. схему 2) [см., напр., патенты РФ № 2211036 С2, 2233161 С1, 2302863 С2]. На выходе с ионообменной колонки получают водный раствор люминолята натрия Ia, из которого люминолят натрия дигидрат Iб выделяют по схеме 1 с выходом 80-90 %.

Другим известным способом получения люминолята натрия дигидрата Iб являются методы, основанные на использовании 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (III) в качестве сырья (см. схему 3). Последний подвергают каталитическому восстановлению в водных растворах гидроксида натрия водородом при давлении 1-5 атм. и температуре 75-95°С в присутствии никеля Ренея (Ni-Ренея) (см., напр., патенты РФ №№21132220, 2532128 С1) или палладия или платины на угле (Pd/C или Pt/C) (международная заявка WO № 2010082858 А3) в качестве катализатора. По окончании реакции восстановления из реакционной смеси удаляют катализатор, получая водный раствор люминолята натрия Ia, из которого выделяют люминолят натрия дигидрат Iб по схеме 1 с выходом 80-94%.

Следует заметить, что концентрирование растворов люминолята натрия Ia (см. схему 1) в дистиллированной воде, воде для инъекций или водном ацетоне с выделением чистого кристаллического люминолята натрия дигидрата Iб в мягких условиях без использования повышенной температуры достигается также и в результате их лиофилизации при пониженной температуре (от -35 до -15°С). Эту технологию, как правило, применяют при приготовлении готовых инъекционных препаратов на основе люминолята натрия дигидрата Iб в асептических условиях (см., напр., патенты РФ № 2625267 С1, 2673452 С1).

Что касается безводного люминолята натрия Ia, то его также можно получить из люминола II (см. схему 4) с выходом 92-95% в среде безводного этанола в присутствии сухого гидроксида натрия (см., напр., патенты РФ № 2169139 С1, 2439063 С1).

Однако люминолят натрия Ia чаще получают из люминолята натрия дигидрата Iб, поскольку последний достаточно легко и количественно теряет кристаллизационную воду (при выдержке при температуре выше 50°С или в вакууме, использовании кипячения в абсолютных спиртах или горячих инертных газов при осушке и др., см., напр., патент РФ № 2585677 С2) без изменения исходных качественных характеристик (см. схему 5).

Суммируя вышесказанное, все известные современные методы синтеза люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб основаны на использовании люминола II или 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (III) в качестве исходного сырья, поэтому поиск иных вариантов их синтеза является актуальной проблемой.

Задачей предлагаемого технического решения является диверсификация сырьевой базы для осуществления технологического процесса производства люминолята натрия Ia или люминолята натрия дигидрата Iб за счет применения нового метода синтеза, исходя из 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV (2,4-диамино-1Н-изоиндол-1,3(2H)-диона, регистрационный номер CAS [121433-36-1]) в качестве исходного сырья, позволяющего получать целевые продукты высокого качества с хорошим выходом.

Техническим результатом является расширение ассортимента исходного сырья, пригодного для осуществления технологического процесса производства люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб, за счет включения в этот список 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV, использование которого позволяет получать люминолят натрия Ia или люминолят натрия дигидрат Iб высокого качества с выходом до 92% в зависимости от условий проведения процесса.

Технический результат достигается за счет использования способа получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме, включающего взаимодействие 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV с водным раствором основания при нагревании, охлаждение полученного реакционного раствора, его обработку активированным углем или без таковой и фильтрацию с последующим выделением продукта реакции из полученного раствора с помощью низших спиртов в атмосфере инертного газа или на воздухе.

В качестве основания используют гидроксид или карбонат натрия, в качестве низшего спирта – метанол, этанол, пропанол или изопропанол, в качестве инертного газа – азот или аргон.

Химизм процесса заключается в скелетной перегруппировке системы 2-аминоизоиндолин-1,3-диона в систему 2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, протекающей в водных растворах оснований при нагревании, для осуществления которой в целях получения люминолята натрия Ia или люминолята натрия дигидрата Iб предпочтительным оказалось использование а) от 2,0 до 5,0 мол. экв. основания по отношению к 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диону IV и б) выдержки реакционной смеси при температуре от 80 до 100°С в течение 0,5-3 ч.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. схему 6):

Пример 1.

В реакторе при перемешивании готовят раствор гидроксида натрия (81,0 г, 2,0 моль) в воде, дают ему остыть до комнатной температуры и добавляют несколькими порциями 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-дион IV (120,0 г, 0,68 моль). Через 10 мин полученную суспензию нагревают до кипения и кипятят в течение 1-2 ч. Образовавшийся водный раствор люминолята натрия Ia охлаждают до температуры 20-25°С, добавляют активированный уголь (5-10 мас. %) и перемешивают 30-60 мин, после чего реакционную смесь фильтруют от угля и нерастворимых примесей. Полученный фильтрат помещают в реактор, продувают систему азотом и при перемешивании вводят в реактор 95%-ный водный этанол. Через 10 мин подают охлаждение на реактор, охлаждают полученный водно-этанольный раствор до температуры от -5 до -10°С и выдерживают 2-4 ч, после чего полученную суспензию фильтруют при температуре -5-0°С. Осадок на фильтре промывают холодной водой и 95%-ным водным этанолом, затем высушивают на воздухе при комнатной температуре и далее при температуре 30-50°С до постоянной массы. Получают 146,4 г (92%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка с чистотой 99,8-99,9% (по данным ВЭЖХ) и количественным содержанием не менее 99,8% по данным потенциометрического титрования; содержание влаги по Карлу Фишеру - 15,5%.

Структура полученного люминолята натрия дигидрата Iб подтверждена на основании комплекса спектральных данных. ИК-спектр (в порошке, ν, см-1): 3422 ср, 3312 ср, 3146 ср, 2933 ср, 1669 сл, 1633 с (С=O), 1591 ср, 1555 с, 1522 с, 1470 с, 1431 с, 1384 с, 1365 с, 1334 ср, 1302 ср, 1234 ср, 1194 ср, 1164 ср, 1089 с, 1060 ср, 952 ср, 820 с, 748 с; 1Н ЯМР-спектр (500 МГц, D2O, δ, м.д.): 7,35 (т, 1H, J=7,9 Гц, CH(аром.)), 7,15 (д, 1H, J=7,9 Гц, CH(аром.)), 6,76 (д, 1H, J=7,9 Гц, CH(аром.)), 4,80 (уш. с, OH+NH (обмен с D2O)); УФ-спектр: λмакс=297 нм, 355 нм (с=20,0 мкг/1,0 мл 95%-ного EtOH).

Пример 2.

Способ получения люминолята натрия Ia осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 120,0 г (0,68 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в том, что использовали метанол вместо 95%-ного водного этанола на стадии кристаллизации, а полученный после нее осадок сначала высушивали на воздухе при комнатной температуре, после чего при температуре 60-80°С в атмосфере азота до постоянной массы. Получают 122,5 г (91%) люминолята натрия Ia в виде белого порошка с чистотой 99,8-99,9% (по данным ВЭЖХ) и количественным содержанием не менее 99,8% по данным потенциометрического титрования; содержание влаги по Карлу Фишеру - 0,2%.

Структура полученного люминолята натрия Ia подтверждена на основании комплекса спектральных данных. ИК-спектр (в порошке, ν, см-1): 3469 ср, 3448 ср, 3310 ср, 3125 ср, 3058 ср, 3028 ср, 1609 с (С=O), 1594 с, 1556 с, 1510 с, 1474 с, 1387 ср, 1355 с, 1232 с, 1178 с, 1158 ср, 1088 ср, 1052 ср, 953 ср, 864 ср, 816 с, 763 с; 1H ЯМР-спектр (500 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 7,65-6,95 (уш. с, 2Н, NH), 7,20 (т, 1H, J=7,8 Гц, CH(аром.)), 7,07 (дд, 1H, J=7,8, 1,1 Гц, CH(аром.)), 6,63 (дд, 1Н, J=7,8,1,1 Гц, CH(аром.)), 3,39 (уш. с, NH (обмен с DMSO-d6)); УФ-спектр: λмакс=297 нм, 355 нм (с=20,0 мкг/1,0 мл 95%-ного EtOH).

Пример 3.

Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 150,0 г (0,85 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в использовании карбоната натрия (180,2 г, 1,7 моль) вместо гидроксида натрия, пропанола вместо 95%-ного водного этанола и аргона вместо азота на стадии кристаллизации. Получают 173,0 г (87%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка.

Пример 4.

Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 100,0 г (0,56 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в отсутствии обработки образовавшегося после реакции водного раствора люминолята натрия Ia активированным углем, т.е. его лишь фильтровали от нерастворимых примесей непосредственно перед стадией кристаллизации. Получают 106,0 г (80%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка.

Пример 5.

Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 100,0 г (0,56 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в использовании изопропанола вместо 95%-ного водного этанола на стадии кристаллизации, которую осуществляли при температуре от -5 до 0°С в течение 4 ч. Получают 119,4 г (90%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка.

Пример 6.

Способ получения люминолята натрия дигидрата Iб осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 120,0 г (0,68 ммоль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в том, что исходную смесь выдерживали при температуре 85-90°С в течение 2-3 ч, а не кипятили; также не использовали атмосферу инертного газа на какой-либо из стадий процесса. Получают 133,1 г (84%) люминолята натрия дигидрата Iб в виде белого кристаллического порошка. Пример 7.

Способ получения люминолята натрия Ia осуществлялся аналогично примеру 5 с загрузкой 100,0 г (0,56 моль) 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV. Отличие состояло в том, что полученный после кристаллизации осадок высушивали сначала на воздухе при комнатной температуре, после чего при пониженном давлении (20-150 мм рт.ст.) при температуре 50-60°С до постоянной массы. Получают 101,0 г (90%) люминолята натрия Ia в виде белого порошка.

В результате использования предлагаемого способа получения люминолята натрия Ia и люминолята натрия дигидрата Iб удается расширить ассортимент исходного сырья, пригодного для осуществления технологического процесса их производства, за счет включения в этот список 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона IV, использование которого позволяет получать целевые продукты высокого качества с выходом до 92% в зависимости от условий проведения процесса, что не уступает по технико-экономическому результату ранее известным подходам, основанным на использовании в синтезе люминола II или 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (III) в качестве исходного сырья.

1. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме, включающий взаимодействие 2,4-диаминоизоиндолин-1,3-диона с водным раствором основания при нагревании, охлаждение полученного реакционного раствора, его обработку активированным углем или без таковой и фильтрацию с последующим выделением продукта реакции из полученного раствора с помощью низших спиртов в атмосфере инертного газа или на воздухе.

2. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид или карбонат натрия.

3. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низших спиртов используют метанол, этанол, пропанол или изопропанол.

4. Способ получения натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона в гидратированной или безводной форме по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтике и описывает способ получения лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона (аминодигидрофталазиндион натрия) в форме лиофилизата. Способ включает приготовление водного раствора аминодигидрофталазиндион натрия с концентрацией 03-250 мг/мл; проведение стерилизующей фильтрации полученного раствора и дозирование стерильного раствора в первичную упаковку; проведение лиофилизации.

Изобретение относится к способу инициации гибели опухолевых клеток, предназначенному для лечения онкологических больных, имеющих опухолевые ткани с метастазами во всех органах организма человека, путем их гипертермии ВЧ и СВЧ энергией, характеризующемуся тем, что человек в течение 3 дней переводится на безуглеводную диету, для создания глюкозного голодания и последующего максимального насыщения онкоклеток электронно-ионным раствором гидразида 3-аминофталевой кислоты препарата «Галавит» внутривенно в мегадозе 36 мг/кг веса человека для максимального накопления в опухолевых тканях в 3-6 раз больше, чем в здоровых, и через 8 часов после ввода раствора гидразида 3-аминофталевой кислоты препарата «Галавит» проводится избирательная гипертермия опухолевых тканей ВЧ энергией в соответствии с глубиной их расположения и глубиной проникновения электромагнитной волны в тело человека 1100 сантиметров, на разрешенной частоте f=13,56 МГц, с общей скоростью нагрева опухолевых тканей 0,07°С/сек, в течение 204 сек до температуры опухолевых тканей 51°С, при нагреве здоровых тканей не выше 40°С.

Изобретение относится к способу получения активной фармацевтической субстанции на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (аминодигидрофталазиндион натрия). Сущность способа состоит в следующем: к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают при охлаждении эквивалентное количество 30%-ного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают 2-3 часа до практически полного растворения, затем фильтруют.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств. Способ получения стерильного лиофилизированного лекарственного препарата на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона путем переработки безводной и/или двухводной нестерильной субстанции натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона отличается тем, что реализуют процесс переработки промежуточного продукта 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона в его натриевую соль путем растворения в водно-органическом щелочном растворе, так что безводную и/или двухводную субстанцию натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона получают кристаллизацией при температуре минус 5-7°С из водно-органического раствора натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона, после чего из субстанции получают стерильный лиофилизированный лекарственный препарат.

В заявке описаны две новые кристаллические формы I и II натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дионата, которые имеют значения кристаллографических характеристик, определенных с помощью рентгенограмм, приведенные в формуле изобретения. Описаны также способы получения этих кристаллических форм.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения О-люминолятов щелочных металлов. Способ включает взаимодействие 3-нитрофталевой кислоты с гидразингидратом с образованием 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, последующее восстановление нитрогруппы и получение солей щелочных металлов.

Изобретение относится к 4-[3-(4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-карбонил)-4-фтор-бензил]-2Н-фталазин-1-ону в виде кристаллической Формы L, имеющей характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенные в формуле изобретения, способам получения Формы L, фармацевтическому составу, содержащему Форму L, и вариантам применения Формы L и составов, содержащих Форму L.

Изобретение относится к 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-ону в виде кристаллической формы А, а также к способам его получения и фармацевтической композиции для ингибирования PARP на его основе. .

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения маститов у домашних животных, включающему наружное (трансдермальное) нанесение антибактериальных веществ в виде мази, в составе которой присутствует антибиотик цефалоспоринового ряда цефтриаксон и высушенные и измельченные листья каланхоэ в качестве противовоспалительного и бактериостатического средства, при следующем соотношении компонентов, мас.%: высушенные и измельченные листья каланхоэ - 5,0; порошок цефтриаксона - 6.0; ланолин безводный - 44,5; вазелин - 44,5, где мазь применяют наружно один раз в сутки до выздоровления.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2021-03-24 2021-10-01T14:00:52
Наверх