Ингибиторы тирозинкиназы брутона



Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона
Ингибиторы тирозинкиназы брутона

 


Владельцы патента RU 2542585:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы III ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Они полезны для модулирования активности Btk и лечения заболеваний, связанных с избыточной активностью Btk, и могут использоваться для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, связанных с нарушенной В-клеточной пролиферацией, таких как ревматоидный артрит. Также описаны композиции, содержащие соединения формулы III и, по крайней мере, один носитель, разбавитель или эксципиент, и способ получения соединения формулы Х в соответствии со схемой, приведенной ниже. 7 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 260 пр.

 

Настоящее изобретение относится к применению новых производных, которые ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk) и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных нарушенной активацией В-клеток. Описанные здесь новые производные 5-фенил-1Н-пиридин-2-она, 6-фенил-2Н-пиридазин-3-она и 5-фенил-1Н-пиразин-2-она полезны для лечения артрита.

Протеинкиназы составляют одно из самых больших семейств ферментов человека и регулируют многочисленные процессы передачи сигнала путем добавления фосфатных групп к белкам (статья Hunter, Cell, 1987, 50, ее. 823-829). Более конкретно, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольной группе тирозиновых остатков. Семейство тирозинкиназы включает членов, которые контролируют клеточный рост, миграцию и дифференциацию. Нарушенная киназная активность присутствует в различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания.

Поскольку протеинкиназы являются ключевыми регуляторами клеточной передачи сигнала, они обеспечивают мишень для модулирования клеточной функции с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназы, и таким образом обеспечивают хорошие мишени для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназой заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы активности киназы также полезны для исследования процессов клеточной передачи сигналов и идентификации других клеточных терапевтических мишеней.

Существует доказательство того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Белковые терапевтические лекарственные средства, которые снижают количество В-клеток, такие как ритуксан, эффективны в отношении управляемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (статья Rastetter и др., Annu Rev Med, 2004, 55, с.477). Следовательно, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в В-клеточной активации, могут быть полезными терапевтическими средствами в отношении опосредованных В-клетками патологий, таких как продуцирование аутоантител.

Передача сигнала В-клеточным рецептором (BCR) контролируется рядом В-клеточных откликов, включающих пролиферацию и дифференциацию в зрелых продуцирующих антитела клетках. BCR является ключевой регулирующей точкой В-клеточной активности, и нарушение передачи сигнала может вызывать нарушение регулирования В-клеточной пролиферации и образование патогенных аутоантител, которые приводят к множественным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Тирозинкиназа Брутона (Btk) является киназой, несвязанной с BCR, которая является мембранопроксимальной и находится непосредственно ниже BCR. Недостаток Btk, как было показано, блокирует передачу сигнала BCR, и следовательно, ингибирование Btk могло бы быть полезным для терапевтического подхода для блокирования заболеваний, опосредованными В-клетками.

Btk является членом семейства Тес тирозинкиназ, и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживаемости зрелых В-клеток (статьи Khan и др., Immunity, 1995, 3, с.283; Ellmeier и др., J. Exp.Med., 2000, 192, с.1611). Мутация Btk у людей приводит к состоянию Х-связанной агаммаглобулинемии (XLA) (обзоры в Rosen и др., New Eng. J. Med., 1995, 333, с.431 и Lindvall и др., Immunol. Rev., 2005, 203, с.200). Эти пациенты являются иммунологически "скомпрометированными" и показывают ослабленное развитие В-клеток, пониженный уровень иммуноглобулина и периферийных уровней В-клеток, ослабленные независимые от Т-клеток иммунные отклики, а также ослабленную мобилизацию кальция вследствие стимулирования BCR.

Доказательство роли Btk в отношении аутоиммунных и воспалительных заболеваний также приведено для моделей мышей с дефицитом Btk. В предклинических мышиных моделях системной красной волчанки (SLE) мыши с дефицитом Btk показывают заметное улучшение развития заболевания. Кроме того, мыши с дефицитом Btk резистентны к вызванному коллагеном артриту (статья Jansson и Holmdahl, Clin. Exp.Immunol., 1993, 94, с.459). Селективный ингибитор Btk показал дозозависимую эффективность в отношении модели артрита у мышей (статья Pan и др., Chem. Med Chem., 2007, 2, сс. 58-61).

Btk также экспрессируется клетками, отличными от В-клеток, которые могут участвовать в заболеваниях. Например, Btk экспрессируется тучными клетками, и тучные клетки костного мозга с дефицитом Btk демонстрируют ослабленное вызванное антигеном дегранулирование (статья Iwaki и др., J. Biol. Chem., 2005, 280, с.40261). Это показывает, что Btk мог бы быть полезным для лечения патологических откликов тучных клеток, таких как аллергия и астма. Также моноциты у пациентов XLA, у которых отсутствует активность Btk, показывают пониженное продуцирование TNF-альфа после стимулирования (статья Horwood и др., J Exp Med, 2003, 197, с.1603). Следовательно, опосредованное TNF-альфа воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Также сообщалось, что Btk играет роль в апоптозе (статья Islam и Smith, Immunol. Rev., 2000, 178, с.49), и следовательно, ингибиторы Btk могут быть полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (статья Feldhahn и др., J. Exp.Med., 2005, 201, с.1837).

Настоящее изобретение относится к соединениям-ингибиторам Btk формулы А или формул I-III, способам их применения, как описано ниже.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы А:

где:

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; где

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогеногруппами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -C(=NH)NR2', -S(=O)2, -О, -C(R2')2C(=O), -C(R2')2C(=O)CONR2', -C(R2')2 N(R2')C(=O), - OC(R2')2, -C(R2')2NR2' или -C(=NH), где каждый R2' независимо представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил; и

R представляет собой Н или R; где R представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низшие алкильные группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X' представляет собой СH;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y2' и каждый Y2 независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n обозначает 0, 1 или 2; и

Z* выбран из группы, состоящей из:

где:

Q представляет собой C(Y3) или N;

каждый Y независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m обозначает 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где:

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; где

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -C(R2')2, -C(=NH)NR2' или -S(=O)2; где каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X' представляет собой СН;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y2' и каждый Y2 независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы II:

где:

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; где

R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR2', -C(R2')2 или -S(=O)2; где каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4; где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X' представляет собой СН;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y2' и каждый Y2 независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d; где

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой галоген и Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0 и Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0, Х представляет собой СН и Y2' представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0, Х представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил и Y4 представляет собой трет-бутил или изо-пропил.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0, Х представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y4 представляет собой трет-бутил или изо-пропил и R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, X' представляет собой СН.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой N.

В одном варианте формулы II, X' представляет собой N.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы II, Y5 представляет собой F, т обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y2 представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил и Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой трет-бутил.

В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой трет-бутил или изо-пропил.

В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y5 представляет собой галоген, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой изо-пропил.

В одном варианте формулы II, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y5 представляет собой галоген, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4 и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы II, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы II, Y5 представляет собой галоген, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы II, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1- R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y4 представляет собой трет-бутил или изо-пропил, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y4 представляет собой трет-бутил, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y4 представляет собой изо-пропил, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой метилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой метилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой этилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой этилпиперазинил.

В одном варианте формулы II, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы II, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R представляет собой -С(СН3)2R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы III:

где:

Q представляет собой C(Y3) или N;

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; где

R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -О, -С(=O)O, -C(=O)NR2', -C(R2')2, C(R2')2C(=O), -C(R2')2C(=O)NR2', C(R2')2N(R2')C(=O), -O, -C(=NH) или -S(=O)2; где каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4, где R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил,алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил, спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X' представляет собой СН;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y2' и каждый Y независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y3 независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4, представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d,

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы III:

где:

Q представляет собой C(Y3) или N;

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -О, -С(=O)O, -C(=O)NR2', -C(R2')2, C(R2')2C(=O), -C(R2')2C(=O)NR2', C(R2')2N(R2')C(=O), -OC(R2')2, -C(-NH), -C(R2')NR2' или -S(=O)2;

каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4;

R4 представляет собой низший алкил, низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, бициклический циклоалкил, бициклический гетероциклоалкил,спироциклоалкил или спирогетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, низшими алкиламиногруппами, низшими диалкиламиногруппами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами, оксогруппами, гуанидиногруппами, гидроксиламиногруппами, карбоксигруппами, карбамоилами, карбаматами, галогеннизшими алкоксигруппами или галогеннизшими алкилами, где две низших алкильных группы могут вместе образовывать кольцо;

Х представляет собой СН или N;

X' представляет собой СН или N, при условии, что когда Х представляет собой N, X' представляет собой СН;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

Y2' и каждый Y2 независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1 или 2;

каждый Y3 независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m обозначает 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;

Y4a представляет собой H или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил, цианогруппу или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы III, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы III, X' представляет собой СН.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН и X' представляет собой СН.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой N.

В одном варианте формулы III, X' представляет собой N.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой галоген, Х представляет собой СН и X' представляет собой СН.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Q представляет собой СН, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Q представляет собой N, Y1 представляет собой метил и Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы III, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y2' представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил и Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил и Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y представляет собой трет-бутил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y представляет собой изо-бутил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой трет-бутил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0, m обозначает 0 и Y4 представляет собой изо-бутил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y1 представляет собой метил, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y5 представляет собой галоген, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой трет-бутил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой галоген, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, X представляет собой N, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой гидроксиметил, Y5 представляет собой F, Y1 представляет собой метил, Y4 представляет собой изо-пропил, n обозначает 0 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы III, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой галоген, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы III, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СH, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R4 представляет собой пиридил, R представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой трет-бутил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R5 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y2' представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R3 представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутал, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой трет-бутил, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R представляет собой -С(СН3)2, R2 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой -С(СН3)2,, R представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, Y1 представляет собой метил, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, Y4 представляет собой изо-пропил, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R2-R3, R1 представляет собой пиридил, R2 представляет собой -С(СН3)2, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой низшую алкиламиногруппу, низшую алкилдиаминогруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой пиперазинил, замещенный низшим алкилом.

В одном варианте формулы III, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой метилпиперазинил.

В одном варианте формулы III, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой метилпиперазинил.

В одном варианте формулы III, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1- R3; R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3; R3 представляет собой пиридил, R представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой этилпиперазинил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой СH, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-этилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-этилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-этилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-этилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-этилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой 4-этилпиперазин-1-ил.

В одном варианте формулы III, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СH, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой СН, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой СН, X' представляет собой N, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1-R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

В одном варианте формулы III, Q представляет собой N, Х представляет собой N, X' представляет собой СН, Y5 представляет собой F, Y2' представляет собой гидроксиметил, n обозначает 0, m обозначает 0, R представляет собой -R1- R3, R1 представляет собой пиридил, R3 представляет собой R4, и R4 представляет собой морфолинил.

Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

6-диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-диметиламино-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он;

2-[8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрил;

6-диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил} фенил)-2H-изохинолин-1-он;

1-(5-{3-[б-(цианодиметилметил)-8-фтор-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-этилмочевина;

6-циклопропил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-изохинолин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

трет-бутиловый эфир 4-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрил;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2Н-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{3-[5-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-фталазин-1-он;

2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовая кислота;

6-трет-бутил-2-(3-{5-[5-(1,1-диметил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N,N-диметилизобутирамид;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-6-оксо-5-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-иламино]-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-[3-(5-{5-[1-(4-хлорбутокси)-2,2,2-трифторэтил]пиридин-2-иламино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-гидроксиметилфенил]-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-гидроксиметилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

2-[3-(5-амино-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-гидроксиметилфенил]-6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N-(2-этоксиэтил)изобутирамид;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид;

6-трет-бутил-2-{3-[5-(5-этилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}никотиновая кислота;

2-(3-{5-[5-(1-амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-{3-[5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-[2-гидроксиметил-3-(5-{5-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2-иламино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-{3-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-{3-[5-(5-этиламинометилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(изопропиламинометил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-{3-[5-(5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(4-метил-5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-(3-{5-[5-(1-этиламино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

N-[1-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-1-метилэтил]ацетамид;

6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(6-метил-5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-{3-[5-(1-трет-бутил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2Н-изохинолин-1-он;

8-хлор-6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил} фенил)-2H-изохинолин-1-он;

8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-он;

8-хлор-6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он;

8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он;

8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-он;

8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-(1-этил-1-гидроксипропил)-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']-бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он;

2-[8-фтор-2-(3-{5-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрил;

6-циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-8-метокси-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-гидрокси-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он;

2-(6-{5-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовая кислота;

2-(6-{5-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид;

2-(6-{5-[3-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N,N-диметилизобутирамид;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-[2-гидроксиметил-3-(5-{5-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2-иламино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-2H-изохинолин-1-он;

2-(3-{5-[5-(1-амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-8-фтор-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-2-{3-[5-(5-этиламинометилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(изопропиламинометил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-изохинолин-1-он;

2-(3-{6-[1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2H-изохинолин-1-он;

2-{3-[6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2H-изохинолин-1-он;

6-циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-(3-{6-[1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

N-{6-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил}-N-метилгуанидин; соединение с муравьиной кислотой;

2-(3-{5-[5-(3-аминопирролидин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-(3-{5-[(1S,5R)-5-(3,8-диазабицикло[3,2,1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(2-метиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

N-{6-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил}-N-метилгуанидин и

6-трет-бутил-2-(3-{6-[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он.

Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из следующих соединений:

6-диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

6-диметиламино-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он;

2-[8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил} фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрил;

6-диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он;

1-(5-{3-[6-(цианодиметилметил)-8-фтор-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-этилмочевина;

6-циклопропил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-изохинолин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;

6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он и

трет-бутиловый эфир 4-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой формулы А или формул I-III в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой формулы А или формул I-III в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой формулы А или формул I-III в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения астмы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой формулы А или формул I-III в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования В-клеточной пролиферации, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой формулы А или формул I-III в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности Btk, включающему введение соединения ингибитора Btk любой формулы А или формул I-III, где соединение ингибитор Btk имеет значение IC50 50 мкМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

В одном варианте осуществления описанного способа соединение ингибитор Btk имеет значение IС50 100 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

В другом варианте осуществления описанного способа соединение ингибитор Btk имеет значение IС50 10 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного состояния, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в комбинации с соединением ингибитором Btk любой формулы А или формул I-III в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения артрита, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в терапевтически эффективном количестве в комбинации с соединением ингибитором Btk любой формулы А или формул I-III.

Настоящее изобретение относится к способу лечения лимфомы или клеток BCR-ABL1 лейкемии введением пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой формулы А или формул I-III в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение ингибитор Btk любой формулы А или формул I-III в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III, включающему стадии:

a) циклизации производного 2-диметоксиметил-6-фторбензойной кислоты с гидразингидратом; и

b) обработки продукта стадии а) 2-хлор-6-фторбензальдегидом и карбонатом цезия.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III, включающему стадии:

a) образования арилбромида с помощью комбинации реагента Гриньяра и алкиллития при некриогенной температуре с получением соединения формулы IV;

b) получения соединения ортолития формулы IV, где Y представляет собой низший алкил или циклоалкил; и

c) карбоксилирование продукта стадии b) с получением соединения формулы V.

Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, также включающему стадии:

d) циклизации соединения формулы V с гидразином с получением соединения формулы VI, где Y4 представляет собой низший алкил или циклоалкил.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III, включающему стадию:

обработки соединения формулы VI 2-хлор-6-фторбензальдегидом и карбонатом металла с получением соединения формулы VII.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы VI:

где:

Q представляет собой СН или N;

каждый Y(независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4 представляет собой Y или Y4b; где Y4a представляет собой низший алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидроксигруппами, низшими алкоксигруппами или галогенами; и Y4b представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или низшую диалкиламиногруппу; и

Y представляет собой галоген.

Настоящее изобретение относится к описанному выше соединению формулы IV, где Y5 представляет собой F, Y4 представляет собой низший алкил или циклоалкил, и m обозначает 0.

Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, также включающему стадию:

восстановления соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III, включающему стадии:

a) нагревания соединения формулы IX, где Y представляет собой борную кислоту или пинаколборонат, при температуре от около 40°С до 150°С, в присутствии палладиевого катализатора, основания и фосфина; и

b) обработки продукта со стадии а) около 20% водным раствором 1,4-диоксана с получением соединения формулы X.

Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, где фосфин представляет собой РСу3, алкилмонофосфиновое соединение, арилмонофосфиновое соединение, алкилдифосфиновое соединения или арилдифосфиновое соединение.

Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, где основанием является неорганическое основание, представляющее собой карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия и ацетат калия, или основание амина, включающее дициклогексиламин и триэтиламин.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы XIII, включающему стадии:

a) обработки соединения формулы XI соединением формулы XII, где Y6 и Y8 представляют собой галоген;

b) нагревания продукта со стадии а) при температуре от около 25°С до 150°С в присутствии медного катализатора и основания с получением соединения формулы XIII.

Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, где медный катализатор представляет собой йодид меди.

Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, где основание представляет собой карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия или ацетат калия.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III, включающему стадии:

a) обработки соединения формулы I трифосгеном с получением соединения формулы II; и

b) циклизации продукта со стадии а) с кислотой Льюиса с получением соединения формулы III.

Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, где кислота Льюиса представляет собой хлорид алюминия или изопропоксид кальция.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I':

где:

R представляет собой Н, -R1, -R'-R1-R3, -R1-R3 или -R2-R3;

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(=O)O, -С(=NH)NR2' или -S(=O)2;

каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой H или R4;

R4 представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, низшими алкоксигруппами, гидроксинизшими алкилами, гидроксинизшими алкоксигруппами, низшими алкилсульфонилами, низшими алкилсульфонамидогруппами, карбаматами, карбоксигруппами, сложными эфирами, амидогруппами, ацилами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

Х представляет собой СН или N;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y2 независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

каждый Y3 независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y2b, Y4c или Y4d;

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы I', Y1 представляет собой метил.

В одном варианте формулы I', Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы I', Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы I', Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы I', n обозначает 1 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I', Y5 представляет собой F, n обозначает 1 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы I', Y3 представляет собой H.

В одном варианте формулы I', Y2 представляет собой метил.

В одном варианте формулы I', Y2' представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы I', Y2 представляет собой гидроксиэтил.

В одном варианте формулы I', Y2 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы I', Y4 представляет собой

где Y5 представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы I', где Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы I', где Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой H или низший алкил.

В одном варианте описанного выше соединения, где Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы I'

R1 представляет собой -R1-R2-R3;

R2 представляет собой фенил или пиридил;

R3 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы I', R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы I',

R1 представляет собой -R1-R2-R3;

R2 представляет собой фенил или пиридил;

R3 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы II':

где:

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;

R представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR2' или -S(=O)2;

каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4;

R4 представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, цианогруппами или галогеннизшими алкилами;

Х представляет собой СН или N;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y2 независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

каждый Y3 независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b Y4c или Y4d;

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы II', Y1 представляет собой метил.

В одном варианте формулы II', Y5 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II', Х представляет собой СН.

В одном варианте описанного выше соединения, Y5 представляет собой F.

В одном варианте описанного выше соединения, n обозначает 1 и m обозначает 0.

В одном варианте описанного выше соединения, Y5 представляет собой F, n обозначает 1 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы II', Y представляет собой Н.

В одном варианте формулы II', Y2 представляет собой метил.

В одном варианте формулы II', Y2 представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы II', Y2 представляет собой гидроксиэтил.

В одном варианте формулы II', Y2 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы II', Y4 представляет собой

где Y5 представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы II', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой H, низший алкил или низший галогеналкил,

В одном варианте формулы II', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.

В одном варианте формулы II', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы II', Y представляет собой

где Y5 представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы II', Y представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы II', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы II', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=О);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы III':

где:

Q представляет собой C(Y3) или N;

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;

R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -О, -С(=O)O, -C(=O)NR2' или -S(=O)2;

каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4;

R4 представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами или галогеннизшими алкилами;

Х представляет собой СН или N;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y2 независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

каждый Y3 независимо представляет собой H, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы III', Y1 представляет собой метил.

В одном варианте формулы III', Х представляет собой СН.

В одном варианте формулы III', Y5 представляет собой F.

В одном варианте формулы III', Y5 представляет собой Сl.

В одном варианте формулы III', Y5 представляет собой Br.

В одном варианте формулы III', Y5 представляет собой метил.

В одном варианте формулы III', Y2' представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы III', n обозначает 1 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III', Y5 представляет собой F, n обозначает 1 и m обозначает 0.

В одном варианте формулы III', Y3 представляет собой Н.

В одном варианте формулы III', Y2 представляет собой метил.

В одном варианте формулы III', Y2 представляет собой гидроксиметил.

В одном варианте формулы III', Y2 представляет собой гидроксиэтил.

В одном варианте формулы III', Y2 представляет собой галоген.

В одном варианте формулы III', Y4 представляет собой

где Y5 представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы III', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или галогеналкил.

В одном варианте формулы III', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил.

В одном варианте формулы III', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил.

В одном варианте формулы III', Y4 представляет собой

где Y5 представляет собой галоген, низший алкил или низший галогеналкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III', Y4 представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н или низший алкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

В одном варианте формулы III', Y представляет собой

где Y5 и Y6 независимо представляют собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

R представляет собой -R1-R2-R3;

R1 представляет собой фенил или пиридил;

R2 представляет собой -С(=O);

R3 представляет собой R4; и

R4 представляет собой морфолин или пиперазин, необязательно замещенный одним или несколькими низшими алкилами.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы IV:

где:

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;

R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR2', -NHC(-O)O, -C(=NH)NR2' или -S(=O)2;

каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4;

R4 представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, низшими алкоксигруппами, гидроксинизшими алкилами, гидроксинизшими алкоксигруппами, низшими алкилсульфонилами, низшими алкилсульфонамидогруппами, карбаматами, карбоксигруппами, сложноэфирными группами, амидогруппами, ацилами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y2 независимо представляет собой галоген, оксим или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n обозначает 0, 1, 2 или 3;

каждый Y независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m имеет значение 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы IV, Y5 представляет собой F.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы V':

где:

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;

R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -С(=O)O, -C(=O)NR2' или -S(=O)2;

каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой H или R4;

R4 представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкил алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, цианогруппами или галогеннизшими алкилами;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y2 независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n обозначает 0, 1, 2 или 3;

каждый Y3 независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m обозначает 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;

Y4a представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы V', Y5 представляет собой F.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы VI':

где:

Q представляет собой C(Y3) или N;

R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;

R1 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, цианогруппами, оксогруппами или галогеннизшими алкилами;

R2 представляет собой -С(=O), -О, -С(=O)O, -C(=O)NR2' или -S(=O)2;

каждый R2' независимо представляет собой Н или низший алкил;

R3 представляет собой Н или R4;

R4 представляет собой низший алкил, аминогруппу, арил, арилалкил, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, алкилгетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими низшими алкилами, гидроксигруппами, гидроксинизшими алкилами, низшими алкоксигруппами, галогенами, нитрогруппами, аминогруппами, амидогруппами, ацилами, цианогруппами или галогеннизшими алкилами;

Y1 представляет собой Н, низший алкил или низший галогеналкил;

каждый Y2 независимо представляет собой галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, низшего галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;

n обозначает 0, 1, 2 или 3;

каждый Y3 независимо представляет собой Н, галоген или низший алкил, где низший алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, аминогруппы и галогена;

m обозначает 0 или 1;

Y4 представляет собой Y4a, Y4b, Y4c или Y4d;

Y представляет собой Н или галоген;

Y4b представляет собой низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы;

Y4c представляет собой низший циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила, галогена, гидроксигруппы, гидроксинизшего алкила, аминогруппы, цианогруппы и низшей алкоксигруппы; и

Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими низшими алкилами, алкоксинизшими алкилами или гидроксинизшими алкилами; и

Y5 представляет собой галоген, гидроксигруппу, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший гидроксиалкил или низший галогеналкил;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте формулы VI', Y5 представляет собой F.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения астмы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования В-клеточной пролиферации, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности Btk, включающему введение соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов, где соединение ингибитор Btk имеет значение IС50 50 мкМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

В одном варианте осуществления описанного способа соединение ингибитор Btk имеет значение IC50 100 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

В одном варианте осуществления описанного способа соединение ингибитор Btk имеет значение IC50 10 нМ или менее в биохимическом анализе на активность Btk in vitro.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного состояния, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в комбинации с соединением ингибитором Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения артрита, включающему совместное введение пациенту, нуждающемуся в этом, противовоспалительного соединения в комбинации с соединением ингибитором Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к способу лечения лимфомы или клеток лейкемии BCR-ABL1 введением пациенту, нуждающемуся в этом, соединения ингибитора Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение ингибитор Btk любой одной из приведенных выше формул или их вариантов, в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Настоящее изобретение относится к производным 5-фенил-1Н-пиридин-2-она, 6-фенил-2Н-пиридазин-3-она и 5-фенил-1Н-пиразин-2-она в соответствии с общей формулой А или формулами I-III;

Настоящее изобретение относится к соединениям общих формул I'-VI', которые включают соединения ингибиторы Btk, где переменные Q, R, X, X', Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, m и n являются такими, как здесь определено.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы I. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы II. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы III. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы I'. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы II'. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы III'. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы IV'. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы V. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение общей формулы VI'.

Фраза "как определено выше" относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других вариантах осуществления, варианты и воплощения относятся к заместителям, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в наиболее широком определении, приведенном в разделе сущности изобретения.

Соединения общей формулы А или формул I-III и I'-VI' ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Активация Btk последующими киназами приводит к активации фосфолипазы-Сγ, которая в свою очередь стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов. Соединения общей формулы А или формул I-III и I'-VI', включающие боковые цепи 1Н-хинолин-4-она, 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она и 2Н-изохинолин-1-она в 5-фенил-1Н-пиридин-2-оновых, 6-фенил-2Н-пиридазин-3-оновых и 5-фенил-1Н-пиразин-2-оновых кольцевых системах, проявляют неожиданно высокую ингибирующую активность по сравнению с аналогами с другими боковыми цепями. Соединения общей формулы А или формул I-III и I'-VI' полезны для лечения артрита и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Соединения общей формулы А или формул I-III и I'-VI', соответственно, полезны для лечения артрита. Соединения общей формулы А или формул I-III и I'-VI' полезны для ингибирования Btk в клетках и для модулирования В-клеточного развития. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы А или формул I-III и I'-VI' в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами или разбавителями.

Неопределенная форма, как здесь используется, относится к одному или нескольким значениям из этой группы; например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или по крайней мере к одному соединению. Как таковые, термины неопределенной формы, "один или несколько" и "по крайней мере один" могут здесь использоваться взаимозаменяемо.

Фраза "как определено выше" относится к наиболее широкому определению каждой группы как здесь описано в разделе сущности изобретения или наиболее широкому пункту формулы изобретения. Во всех других описанных ниже вариантах осуществления, заместители, которые могут быть представлены в каждом варианте осуществления, и которые четко оговорены в наиболее широком определении, приведены в разделе сущности изобретения.

Как используется в описании, в переходной фразе или в формуле изобретения, термины "включать (включает)" и "включающий" должны пониматься как имеющие открытые значения. Так, термины должны интерпретироваться синонимично с фразами "содержащий по крайней мере" или "включающий по крайней мере". При использовании в контексте со способом, термин "включающий" обозначает, что способ включает по крайней мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин "включающий" обозначает, что соединение или композиция включает по крайней мере указанные особенности или компоненты, но может также включать дополнительные особенности или компоненты.

Как здесь используется, если в описании не предусмотрено иное, слово "или" используется в смысле "включения" "и/или", а не в смысле "исключения" "или/или".

Термин "независимо" используется здесь для указания на то, что значение используется в любом одном из вариантов независимо от наличия или отсутствия значения, имеющего то же или другое определение в одном соединении. Так, в соединении, в котором R" появляется дважды и определено как "независимо атом углерода или азота", оба R" могут представлять собой атом углерода, оба R" могут представлять собой атом азота, или один R" может представлять собой атом углерода, и а другой атом азота.

Когда любое значение встречается более одного раза в любой группе или формуле, изображая и описывая соединения, описанные или заявленные в настоящем изобретении, его определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или значений допустимы, только если такие соединения приводят к образованию стабильных соединений.

Символы "*" на конце связи или " •"-" " поперек связи обозначают точку присоединения функциональной группы или другой химической группы к остатку молекулы, частью которой она является. Так, например:

Связь, изображенная в циклической системе (напротив присоединения к указанному атому), показывает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов.

Термин "необязательный" или "необязательно", как здесь используется, обозначает, что описанный далее случай или обстоятельство может встречаться, а может и нет, и что описание включает варианты, в которых случай или обстоятельство встречаются, и варианты, в которых они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный" обозначает, что необязательно замещенная группа может включать водород или заместитель.

Фраза "необязательная связь" обозначает, что связь может присутствовать, а может отсутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связи. Если заместитель обозначен как "связь" или "отсутствует", атомы, связанные с заместителями, соединены непосредственно.

Термин "около" используется для обозначения приблизительно, в области, вокруг или вблизи. Когда термин "около" используется в сочетании с цифровым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных цифровых значений. Обычно, термин "около" используется для модификации цифрового значения выше и ниже указанного значения на 20%.

Некоторые соединения формулы А или формул I-III и I'-VI' могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращающихся видов. Прототропные таутомеры возникают из-за миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить индивидуальные таутомеры обычно приводят к получению смеси, чьи химические и физические свойства согласуются со смесью соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей молекулы. Например, для многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, тогда как для фенолов преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(-О)-СН-↔-С(-ОН)=СН-), амид/имидную кислоту (-C(=O)-NH-↔-C(-OH)-N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH-↔-C(-NHR)-N-) таутомеры. Последние два особенно подходят для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.

Используемые здесь технические и научные термины имеют значение, обычно придаваемое специалистом в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение, если не указано иное. Ссылка здесь сделана на различные методики и материалы, известные специалисту в данной области техники. Стандартные источники, раскрывающие общие принципы фармакологии, включают книгу Goodman и Oilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-е издание, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в данной области техники, могут использоваться для осуществления настоящего изобретения. Однако, описаны предпочтительные материалы и методы. Материалы, реагенты и им подобные, на которые сделана ссылка в следующем описании и примерах, получают из коммерческих источников, если не указано иное.

Описанные здесь определения могут присоединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галогеналкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил" и им подобные. Когда термин "алкил" используется как продолжение другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает алкильную группу, содержащую один или два фенильных заместителя, и таким образом включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, содержащую один или два алкиламинозаместителя. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и так далее. Соответственно, как здесь используется, термин "гидроксиалкил" как здесь используется обозначает ряд гетероалкильных групп, как определено далее. Термин -(ар)алкил обозначает незамещенную алкильную или аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает арильную или гетероарильную группу.

Термин "спироциклоалкил", как здесь используется, обозначает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как здесь используется, обозначает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.

Термин "ацил" как здесь используется обозначает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как здесь определено. Термин "алкилкарбонил" как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил как здесь определено. Термин С1-6ацил обозначает группу -C(=O)R, где R представляет собой водород или С1-5алкил. Термин "арилкарбонил" как здесь используется обозначает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил" как здесь используется обозначает "арилкарбонильную" группу, где R представляет собой фенил.

Термин "сложный эфир" как здесь используется обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как здесь определено.

Термин "алкил" как здесь используется обозначает неразветвленный или разветвленный, насыщенный, моновалентный углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода. Термин "низший алкил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода. "C1-10алкил" как здесь используется обозначает алкил, состоящий из 1-10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил,гептил и октил.

Когда термин "алкил" используется как продолжение другого термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой конкретно указанной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R"-, где R' представляет собой фенильный радикал, и R" представляет собой алкиленовый радикал как здесь определено при условии, что точка присоединения фенилалкильной группы находится в алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются аналогично, за исключением того, что R' необязательно представляет собой арильный или гетероарильный радикал.

Термины "галогеналкил" или "галогеннизший алкил" или "низший галогеналкил" обозначают линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий 1-6 атомов углерода, где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена.

Термин "алкилен" или "алкиленил", как здесь используется, обозначает дивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН2)n), или разветвленный насыщенный дивалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН2СН(изо-Pr)СН2-), если не указано иное. За исключением метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкоксигруппа" как здесь используется обозначает -O-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропилоксигруппа, изо-пропилоксигруппа, н-бутилоксигруппа, изо-бутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, включая их изомеры. "Низшая алкоксигруппа" как здесь используется обозначает алкоксигруппу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "C1-10алкокси" как здесь используется обозначает -O-алкил, где алкил представляет собой C1-10.

Термин “РСу3” обозначает фосфин, тризамещенный тремя циклическими группами.

Термины "галогеналкоксигруппа" или "галогеннизшая алкоксигруппа" или "низшая галогеналкоксигруппа" обозначает низшую алкоксигруппу, где один или несколько атомов углерода замещены одним или несколькими атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил" или "гидроксинизший алкил" как здесь используются обозначают алкильный радикал или низший алкильный радикал как здесь используется, где от одного до трех атомов водорода при различных атомах углерода замещены гидроксильными группами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил" как здесь используется обозначают группу формулы -S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил являются такими, как здесь определено. Термин "гетероалкилсульфонил" как здесь используется обозначает группу формулы -S(=O)2R, где R представляет собой "гетероалкил" как здесь определено.

Термины "алкилсульфониламиногруппа" и "арилсульфониламиногруппа" как здесь используется обозначают группу формулы -NR'S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или С1-3алкил, и алкил и арил являются такими, как здесь определено.

Термин "циклоалкил" как здесь используется обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-8 атомов углерода, то есть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С3-7циклоалкил" как здесь используется обозначает циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.

Термин карбоксиалкил, как здесь используется, обозначает алкильную группу, где один атом водорода замещен на карбоксил, при условии, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится при атоме углерода. Термин "карбоксигруппа" или "карбоксил" обозначает группу -CO2H.

Термин "гетероарил" или "гетероароматический" как здесь используется обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо, содержащее 4-8 атомов в кольце, с одним или несколькими N, О или S гетероатомами, причем остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при условии, что точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце. Как известно специалисту в данной области техники, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер по сравнению с их аналогами, содержащими только атомы углерода. Так, в целях изобретения, гетероарильная группа должна иметь только некоторую степень ароматического характера. Примеры гетероарильных групп, включающие моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие 5 или 6 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, цианогруппы, алкила, алкоксигруппы, тиогруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, низшего галогеналкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, галогена, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламиногруппы и арилкарбониламиногруппы. Примеры бициклических групп включают, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол и бензизотиазол. Бициклические группы необязательно могут быть замещены в любом кольце; однако, точка присоединения находится в кольце, содержащем гетероатом.

Термин "гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "гетероцикл", как здесь используется, обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящей из одного или нескольких колец, предпочтительно одного или двух колец, включающих спироциклические кольцевые системы, содержащие от трех до восьми атомов в кольце, с одним или несколькими кольцевыми гетероатомами (выбранными из N, O или S(O)0-2), и которые необязательно могут быть независимо замещены одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, оксогруппы, цианогруппы, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшей галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы, галогена, низшего галогеналкила, гидроксиалкила, нитрогруппы, алкоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил.

Общеиспользуемые сокращения включают: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), трет-бутоксикарбонил (Вос), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОС2О), бензил (Вn), бутил (Bu), регистрационный номер в Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трифторид диэтиламиносеры (DAST), дибензилиденацетон (dba), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), 1,2-дихлорэтан (ДХЭ), дихлорметан (ДХМ), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изо-бутилалюмогидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), N,N-диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (dppe), N,N-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол (EtOH), этиловый эфир 2-этокси-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты (EEDQ), диэтиловый эфир (Et2O), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат уксусной кислоты (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изо-пропанол (IPA), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), метанол (МеОН), точка плавления (tпл), MeSO2- (мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms), метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ), N-бромсукцинимид (NBS), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N- метилморфолин (NMM), N-метилпирролидон (NMP), пиридиния хлорхромат (РСС), пиридиния дихромат (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изо-пропил (изо-Pr), фунтов на квадратный дюйм (фунт/кв. дюйм), пиридин (pyr), комнатная температура (кт или КТ), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMe2Si (TBDMS), триэтиламин (ТЭА или Et3N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил (TEMPO), трифлат или CF3SO2-(Tf), трифторуксусная кислота (ТФУК), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или Me3Si (TMS), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH или nTsOH), 4-Ме-С6H4SO2- или тозил (Ts), N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Обычная номенклатура, включающая приставки нормальный (н-), изо- (м-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео- имеют их обычные значения при использовании с алкильной группой. (книга Rigaudy и Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC, 1979, Pergamon Press, Oxford).

Примеры представительных соединений, охватываемых настоящим изобретением и объемом изобретения, приведены в следующей таблице. Эти примеры и последующие способы получения приведены для того, чтобы специалист в данной области техники более четко понял и осуществил настоящее изобретение. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, но только как иллюстрирующие и представляющие его.

Обычно, номенклатура, используемая в настоящем описании, основана на программе AUTONOM v,4,0, компьютерной системе Beilstein Institute для разработки систематической номенклатуры IUPAC. Если существует отличие приведенной структуры и наименования, приведенного для этой структуры, представленная структура имеет больший вес. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не показана, например, с помощью жирной или пунктирной линии, структура или часть структуры должны интерпретироваться как включающие все их стереоизомеры.

В таблице I приведены примеры пиридиноновых соединений в соответствии с общей формулой А или формулами I-III.

Таблица I
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-1 6-Диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,043
I-2 6-Диметиламино-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он 0,58
I-3 2-[8-Фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрил 0,054
I-4 6-Диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,011
I-5 1-(5-{3-[6-(Цианодиметилметил)-8-фтор-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-этилмочевина 1,076
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-6 6-Циклопропил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-изохинолин-1-он 0,004
I-7 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 0,003
I-8 6-трет-Бутил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,008
I-9 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 0,001
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-10 трет-Бутиловый эфир 4-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
I-11 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он 0,058
I-12 6-Циклопропил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он 0,043
I-13 6-Циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбонитрил 4,035
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
1-14 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 0,03
1-15 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 0,007
1-16 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{3-[5-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-6-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-2H-фталазин-1-он 0,048
1-17 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 0,01
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
1-18 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 0,011
1-19 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-фталазин-1-он 0,014
1-20 2-(6-{5-[3-(6-треот-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовая кислота 0,041
1-21 6-трет-Бутил-2-(3-{5-[5-(1,1-диметил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,011
1-22 2-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N,N-диметилизобутирамид 0,014
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-23 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 0,392
I-24 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-6-оксо-5-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-иламино]-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он
I-25 6-трет-Бутил-2-[3-(5-{5-[1-(4-хлорбутокси)-2,2,2-трифторэтил]пиридин-2-иламино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-гидроксиметилфенил]-8-фтор-2H-фталазин-1-он
I-26 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-гидроксиметилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 0,091
I-27 2-[3-(5-Амино-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-гидроксиметилфенил]-6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-28 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 0,181
I-29 2-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N-(2-этоксиэтил)изобутирамид 0,03
I-30 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 0,01
I-31 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-32 2-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид 0,034
I-33 6-трет-Бутил-2-{3-[5-(5-этилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,218
I-34 6-{5-[3-(6-треот-Бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}никотиновая кислота 0,258
I-35 2-(3-{5-[5-(1-Амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,028
I-36 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-фталазин-1-он 0,059
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-37 6-трет-Бутил-2-{3-[5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,219
I-38 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(1-изопропил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 0,067
I-39 6-трет-Бутил-8-фтор-2-[2-гидроксиметил-3-(5-{5-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2-иламино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-2H-фталазин-1-он 0,008
I-40 6-трет-Бутил-2-{3-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,824
I-41 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 0,033
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-42 6-трет-Бутил-2-{3-[5-(5-этиламинометилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,006
I-43 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(изопропиламинометил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 0,015
I-44 6-трет-Бутил-2-{3-[5-(5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он 1,726
I-45 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 2,261
I-46 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(4-метил-5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 4,218
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-47 6-трет-Бутил-2-(3-{5-[5-(1-этиламино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,006
I-48 N-[1-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-1-метилэтил]ацетамид 0,047
I-49 6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(6-метил-5,6-дигидро-4H-[1,3]оксазин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-фталазин-1-он 3,127
I-50 6-трет-Бутил-2-{3-[5-(1-трет-бутил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,044
I-51 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,023
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-52 6-Циклопропил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он 0,057
I-53 8-Хлор-6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,609
I-54 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,014
I-55 8-Фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-он 0,016
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-56 8-Хлор-6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,392
I-57 6-Циклопропил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он 0,018
I-58 8-Фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он 0,006
I-59 8-Фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,003
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-60 8-Фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-он 0,016
I-61 8-Фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-он 0,051
I-62 6-Циклопропил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он 0,092
I-63 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,016
I-64 6-(1-Этил-1-гидроксипропил)-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3']бипиридинил-6'-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он 0,027
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-65 2-[8-Фтор-2-(3-{5-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрил 0,019
I-66 6-Циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-8-метокси-2H-изохинолин-1-он
I-67 6-Циклопропил-8-гидрокси-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-он
I-68 2-(6-{5-[3-(6-Циклопропил-8-фтор-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовая кислота 0,213
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
1-69 2-(6-{5-[3-(6-Циклопропил-8-фтор-1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид 0,033
1-70 2-(6-{5-[3-(6-Циклопропил-8-фтор-1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N,N-диметилизобутирамид 0,022
1-71 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,039
1-72 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,02
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-73 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,024
I-74 6-Циклопропил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-изохинолин-1-он 0,029
I-75 6-Циклопропил-8-фтор-2-[2-гидроксиметил-3-(5-{5-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2-иламино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-2H-изохинолин-1-он 0,037
I-76 2-(3-{5-[5-(1-Амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-8-фтор-2H-изохинолин-1-он 0,04
I-77 6-Циклопропил-2-{3-[5-(5-этиламипометилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2H-изохинолин-1-он 0,02
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
I-78 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(изопропиламинометил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,02
I-79 6-Циклопропил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-изохинолин-1-он 0,093
I-80 2-(3-{6-[1-(2,2-Дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2H-изохинолин-1-он 0,031
I-81 2-{3-[6-(1-Этил-1H-пиразол-4-иламино)-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2H-изохинолин-1-он 0,013
I-82 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-он 0,057
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
1-83 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{6-[1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он 0,01
1-84 6-трет-Бутил-2-(3-{6-[1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,02
1-85 N-{6-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-oкco-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-4-метил-3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-ил}-N'-метилгуанидин
1-86 2-(3-{5-[5-(3-Аминопирролидин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,101
1-87 6-трет-бутил-2-(3-{5-[(1S,5R)-5-(3,8-диазабицикло[3,2,1]окт-3-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он 0,024
Номенклатура Структура IC50 (мкМ) HWB CD69
1-88 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(2-метиламиноэтокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он
1-89 6-трет-Бутил-2-(3-{6-[4-(1,4-диметил-3-оксопиперазин-2-ил)фениламино]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он

Описанные здесь производные пиридинона и пиридазинона являются ингибиторами киназы, в частности ингибиторами Btk. Эти ингибиторы могут быть полезны для лечения одного или нескольких заболеваний, связанных с ингибированием киназы, включая заболевания, связанные с ингибированием Btk и/или ингибированием В-клеточной пролиферации, у млекопитающих. Не основываясь на какой-либо теории, предполагается, что взаимодействие соединений по изобретению с Btk приводит к ингибированию активности Btk, и таким образом к фармацевтической полезности этих соединений. Соответственно, настоящее изобретение включает способ лечения млекопитающего, например человека, имеющего заболевание, чувствительное к ингибированию активности Btk, и/или ингибированию В-клеточной пролиферации, включающий введение млекопитающему, имеющему такое заболевание, эффективного количества по крайней мере одного приведенного здесь химического соединения. Эффективная концентрация может подбираться экспериментально, например оценкой концентрации в крови соединения, или теоретически, расчетом биодоступности. Другие киназы, на которые можно влиять в дополнение к Btk, включают, но не ограничиваются ими, другие тирозинкиназы и серин/треонинкиназы.

Киназы играют заметные роли в передаче сигналов, контролирующих фундаментальные клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференциация и смерть (апоптоз). Нарушенная киназная активность встречается в широком ряде заболеваний, включая многие виды рака, аутоиммунные и/или воспалительные заболевания и острые воспалительные реакции. Многоаспектная роль киназ в ключевых клеточных путях передачи сигнала обеспечивает хорошую возможность для идентификации новых лекарственных препаратов, связывающих киназы и пути передачи сигнала.

Вариант воплощения включает способ лечения пациента, имеющего аутоиммунное и/или воспалительное заболевание или острую воспалительную реакцию, чувствительную к ингибированию активности Btk и/или В-клеточной пролиферации.

Аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, на которые можно воздействовать соединениями и композициями по изобретению, включают, но не ограничиваются ими: псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, болезнь Шегрена, отторжение тканевого трансплантата и гиперострое отторжение трансплантированных органов, астму, системную красную волчанку (и связанный гломерулонефрит), дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродерму, васкулит (ANCA-связанный и другие васкулитиды), аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера (и связанный гломерулонефрит и легочное кровоизлияние), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок и астенический бульбарный паралич.

Включены способы лечения, в которых по крайней мере одно описанное здесь химическое соединение вводят в комбинации с противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты включают, но не ограничиваются ими, NSAID, неспецифические и специфические ингибиторы фермента СОХ-2 циклооксигеназы, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецептора фактора некроза опухоли (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат.

Примеры NSAID включают, но не ограничиваются ими, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, натрия набуметон, сульфазалазин, тольметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры NSAID также включают специфические ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.

В некоторых вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой салицилат. Салицилаты включают, но не ограничиваются ими, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, натрия салицилат и холин и салицилаты магния.

Противовоспалительным агентом также может быть кортикостероид. Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, фосфат преднизолона натрия или преднизон.

В дополнительных вариантах осуществления противовоспалительный агент представляет собой соединение золота, такое как натрийтиомалат золота или ауранофин.

Настоящее изобретение также включает варианты осуществления, в которых противовоспалительный агент представляет собой метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.

Другие варианты осуществления по изобретению включают комбинации, в которых по крайней мере одним противовоспалительным соединением является анти-С5 моноклональное антитело (такое как экулизумаб или пекселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который является анти-TNF-альфа моноклональным антителом.

Другие варианты осуществления изобретения относятся к комбинациям, в которых по крайней мере один активный агент представляет собой соединение-иммунодепрессант, такое как соединение-иммунодепрессант, выбранное из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолята мофетила.

В-клетки и В-клеточные предшественники, экспрессирующие ВТК, участвуют в патологии В-клеточных злокачественных образований, включая, но не ограничиваясь ими, В-клеточную лимфому, лимфому (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы), лимфому ворсистых клеток, множественную миелому, хроническую и острую миелогенную лейкемию и хроническую и острую лимфоцитарную лейкемию.

Было показано, что ВТК является ингибитором гибели Fas/APO-1 (CD-95), включая сигнальный комплекс (DISC) в В-родовых лимфоидных клетках. Выживаемость клеток лейкемии/лимфомы может сохраняться в балансе между противоположными проапоптозными действиями каспаз, активированных DISC, и последующим антиапоптозным регулирующим механизмом, включающим ВТК и/или его субстраты (статья Vassilev и др., J. Biol. Chem., 1998, 274, ее. 1646-1656).

Также обнаружено, что ингибиторы ВТК полезны в качестве хемочувствительных агентов, и таким образом, полезны в комбинации с другими хемотерапевтическими лекарственными препаратами, в частности, лекарственными препаратами, которые вызывают апоптоз. Примеры других хемотерапевтических лекарственных препаратов, которые могут использоваться в комбинации с хемочувствительными ингибиторами ВТК, включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мельфалан и BCNU), тубулинонаправленные агенты (например, таксол и винбоастин) и биологические агенты (например, антитела, такие как aHTH-CD20 антитела, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).

Активность Btk также связана с некоторыми лейкемиями, экспрессирующими слитой ген bcr-abl, в результате транслокации частей хромосомы 9 и 22. Это нарушение обычно наблюдается при хронической миелогенной лейкемии. Btk в основном фосфорилируется киназой bcr-abl, которая инициирует нисходящие сигналы выживаемости, которые нарушают апоптоз в клетках bcr-abl. (статья Feldhahn и др., J. Exp. Med., 2005, 201(11), ее. 1837-1852).

Соединения настоящего изобретения могут быть введены в широкий ряд дозированных форм и носителей для перорального введения. Пероральное введение может осуществляться в форме таблеток, оболоченных таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения настоящего изобретения эффективны при введении другими способами введения, включая непрерывное (внутривенное капельное) местное парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать агент для улучшения проникновения), буккальное, назальное, ингаляционное и суппозиторное введение, помимо других способов введения. Предпочтительным способом введения обычно является пероральное, используя обычный режим суточной дозировки, который может подбираться в соответствии со степенью заболевания и откликом пациента на активный ингредиент.

Соединение или соединения настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, вместе с одним или несколькими обычными эксципиентами, носителями или разбавителями, могут быть введены в форму фармацевтических композиций и единичных дозировок. Фармацевтические композиции и формы для единичного введения могут включать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или веществ, и единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с предназначенным используемым суточным диапазоном дозировки. Фармацевтические композиции могут использоваться в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, составов длительного высвобождения или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные капсулы для перорального применения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального применения. Обычный состав может содержать от около 5% до около 95% активного соединения или соединений (вес.). Термин "состав" или "дозированная форма" включает твердые и жидкие составы активного соединения, и специалисту в данной области техники ясно, что активный ингредиент может существовать в различных составах в зависимости от целевого органа или ткани и от нужной дозы и фармакокинетических параметров.

Термин "эксципиент" как здесь используется обозначает соединение, которое используется для получения фармацевтической композиции, обычно безопасное, нетоксичное и ни биологически, ни иным образом нежелательное, и включает эксципиенты, которые приемлемы для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека. Соединения настоящего изобретения могут вводиться отдельно, но обычно вводятся в смеси с одним или несколькими подходящими фармацевтическими эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными в зависимости от выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.

"Фармацевтически приемлемый" обозначает, что он полезен для получения фармацевтической композиции, которая является обычно безопасной, нетоксичной и биологически и иначе подходящей, и включает те, которые являются приемлемыми для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для человека.

Форма "фармацевтически приемлемой соли" активного ингредиента также может изначально придавать нужные фармакокинетические свойства активному ингредиенту, которые отсутствуют для несолевой формы, и часто могут положительно влиять на фармакодинамику активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в организме. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" соединения обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает нужной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотные аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4- хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и им подобные; или (2) соли, образованные при наличии кислотного протона в исходном соединении, замещением на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или координационные соединения с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и им подобные.

Твердые формы составов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть один или несколько веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, отдушек, солюбилизаторов, лубрикантов, суспендирующих агентов, связующих, консервантов, агентов-разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носителем обычно является тонко измельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно представляет собой смесь с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящей пропорции, и имеющую нужный форму и размер. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Твердые формы составов могут содержать, помимо активного компонента, красители, отдушки, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие добавки, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные.

Жидкие составы, также подходящие для перорального введения, включают жидкий состав, включающий эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают твердые формы составов, которые должны быть превращены в жидкие формы составов непосредственно перед применением. Эмульсии могут быть получены в форме растворов, например, в растворах в водном пропиленгликоле, или могут содержать эмульгирующие агенты, такие как лецитин, моноолеат сорбита или акацию. Водные растворы могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, отдушек, стабилизаторов и загущающих агентов. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, камедь, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другими хорошо известными суспендирующими агентами.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в форму для парентерального введения (например, инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией), и могут присутствовать в единичной дозированной форме в ампулах, предварительно наполненных шприцах, инфузиях малого объема или в емкостях с несколькими дозами с добавлением консерванта. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или добавок включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат), и могут содержать составные агенты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для составления перед применением с подходящим носителем, например, стерильной, апирогенной водой.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в форму для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы, например, могут быть получены с водным или масляным основанием с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть получены с водным или масляным основанием, и обычно также содержат один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или окрашивающих агентов. Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, включающие активные агенты в ароматическом основании, обычно сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, включающие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и акация; и полоскания для рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для введения в виде суппозиториев. Сначала плавится низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и активный компонент диспергируется гомогенно, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в обычные размерные формы, оставляют охлаждаться и затвердевать.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для вагинального введения. Подходят пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны из предшествующего уровня техники.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для назального введения. Растворы или суспензии используют непосредственно в назальную полость обычными средствами, например, с помощью капель, пипетки или спрея. Составы могут быть получены в форме единичной дозы или в форме нескольких доз. В последнем случае капель или пипетки это может осуществляться введением пациентом, если подходит, предварительно отмеренного объема раствора или суспензии. В случае спрея это может осуществляться, например, с помощью мерного распыляющего насоса для спрея.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены для аэрозольного введения, особенно для респираторного тракта, и включает интраназальное введение. Соединение обычно имеет малый размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен способами, известными из предшествующего уровня техники, например, микронизацией. Активный ингредиент вводят в емкость под давлением с подходящим газом-вытеснителем, таким как хлорфторуглерод (CFC), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза лекарственного препарата может контролироваться мерным клапаном. Альтернативно, активные ингредиенты могут вводиться в форму сухого порошка, например, порошковой смеси соединения в подходящей основе для порошка, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Порошковый носитель может образовывать гель в назальной полости. Порошковая композиция может присутствовать в единичной дозированной форме, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора.

При необходимости, составы могут быть получены с энтеральными покрытиями, подходящими для введения с длительным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения настоящего изобретения могут быть введены в устройства для трансдермальной или подкожной доставки лекарственного препарата. Эти системы доставки являются предпочтительными, когда необходимо длительное высвобождение соединения, и когда восприятие пациентом режима лечения является критическим. Соединения в системах трансдермальной доставки часто присоединяют на клеящийся к коже твердый носитель. Интересующее соединение также может быть объединено с усилителем проникновения, например азоном (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы доставки с длительным высвобождением вводят подкожно в подкожный слой хирургически или инъекцией. Подкожные импланты инкапсулируют соединение в липидорастворимой мембране, например силиконовой резине или в биоразрушающем полимере, например, полимолочной кислоте.

Подходящие составы наряду с фармацевтическими носителями, разбавителями и эксципиентами описаны в книге Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, под ред. E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19-oe издание, Easton, Pennsylvania. Специалист в данной области техники может модифицировать составы, исходя из описания для получения различных составов для конкретного способа введения, не делая композиции настоящего изобретения нестабильными или не снижая их терапевтическую активность.

Модификация настоящего соединения для придания ему большей растворимости в воде или другом носителе, например, может легко осуществляться минорными модификациями (образование соли, этерификация и т.д.), что известно специалисту в данной области техники. Также специалисту в данной области техники известны модификации путей введения и режима дозировки конкретного соединения для управления фармакокинетикой настоящих соединений для повышения благоприятного действия на пациентов.

Термин "терапевтически эффективное количество" как здесь используется обозначает количество, необходимое для снижения симптомов заболевания у пациента. Доза подбирается в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Включена та дозировка, которая изменяется в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как степень тяжести излечиваемого заболевания, возраст и общее состояние здоровья пациента, другие лекарственные средства, которыми лечится пациент, способ и форма введения и предпочтения и опыт лечащего врача. Для перорального введения подходит суточная дозировка от около 0,01 до около 1000 мг/кг веса тела в сутки для монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная дозировка составляет от около 0,1 до около 500 мг/кг веса тела, более предпочтительный от 0,1 до около 100 мг/кг веса тела, и наиболее предпочтительно от 1,0 до около 10 мг/кг веса тела в сутки. Так, для введения пациенту весом 70 кг, диапазон дозировки может составлять от около 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточная дозировка может вводиться одной дозой или несколькими дозами, обычно от 1 до 5 доз в сутки. Обычно обработку начинают с малых доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозировку повышают небольшими прибавками до достижения оптимального эффекта конкретным пациентом. Специалист в данной области техники лечения описанных здесь заболеваний способен без проведения дополнительных экспериментов и, основываясь на собственном знании, опыте и описании изобретения, оценить терапевтически эффективное количество соединений настоящего изобретения для данного заболевания и пациента.

Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в единичных дозированных формах. В таких формах препарат разделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую дискретные количества препарата, такой как упакованные таблетки, капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Также, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку отдельно, или она может представлять собой подходящее количество любых из этих форм в упакованной форме.

Примеры

Пример 1. 4-Бром-2-фтор-6-метилбензамид

4-Бром-2-фтор-6-метилбензойную кислоту (200 г) растворяли в 1 л ТГФ и обрабатывали порциями карбонилдиимидазолом (180 г, 1,3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 3 часов, и затем гасили добавлением водного раствора гидроксида аммония (400 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении до объема около 0,5 л. Полученную суспензию разбавляли добавлением 1 л воды. Осажденный продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (3×300 мл), сушили в вакууме при температуре около 60°С с получением 174 г (87% выделенный выход) продукта.

Пример 2. 4-Циклопропил-2-фтор-6-метилбензамид

Смесь 4-бром-2-фтор-6-метилбензамида (10 г), циклопропилборной кислоты (4,87 г, 1,25 эквив.), трициклогексилфосфина (725 мг, 0,06 эквив.), аддукта хлороформа трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (446 мг, 0,01 эквив.) и карбоната калия (17,9 г, 3 эквив.) в толуоле (100 мл) и воде (10 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в инертной (азот) атмосфере в течение около 24 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры около 60°С и обрабатывали 10% водным раствором гидроксида аммония (60 мл), и затем этилацетатом (60 мл). Слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и отфильтровывали для удаления нерастворенного материала. Экстракт концентрировали при пониженном давлении до около 30 мл с получением суспензии. Ее разбавляли гептаном (80 мл) и этилацетатом (20 мл), и затем кипятили с обратным холодильником для растворения всех твердых веществ. Полученный раствор медленно охлаждали до КТ для кристаллизации продукта. Осажденный продукт выделяли фильтрацией, промывали смесью этилацетат-гептан (1:1) (60 мл), сушили в вакууме при температуре около 60°С с получением 6,85 г (82,3% выделенный выход) продукта.

Пример 3. 6-Циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он

К раствору 4-циклопропил-2-фтор-6-метилбензамида (37,2 г, 0,19 моля) в 2-метилтетрагидрофуране (MeTHF; 223 мл) добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (29,8 г, 0,25 моля). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов, затем около 100 мл MeTHF отгоняли в вакууме для удаления метанола. Реакционную смесь нагревали снова до 55°С, и по каплям добавляли трет-бутоксид калия, 1 М раствор в ТГФ (289 мл, 0,29 моля). Через 1 ч перемешивания при 60°С реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и выливали в НС1, 1 М раствор (289 мл, 0,29 моля), и затем ТГФ/MeTHF отгоняли при 60°С для кристаллизации. В процессе перегонки медленно добавляли IPA (223 мл). После удаления большей части ТГФ/MeTHF, раствор охлаждали до комнатной температуры. Целевой продукт кристаллизовали из смеси IPA/вода, собирали фильтрацией и промывали водой и холодным IPA. Остаток на фильтре сушили в вакууме при 50°С с получением 30,1 г указанного в заголовке соединения (77% выделенный выход) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 204 (М+Н)+.

Пример 4. 2-Хлор-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)бензальдегид

Метод А: В реактор объемом 1 л загружали 6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (65 г, 0,32 моля), 2-бром-6-хлорбензальдегид (84,2 г, 0,38 моля), йодид меди(1) (12,2 г, 64,0 ммоля) и карбонат калия (88,4 г, 0,64 моля). Реактор вакуумировали и наполняли азотом. Последовательность повторяли три раза. Затем добавляли ДМФА (650 мл), и полученную смесь нагревали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры около 70°С, и добавляли ТГФ (975 мл). Затем полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем отфильтровывали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме для отгонки ТГФ. Кристаллизацию осуществляли с помощью смеси ДМФАЛРА/Н2О (10/5/2) при температуре около 60°С, и материал выдерживали в течение ночи при медленном охлаждении. Целевой продукт собирали фильтрацией и промывали IPA/H2O. Остаток на фильтре сушили в вакууме при 70°С в течение ночи с получением 65,4 г указанного в заголовке соединения (60% выделенный выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 341, 343 (М+Н)+.

Метод В: В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали 6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (2 г, 9,84 ммоля) и HMDS (14,0 мл), и в суспензию добавляли ТФУК (22,4 мг, 15,2 мкл, 0,2 ммоля). Полученную смесь нагревали при 122°С в течение 5 ч, затем избыток HMDS отгоняли на роторном испарителе. К полученному остатку добавляли 2-хлор-6-фторбензальдегид (1,64 г, 10,3 ммоля), карбонат калия (1,36 г, 9,84 ммоля), этокситриметилсилан (3,49 г, 29,5 ммоля) и ДМФА (20,0 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании в течение 5 ч. Раствор оставляли охлаждаться до КТ, и к раствору добавляли 6 мл IPA и 14 мл воды для кристаллизации продукта. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре, кристаллический продукт собирали фильтрацией и промывали смесью IPA/H2O. Остаток на фильтре сушили в вакуумной печи при 50°С в течение ночи с получением 1,97 г указанного в заголовке соединения (59% выделенный выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 341, 343 (М+Н)+.

Пример 5. 2-(3-Хлор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он

2-Хлор-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксоизохинолин-2(1H)-ил)бензальдегид (64,6 г, 0,19 моля) растворяли в ДХМ (650 мл), затем к раствору добавляли IPA (325 мл). При 4°С к реакционной смеси порциями добавляли NaBH4 (7,15 г, 0,19 моля), затем полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (170 мл), затем смесь отфильтровывали через слой целита. Слой ДХМ собирали фазовым разделением, и ДХМ отгоняли, и одновременно добавляли IPA. Целевой продукт перекристаллизовывали из IPA, собирали фильтрацией и промывали холодным IPA. Остаток на фильтре сушили в вакууме при 70°С с получением 56,3 г указанного в заголовке соединения (86,6% выделенный выход) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 343, 345 (М+Н)+.

Пример 6. 6-Циклопропил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H°-изохинолин-1-он

В реактор объемом 2 л добавляли 2-(3-хлор-2-(гидроксиметил)фенил)-6-циклопропил-8-фторизохинолин-1(2H)-он (62,5 г, 0,18 моля), 1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиридин-2-он (108 г, 0,25 моля), РСу3 (3,2 г, 11,5 ммоля), Pd(OAc)2 (1,27 г, 5,7 ммоля) и К2СО3 (54,6 г, 0,38 моля) по порядку. Реактор вакуумировали и наполняли азотом. Последовательность повторяли три раза. Затем к реакционной смеси добавляли 20% водный раствор 1,4-диоксана (1 л). Полученную смесь нагревали при 88 С при мягком кипячении и перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли дополнительно 7 г 1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиридин-2-она для окончания реакции. Через 2 ч температуру бани охлаждали до 70°С, и к реакционной смеси медленно добавляли 600 мл воды, поддерживая температуру выше 70°С. Материал начинал выпадать в осадок, и суспензию охлаждали до 5 С. Твердый материал собирали фильтрацией, и промывали МеОН (300 мл). Сырое твердое вещество растворяли в ДХМ (1,3 л) и опять в МеОН (150 мл). К раствору добавляли тритиоциануровую кислоту тринатриевую соль (100 г) в воде (390 мл), затем полученную смесь перемешивали интенсивно при комнатной температуре в течение 2 ч и отфильтровывали через слой целита. Слой ДХМ собирали разделением фаз, и после сушки активированным углем (22 г) полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч при КТ, затем отфильтровывали через слой целита. Фильтрат нагревали для отгонки ДХМ в атмосфере азота, и для замещения ДХМ добавляли этанол. Целевой продукт начинал кристаллизоваться из этанола при использовании затравки, и кристаллический материал собирали фильтрацией после охлаждения до 5°С и промывали холодным EtOH. Остаток на фильтре сушили в вакуумной печи при 70°С с получением 91,7 г указанного в заголовке соединения (83% выделенный выход) в виде беловатого твердого вещества. MS (ESI) 607 (М+Н)+ 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 0,82-0,91 (m, 2H) 1,04-1,14 (m, 2Н) 2,01-2,13 (m, 1Н) 2,20 (s, 3Н) 2,38-2,46 (m, 4Н) 2,97-3,09 (m, 4Н) 3,58 (s, 3Н) 4,15-4,36 (m, 2Н) 4,77 (t, 4,34 Гц, 1Н) 6,59 (dd, J-7,55, 1,89 Гц, 1Н) 6,99 (dd, J=13,60, 1,51 Гц, 1Н) 7,21 (d, J=9,06 Гц, 1Н) 7,26 (d, J=1,51 Гц, 1Н) 7,28-7.38 (m, 4Н) 7,39-7,46 (m, 1H) 7,48-7,56 (m, 1H) 7,85 (d, J=3,02 Гц, 1Н) 8,37 (s, 1H) 8,57 (d, J=2,27 Гц, 1H).

Пример 7. 3-трет-Бутил-5-фторбензальдегид

Бром-3-трет-бутил-5-фторбензол (323,2 г, 1,4 моля) растворяли в ТГФ (3,3 л) и охлаждали до -10°С. Добавляли изоPrMgCl (2M раствор в ТГФ, 0,5 эквив., 350 мл) в течение 20 мин, затем HBuLi (2,5M раствор в гексане, 1,0 эквив., 560 мл) в течение двух часов. Добавляли ДМФА (4 эквив., 450 мл) в течение одного часа, затем перемешивали в течение 45 минут и гасили 3М НСl (1000 мл). Слои отделяли, и водную фракцию разбавляли водой (1 л) и экстрагировали этилацетатом (1 л). Органические фракции объединяли и промывали водой (2×2 л). Органическую фракцию концентрировали с получением оранжевого масла (252 г, колич.), использовали непосредственно в следующей реакции.

Пример 8. 1-трет-Бутил-3-диметоксиметил-5-фторбензол

3-трет-Бутил-5-фторбензальдегид (252 г, 1,4 моля) растворяли в метаноле (4 об., 1000 мл) и триметилортоформиате (1 об., 252 мл). Добавляли толуолсульфоновую кислоту (3,4 вес. %, 6 г) одной порцией, и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 1 часа. Добавляли триэтиламин (0,12 об., 30 мл), и реакционную смесь концентрировали с получением масла, и затем повторно суспендировали в этилацетате (3 л) и NaHCO3 (водн. насыщ., 1 л) и воде (1 л) при интенсивном перемешивании. Органическую фазу промывали дополнительно водой (1 л), хорошо отфильтровывали, и затем концентрировали с получением оранжевого масла (311,2 г, 98,5%), используемого непосредственно в следующей реакции.

Пример 9. 4-трет-Бутил-2-диметоксиметил-6-фторбензойная кислота

1-трет-Бутил-3-диметоксиметил-5-фторбензол (333 г, 1,47 моля) растворяли в ТГФ (10 об., 3,3 л) и охлаждали до -70°С. По каплям добавляли вторВuli (1,4М в циклогексане, 1,0 эквив., 1000 мл) в течение 1,5 часов. Раствор перемешивали при -70°С в течение одного часа, и затем к реакционной смеси добавляли газ СО2 через спеченную стеклянную газорассеивающую трубку, поддерживая интенсивное перемешивание. Реакционную смесь оставляли нагреваться при интенсивном перемешивании при нужном проветривании для высвобождения избытка СО2 из раствора. Когда внутренняя температура достигала +10°С, реакцию гасили водой (3 л), затем конц. НСl (1,15 эквив., 140 мл). Водную фракцию экстрагировали этилацетатом (1л), и объединенные органические фракции объединяли и промывали водой (2×1 л), и затем концентрировали с растворителем для замещения гептаном. Полученные тонкие кристаллы отфильтровывали, промывали гептаном, и затем сушили при КТ в вакууме в N3 с получением 220,3 г (55,3%).

Пример 10. 6-трет-Бутил-8-фтор-2Н-фталазин-1-он

4-трет-Бутил-2-диметоксиметил-6-фторбензойную кислоту (220,3 г, 0,815 моля) растворяли в этаноле (2 об., 440 мл) и уксусной кислоте (0,5 об., 110 мл). Добавляли гидразингидрат (1,5 эквив., 61 мл), и раствор перемешивали при 80°С в течение 6 часов. Смесь охлаждали до КТ в течение ночи, затем в ледяной бане, и затем отфильтровывали и промывали холодным этанолом. Тонкие белые кристаллы сушили при 100°С в вакуумной печи в N3, с получением 154,7 г (86%) 6-трет-бутил-8-фтор-2Н-фталазин-1 -она.

Пример 11. 2-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-6-хлорбензальдегид

В круглодонную колбу объемом 3 л добавляли 6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он (132,3 г, 0,6 моля), 2-хлор-6-фторбензальдегид (104,8 г, 0,66 моля) и карбонат цезия (117,4 г, 0,36 моля). Колбу вакуумировали и наполняли азотом три раза. Затем в реакционную колбу добавляли этокситриметилсилан (142 г, 1,2 моля) и ДМФА (1,6 л), и полученную смесь нагревали до 60°С. После 4 ч перемешивания раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и реакцию гасили добавлением по каплям 800 мл Н2О. Целевой продукт начинал осаждаться из смеси ДМФА и воды. Твердое вещество собирали фильтрацией после охлаждения до 5°С, и промывали смесью ДМФА/вода (2/1, 750 мл, предварительно охлажденная до 6°С) и H2O (400 мл). Остаток на фильтре сушили в вакуумной печи при 65°С в течение ночи с получением 147 г указанного в заголовке соединения (68,2% выделенный выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 358, 360 (М+H)+.

Пример 12. 6-трет-Бутил-2-(3-хлор-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он

2-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-6-хлорбензальдегид (125 г, 0,35 моля) растворяли в ДХМ (1 л) при перемешивании при КТ, и затем к раствору добавляли 0,5 л IPA. Полученный раствор охлаждали до 4°С, и порциями добавляли NaBH4 (5,9 г, 0,16 моля). Через 30 мин перемешивания реакцию гасили добавлением H2O (200 мл). Органический слой собирали разделением фаз, и ДХМ отгоняли из раствора при добавлении еще IPA (1,6 л) одновременно при температуре около 80°С. Целевой продукт начинал кристаллизоваться из IPA при температуре около 30°С при добавлении затравки, затем к раствору по каплям добавляли воду (750 мл). Полученный раствор охлаждали до 5°С и отфильтровывали для сбора кристаллов. Остаток на фильтре промывали смесью IPA/вода (2/1, 450 мл, предварительно охлажденная до 5°С), и сушили в вакуумной печи при 65 С в течение ночи с получением 82,3 г указанного в заголовке соединения (65,5% выделенный выход) в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 360, 362 (М+Н)+.

Пример 13

Смесь исходного бромида (200 г), пинаколятодиборона (161 г), Pd(OAc)2 (2,38 г), X-Phos (7,57 г), КОАс (242 г) и диоксана (1200 мл) перемешивали и дегазировали три раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов, затем охлаждали до 65°С. Суспензию отфильтровывали через слой целита (100 г). Остаток промывали 800 мл диоксана. Фильтрат отгоняли в вакууме до 800 мл. Остаток нагревали до 65°С. Медленно добавляли гептан (1200 мл) в течение 1 ч. Суспензию охлаждали до КТ, и затем охлаждали в ледяной бане в течение 4 часов. Продукт выделяли фильтрацией и промывали смешанным раствором гептана (500 мл) и диоксана (250 мл), который предварительно охлаждали до 5°С. Остаток сушили в течение ночи при 70°С в вакуумной печи. Продукт, 1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он, получали в виде коричневого твердого вещества (178 г, 79% выход).

Пример 14. 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он

В реактор объемом 2 л добавляли 6-трет-бутил-2-(3-хлор-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он (64 г, 0,18 моля), 1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиридин-2-он (90,5 г, 0,21 моля), РСу3 (3,0 г, 10,7 ммоля), Pd(dba)2 (3,1 г, 5,4 ммоля) и К2СО3 (49 г, 0,36 моля) по порядку. Реактор вакуумировали и наполняли азотом. Эту последовательность повторяли три раза. Затем к реакционной смеси добавляли 20% водный раствор 1,4-диоксана. Полученную смесь нагревали при 88°С при мягком кипении с обратным холодильником и перемешивали в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Через 2 ч температуру бани опускали до 80°С, и к реакционной смеси медленно добавляли 1,3 л IPA при поддержании температуры выше 70°С. Материал начинал появляться, и суспензию охлаждали до КТ при перемешивании. Твердый материал собирали фильтрацией и промывали IPA, водой и затем снова IPA. Сырое твердое вещество снова растворяли в ДХМ (780 мл) и МеОН (100 мл). К раствору добавляли тринатриевую соль тритиоциануровой кислоты, 15% водного раствора (490 мл), затем полученную смесь перемешивали интенсивно при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления к раствору активированного угля (9,7 г) и диатомовой земли (9,7 г), полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч при КТ, затем отфильтровывали через короткий слой диатомовой земли. ДХМ слой собирали фазовым разделением, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством ДХМ (490 мл). Объединенные органические вещества разбавляли НСl, 1,0 М раствором (780 мл), затем ДХМ удаляли на роторном испарителе в вакууме. В процессе упаривания к смеси добавляли IPA для полного удаления ДХМ. Водный кислотный раствор обрабатывали по каплям при комнатной температуре NH4OH, 30% раствором, для получения материала. Целевой продукт начинал кристаллизоваться из смеси IPA/вода, и кристаллический материал собирали фильтрацией, промывали водой и IPA. Остаток на фильтре сушили в вакуумной печи при 60 С с получением 92,4 г указанного в заголовке соединения (83,5% выделенный выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 624 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,38 (s, 9H) 2,20 (s, 3H) 2,39-2,46 (m, 4H) 2,99-3,07 (m, 4H) 3,58 (s, 3Н) 4,30-4,39 (m, 2H) 4,58 (t, J=5,31 Гц, 1Н) 7,21 (d, J=9,09 Гц, 1Н) 7,29 (d, J=2,53 Гц, 1Н) 7,35 (dd, J=9,09, 3,03 Гц, 1 Н) 7,37-7,43 (m, 2H) 7,49 (d, J=7,58 Гц, 1Н) 7,74 (dd, J=13,14, 2,02 Гц, 1Н) 7,87 (dd, J=4,04, 2,53 Гц, 2H) 8,36 (s, 1Н) 8,50 (d, J=2,53 Гц, 1Н) 8,53 (d, J=3,5 Гц. 1Н).

Пример 15

Смесь исходного бромида (39,8 г), пинаколятодиборона (30,7 г), Pd(OAc)2 (0,46 г), X-Phos (1,46 г), KOAc (46,0 г) и диоксана (240 мл) перемешивали и дегазировали три раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов, затем охлаждали до 65°С. Суспензию отфильтровывали через слой целита (27 г). Остаток промывали 240 мл диоксана. Фильтрат отгоняли в вакууме до 160 мл. Остаток нагревали до 65°С. Медленно добавляли гептан (240 мл) в течение 1 ч.

Суспензию охлаждали до КТ, и затем охлаждали в ледяной бане в течение 4 часов. Продукт выделяли фильтрацией и промывали смешанным раствором гептана (100 мл) и диоксана (50 мл), который предварительно охлаждали до 5°С. Остаток сушили в течение ночи при 70°С в вакуумной печи. Продукт получали в виде светло-коричневого твердого вещества (37,5 г, 84% выход).

Пример 16. 6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-(гидроксиметил)-3-(1-метил-5-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)фталазин-1(2H)-он

В колбу объемом 2 мл добавляли 1-метил-3-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-он (171 мг, 0,39 ммоля), 6-трет-бутил-2-(3-хлор-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он (100 мг, 0,28 ммоля), карбонат калия (76,6 мг, 0,55 ммоля), трициклогексилфосфин (4,7 мг, 16,6 мкмоля) и Pd(dba)2 (4,78 мг, 8,31 мкмоля). Колбу вакуумировали и наполняли азотом. Последовательность повторяли три раза. Затем к реакционной смеси пипеткой добавляли 20% водный раствор 1,4-диоксана (1,5 мл). Полученную смесь нагревали при 96°С при мягком кипении с обратным холодильником, и перемешивали в течение 5 ч. После охлаждения до КТ к реакционной смеси добавляли ДХМ (1 мл) и тринатриевую соль тритиоциануровой кислоты, 15% водный раствор (1 мл), затем полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 4 ч, и дополнительно в течение 4 ч после добавления 20 мг активированного угля, затем отфильтровывали через слой целита и промывали ДХМ. ДХМ слой собирали фазовым разделением, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством ДХМ. Объединенные органические вещества разбавляли IPA, и ДХМ полностью отгоняли. Целевой продукт перекристаллизовывали из IPA, собирали фильтрацией и промывали IPA. Остаток на фильтре сушили в вакуумной печи при 50°С с получением 120 мг указанного в заголовке соединения (68% выделенный выход) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) 640 (М+Н)+.

Пример 17

Стадия 1

К раствору 5-бром-1-метил-3-(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино)пиридин-2(1Н)-она (22 г, 55,9 ммоля, эквив.: 1,00) в ТГФ (300 мл) добавляли эквивалент 60% гидрида натрия в 1,1 эквив. Перемешивали при КТ в течение 10 мин после окончания добавления, и затем нагревали до внутренней температуры 70°С и перемешивали в течение 12 часов. На следующий день реакция завершалась по данным ТСХ (95/5 МС/МеОН). Осторожно добавляли воду, затем EtOAc (300 мл каждого) и разделяли. Промывали органическую фазу насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали до получения темного масла. Очищали ускоренной хроматографией (метиленхлорид : этилацетат) с получением 24,5 г продукта в виде желто-коричневого твердого вещества. MS ES М+1=493, 495.

Стадия 2

К суспензии реагента Шварца, гидрохлориду бис(циклопентадиенил)циркония (4,42 г, 17,1 ммоля, эквив.: 1,3) в ТГФ (100 мл) при КТ, добавляли трет-бутил 5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил(5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)карбамат (6,5 г, 13,2 ммоля, эквив.: 1,00) в растворе ТГФ (200 мл) одной порцией. Суспензия постепенно становилась желтым раствором. Проведенная ТСХ через 10 мин (95:5 МС:МеОН) показала наличие исходного материала и нового продукта. Через 40 мин ничего не изменилось. Реакционную смесь выливали в -100 г SiOH (Merck 60) и перемешивали в течение 10 минут, затем фильтровали и концентрировали. Осуществляли ускоренную хроматографию (MC:EtOAc 90:10 до 20:80) для элюирования целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества. 2,45 г. MSESM+1 =408,410.

Стадия 3

К раствору трет-бутилового эфира (5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-(5-формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (1,0 г, 2,45 ммоля) в ДХМ (49 мл) добавляли 1-метилпиперазин (491 мг, 4,9 ммоля), триацетоксиборгидрид натрия (1,3 г, 6,12 ммоля) и уксусную кислоту (294 мг, 4,9 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 40°С (термометр Цельсия) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 20% метанола в ДХМ с получением 1,08 г (89,5%) трет-бутилового эфира (5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Стадия 4

трет-Бутиловый эфир (5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (1,08 г, 2,19 ммоля), 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (1,19 г, 2,41 ммоля), X-Phos (105 мг, 0,2 ммоля), бис(дибензилиденацетон)палладий (63 мг, 0,1 ммоля) и трикалийфосфат (931 мг, 4,39 ммоля) добавляли в колбу для микроволнового излучения объемом 20 мл. Колбу закрывали и очищали. Добавляли воду (3,5 мл) и н-бутанол (14,0 мл) пипеткой, и колбу насыщали азотом. Реакционную смесь нагревали до 115°С (термометр Цельсия) в течение 2,5 ч. Спектр LCMS сырой реакционной смеси показал предполагаемый полностью защищенный продукт плюс наличие потерянной одной или обеих защитных групп. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 15% метанола в ДХМ. Фракции, содержащие целевой продукт с и без обоих ВОС, и ацетатные защитные группы, объединяли. Приблизительный выход 2-(5-{трет-бутоксикарбонил-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты составил 87%.

Стадия 5

2-(5-{трет-Бутоксикарбонил-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (1,5 г, 1,92 ммоля) растворяли в 19 мл диоксана. Растворяли моногидрат гидроксида лития (404 мг, 9,62 ммоля) в 19 мл воды, и добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали при 50°С (термометр Цельсия) в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Остаток растворяли в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (20 мл) и нагревали в микроволновом реакторе при 140°С (градусах) в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 15% метанола в ДХМ. Остаток разбавляли ДХМ и концентрировали снова. Добавляли изопропилацетат, и смесь нагревали в водяной бане до получения раствора. Раствор охлаждали до КТ и оставляли при КТ в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 185 мг 6-трет-бутил- 8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-фталазин-1-она. Вторая партия кристаллов приводила к получению 88 мг продукта с общим выходом 273 мг (22,3%). MS: (M+H)+=638; tпл=235,0-238,0°С. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-(d6) δ ppm 1,39 (s, 9H) 2,12 (s, 3 H) 2,19-2,41 (m, 8Н) 3,60 (s, 3H) 4,32-4,40 (m, 2H) 4,58-4,63 (m, 1H) 4,60-4,61 (m, 1H) 7,25 (d, J=8,59 Гц, 1H) 7,34-7,44 (m, 3H) 7,52 (s, 2H) 7,52-7,54 (m, 1H) 7,74 (dd, J=13,14, 1,52 Гц, 1H) 7,87 (d, J=1,52 Гц, 1H) 8,04 (d, J=2,02 Гц, 1H).

Пример 18

Стадия 1

5-Бром-2-нитропиридин (7,0 г, 35 ммолей), (1-метокси-2-метилпропенилокси)триметилсилан (12,0 г, 69 ммолей), бис(дибензилиденацетон)палладий (1,0 г, 1,75 ммоля) и фторид цинка (1,8 г, 17,5 ммоля) добавляли в круглодонную колбу и насыщали азотом. Пипеткой добавляли трет-бутилфосфин (3,5 мл 1,0 М раствора в толуоле) и 140 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали при 80°С (термометр Цельсия) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли воду, и слои разделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 15% этилацетата в гексане с получением 1,88 г (24%) метилового эфира 2-метил-2-(6-нитропиридин-3-ил)пропионовой кислоты.

Стадия 2

Метиловый эфир 2-метил-2-(6-нитропиридин-3-ил)пропионовой кислоты (1,88 г, 8,4 ммоля) растворяли в ТГФ и добавляли 200 мг 10% палладия на угле. Реакционную смесь обрабатывали водородом под давлением 50 фунт/кв. дюйм в течение 5 ч. ЯМР показало, что восстановление прошло не полностью. Добавляли еще палладий на угле, и реакционную смесь обрабатывали водородом снова при 50 фунт/кв. дюйм в течение нескольких часов. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и концентрировали с получением 1,5 г (92%) метилового эфира 2-(6-аминопиридин-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3

Метиловый эфир 2-(6-аминопиридин-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (1,5 г, 7,7 ммоля), 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (2,05 г, 7,7 ммоля), карбонат цезия (7,53 г, 23,1 ммоля), бис(дибензилиденацетон)палладий (353 мг, 0,385 ммоля), и ксантфос (446 мг, 0,77 ммоля) добавляли в круглодонную колбу, и колбу насыщали азотом. Добавляли дегазированный диоксан (50 мл) пипеткой. Реакционную смесь нагревали при 100°С (термометр Цельсия) в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 50% этилацетата в гексане с получением 1,8 г (62%) метилового эфира 2-[6-(5- бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-2-метилпропионовой кислоты.

Стадия 4

Метиловый эфир 2-[6-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-2-метилпропионовой кислоты (1,8 г, 4,75 ммоля), бис(пинаколято)диборон (3,0 г, 11,9 ммоля), бис(дибензилиденацетон)палладий (137 мг, 0,24 ммоля), X-Phos (227 мг, 0,475 ммоля) и ацетат калия (1,4 г, 14,25 ммоля) добавляли в круглодонную колбу, и колбу насыщали аргоном. Добавляли дегазированный диоксан (25 мл), и реакционную смесь нагревали при 100°С (термометр Цельсия) в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Сырую реакционную смесь отфильтровывали через целит, промывали диоксаном и небольшим количеством ДХМ, и концентрировали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили с получением 1,14 г (56%) метилового эфира 2-метил-2-{6-[1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино]пиридин-3-ил}пропионовой кислоты, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 5

Метиловый эфир 2-метил-2- {6-[1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино]пиридин-3-ил}пропионовой кислоты (417 мг, 0,98 ммоля), 2-бром-б-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензальдегид (327 мг, 0,81 ммоля) и Pd(dppf)Cl2-ДХМ (34 мг, 0,041 ммоля) добавляли в сосуд для микроволнового излучения объемом 20 мл. Сосуд закрывали и насыщали азотом. Пипеткой добавляли карбонат цезия (792 мг, 2,43 ммоля), растворенный в 1 мл воды и диоксана (8 мл). Сосуд насыщали два раза азотом. Реакционную смесь нагревали при 100°С (термометр Цельсия) в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ. Добавляли этилацетат и воду, и слои разделяли. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 7% метанола в смеси 50/50 этилацетата и гексана с получением 450 мг (89%) метилового эфира 2-(6-{5-[3-(б-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-2-формилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты.

Стадия 6

Метиловый эфир 2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-2-формилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (450 мг, 0,72 ммоля) растворяли в 20 мл смеси 1:1 ДХМ и метанола. Добавляли боргидрид натрия (68 мг, 1,8 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Добавляли этилацетат, и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 7% метанола в смеси 50/50 этилацетата и гексана с получением 390 мг (87%) метилового эфира 2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты.

Стадия 7

Метиловый эфир 2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (390 мг, 0,62 ммоля) растворяли в диоксане (5 мл). Добавляли по каплям моногидрид гидроксида лития (78 мг, 1,86 ммоля), растворенный в 5 мл воды. Реакционную смесь нагревали при 50°С (термометр Цельсия) в течение трех часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли этилацетат, и слои разделяли. Водный слой подкисляли 1 М НСl. Добавляли этилацетат, и слои разделяли. Органический слой сушили и концентрировали. К остатку добавляли изопропилацетат, и смесь нагревали с получением раствора, который охлаждали до КТ и выдерживали при КТ в течение нескольких часов. Аморфное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 325 мг (86%) 2-(6-{5-[3-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты. Порцию этого материала перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением кристаллического твердого вещества. MS: (M+H)+=612; tпл=218,0-220,0°С. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,38 (s, 9H) 1,46 (s, 6Н) 3,17 (d, J=4,91 Гц, 1Н) 3,60 (s, 3H) 4,27-4,42 (m, 2H) 4,57-4,66 (m, 1Н) 7,26 (d, J=8,69 Гц, 1Н) 7,33-7,45 (m, 3Н) 7,54 (s, 2H) 7,75 (d, J=13,22 Гц, 1Н) 7,87 (s, 1H) 8,18 (d, J=2,27 Гц, 1Н) 8,51 (d, J=2,64 Гц, 1Н) 8,60 (s, 1H) 8,65 (d, J=1,89 Гц, 1Н) 12,35 (br. s, 1H).

Пример 19

2-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-2-метилпропионовую кислоту (50 мг, 0,08 ммоля), морфолин (11 мг, 0,12 ммоля), EDC (23 мг, 0,12 ммоля) и ДМАП (15 мг, 0,12 ммоля) растворяли в 1 мл ДХМ и перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и слои разделяли. Органический слой промывали разбавленным раствором хлорида аммония, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 10% метанола в ДХМ с получением 40 мг (74%) 6-трет-бутил-2-(3-{5-[5-(1,1-диметил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2Н-фталазин-1-она. MS: (М+Н)+ 681. 1Н ЯМР (300 МГц, [хлороформ-d) δ ppm 1,43 (s, 9H) 1,53 (s, 6Н) 3,45 (br. s, 7H) 3,71 (s, 3H) 3,76 (br. s, 1H) 4,41 (br. s, 2H) 6,85 (d, J=8,69 Гц, 1H) 7,31-7,43 (m, 3H) 7,48-7,61 (m, 4H) 7,96 (s, 1H) 8,15 (s, 1H) 8,30 (s, 1H) 8,69 (s, 1H).

Пример 20

2-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}пиридин-3-ил)-N,N-диметилизобутирамид. Получали, как описано для соединения I-21. MS: (M+H)+=639. 1Н ЯМР(300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,38 (s, 9H) 1,41 (s, 6Н) 3,60 (s, 3H) 4,30-4,39 (m, 2H) 4,57-4,65 (m, 1Н) 7,25-7,45 (m, 5Н) 7,50 (d, J=7,55 Гц, 1Н) 7,69-7,79 (m, 1Н) 7,87 (d, J=1,51 Гц, 1Н) 8,06 (d, J=2,27 Гц, 1Н) 8,51 (d, J=2,64 Гц, 1Н) 8,64 (s, 1Н) 8.66 (d, J=2,64 Гц, 1Н).

Пример 21

2-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино} пиридин-3-ил)-N-(2-этоксиэтил)изобутирамид. Получали, как описано для соединения I-21.MS:(M+H)+=683. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01 (t, J=6,99 Гц, 3H) 1,38 (s, 9H) 1,41 (s, 6Н) 3,15 (m, 2H) 3,59 (s, 3H) 4,31-4,40 (m, 2H) 4,54-4,65 (m, 1Н) 7,24 (d, J=8,69 Гц, 1 Н) 7,29-7,56 (m, 6Н) 7,70-7,79 (m, 1Н) 7,84-7,89 (m, 1Н) 8,14 (s, 1Н) 8,51 (d, J=2,64 Гц, 1Н) 8,55-8,60 (m, 1H) 8,65 (d, J=2,27 Гц, 1H).

Пример 22

6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он. В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли 6-бромпиридин-3-ол (4,69 г, 26,95 ммоля) и трет-бутиловый эфир 3-йодазетидин-1-карбоновой кислоты (7,63 г, 26,95 ммоля) и Cs2СО3 (12,26 г, 37,73 ммоля) в ДМФА (10 мл) при перемешивании в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь затем выливали в воду (200 мл). Сырой продукт экстрагировали EtOAc (3X 50 мл). Органический экстракт концентрировали и очищали ускоренной хроматографией с помощью 10% EtOAc в гексане с получением продукта 2,62 г (выход 30%) трет-бутилового эфира 3-(6-бромпиридин-3-илокси)азетидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества.

Пример 23

К раствору трет-бутилового эфира 3-(6-бромпиридин-3-илокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (1,08 г, 3,28 ммоля) в ДХМ (30 мл), добавляли ТФУК (10 мл). Оставляли смесь перемешиваться при КТ в течение 2 ч. LCMS и ТСХ показали окончание реакции. Упаривали весь растворитель и избыток ТФУК. Остаток - коричневое твердое вещество соль 5-(азетидин-3-илокси)-2-бромпиридина с трифторуксусной кислотой (1,06 г, 95% выход) - использовали непосредственно на следующей стадии.

Пример 24

В раствор соли 5-(азетидин-3-илокси)-2-бромпиридина с трифторуксусной кислотой (0,5 г, 1,46 ммоля) в дихлорметане (20 мл) добавляли водный раствор формальдегида (37%, 0,58 мл, 7,29 ммоля). Затем осторожно добавляли Na(OAc)3BH (0,774 г, 3,65 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере аргона в течение 45 мин. Реакцию гасили водой (30 мл), и затем экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали интенсивно насыщенным раствором хлорида натрия и водой. Упаривание растворителя приводило к получению 2-бром-5-(1-метилазетидин-3- илокси)пиридина (0,37 г, выход 98%), который был достаточно чистым для следующей стадии.

Пример 25

К раствору 2-бром-5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридина (0,327 г, 1,32 ммоля) и 3-амино-5-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-она (0,321 г, 1,58 ммоля) в диоксане (5,5 мл) добавляли Cs2СО3 (0,645 г, 1,98 ммоля), ксантфос (0,153 г, 0,264 ммоля), и через реакционную смесь пропускали аргон в течение 15 мин. В конце добавляли Pd (OAc)2 (0,03 г, 0,132 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. ТСХ показала исчезновение 2-бром-5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридина. Реакционную смесь обрабатывали водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Органическую фазу концентрировали и наносили на колонку с силикагелем для разделения. Используя 3-5% МеОН в ДХМ, получали 5-бром-1-метил-3-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он в виде зеленого твердого вещества (200 мг, 40% выход).

Пример 26

В реакционную колбу для микроволнового излучения добавляли 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-хлорбензиловый эфир уксусной кислоты (329 мг, 0,818 ммоля), биспинакодиборон (416 мг, 1,637 ммоля), КОАс (241 мг, 2,454 ммоля) и X-phos (39 мг, 0,0818 ммоля) и диоксан (4 мл). Пропускали аргон в течение 15 мин, и затем добавляли Pd(dba)2 (24 мг, 0,0409 ммоля). Колбу закрывали и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (5 мл) и промывали NaHCO3 (концентрированным раствором) (1Х10 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу затем концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с помощью 25% EtOAc в Hex с получением 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты в виде желтого масла (330 мг, 81%).

Пример 27

В реакционную колбу для микроволнового излучения добавляли 5-бром-1-метил-3-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он (74 мг, 0,2024 ммоля) и 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (100 мг, 0,2024 ммоля) с К3РO4 (86 мг, 0,4048 мг), X-phos (9,6 мг, 0,02024 ммоля) в н-бутаноле (2,5 мл) и воде (0,5 мл). Пропускали аргон в течение 15 мин, и затем добавляли Pd(dba)2 (6 мг, 0,01012 ммоля). Колбу закрывали, и реакционную смесь нагревали до 100°С. Реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. LCMS показала окончание реакции конденсации, и получалась смесь конечного продукта и его ацетата. Красную реакционную смесь разбавляли МеОН (5 мл). Добавляли раствор моногидрата LiOH (84 мг, 10 эквив.) в 1 мл воды, и оставляли реакционную смесь перемешиваться при КТ в течение 3 ч. LCMS показала проведение гидролиза ацетата. МеОН затем удаляли на роторном испарителе. Остаток затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с помощью 5-10% МеОН в смеси 1/1 EtOAc/гексан с получением 80 мг продукта. Перекристаллизовывали из ЕtOизоРr с получением 6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(1-метилазетидин-3-илокси)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-фталазин-1-она в виде светло-коричневых кристаллов, 60 мг. tпл: >300°С. MS (Е-спрей): 611 (М+1); Н ЯМР (СОСl3, 400 МГц): δ 1,4 (s, 9Н, трет-Bu), 2,4 (s, 3H, N-СН2), 3,1 (m, 2H, СН2), 3,8 (m. 2H, СН3), 3,7 (s, 3H, N-СН3), 4,4 (b, 2H, СН2), 4,7 (t, 1H, CH), 6,8 (d,1H), 7,1 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,8 (br, 1H, NH), 8,3 (d, 1H),8.55(d, 1H).

Пример 28

Схема I

Этот пример иллюстрирует синтез 6-трет-бутил-2-{3-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2Н-фталазин-1-она.

Стадия 1. Получение 1-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-(2-гидроксиэтил)тиомочевины

К раствору 5-бром-3-амино-1-метил-2-пиридона (500 мг, 2,46 ммоля) в хлороформе (12 мл) добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (12 мл). К интенсивно перемешиваемой смеси по каплям добавляли тиофосген (0,2 мл, 2,7 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 часа, и затем переносили в делительную воронку. Фазу хлороформа собирали, и водную фазу снова экстрагировали метиленхлоридом (10 мл). Органические фазы объединяли в круглодонной колбе объемом 100 мл. К быстро перемешиваемому раствору медленно по каплям добавляли этаноламин (0,16 мл, 2,7 ммоля). Материал перемешивали в течение 1,5 часов, и осажденный продукт собирали фильтрацией. Твердое вещество сушили в вакуумной печи, получая целевой продукт в виде светлого бело-желтого твердого вещества (515 мг). (М-Н)-=304 / 306 m/e.

Стадия 2. Получение 5-бром-3-(4,5-дигидрооксазол-2-иламино)-1-метил-1Н-пиридин-2-она

К раствору 1-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-(2-гидроксиэтил)тиомочевины (306 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли водный 2N раствор гидроксида натрия (1,25 мл, 2,5 ммоля). При интенсивном перемешивании по каплям добавляли раствор пара-толуолсульфонилхлорида (210 мг, 1,1 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл) в течение 2 минут. Материал перемешивали в течение 1 часа, и затем растворитель и летучие примеси удаляли на роторном испарителе. Остаток переносили в этилацетат (25 мл) и воду (15 мл), и перемешивали в делительной воронке. Органическую фазу собирали, и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органические фазы объединяли, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и снимали. Сырой продукт очищали препаративной ТСХ, элюировали 7% метанола в метиленхлориде с получением целевого продукта в виде светлого зелено-серого твердого вещества (243 мг). (М+Н)+=272/274 m/e.

Стадия 3. Получение 6-трет-бутил-2-{3-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2Н-фталазин-1-она

Смесь 5-бром-3-(4,5-дигидрооксазол-2-иламино)-1-метил-1Н-пиридин-2-она (111 мг, 0,41 ммоля), 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (201 мг, 0,41 ммоля), X-Phos (15 мг, 0,033 ммоля) и триосновного фосфата калия (174 мг, 0,82 ммоля) переносили в смесь н-бутанол/вода (4:1, 8,1 мл) и вакуумировали дегазированием. Добавляли бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (10 мг, 0,02 ммоля), и смесь вакуумировали дегазированием, и затем нагревали до 100°С в атмосфере аргона. Через 3 часа материал охлаждали до комнатной температуры. Материал переносили в дихлорметан (40 мл) и воду (40 мл), и встряхивали в делительной воронке. Фазу дихлорметана собирали и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл). Водную фазу снова экстрагировали метиленхлоридом (2 Х 30 мл), и органические фазы объединяли, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и снимали. Оставшийся н-бутанол удаляли на насосе/роторном испарителе. Хроматография (препаративная ТСХ [3 пластины], 11% метанол/дихлорметан - метанол, содержащий 5% триэтиламина) приводила к получению получистого продукта. Материал хроматографировали второй раз (препаративная ТСХ [2 пластины], используя 12% метанол/дихлорметан -метанол, содержащий 5% триэтиламина), что приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде беловатого кристаллического твердого вещества (25 мг). (М+Н)+=518 m/e; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 3,56 (s, 3 H) 3,69-3,83 (m, 2 H) 4,25 (t, J=8,5 Гц, 2H) 4,29-4,36 (m, 2H) 4,65 (m, 1H) 7,35-7,54 (m, 5H) 7,74 (dd, J=13,3, 1,7 Гц, 1H) 7,87 (d. J=1,7 Гц, 1H) 8,49 (d, J=2,6 Гц, 1H).

Пример 29

Стадия 1

трет-Бутиловый эфир (5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-(5-формилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (500 мг, 1,22 ммоля), этанамин (6,12 мл 2,0 М раствора в ТГФ), триацетоксиборгидрид натрия (649 мг, 3,06 ммоля) и уксусную кислоту (147 мг, 2,45 ммоля) добавляли в колбу для микроволнового излучения объемом 20 мл. Сосуд закрывали и нагревали в песчаной бане при 40°С (термометр Цельсия) в течение ночи. Анализ ТСХ и LCMS показал неполное окончание реакции. Добавляли еще 6 мл этанамина в колбу, и реакционную смесь нагревали снова при 40°С (термометр Цельсия) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией, используя 10% метанола в ДХМ с получением 340 мг (63,5%) трет-бутилового эфира (5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-(5-этиламинометилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты.

Стадия 2

2-{5-[трет-Бутоксикарбонил-(5-этиламинометилпиридин-2-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты получали методикой, описано для получения соединения 1-15, за исключением того, что трет-бутиловый эфир (5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-(5-этиламинометилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты использовали вместо трет-бутилового эфира (5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты. Продукт очищали ускоренной хроматографией, используя градиент от 0% до 20% метанола в ДХМ с получением 220 мг (около 78%) целевого соединения с и без ВОС и ацетатными защитными группами.

Стадия 3

6-трет-Бутил-2-{3-[5-(5-этиламинометилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2Н-фталазин-1-он получали, используя методику, описанную для получения соединения 1-15, за исключением того, что исходным материалом являлся 2-{5-[трет-бутоксикарбонил-(5-этиламинометилпиридин-2-ил)амино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты вместо 2-(5-{трет-бутоксикарбонил-[5-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил]амино}-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты. Те же методики очистки и кристаллизации использовали для получения 27 мг (15,3%) конечного соединения. MS: (M+H)+=583; tпл=265,0-268,0°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,01 (t, J=7,07 Гц, 3H) 1,35-1,41 (m, 9H) 3,54-3,63 (m, 5H) 4,37 (br. s., 2H) 4,55-4,64 (m, 1H) 7,24 (d, J=8,59 Гц, 1H) 7,36 (d, J=2,53 Гц, 1H) 7,38-7,44 (m, 2H) 7,50 (d, J=7,58 Гц, 1H) 7,52-7,58 (m, 1H) 7,70-7,77 (m, 1H) 7,87 (d, J=2,02 Гц, 1H) 8,10 (d, J=2,02 Гц, 1H) 8,51 (d, J=2,53 Гц, 1H) 8,54 (s, 1H) 8,63 (d, J=2,53 Гц, 1H).

Пример 30. 6-трет-Бутил-2-{3-[5-(5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2Н-фталазин-1-он

Стадия 1

Получение 1-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-(3-гидроксипропил)тиомочевины

Получение этого материала осуществляли аналогично методике примера 28, стадия 1, но заменяя 3-амино-1-пропанол на этаноламин.

Стадия 2

Получение 5-бром-3-(5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламино)-1-метил-1Н-пиридин-2-она

Получение этого материала осуществляли аналогично методике примера 28,стадия 2.

Стадия 3

Получение 6-трет-бутил-2-{3-[5-(5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-8-фтор-2Н-фталазин-1-она

Пример 31

Смесь 5-бром-3-(5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-иламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (180 мг, 0,63 ммоля), 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (300 мг, 0,61 ммоля), X-Phos (24 мг, 0,05 ммоля) и триосновного фосфата калия (260 мг, 1,22 ммоля) переносили в смесь н-бутанол/вода (4:1, 8,1 мл) и дегазировали в вакууме. Добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (15 мг, 0,026 ммоля), и смесь дегазировали в вакууме, и затем нагревали до 100°С в атмосфере аргона. Через 50 минут материал охлаждали до комнатной температуры. Смесь переносили на роторный испаритель/насос, и растворитель удаляли. Материал переносили в этилацетат (40 мл) и воду (40 мл), и встряхивали в делительной воронке. Органическую фазу собирали, и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органические фазы объединяли, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и снимали. Хроматография (препаративная ТСХ: используя 38 см × 20 см большие пластины - наносили на 20 см основу и проводили до около 30 см высоты [3 пластины], элюируя 12% метанол/дихлорметан - [метанол содержал 5% триэтиламина]), получая 55 мг получистого продукта. Материал обрабатывали горячим дихлорметаном в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого кристаллического твердого вещества (44 мг). (М+Н)+=532 m/e; 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,43 (s, 9H) 1,86-1,94 (m, 2H) 3,44 (t, 7-5,8 Гц, 2H) 3,66 (s, 3H) 3,75-3,86 (m, 1H) 4,26 (t, J=5,5 Гц, 2H) 4,32-4,39 (m, 2H) 7,33 (dd, J=6,04, 3,40 Гц, 1H) 7,37 (d, 7=2,27 Гц, 1H) 7,48-7,52 (m, 2H) 7,51-7,53 (m, 1H) 7,55 (s, 1Н) 8,27 (d, J=2,6 Гц, 1H) 8,32 (d, J=2,3 Гц, 1H).

Пример 32

К раствору 6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{ 1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-она (35303-138) (240 мг, 385 мкмолей, эквив.: 1,00) добавляли м-СРВА (83 мг, при ~77% около 1 ммоля, 1,0 эквив). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали 1,0 N раствором NaOH. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением твердого вещества, смешанного с некоторым количеством темно-зеленого материала. Растворяли в минимальном количестве метанола, разбавляли метиленхлоридом и наносили на колонку. Очистка ускоренной хроматографией (чистый метиленхлорид до 90:10:0,1 метиленхлорид:метанол:гидроксид аммония) приводила к получению 85 мг чистого продукта после удаления растворителя. LCMS М+1=643).

Пример 33

Этот пример иллюстрирует синтез "(+/-)-6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2Н-фталазин-1-она".

Стадия 1.

Получение (+/-)-1-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-3-(3-гидрокси-1-метилпропил)тиомочевины

Получение этого материала осуществляли аналогично методике примера 28, стадия 1, но заменяя (+/-)-3-аминобутан-1-ол на этаноламин.

Стадия 2

Получение (+/-)-5-бром-1-метил-3-(4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламино)-1Н-пиридин-2-она

Получение этого материала осуществляли аналогично методике примера 28,стадия 2.

Стадия 3

Получение (+/-)-6-трет-бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(4-метил-5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2Н-фталазин-1-она

Пример 34

Получение этого материала осуществляли аналогично методике примера 29, стадия 3. (М+Н)+=546 m/e; 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,21 (d, J=6,6 Гц, 3H) 1,42 (s, 9H) 1,53-1,67 (m, 1Н) 1,89-1,98 (m, 1Н) 3,51-3,59 (m, 1Н) 3,65 (s, 3H) 4,15-4,23 (m, 1Н) 4,26-4,32 (m, 1H) 4,38 (br s, 2H) 7,32-7,51 (m, 1H) 7,44 (d, J=2,53 Гц, 1H) 7,48-7,53 (m, 3H) 7,55 (s, 1H) 7,56-7,70 (m, 1H) 8,28 (d, J=2,02 Гц, 1H) 8,40 (d, J=2,02 Гц, 1H).

Пример 35

В высушенную на пламени закрывающуюся реакционную колбу в атмосфере аргона добавляли 2-(6-хлорпиридин-3-ил)пропан-2-ол (750 мг, 4,375 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (307 мг, 0,875 ммоля), и затем добавляли LiN(TMS)2 (1M в ТГФ, 13,5 мл, 13,5 ммоля). Колбу закрывали, и нагревали при 90°С в течение 18 часов. Темную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (10 мл). Добавляли HCl (2М) (10 капель) при перемешивании. Реакционную смесь затем концентрировали и наносили на разделительную колонку ISCO, и элюировали 5% МеОН/(1/1 EtOAC/гексан) с получением 2-(6-аминопиридин-3-ил)пропан-2-ола в виде твердого вещества (635 мг, выход 95%).

Пример 36

В высушенной на пламени реакционной колбе растворяли 2-(6-аминопиридин-3-ил)пропан-2-ол (530 мг, 3,484 ммоля) в безводном диоксане (13 мл). Затем добавляли 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (1,022 г, 3,83 ммоля), Cs2СО3 (3,4 г, 10,45 ммоля) и ксантфос (0,2 г, 0,3482 ммоля).

Пропускали аргон в течение 15 мин, затем добавляли Pd(OAc)2 (39 мг, 0,1742 ммоля). Колбу закрывали и нагревали до 120°С. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (10 мл) и отфильтровывали через целит. Остаток на фильтре промывали EtOAc (3×10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и очищали на разделительной колонке ISCO с помощью 5-10% МеОН в смеси 1/1 EtOAC/гексан с получением 5-бром-3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-1Н-пиридин-2-она (710 мг, выход 60%) в виде зеленого твердого вещества.

Пример 37

В реакционную колбу для микроволнового излучения добавляли 5-бром-3-[5-(1-гидрокси-1 -метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-1 Н-пиридин-2-он (68,4 мг, 0,2024 ммоля) и боронат (100 мг, 0,2024 ммоля) вместе с К2РO4 (86 мг, 0,4048 мг), Xphos (9,6 мг, 0,02024 ммоля) в н-бутаноле (2,5 мл) и воде (0,5 мл). Пропускали аргон в течение 15 мин, и затем добавляли Pd(dba)2 (6 мг, 0,01012 ммоля). Колбу закрывали и реакционную смесь нагревали до 100°С. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 2 ч. LCMS показала окончание реакции конденсации, и получали смесь конечного продукта и его ацетата. Красную реакционную смесь разбавляли МеОН (5 мл). Добавляли раствор моногидрата LiOH (84 мг, 10 эквив.) в 1 мл воды, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. LCMS показала окончание гидролиза ацетата. МеОН затем удаляли на роторном испарителе. Остаток затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с помощью 5-10% МеОН в смеси 1/1 EtOAc/гексан с получением 60 мг продукта. Перекристаллизация из ErOизоPr и гексана с получением 6-трет-бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{5-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-фталазин-1-она в виде светло-коричневого кристалла приводила к получению 40 мг. tпл: 200,0-205, 0°С. MS (Е-спрей): 584 (М+1); 1Н ЯМР (СОСl3, 400 МГц): δ 1,4 (s, 9H, трет-Bu), 1,55 (s, 6H, 2Me), 3,7 (s, 3Н, N-СН2), 4,4 (d, 2H, О-СН2), 6,8 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,9 (br, 1H, NH), 8,3 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,7 (d, 1H).

Пример 38. Этиловый эфир 2-(3-бромфенил)-3-(3-трет-бутилфениламино)акриловой кислоты

Бензиловый эфир (3-бромфенил)уксусной кислоты (1 г, 4,12 ммоля) растворяли в этилформиате (8 мл, 99 ммолей). Добавляли гидрид натрия (60%, 660 мг, 16,5 ммоля). После перемешивания в течение ночи продукт гасили 2 М водн. раствором НСl. Продукт разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме.

Этот материал (0,65 г) и 3-трет-бутиланилин (0,37 мл, 2,48 ммоля) перемешивали в 1 мл этанола в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 5 до 20% этилацетат/гексан) с получением этилового эфира 2-(3-бромфенил)-3-(3-трет-бутилфениламино)акриловой кислоты (0,5 мг). MS (ESI) 402 (М+Н) .

Пример 39. 3-(3-Бромфенил)-7-трет-бутил-1Н-хинолин-4-он

К этиловому эфиру 2-(3-бромфенил)-3-(3-трет-бутилфениламино)акриловой кислоты (151 мг, 0,388 ммоля) добавляли 10 г полифосфорной кислоты. Полученную смесь нагревали при 140°С в течение 90 минут. Добавляли 80 мл воды. Смесь перемешивали в течение 40 минут. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе в течение 3 дней с получением 3-(3-бромфенил)-7-трет-бутил-1Н-хинолин-4-она (123 мг, 0,345 ммоля). MS (ESI) 356 (М+Н)+.

Пример 40. 7-трет-Бутил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2,]диоксаборолан-2-ил)фенил]-1Н-хинолин-4-он

3-(3-Бромфенил)-7-трет-бутил-1Н-хинолин-4-он (119 мг, 0,334 ммоля), бис(пинаколято)диборон (102 мг, 0,401 ммоля) и ацетат калия (98 мг, 1,0 ммоль) помещали в закрывающийся сосуд с 2 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 1 минуты. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс с дихлорметаном (8,0 мг, 0,0098 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов до разделения этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 7-трет-бутил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-1Н-хинолин-4-она (77 мг, 0,19 ммоля). MS (ESI) 404,1 (М+Н)+.

Пример 41. Получение соединения II-1: 7-трет-Бутил-3-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1Н-хинолин-4-он

Раствор 5-бром-1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-она (19 мг, 0,050 ммоля), 7-трет-бутил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-1Н-хинолин-4-она (20 мг, 0,05 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (6,0 мг, 0,0052 ммоля) и карбоната натрия (16 мг, 0,15 ммоля) в 2 мл 1,2-диметоксиэтане и 1 мл воды подвергали микроволновому излучению при 170°С в течение 12,5 минут. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 7-трет-бутил-3-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1Н-хинолин-4-она (5,7 мг, 0,0085 ммоля). MS (ESI) 590,1 (М+Н)+.

Пример 42. Этиловый эфир 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты

Бензиловый эфир (3-бром-2-метилфенил)уксусной кислоты (421 мг, 1,32 ммоля) растворяли в этилформиате (2,5 мл, 31 ммоль). Добавляли гидрид натрия (95%, 67 мг, 2,6 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут смесь гасили 1М водн. раствором НСl. Продукт разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме.

Часть этого материала и N,N-диметилбензол-1,3-диамина (96 мг, 0,70 ммоля) перемешивали в 1 мл этанола в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 5 до 20% этилацетат/гексан) с получением этилового эфира 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (164 мг, 0,407 ммоля). MS (ESI) 405,0 (М+Н)+.

Пример 43. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-он

К этиловому эфиру 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (100 мг, 0,248 ммоля) добавляли 4 г полифосфорной кислоты. Смесь перемешивали при 140°С в течение 10 минут. Добавляли 50 мл воды, и смесь перемешивали. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Фильтрат экстрагировали раствором 10% метанол/дихлорметан. Органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с осадком и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1H-хинолин-4-она (22 мг, 0,062 ммоля). MS (ESI) 357,0 (М+Н)+.

Пример 44. 1-Метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1.3.2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он

5-Бром-1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он (1,00 г, 2,55 ммоля), бис(пинаколято)диборон (1,94 г, 7,64 ммоля), ацетат калия (750 мг, 7,64 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил (121 мг, 0,254 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладий(0) (73 мг, 0,13 ммоля) растворяли в 15 мл дегазированного 1,4-диоксана. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 5 раз. Смесь нагревали при 110°С в течение 3 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 8% метанол/дихлорметан) с получением 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-она (0,798 г, 1,81 ммоля). MS (ESI) 441,2 (M+H)+.

Пример 45. Получение соединения 11-2: 7-Диметиламино-3-('2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1Н-хинолин-4-он

К метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (27 мг, 0,062 ммоля), 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-ону (22 мг, 0,062 ммоля), фосфату калия (26 мг, 0,12 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (1,7 мг, 0,0036 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (1,0 мг, 0,0018 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 1 часа. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 7-диметиламино-3-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1Н-хинолин-4-она (14 мг, 0,024 ммоля). MS (ESI) 591,1 (М+Н)+.

Пример 46. 6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К раствору трифосгена (0,85 г, 2,9 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор 3-фторфенетиламина (1 г, 7,2 ммоля) в ДХМ (5 мл), затем по каплям добавляли ТЭА (1,4 г, 14,4 ммоля) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч, затем отфильтровывали через слой целита и промывали ДХМ. Фильтрат затем добавляли в суспензию АlСl3 (3,8 г, 28,8 ммоля) в ДХМ (25 мл) при 0°С. Полученный раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 16. Реакцию гасили водой (15 мл) и затем 10% НСl (5 мл). Органический слой собирали разделением фаз, и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные слои ДХМ промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (50% этилацетат/гексан) с получением 6-фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (0,75 г, 63% выход). MS (ESI) 166,1 (М+Н)+.

Пример 47. 6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,56 г, 9,45 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд с 25мл 33% диметиламина в этаноле. Смесь нагревали при 150°С в течение 7 часов. Полученный раствор разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (элюирование этилацетатом) с получением 6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (787 мг, 4,14 ммоля). MS (ESI) 191,1 (М+Н)+.

Пример 48. 2-(3-Бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (762 мг, 4,01 ммоля), йодид меди (153 мг, 0,802 ммоля) и карбонат калия (554 мг, 4,01 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 6 мл ДМСО и 1,3-дибромбензола (1,89 г, 8,01 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (153 мг, 0,802 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и 5% водн. раствором гидроксида аммония. Дихлорметановый слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 100% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (939 мг, 2,72 ммоля). MS (ESI) 345,0 (М+Н)+.

Пример 49. 6-Диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

2-(3-Бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (163 мг, 0,472 ммоля), бис(пинаколято)диборон (144 мг, 0,567 ммоля) и ацетат калия (138 мг, 1,42 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд с 2 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 1 минуты. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс с дихлорметаном (12 мг, 0,015 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 6-диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (137 мг, 0,349 ммоля). MS (ESI) 393,2 (М+Н)+.

Пример 50. Получение соединения I-1*: 6-Диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

5-Бром-1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он (67 мг, 0,17 ммоля), 6-диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (67 мг, 0,17 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0,017 ммоля) и карбонат натрия (54 мг, 0,51 ммоля) в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды нагревали при 170°С в течение 12,5 минут в микроволновой печи. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (40 мг, 0,069 ммоля). MS (ESI) 579,2 (М+Н)+.

Пример 51. 6-Фтор-2Н-изохинолин-1-он

6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (149 мг, 0,903 ммоля) растворяли в 3 мл 1,4-диоксана. Через раствор пропускали аргон в течение 1 минуты, и добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-n-бензохинон (205 мг, 0,903 ммоля). Смесь нагревали при 100°С в течение 24 часов. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и 1М водн. раствором гидроксида натрия. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (50% этилацетат/гексан) с получением 6-фтор-2Н-изохинолин-1-она (54 мг, 0,33 ммоля). MS (ESI) 164,1 (М+Н)+.

Пример 52. 6-Диметиламино-2Н-изохинолин-1-он

6-Фтор-2Н-изохинолин-1-он (54 мг, 0,33 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд с 5 мл 33% диметиламина в этаноле. Смесь нагревали при 150°С в течение 3,5 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 50 до 100% этилацетат/гексан) с получением 6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-она (39 мг, 0,21 ммоля). MS (ESI) 189,1 (М+Н)+.

Пример 53. 2-(3-Бромфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-он

6-Диметиламино-2Н-изохинолин-1-он (39 мг, 0,21 ммоля), йодид меди (8,0 мг, 0,041 ммоля) и карбонат калия (29 мг, 0,21 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО и 1,3-дибромбензол (98 мг, 0,42 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 5 часов. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (25% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бромфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-она (45 мг, 0,13 ммоля). MS (ESI) 345,0 (М+Н)+.

Пример 54. Получение соединения III-1: 6-Диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-он

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (58 мг, 0,13 ммоля), 2-(3-бромфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-ону (45 мг, 0,13 ммоля), фосфату калия (56 мг, 0,26 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (3,7 мг, 0,0078 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (2,2 мг, 0,0038 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-она (45 мг, 0,078 ммоля). MS (ESI) 577,1 (M+H)+.

Пример 55. 1,3-Дибром-2-бромметилбензол

2,6-Дибромтолуол (2,50 г, 10,0 ммолей) растворяли в 20 мл тетрахлорида углерода. Добавляли N-бромсукцинимид (1,87 г, 10,5 ммоля), затем бензоилпероксид (73 мг, 0,30 ммоля). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Добавляли 50 мл петролейного эфира. Смесь отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 1,3-дибром-2-бромметилбензола (3,52 г, 10,7 ммоля). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,83 (s, 3Н), 7,02 (t, J=8 Гц, 1Н) и 7,55 (d, J=8 Гц, 2Н).

Пример 56. 2,6-Дибромбензиловый эфир уксусной кислоты

К 1,3-дибром-2-бромметилбензолу (3,35 г, 10,2 ммоля) добавляли ацетат калия (4,00 г, 40,8 ммоля) и 25 мл N,N-диметилформамида. Смесь нагревали при 70°С в течение 20 минут. Полученную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 0 до 5% этилацетат-гексан) с получением 2,6-дибромбензилового эфира уксусной кислоты (1,92 г, 6,23 ммоля). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,08 (t, J=8Гц, 1Н) и 7,58 (d, J=8 Гц, 2Н).

Пример 57. 2-Бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты

6-Диметиламино-2Н-изохинолин-1-он (50 мг, 0,27 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (164 мг, 532 ммоля), йодид меди (10 мг, 0,053 ммоля) и карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 5 часов. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой.

Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 30 до 40% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (48 мг, 0,12 ммоля). MS (ESI) 417,0 (M+H)+.

Пример 58. 2-(6-Диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензиловый эфир уксусной кислоты

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (43 мг, 0,097 ммоля), 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (40 мг, 0,097 ммоля), фосфату калия (41 мг, 0,19 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (2,7 мг, 0,0057 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (1,6 мг, 0,0028 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 110 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 2-(6 -диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6- дигидропиридин-3-ил}бензилового эфира уксусной кислоты (33 мг, 0,051 ммоля). MS (ESI) 649,2 (М+Н)+.

Пример 59. Получение соединения III-3: 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-он

К 2-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензиловому эфиру уксусной кислоты (29 мг, 0,045 ммоля) в 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл метанола и 1 мл воды добавляли 1М водн. раствор гидроксида лития (0,13 мл, 0,13 ммоля). После перемешивания в течение 18 часов смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-она (20 мг, 0,033 ммоля). MS (ESI) 607,2 (М+Н)+.

Пример 60. 2-('3-Бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-он

6-Диметиламино-2Н-изохинолин-1-он (50 мг, 0,27 ммоля), йодид меди (10 мг, 0,053 ммоля) и карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО и 2,6-дибромтолуол (133 мг, 0,532 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 5 часов. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-она (43 мг, 0,12 ммоля). MS (ESI) 357 (М+Н)+.

Пример 61. Получение соединения III-2: 6-Диметиламино-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-он

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (69 мг, 0,16 ммоля), 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-ону (36 мг, 0,10 ммоля), фосфату калия (43 мг, 0,20 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (2,9 мг, 0,0061 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (1,7 мг, 0,0030 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 110 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 10% метанол/дихлорметан) с получением б-диметиламино-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-она (46 мг, 0,078 ммоля). MS (ESI) 591,1 (М+Н)+.

Пример 62. 2-(3-Бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (150 мг, 0,789 ммоля), йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля) и карбонат калия (109 мг, 0,789 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО и 2,6-дибромтолуола (395 мг, 1,58 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и 5% водн. раствором гидроксида аммония. Дихлорметановый слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные водные слои промывали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (181 мг, 0,504 ммоля). MS (ESI) 361,1 (М+Н)+.

Пример 63. Получение соединения I-3*: 6-Диметиламино-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (77 мг, 0,18 ммоля), 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-ону (63 мг, 0,18 ммоля), фосфату калия (74 мг, 0,35 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (5,0 мг, 0,010 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (3,0 мг, 0,0052 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 110 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6 -оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (33 мг, 0,056 ммоля). MS (ESI) 593,3 (М+Н)+.

Пример 64. 2-Бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты

6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (150 мг, 0,789 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (487 мг, 1,58 ммоля), йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля) и карбонат калия (109 мг, 0,789 ммоля) помещали в закрывающийся сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и 5% водн. раствором гидроксида аммония. Дихлорметановый слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (93 мг, 0,22 ммоля). MS(ESI)417,1 (M+H)+.

Пример 65. Получение соединения 1-2*: 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино1-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (60 мг, 0,14 ммоля), 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (46 мг, 0,11 ммоля), фосфату калия (47 мг, 0,22 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (3,1 мг, 0,0065 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (1,9 мг, 0033 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раз. Смесь нагревали при 100°С в течение 110 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл метанола и 1 мл воды. Добавляли 1М водн. раствор гидроксида лития (0,33 мл, 0,33 ммоля). После перемешивания в течение 18 часов полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (36 мг, 0,059 ммоля). MS (ESI) 609,1 (М+Н)+.

Пример 66. 2-Бром-6-(6-метиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты

К раствору 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (224 мг, 0,482 ммоля) в 5 мл 1,4-диоксана добавляли 2,3-дихлор-5,6-дициано-n-бензохинон (109 мг, 0,48 ммоля). После перемешивания в течение 4 часов смесь разделяли между этилацетатом и 1М водн. раствором NaOH. Органический слой промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 40 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-(6-метиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (93 мг, 0,23 ммоля). MS (ESI) 404,8 (M+H)+.

Пример 67. 2-(2-Гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-метиламино-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (96 мг, 0,22 ммоля), 2-бром-6-(6-метиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (88 мг, 0,22 ммоля), фосфату калия (46 мг, 0,22 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (6,2 мг, 0,013 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (3,7 мг, 0064 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл метанола и 1 мл воды. Добавляли 1М водн. раствор гидроксида лития (0,65 мл, 0,65 ммоля). После перемешивания в течение 18 часов полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-метиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (43 мг, 0,072 ммоля). MS (ESI) 595 (М+Н)+.

Пример 68. 2-(6-Диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил')бензиловый эфир уксусной кислоты

К 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (422 мг, 1,01 ммоля), бис(пинаколято)диборону (308 мг, 1,21 ммоля) и ацетату калия (298 мг, 3,03 ммоля) в закрытой колбе добавляли 5 мл диметилсульфоксида. Через эту смесь пропускали аргон в течение 3 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс дихлорметана (25 мг, 0,030 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 30 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (251 мг, 0,541 ммоля). MS (ESI) 487,2 (M+Na)+.

Пример 69. 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

5-Бром-1-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1Н-пиридин-2-он (35 мг, 0,13 ммоля), 2-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (58 мг, 0,13 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14 мг, 0,012 ммоля) и карбонат натрия (40 мг, 0,38 ммоля) растворяли в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды. Смесь подвергали микроволновому излучению при 120°С в течение 30 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в 3 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл метанола и 1,5 мл воды. Добавляли 1М водн. раствора гидроксида лития (0,38 мл, 0,38 ммоля). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (39 мг, 0,078 ммоля). MS (ESI) 499,2 (М+Н)+.

Пример 70. 1-Метил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин

К 5-бром-2-нитропиридину (2,00 г, 9,85 ммоля) в 10 мл диметилсульфоксида добавляли карбонат калия (2,72 г, 19,7 ммоля), 1-метилпиперазин (1,64 мл, 14,8 ммоля) и йодид тетрабутиламмония (36 мг, 0,097 ммоля) и нагревали при 120°С в течение 18 часов. Смесь подкисляли с помощью 1М водн. раствора НСl, и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой подщелачивали 2М водн. раствором карбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и обрабатывали водой с получением 1-метил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазина (1,82 г, 8,19 ммоля). MS (ESI) 223,1 (М+Н)+.

Пример 71. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламин

1-Метил-4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин (1,748 г, 7,865 ммоля) перемешивали в 30 мл метанола с 175 мг 10% палладия на угле в атмосфере водорода в течение 5 часов. Смесь отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламина (1,485 г, 7,724 ммоля). MS (ESI) 193,1 (М+Н)+.

Пример 72. 5-Бром-1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он

К 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламину (1,06 г, 5,53 ммоля), 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиридин-2-ону (1,23 г, 4,61 ммоля), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантену (400 мг, 0,691 ммоля) и карбонату цезия (4,50 г, 13,8 ммоля) добавляли 45 мл 1,4-диоксана и трис(дибензилидинацетон)дипалладий(0) (422 мг, 0,461 ммоля). Смесь нагревали в масляной бане при 120°С в течение 6 часов в атмосфере аргона. Смесь разделяли между этилацетатом и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 5-бром-1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-она (484 мг, 1,28 ммоля). MS (ESI) 380,0 (М+Н)+.

Пример 73. 5-Бром-1-метил-3-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-1Н-пиридин-2-он

Это соединение получали аналогично 5-бром-1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-ону. MS (ESI) 365,0 (М+Н)+.

Пример 74. 6-(Этилметиламино)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (2,00 г, 12,1 ммоля) помещали в закрывающуюся колбу с N-этилметиламином (4,0 мл, 47 ммолей). Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (элюирование этилацетатом) с получением 6-(этилметиламино)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (2,10 г, 10,3 ммоля). MS (ESI) 205,1 (М+Н)+.

Пример 75. 2-Бром-6-[6-(этилметиламино)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]бензиловый эфир уксусной кислоты

6-(Этилметиламино)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (2,07 г, 10,1 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (6,25 г, 20,3 ммоля), йодид меди (386 мг, 2,03 ммоля) и карбонат калия (1,40, 10,1 ммоля) помещали в закрывающуюся колбу. Добавляли 30 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 3 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (386 мг, 2,03 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли 300 мл этилацетата и 300 мл воды. Смесь перемешивали в течение 20 минут, отфильтровывали через слой целита. Слои разделяли. Этилацетатный слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-[6-(этилметиламино)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]бензилового эфира уксусной кислоты (1,21 г, 2,81 ммоля). MS (ESI) 433,0 (М+Н)9+.

Пример 76. 5-Бром-1-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1Н-пиридин-2-он

3,5-Дибром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (469 мг, 1,76 ммоля), 1-метил-1Н-пиразол-3-иламин (205 мг, 2,11 ммоля), трис(дибензилидинацетон)дипалладий(0) (80 мг, 0,087 ммоля), 2,2'-бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафтален (82 мг, 0,13 ммоля) и карбонат цезия (801 мг, 2,46 ммоля) помещали в закрывающуюся колбу с 10 мл толуола. Смесь нагревали при 130°С в течение 18 часов. Полученную смесь выливали в 50 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (элюируя этилацетат/гексан) с получением 5-бром-1-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1Н-пиридин-2-она (271 мг, 0,957 ммоля). MS (ESI) 284,9 (М+Н)+.

Пример 77. 2-(6-Диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты

К 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (420 мг, 1,01 ммоля), бис(пинаколято)диборону (308 мг, 1,21 ммоля) и ацетату калия (298 мг, 3,03 ммоля) в закрытой колбе добавляли 5 мл диметилсульфоксида. Аргон пропускали через эту смесь в течение 3 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс с дихлорметаном (25 мг, 0,030 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (183 мг, 0,396 ммоля). MS (ESI) 463,1 (М+Н)+.

Пример 78. 6-Диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2Н-изохинолин-1-он

5-Бром-1-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1Н-пиридин-2-он (47 мг, 0,17 ммоля), 2-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (77 мг, 0,17 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,016 ммоля) и карбонат натрия (53 мг, 0,50 ммоля) растворяли в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды. Смесь подвергали микроволновому излучению при 120°С в течение 30 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в 3 мл тетрагидрофурана, 1,5 мл метанола и 1,5 мл воды. Добавляли 1М водн. раствора гидроксида лития (0,5 мл, 0,5 ммоля). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (элюирование 5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1 Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2Н-изохинолин-1-она (37 мг, 0,075 ммоля). MS (ESI) 497,1 (М+Н)+.

Пример 79. 1-{5-[3-(6-Диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-3-этилмочевина

К 1-этил-3-[1-метил-2-оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]мочевине (50 мг, 0,16 ммоля), 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (65 мг, 0,16 ммоля), фосфату калия (66 мг, 0,31 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (4,4 мг, 0,0092 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (2,6 мг, 0,0045 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл метанола и 1 мл воды. Добавляли 1М водн. раствор гидроксида лития (0,47 мл, 0,47 ммоля). После перемешивания в течение 3 часов полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 1-{5-[3-(6-диметиламино-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-3-этилмочевины (33 мг, 0,068 ммоля). MS (ESI) 488,1(M+H)+.

Пример 80. 5-Бром-1-метил-3-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)-1Н-пиридин-2-он

5-Бром-1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он (2,3 г, 5,9 ммоля) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана. Добавляли боран-тетрагидрофурановый комплекс (2,5 г, 29 ммолей). После перемешивания в течение 18 часов смесь концентрировали в вакууме. Добавляли этанол. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией с получением 5-бром-1-метил-3-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)-1Н-пиридин-2-она (500 мг, 1,32 ммоля). MS (ESI) 381,0 (М+Н)+.

Пример 81. (6-Хлорпиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

К раствору 6-хлорникотиновой кислоты (3,00 г, 19,0 ммолей) в 30 мл диметилформамида добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония (10,9 г, 20,9 ммоля), 1-метилпиперазин (2,30 г, 22,1 ммоля) и триэтиламин (2,18 г, 21,5 ммоля). После перемешивания в течение 18 часов смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (элюирование 3% метанол/дихлорметан) с получением (6-хлорпиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (2,50 г, 9,33 ммоля).

Пример 82. 5-Бром-1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он

К раствору (6-хлорпиридин-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (2,00 г, 7,46 ммоля) в 10 мл диметилформамида добавляли 3-амино-5-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (1,80 г, 8,95 ммоля) и гидрид натрия (537 мг, 22,4 ммоля). После перемешивания в течение 18 часов смесь гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 0 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 5-бром-1-метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-она (900 мг, 1,94 ммоля). MS (ESI) 406,0 (М+Н)+.

Пример 83. Этиловый эфир 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты

Бензиловый эфир (3-бром-2-метилфенил)уксусной кислоты (421 мг, 1,32 ммоля) растворяли в этилформиате (2,5 мл, 31 ммоль). Добавляли гидрид натрия (95%, 67 мг, 2,6 ммоля). После перемешивания в течение 30 минут смесь гасили 1М водн. раствором НСl. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали водой, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме.

Часть этого материала и N,N-диметилбензол-1,3-диамина (96 мг, 0,70 ммоля) перемешивали в 1 мл этанола в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 5 до 20% этилацетат/гексан) с получением этилового эфира 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (164 мг, 0,407 ммоля). MS (ESI) 405,0 (М+Н)+.

Пример 84. 3-(3-Бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-он

К этиловому эфиру 2-(3-бром-2-метилфенил)-3-(3-диметиламинофениламино)акриловой кислоты (100 мг, 0,248 ммоля) добавляли 4 г полифосфорной кислоты. Смесь перемешивали при 140°С в течение 10 минут. Добавляли 50 мл воды, и смесь перемешивали. Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Фильтрат экстрагировали раствором 10% метанол/дихлорметан. Органический слой сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток объединяли с осадком и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-она (22 мг, 0,062 ммоля). MS (ESI) 357,0 (М+Н)+.

Пример 85. 7-Диметиламино-3-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил} фенил)-1Н-хинолин-4-он

К метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (27 мг, 0,062 ммоля), 3-(3-бром-2-метилфенил)-7-диметиламино-1Н-хинолин-4-ону (22 мг, 0,062 ммоля), фосфату калия (26 мг, 0,12 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (1,7 мг, 0,0036 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (1,0 мг, 0,0018 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 1 часа. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (5% метанол/дихлорметан) с получением 7-диметиламино-3-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-1Н-хинолин-4-она (14 мг, 0,024 ммоля). MS (ESI) 591,1 (М+Н)+.

Пример 86. 2-(3-Бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (762 мг, 4,01 ммоля), йодид меди (153 мг, 0,802 ммоля) и карбонат калия (554 мг, 4,01 ммоля) помещали в закрывающуюся колбу. Добавляли 6 мл ДМСО и 1,3-дибромбензол (1,89 г, 8,01 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (153 мг, 0,802 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и 5% водн. раствором гидроксида аммония. Дихлорметановый слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 100% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (939 мг, 2,72 ммоля). MS (ESI) 345,0 (М+Н)+.

Пример 87. 6-Диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

2-(3-Бромфенил)-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (163 мг, 0,472 ммоля), бис(пинаколято)диборон (144 мг, 0,567 ммоля) и ацетат калия (138 мг, 1,42 ммоля) помещали в закрывающуюся колбу с 2 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 1 минуты. Добавляли [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс с дихлорметаном (12 мг, 0,015 ммоля). Аргон продолжали пропускать через смесь в течение одной минуты, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 6-диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (137 мг, 0,349 ммоля). MS (ESI) 393,2 (М+Н)+.

Пример 88. 6-Диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

5 -Бром-1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-1Н-пиридин-2-он (67 мг, 0,17 ммоля), 6-диметиламино-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (67 мг, 0,17 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0,017 ммоля) и карбонат натрия (54 мг, 0,51 ммоля) в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды нагревали при 170°С в течение 12,5 минут в микроволновой печи. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6- дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (40 мг, 0,069 ммоля). MS (ESI) 579,2 (M+H)+.

Пример 89. 2-(3-Бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-он

6-Диметиламино-2Н-изохинолин-1-он (50 мг, 0,27 ммоля), йодид меди (10 мг, 0,053 ммоля) и карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоля) помещали в закрывающуюся колбу. Добавляли 3 мл ДМСО и 2,6-дибромтолуол (133 мг, 0,532 ммоля). Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 5 часов. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме, и очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-она (43 мг, 0,12 ммоля). MS (ESI) 357 (М+Н)+.

Пример 90. 6-Диметиламино-2-(2-метил-3-{ 1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-он

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (69 мг, 0,16 ммоля), 2-(3-бром-2-метилфенил)-6-диметиламино-2Н-изохинолин-1-ону (36 мг, 0,10 ммоля), фосфату калия (43 мг, 0,20 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (2,9 мг, 0,0061 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (1,7 мг, 0,0030 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 110 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 10% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(2-метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-она (46 мг, 0,078 ммоля). MS (ESI) 591,1 (M+H)+.

Пример 91. 2-Бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты

6-Диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (150 мг, 0,789 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (487 мг, 1,58 ммоля), йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля) и карбонат калия (109 мг, 0,789 ммоля) помещали в закрытый сосуд. Добавляли 3 мл ДМСО. Через смесь пропускали аргон в течение 2 минут, и крышку плотно закрывали. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Добавляли йодид меди (30 мг, 0,16 ммоля), и смесь нагревали при 150°С в течение 24 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разделяли между дихлорметаном и 5% води. раствором гидроксида аммония. Дихлорметановый слой сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 25 до 50% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (93 мг, 0,22 ммоля). MS (ESI) 417,1 (М+Н)+.

Пример 92. 6-Диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1.6-дигидропиридин-3-ил} фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-ону (60 мг, 0,14 ммоля), 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловому эфиру уксусной кислоты (46 мг, 0,11 ммоля), фосфату калия (47 мг, 0,22 ммоля), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенилу (3,1 мг, 0,0065 ммоля) и бис(дибензилидинацетон)палладию(0) (1,9 мг, 0033 ммоля) добавляли 4 мл дегазированной смеси 1:3 вода/н-бутанол. Верхнее пространство сосуда вакуумировали и наполняли аргоном 4 раза. Смесь нагревали при 100°С в течение 110 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл метанола и 1 мл воды. Добавляли 1М водн. раствор гидроксида лития (0,33 мл, 0,33 ммоля). После перемешивания в течение 18 часов полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 2 до 5% метанол/дихлорметан) с получением 6-диметиламино-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6- дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (36 мг, 0,059 ммоля). MS (ESI) 609,1 (M+H)+

Пример 93. 6-Хлорпиридазин-3-иламин

3,6-Дихлорпиридазин (7,5 г, 50,35 ммоля) растворяли в этанольном растворе аммиака (100 мл) и нагревали при (130°С) в течение ночи в сосуде для повышенного давления. Затем этанол упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с помощью смеси EtOAc/гексан (6:4) с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 61%) в виде твердого вещества.

Пример 94. 4-Бром-6-хлорпиридазин-3-иламин

К раствору 6-хлорпиридазин-3-иламина (4 г, 31 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли NaHCO3 (5,2 г, 62 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при КТ, затем по каплям добавляли Br2 (4,9 г, 31 ммоль). Затем полученную реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 16 ч при КТ. После окончания реакции реакционную массу концентрировали при пониженном давлении, сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с помощью EtOAc/гексан (8:2) с получением 4-бром-6-хлорпиридазин-3-иламина (2,3 г, 36%) в виде твердого вещества.

Пример 95. 4-Бром-6-хлор-2H-пиридазин-3-он

К охлажденному раствору (0-5 С) NaNO2 (1 г, 13,20 ммоля) в конц. Н2SO4 (15 мл) добавляли 4-бром-6-хлорпиридазин-3-иламин (2,3 г, 11 ммолей) в 50 мл уксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°С, затем добавляли воду (75 мл), и перемешивание продолжали в течение 5 ч при КТ. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с помощью EtOAc/гексан (8:2) с получением 4-бром-6-хлор-2H-пиридазин-3-она (2,2 г, 95%) в виде желтоватого твердого вещества.

Пример 96. 4-Бром-6-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-он

4-Бром-6-хлор-2Н-пиридазин-3-он (5,02 г, 23,97 ммоля) растворяли в 40 мл диметилформамида. Добавляли карбонат цезия (9,37 г, 28,76 ммоля). Через 5 мин по каплям добавляли йодметан (5,103 г, 35,95 ммоля) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течениеЗ часов при КТ. Осадок отфильтровывали и концентрировали, и полученный остаток обрабатывали 20 мл дихлорметана. Нерастворенный материал отфильтровывали снова и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-бром-6-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она (5,223 г, 23,37 ммоля). MS (ESI) 224,9 (М+Н)+.

Пример 97. 6-Хлор-2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-2Н-пиридазин-3-он

1-Метил-1Н-пиразол-3-амин (806 мг, 8,3 ммоля) растворяли в 40 мл диоксана. Добавляли трет-бутоксид калия (1,793 г, 15,98 ммоля). Затем добавляли 4-бром-6-хлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-он (1,7 г, 7,61 ммоля), и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре.

Реакционную смесь переносили в колбу Эрленмейера объемом 150 мл, и подкисляли 15 мл 1 М водного раствора соляной кислоты, затем обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до значения рН около 8. Смесь экстрагировали два раза каждый по 100 мл дихлорметана; и органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 1,5 г светло-оранжевого твердого вещества. Сырой материал обрабатывали смесью дихлорметана и гексана. Суспензию отфильтровывали, и полученный остаток на фильтре сушили в высоком вакууме с получением 6-хлор-2-метил-4-(1 -метил- 1Н-пиразол-3-иламино)-2Н-пиридазин-3-она (967 мг, 4,03 ммоля). MS (ESI) 240,0 (М+Н)+.

Пример 98. 2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензиловый эфир уксусной кислоты

6-Хлор-2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-2Н-пиридазин-3-он (0,09 г, 0,376 ммоля), 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (0,191 г, 0,414 ммоля) и карбонат цезия (0,428 г, 1,31 ммоля) обрабатывали дегазированным раствором смеси 2 мл диоксан/0,2 мл воды. Через 5 мин перемешивания добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс (0,031 г, 0,038 ммоля), и нагревали при 135°С в течение 30 мин при микроволновом излучении. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу, промывали 10 мл диоксана и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования 0-10% метанол в дихлорметане в течение 20 мин) с получением сырого 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензилового эфира уксусной кислоты (0,200 г, 0,371 ммоля). MS (ESI) 540,1 (М+Н)+.

Пример 99. 6-Циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил}-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]бензиловый эфир уксусной кислоты (0,200 г, 0,371 ммоля) растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл воды и 1 мл метанола. Добавляли 1 М водный раствор гидроксида лития (1,1 мл, 1,11 ммоля), и перемешивали в течение нескольких часов при КТ. Смесь экстрагировали смесью дихлорметан/раствор хлорида аммония, и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования от 0-10% метанола в дихлорметане в течение 20 мин) с получением б-циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-3-иламино-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)фенил}-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (0,087 г, 0,175 ммоля). MS (ESI) 597,2 (М+Н)+.

Пример 100. 2-('6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензиловый эфир уксусной кислоты

6-Хлор-2-метил-4-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-2Н-пиридазин-3-он (0,070 г, 0,2 ммоля), 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (0,102 г, 0,221 ммоля) и карбонат цезия (0,228 г, 0,7 ммоля) обрабатывали дегазированным раствором смеси 1 мл диоксан/0,1 мл воды. Через 5 мин перемешивания добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс (0,016 г, 0,02 ммоля), и смесь нагревали при 135°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу; промывали 5 мл диоксана и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования 0-10% метанола в дихлорметане в течение 20 мин) с получением сырого 2-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензилового эфира уксусной кислоты (0,121 г, 0,187 ммоля). MS (ESI) 671,1 (M+Na)+.

Пример 101. 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-1,6-дигидропиридазин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

2-(6-Циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-б-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил}бензиловый эфир уксусной кислоты (0,121 г, 0,187 ммоля) растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, 1 мл воды и 1 мл метанола. Добавляли 1 М водный раствор гидроксида лития (0,560 мл, 0,561 ммоля) и перемешивали в течение нескольких часов при КТ. Смесь экстрагировали смесью дихлорметан/раствор хлорида аммония, и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования 0-10% метанол в дихлорметане в течение 20 мин) с получением 6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-1,6-дигидропиридазин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (0,070 г, 0,115 ммоля). MS (ESI) 607,2 (М+Н)+.

Пример 102. Метиловый эфир 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты

Метиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты (4 г, 17,46 ммоля), пинакольный эфир изопропенилбороновой кислоты (3,228 г, 19,21 ммоля) и карбонат цезия (19,913 г, 61,11 ммоля) обрабатывали дегазированным раствором смеси 15 мл диоксана/5 мл воды. Через 5 мин перемешивания добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(П) комплекс (0,718 г, 0,873 ммоля), и нагревали при 120°С в течение 40 мин при микроволновом излучении. Реакционную смесь отфильтровывали с помощью целлюлозы; промывали 20 мл диоксана и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на 120 г силикагеля (градиент элюирования 0-50% этилацетат в гексане в течение 50 мин) с получением метилового эфира 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты (2,94 г, 15,45 ммоля). MS (ESI) 191,3 (М+Н)+.

Пример 103. Метиловый эфир 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты

Получение диазометана: N-Нитрозо-N-метилмочевина (9,1 г, 61,8 ммоля) добавляли при перемешивании порциями к двухфазной смеси 50 мл раствора гидроксида калия (23,9 г в 50 мл воды) и 50 мл диэтилового эфира при 0°С. Окраска органической фазы менялась с бесцветной на желтую. Двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 40 мин при 0°С. Органический слой, который содержал диазометан, отделяли. Циклопропанирование добавлением диазометанового раствора к метилстиролу: метиловый эфир 4-изопропенил-2-метилбензойной кислоты (2,94 г, 15,45 ммоля) растворяли в 15 мл диэтилового эфира и охлаждали до 0°С. Добавляли ацетат палладия (II) (0,173 г, 0,773 ммоля). Добавляли по каплям желтую органическую фазу (содержащую диазометан). Добавляли всего 20 мл органической фазы (около 4 эквив. диазометана) до окончания реакции. Наблюдали выделение азота при добавлении диазометана к метилстирольному промежуточному соединению. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу; промывали диэтиловым эфиром; концентрировали; остаток (коричневая жидкость) очищали хроматографией на 40 г силикагеля (градиент элюирования 0-100% этилацетат в гексане в течение 15 мин), получали 2,9 г сырой светло-желтой жидкости. ЯМР показала 8% метилового эфира 2-метилбензойной кислоты. Сырой остаток очищали снова ускоренной хроматографией на 110 г силикагеля (градиент элюирования 0-20% EtOAc в Hex в течение 30 мин) с получением метилового эфира 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,75 г, 13,46 ммоля) MS (ESI) 268,9 (М+Na++ACN).

Пример 104. 2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензойная кислота

Метиловый эфир 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,75 г, 13,46 ммоля) обрабатывали метанолом и 5 М водным раствором гидроксида натрия (20,46 мл, 102,32 ммоля). Этот раствор нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при упаривании метанола. Получали белое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 50 мл воды при нагревании, затем охлаждали в ледяной бане; подкисляли с помощью 10 мл конц. хлористоводородной кислоты. Получали белый осадок; отфильтровывали;

промывали водой; сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензойной кислоты (2,18 г, 11,46 ммоля) MS (ESI) 189,1 (М-Н)-.

Пример 105. 2-Метил-4-('1-метилциклопропил)бензоилхлорид

2-Метил-4-(1-метилциклопропил)бензойную кислоту (2,139 г, 11,243 ммоля) и фосфорпентахлорид (2,575 г, 12,37 ммоля) загружали в колбу объемом 50 мл при перемешивании. Оба твердых вещества растворялись при 100°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 120°С при кипении с обратным холодильником в атмосфере N2. После этого полученный оксихлорид фосфора отгоняли при 140°С из реакционной смеси. Полученную реакционную смесь охлаждали до КТ, и реакционную смесь все еще оставалась раствором. Целевой продукт отгоняли перегонкой Кюгельроха (150°С /4 мбар) с получением 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорида (1,92 г, 9,2 ммоля).

Пример 106. N-[3-Бром-2-('трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамид

3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фениламин (2,91 г, 9,2 ммоля), 2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензоилхлорид (1,92 г, 9,2 ммоля), N,N-диизопропилэтиламин (2,41 мл, 13,8 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,112 г, 0,92 ммоля) растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи; осадок отфильтровывали; концентрировали и экстрагировали этилацетатом; промывали 2 М фосфатным буфером с рН 5,5, затем водой и насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали; концентрировали. Получали 4,69 г масла. Сырой продукт очищали хроматографией на 80 г силикагеля (градиент элюирования 0-20% этилацетата в гексане в течение 25 мин, затем 20-100% этилацетата в гексане в течение 30 мин) с получением N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамида (3,51 г, 7,185 ммоля) MS (ESI) 510 (М+Na+).

Пример 107. 2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (2,28 г, 16,17 ммоля) растворяли в 13 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании; охлаждали с помощью бани этиленгликоль/лед до -15°С. По каплям добавляли бутиллитий, 2,5 М в гексане (6,16 мл, 15,4 ммоля), и температуру поддерживали около -15°С, и перемешивали дополнительно в течение 30 мин при -15°С. Добавляли по каплям к реакционной смеси раствор N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-2-метил-4-(1-метилциклопропил)бензамида в 20 мл безводного тетрагидрофурана в течение 10 минут при -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. После этого добавляли 3,55 мл диметилформамида одной порцией. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ. Смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ, затем охлаждали до 0°С, гасили 25 мл 1 М раствора гидросульфата калия; экстрагировали смесью этилацетат/вода; органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали и концентрировали. Получали 2,71 г коричневого масла. Кристаллизация дихлорметаном и гексаном приводила к получению 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (1,134 г, 2,2 ммоля) MS (ESI) 516,0 (M-H)-.

Пример 108. 2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-7-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-он

2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-гидрокси-7-(1-метилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,134 г, 2,2 ммоля) растворяли в 13 мл дихлорметана при КТ; после добавления триэтиламина (1,31 мл, 9,44 ммоля) добавляли метансульфонилхлорид (0,478 г, 4,171 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при КТ, но реакция прошла в течение 10 минут в соответствии с LCMS. Реакционную смесь экстрагировали смесью дихлорметан/вода; органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; отфильтровывали; концентрировали с получением 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-7-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-она (1,094 г, 2,2 ммоля) MS (ESI) 520,0 (M+Na+).

Пример 109. 2-(2-трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-он

2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-7-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-он (0,102 г, 0,205 ммоля) и 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (0,1 г, 0,227 ммоля) растворяли в 2,5 мл диоксана при нагревании; добавляли 0,5 мл воды, затем карбонат цезия (0,259 г, 0,795 ммоля). После этого добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс (0,019 г, 0,023 ммоля), и нагревали при 135°С в течение 30 мин при микроволновом излучении. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу; промывали диоксаном; концентрировали; остаток очищали хроматографией на 24 г силикагеля (градиент элюирования дихлорметан в течение 5 мин, затем 0-10% метанола в дихлорметане в течение 25 мин, затем дихлорметан 9:1 метанол в течение 10 мин) с получением 2-(2-трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-она (0,095 г, 0,13 ммоля) MS (ESI) 732,2 (М+Н)+.

Пример 110. 2-(2-Гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-он

2-(2-трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2Н-изохинолин-1-он (0,095 г, 0,13 ммоля) растворяли в 3 мл диоксаны. Добавляли 3 М водный раствор хлористоводородной кислоты (0,22 мл, 0,39 ммоля) при КТ. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали смесью этилацетат/раствор бикарбоната натрия; органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия; сушили сульфатом натрия; концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на 12 г силикагеля (градиент элюирования 0-10% метанола в дихлорметане в течение 30 мин) с получением 2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-(1-метилциклопропил)-2H-изохинолин-1-она (0,045 г, 0,0728 ммоля) MS (ESI) 618,3 (М+Н)+.

Пример 111. 6-Бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

Метансульфоновую кислоту (100 мл) добавляли к раствору 5-броминданона (25 г, 46 ммолей) в CH2Cl2 (200 мл) при 0°С. Медленно порциями к этой смеси добавляли азид натрия (10,5 г, 162 ммоля). После окончания добавления азида натрия смесь перемешивали в течение 30 мин, и добавляли водную смесь NaOH (20 вес.%) до получения слегка щелочной смеси. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, и объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% EtOAc/гексан, затем от 0% до 7% MeOH/CH2Cl2) приводила к получению 11,5 г 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она. MS (ESI) 226,1 (М+Н)+.

Пример 112. 6-Циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

В круглодонную колбу загружали 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (16,9 г, 74,7 ммоля), циклопропилбороновую кислоту (9,45 г, 1,5 эквив.), трициклогексилфосфин (1,04 мг, 0,025 эквив.) и K3PO4 гексагидрат (50 г, 2 эквив.) в толуоле (210 мл) и Н2О (15 мл), добавляли Pd(OAc)2 (100 мг, 0,05 эквив). Объединенную смесь нагревали в течение 4 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и промывали толуолом. Органическую фазу разделяли и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получение масла. Добавление гексана приводило к получению 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она в виде желто-коричневого твердого вещества (13,6 г). MS (ESI) 187,1 (М+Н)+.

Пример 113. 2-Бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегид

В круглодонную колбу загружали 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (13,4 г, 5 ммолей), 2,6-дибромбензальдегид (47,5 г, 72,0 ммоля), Pd2(dba)3·СНСl3 (660 мг, 0,72 ммоля), ксантфос (832 мг, 1,44 ммоля) и карбонат цезия (46,8 г, 144 ммоля). Сосуд насыщали аргоном, добавляли 140 мл диоксана, и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч.

Реакционную смесь охлаждали до КТ, и добавляли 30 мл воды и 60 мл этилацетата, затем отфильтровывали через Solka-Floc®. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили Na2SO4. После фильтрации растворитель удаляли, и полученную коричневую массу обрабатывали метиленхлоридом и диэтиловым эфиром с получением 6,5 г 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида. Вторую партию 7,5 г материала собирали добавлением диэтилового эфира. MS (ESI) 370,0 (М+Н)+.

Пример 114. 2-(3-Бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К раствору 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида (5,0 г, 13,5 ммоля) в 60 мл толуола и 10 мл ТГФ при -10°С порциями добавляли боргидрид натрия (740 мг, 20 ммолей). Через 30 минут реакционную смесь гасили водой и разделяли диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и отфильтровывали. После концентрирования при пониженном давлении, очистка хроматографией на силикагеле приводила к получению 3,7 г 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI) 372,0 (М+H)+.

Пример 115. 6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-6-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

В колбу загружали 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (3,70 г, 9,9 ммоля), 1-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (4,38 г, 9,9 ммоля), Pd2 (dba)3-СНСl3 (229 мг, 0,25 ммоля), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил (238 мг, 0,50 ммоля) и K3PO4 гексагидрат (7,5 г, 20 ммолей), добавляли 40 мл смеси 4:1 диоксан: вода, и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали и отфильтровывали через Solka-Floc®, промывая этилацетатом. Разделяли и промывали органическую фазу водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением темного масла. Очистка хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол) приводила к получению 3,2 г 6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI) 606,1 (М+Н)+.

Пример 116. Получение 6-трет-бутил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она

Схема 1

Пример 117. 1-(4-трет-Бутилфенил)-3-хлорпропан-1-он

К хлориду алюминия (29,33 г, 220 ммолей) в дихлорметане (300 мл) при 0°С при перемешивании добавляли по каплям раствор трет-бутилбензола (31 мл, 200 ммолей) и 3-хлорпропионилхлорида (19 мл, 200 ммолей) в дихлорметане. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до КТ в течение ночи. Затем на следующее утро ТСХ показала, что весь трет-бутилбензол израсходовался, и реакционную смесь охлаждали до 0°С. При перемешивании добавляли по каплям воду (около 120 мл) до прекращения бурного выделения. Затем слои разделяли, и органический слой промывали водой (3×150 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1×150 мл). Дихлорметановый слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и откачивали насосом досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого желто-коричневого порошка (45,6 г).

Пример 118. 5-трет-Бутилиндан-1-он

1-(4-трет-Бутилфенил)-3-хлорпропан-1-он (45,6 г, 447 ммолей) переносили в концентрированную серную кислоту (200 мл), и полученную смесь нагревали при 100°С при перемешивании в течение 2,5 часов. ТСХ показала, что весь исходный материал исчез. После охлаждения до КТ, реакционную смесь очень осторожно выливали в 1 кг раскрошенного льда. Затем добавляли некоторое количество диэтилового эфира, и смесь осторожно перемешивали при охлаждении до КТ. Добавляли этилацетат (1200 мл), и после разделения слои разделяли. Кислотный слой затем экстрагировали этилацетатом (2×200 мл).

Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5×300 мл). Затем этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и сушили насосом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (15,764 г).

Пример 119. 6-трет-Бутил-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К 5-трет-бутилиндан-1-ону (15,7 г, 83,4 ммоля) в дихлорметане (150 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (100 мл), и полученную смесь охлаждали до 0°С. Затем осторожно порциями добавляли азид натрия (10,83 г, 2 эквив.) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение около 2,5 часов. Анализ ТСХ подтвердил, что весь 5-трет-бутилиндан-1-он израсходовался. При перемешивании при 0°С добавляли очень осторожно водный раствор гидроксида натрия (20%) до значения рН=14. Затем добавляли дихлорметан (1000 мл) и воду (500 мл), что приводило к получению эмульсии. Слои разделяли, и водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Затем объединенные дихлорметановые слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (9×200 мл), сушили сульфатом магния и отфильтровывали через слой целита. После концентрирования и сушки насосом досуха получали 13,5 г сырого продукта в виде желто-коричневого твердого вещества. Очистка Analogix Column на 400г, элюируя градиентом от 10% до 60% этилацетата в гексане, приводила к получению нужного изомера в виде белого порошка (7,22 г) ((М+Н)=204) и нежелательного изомера (1,555 г) в виде белого порошка.

Пример 120. 2-Бром-6-(6-трет-бутил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты

6-трет-Бутил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (4 г, 19,67 ммоля), 2,6-дибромбензиловый эфир уксусной кислоты (12,1 г, 2 эквив.), триосновный фосфат калия (8,35 г, 2 эквив.) и йодид меди (787 мг, 0,2 эквив.) переносили в диоксан (40 мл). Затем добавляли N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (1,24 мл, 0,4 эквив.), и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов, после чего добавляли еще йодид меди (394 мг, 0,1 эквив.) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,62 мл, 0,2 эквив.). Перемешивали еще в течение 64 часов, и затем добавляли еще йодид меди (400 мг, 0,1 эквив.). Продолжали перемешивать при кипении с обратным холодильником в течение всего 168 часов. Охлаждали до КТ, и затем добавляли этилацетат (300 мл) и воду (100 мл), отделяли и разделяли слои. Промывали еще водой (2×100 мл), и затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1×100 мл). Этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением 4,45 г сырого продукта. Очистка колонкой Analogix на 240 г приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого вещества (516 мг) ((М+Н)=431), и извлекали 6-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (2,188 г).

Пример 121. 2-(6-трет-Бутил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензиловый эфир уксусной кислоты

1-Метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (208 мг, 1 эквив.), 2-бром-6-(6-трет-бутил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (203 мг, 0,472 ммоля), X-phos (14 мг, 0,06 эквив.), триосновный фосфат калия (200 мг, 2 эквив.), н-бутанол (2,8 мл) и воду (0,93 мл) загружали в круглодонную колбу объемом 50 мл, и затем через смесь пропускали азот в течение 10 минут, затем добавляли Pd(dba)2 (8 мг, 0,03 эквив.). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 40 минут, и анализ ТСХ не показал наличия исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до КТ, и затем добавляли этилацетат (150 мл) и воду (40 мл). Разделяли и отделяли слои, и промывали еще водой (2×40 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1×40 мл). Затем этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали и сушили насосом досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки ((М+Н)=664).

Пример 122. 6-трет-Бутил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино1-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

2-(6-трет-Бутил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензиловый эфир уксусной кислоты (0,472 ммоля) переносили в ТГФ (7 мл) и метанол (3 мл) и воду (5 мл), и затем добавляли моногидрат гидроксида лития (40 мг, 2 эквив.). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. На следующее утро реакция завершилась по данным ТСХ, и большую часть ТГФ и метанола удаляли при пониженном давлении при 55°С. Затем добавляли этилацетат (75 мл) и воду (30 мл), и слои отделяли и затем разделяли. Затем этилацетатный слой промывали водой (2×30 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (1×30 мл) и затем сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением 286 мг сырого продукта. Очистка препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя на двух 20×40 см 1000 мкМ пластинах с помощью 6% метанола в дихлорметане, приводила к получению указанного в заголовке соединения (99 мг) в виде белого порошка ((М+Н)+=622).

Пример 123. трет-Бутиловый эфир [2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусной кислоты (1)

6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-Дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,9 г, 5,5 ммоля), Q-phos (0,0632 г, 0,11 ммоля) и Pd(dba)2 (0,0781 г, 0,11 ммоля) в 10 мл ТГФ добавляли к хлориду 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка 15 мл (0,55 М) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Затем добавляли треть начального количества Q-phos, Pd(dba)2 и енолята цинка, и смесь нагревали в течение 1 часа при 70°С до окончания реакции. Целевой продукт (2 г; 95,6% выход) выделяли ускоренной хроматографией с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью 10%-40% этилацетата в гексане в качестве элюента.

Пример 124. 2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3.4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусная кислота (II)

трет-Бутиловый эфир (I) (1 г, 5,7 ммоля) растворяли в 40 мл метанола, и к этому раствору добавляли моногидрат LiOH (0,72 г, 17,3 ммоля) в 6 мл воды. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, затем концентрировали в вакууме, подкисляли 2N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (1,8 г; 97% выход) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 125. 2-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2.3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетамид (III)

К карбоновой кислоте (II) (2,3 г, 7 ммолей) в 22 мл хлороформа добавляли EEDQ (2,07 г, 8,4 ммоля) и бикарбонат аммония (1,66 г, 21 ммоль). После перемешивания смеси при КТ в течение 16 часов амид осаждали добавлением воды (20 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток обрабатывали 50% этилацетата в гексане, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 1,4 г амида (III), 63% выход.

Пример 126. [2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетонитрил (IV)

Амид (III) (1,3 г, 4 ммоля) суспендировали в 5 мл ТГФ и 10 мл ДМФА. К этой смеси добавляли хлорангидрид циануровой кислоты (0,370 г, 2 ммоля), и после перемешивания при КТ в течение 0,5 часа реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия; органический слой промывали 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушили сульфатом натрия. Очистка ускоренной хроматографией на колонке с силикагелем, используя 75% этилацетата в гексане в качестве элюента, приводила к получению 1,2 г (98% выход) нитрила (IV).

Пример 127. 1-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбонитрил (V):

К суспензии гидрата натрия (0,228 г, 60%, 5,72 ммоля) в 15 мл ДМФА добавляли нитрил (IV) (1,2 г, 3,9 ммоля), и после перемешивания в течение 15 минут при КТ добавляли 1,2-дибромэтан (1,1 г, 5,8 ммоля) в 1,5 мл ДМФА. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при КТ, и затем добавляли еще гидрат натрия (0,114 г, 2,86 ммоля), и реакционную смесь нагревали в течение около 10 минут при 30-35 °С. После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили ацетатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью 30%-50% этилацетата в гексане приводила к получению 1 г соединения (V) (77% выход).

Пример 128. 1-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбальдегид (VI)

К раствору нитрила (V) (0,722 г, 2,17 ммоля) в 3 мл дихлорметана и 9 мл толуола, охлажденному до -50°С, добавляли по каплям DIBAH (4,8 мл, 4,77 ммоля). После перемешивания в течение 1 часа при -50°С, реакцию гасили 5 мл IN HCl, оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 0,5 часа. Затем смесь экстрагировали этилацетатом; органический слой промывали 0,5N HCl, 5% раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30%-60% этилацетата в гексане с получением 0,075 г альдегида (VI) (10,3% выход).

Пример 129. 6-(1-Дифторметилциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (VII)

К раствору DAST (0,042 г, 0,26 ммоля) в 1,5 мл дихлорметилена добавляли альдегид (VI) (0,075 г, 0,22 ммоля) в 0,5 мл дихлорметилена. Эту смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. После охлаждения в ледяной бане к реакционной смеси добавляли 5 мл воды, затем этилацетат. Органический слой промывали 5% раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле, получая соединение (VII) 0,068 г, 87% выход.

Пример 130. 6-(1-Дифторметилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (VIII)

Соединение (VII) (0,068 г, 0,19 ммоля) растворяли в 1 мл ТФУК и нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. К реакционной смеси, охлажденной до КТ, добавляли этилацетат, и раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем 5% раствором бикарбоната натрия и снова насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле с помощью 5% метанола в дихлорметилене, получая соединение (VIII) 0,030 г, 66% выход.

Пример 131. 2-Бром-6-[6-(1-дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолинбензальдегид (IX)

К смеси соединения (VIII) (0,030 г, 0,12 ммоля), 2,6-дибромбензальдегида (0,064 г, 0,25 ммоля), карбоната цезия (0,054 г, 0,16 ммоля) и ксантфоса (0,002 г, 0,004 ммоля) в колбе для микроволнового излучения в атмосфере аргона добавляли Pd(dba)2 (0,0014 г, 0,0024 ммоля). Колбу закрывали, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле с помощью 40% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 0,024 г, 48% выход.

Пример 132. 2-[6-(1-Дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензальдегид (X):

1-Метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,45,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (0,025 г, 0,057 ммоля) и бензальдегид IX (0,024 г, 0,057 ммоля) растворяли в 0,5 мл н-бутанола. К этому раствору в атмосфере аргона добавляли К3РО4 (0,024 г, 0,114 ммоля), воду 0,150 мл, Xphos (0,0027 г, 0,0057 ммоля) и Pd(dba)2 (0,0016 г, 0,0028 ммоля). Смесь нагревали в течение 1 часа при 100°С, и после охлаждения разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, и остаток очищали преп.ТСХ на силикагеле с получением 0,025 г (67% выход) соединения X.

Пример 133. 6-(1-Дифторметилциклопропил)-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил ' )пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (XI)

2-[6-(1-Дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензальдегид (0,025 г, 0,038 ммоля) растворяли в ТГФ (2 мл). К этому раствору добавляли NaBH4 (0,006 г, 0,015 ммоля), и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 часа, после чего гасили ледяной водой (4 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением 6-(1- дифторметилциклопропил)-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (XI), 0,020 г (80% выход).

Пример 134. 6-Бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

Метансульфоновую кислоту (100 мл) добавляли к раствору 5-броминданона (25 г, 46 ммолей) в CH2Cl2 (200 мл) при 0°С. Медленно порциями к этой смеси добавляли азид натрия (10,5 г, 162 ммоля). После окончания добавления азида натрия смесь перемешивали в течение 30 мин, и добавляли водную смесь NaOH (20 вес.%) до получения слегка основной смеси. Смесь экстрагировали метиленхлоридом, и объединенные органические слои упаривали при пониженном давлении. Очистка смеси ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% EtOAc/гексан, затем от 0% до 7% MeOH/CH2Cl2) приводила к получению 11,5 г 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она. MS (ESI) 226,1 (М+Н)+.

Пример 135. 6-Циклопропил-3.4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

В круглодонную колбу загружали 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (16,9 г, 74,7 ммоля), циклопропилборную кислоту (9,45 г, 1,5 эквив.), трициклогексилфосфин (1,04 мг, 0,025 эквив.) и гексагидрат К2РO4 (50 г, 2 эквив.) в толуоле (210 мл) и Н2О (15 мл), добавляли Pd(OAc)2 (100 мг, 0,05 эквив.). Объединенную смесь нагревали в течение 4 ч при 100°С. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и промывали толуолом. Органическую фазу разделяли и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением масла. Добавление гексана приводило к получению 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1- она в виде желто-коричневого твердого вещества (13,6 г). MS (ESI) 187,1 (М+Н)+.

Пример 136. 2-Бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегид

В круглодонную колбу загружали 6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (13,4 г, 5 ммолей), 2,6-дибромбензальдегид (47,5 г, 72,0 ммоля), Pd2(dba)3·СНСl3 (660 мг, 0,72 ммоля), ксантфос (832 мг, 1,44 ммоля) и карбонат цезия (46,8 г, 144 ммоля). Сосуд насыщали аргоном, добавляли 140 мл диоксана, и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли 30 мл воды и 60 мл этилацетата, затем отфильтровывали через Solka-Floc®. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили Na2SO4. После фильтрации растворитель удаляли, и полученную коричневую массу обрабатывали метиленхлоридом и диэтиловым эфиром с получением 6,5 г 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида. Вторую партию 7,5 г материала собирали добавлением дополнительного количества диэтилового эфира. MS (ESI) 370,0 (М+Н).

Пример 137. 2-(3-Бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

К раствору 2-бром-6-(6-циклопропил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида (5,0 г, 13,5 ммоля) в 60 мл толуола и 10 мл ТГФ при -10°С порциями добавляли боргидрид натрия (740 мг, 20 ммолей). Через 30 минут реакционную смесь гасили водой и разделяли диэтиловым эфиром.

Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и отфильтровывали. После концентрирования при пониженном давлении, очистка хроматографией на силикагеле приводила к получению 3,7 г 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI) 372,0 (М+Н)+.

Пример 138

6-Циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-6-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он: В колбу загружали 2-(3-бром-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (3,70 г, 9,9 ммоля), 1 -метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (4,38 г, 9,9 ммоля), Pd2(dba)3·СНСl3 (229 мг, 0,25 ммоля), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил (238 мг, 0,50 ммоля) и гексагидрат К2РO4 (7,5 г, 20 ммолей), добавляли 40 мл смеси 4:1 диоксан:вода, и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали и отфильтровывали через Solka-Floc®, промывая этилацетатом. Разделяли и промывали органическую фазу водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением темного масла. Очистка хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/метанол) приводила к получению 3,2 г 6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-6-[4-(морфолин-4-карбонил)фениламино]-2-оксо-1,2- дигидропиридин-4-ил}фенил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она в виде бесцветного твердого вещества. MS (ESI) 606,1 (М+Н)+.

Пример 139

В колбу загружали 1,55 г (PPh3)2PdCl2 и 5,0 г 6-бром-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она, добавляли 25 мл ДМФА. Затем добавляли 9,58 г трибутил-(1-этоксивинил)станнана, и реакционную смесь нагревали при 110°С и перемешивали до окончания реакции. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и разбавляли диэтиловым эфиром. После промывки насыщенным раствором карбоната аммония, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, раствор сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученную смесь растворяли в ТГФ и обрабатывали 3,0 М водным раствором HCl для осуществления гидролиза. Смесь затем разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушили сульфатом натрия. После фильтрации раствор концентрировали и очищали ускоренной хроматографией с получением 3,28 г 6-ацетил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она.

Пример 140

К суспензии 680 мг 6-ацетил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она в 25 мл ТГФ, охлажденной до 0°С, медленно добавляли 3,6 мл 3,0 М MeMgBr в ТГФ. Через 1 ч смесь выливали в раствор хлорида аммония в ледяной воде. Добавляли этилацетат, и органическую фазу отделяли, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Очистка ускоренной хроматографией приводила к получению 380 мг 6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она.

Пример 141

6-Бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,9 г, 5,5 ммоля), Q-phos (0,0632 г, 0,11 ммоля) и Pd(dba)2 (0,0781 г, 0,11 ммоля) в 10 мл ТГФ добавляли к 15 мл хлорида 2-трет-бутокси-2-оксоэтилцинка (0,55 М) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. Затем добавляли треть от начального количества Q-phos, Pd(dba)2 и енолята цинка, и смесь нагревали в течение 1 часа при 70 °С до окончания реакции. 2 г трет-бутилового эфира [2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусной кислоты выделяли ускоренной хроматографией, используя колоночную хроматографию на силикагеле с помощью 10%-40% этилацетата в гексане в качестве элюента.

Пример 142

трет-Бутиловый эфир [2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусной кислоты (1 г, 5,7 ммоля) растворяли в 40 мл метанола, и к этому раствору добавляли моногидрат LiOH (0,72 г, 17,3 ммоля) в 6 мл воды. Смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов, затем концентрировали в вакууме, подкисляли 2N HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные 1,8 г 2-(4-метоксибензил)-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусной кислоты использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 143

К раствору 2,3 г 2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]уксусной кислоты в 22 мл хлороформа добавляли EEDQ (2,07 г, 8,4 ммоля) и бикарбонат аммония (1,66 г, 21 ммоль). После перемешивания смеси при КТ в течение 16 часов амид осаждали добавлением воды (20 мл). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Остаток обрабатывали 50% этилацетата в гексане, отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 1,4 г 2-[2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетамида.

Пример 144

К суспензии 1,3 г 2-[2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетамида в 5 мл ТГФ и 10 мл ДМФА добавляли 370 мг хлорида циануровой кислоты, и после перемешивания при КТ в течение 0,5 часа реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой промывали 5% раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, и затем сушили сульфатом натрия. Очистка ускоренной хроматографией на колонке с силикагелем с помощью 75% этилацетата в гексане в качестве элюента приводила к получению 1,2 г [2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетонитрила.

Пример 145

К суспензии 228 мг 60% гидрида натрия в 15 мл ДМФА добавляли 1,2 г [2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]ацетонитрила, и после перемешивания в течение 15 минут при КТ добавляли 1,1 г 1,2-дибромэтана в 1,5 мл ДМФА. Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часа при КТ, и затем добавляли еще гидрид натрия (0,114 г, 2,86 ммоля), и реакционную смесь нагревали в течение 10 минут при 30-35°С. После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, и органический слой сушили ацетатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с помощью 30%-50% этилацетата в гексане приводила к получению 1 г 1-[2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбонитрила.

Пример 146

К раствору 722 мг 1-[2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбонитрила в 3 мл дихлорметана и 9 мл толуола, охлажденного до -50 °С, добавляли по каплям 4,8 мл 1,0 М DIBAL в ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа при -50 °С реакцию гасили 5 мл IN HCl, оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 0,5 часа. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали 0,5N HCl, 5% раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки сульфатом натрия и удаления растворителя в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 30%-60% этилацетата в гексане с получением 0,075 г 1-[2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбальдегида.

Пример 147

К раствору DAST (0,042 г, 0,26 ммоля) в 1,5 мл дихлорметилена добавляли 75 мг 1-[2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]циклопропанкарбальдегида в 0,5 мл дихлорметилена. Эту смесь перемешивали при КТ в течение 16 часов. После охлаждения в ледяной бане к реакционной смеси добавляли 5 мл воды, затем этилацетат.Органический слой промывали 5% раствор бикарбоната натрия и насыщенный раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле, получая 0,068г 6-(1-дифторметилциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она.

Пример 148

Раствор 68 мг 6-(1-дифторметилциклопропил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она в 1 мл ТФУК нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до КТ добавляли этилацетат, и раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем 5% раствором бикарбоната натрия, и снова насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ на силикагеле с помощью 5% метанола в дихлорметане, получая 30 мг 6-(1-дифторметилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она.

Пример 149

К смеси 30 мг 6-(1-дифторметилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она, 64 мг 2,6-дибромбензальдегида, 54 мг карбоната цезия и 2 мг ксантфоса в колбе для микроволнового излучения в атмосфере аргона добавляли 14 мг Pd(dba)2. Колбу закрывали, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия, органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп.ТСХ на силикагеле с помощью 40% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая 0,024 г 2-бром-6-[6-(1-дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолинбензальдегида.

Пример 150

Метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (0,025 г, 0,057 ммоля) и 24 мг 2-бром-6-[6-(1-дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолинбензальдегида растворяли в 0,5 мл н-бутанола. К этому раствору в атмосфере аргона добавляли К2РO4 (0,024 г, 0,114 ммоля), воду 0,150 мл, Xphos (0,0027 г, 0,0057 ммоля) и Pd(dba)2 (0,0016 г, 0,0028 ммоля). Смесь нагревали в течение 1 часа при 100°С, и после охлаждения разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, и остаток очищали преп.ТСХ на силикагеле с получением 0,025 г 2-[6-(1-дифторметилциклопропил)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензальдегида.

Пример 151

К 25,0 г (166,15 ммоля) 5-фторинданона в колбе объемом 3 л, оснащенной механической мешалкой, добавляли 280 мл дихлорметана и 200 мл метансульфоновой кислоты. Смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли 15,15 г (233,1 ммоля) азида натрия в течение 20 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем по каплям добавляли 490 мл 20% водного раствора гидроксида натрия в течение 30 минут. Слои разделяли, и органическую фазу сушили MgSO4 и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан, приводила к получению 16,76 г (61%) целевого изомера 6-фтор-3,4-дигидроизохинолинона.

Пример 152

К 2,5 г (15,13 ммоля) 6-фтор-3,4-дигидроизохинолинона и 5,5 мл (60,54 ммоля) изобутиронитрила, растворенного в 30 мл ТГФ, добавляли 91 мл (45,42 ммоля) 0,5 М KHMDS в толуоле. Смесь нагревали при 70°С, и интенсивно перемешивали в течение 12 ч. Смесь охлаждали до КТ, гасили водой, разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили MgSO4. Очистка колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан, приводила к получению 3,23 г (100%) продукта 2-метил-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пропионитрила.

Пример 153

К 1,3 г (6,07 ммоля) 2-метил-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пропионитрила, растворенного в 20 мл дегазированного диоксана, добавляли 6,40 г (24,27 ммоля) 2,6-дибромбензальдегида, 3,96 г (12,14 ммоля) карбоната цезия, 70 мг (0,121 ммоля) Pd(dba)2 и 105 мг (0,182 ммоля) ксантфоса. Смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и отфильтровывали через целит, промывая диоксаном. Смесь затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан с получением 1,10 г (46%) 2-[2-(3-бром-2-формилфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрила.

Пример 154

NaOH (5,4 г, 8 эквив.) в Н2О (16 мл) добавляли к раствору описанного выше цианоциклопропана (5,6 г, 16,9 ммоля) в EtOH (50 мл). Эту смесь затем нагревали при 100°С в течение 9 ч, после чего охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме до половины начального объема, и нейтрализовали IN HCl. Смесь затем экстрагировали CH2Cl2, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением продукта циклопропанкарбоновой кислоты (5,9 г, 99%).

Пример 155

LiCl (2,5 г, 5 эквив.) добавляли к раствору описанной выше циклопропанкарбоновой кислоты (4,2 г, 12,0 ммолей) в бензоле (60 мл). Смесь дегазировали в течение 30 мин, после чего добавляли Pb(ОАс)4 (6,6 г, 1,25 эквив.). Дегазирование продолжали в течение 45 мин при КТ, после чего смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь наносили на силикагель, концентрировали в вакууме и хроматографировали непосредственно (SiO2, от 20% до 80% EtOAc/гексан) с получением РМВ-хлорциклопропанового продукта (1,11 г, 27%). Непрореагировавший исходный материал (-2,2 г) может быть извлечен с колонки дальнейшим элюированием следующим градиентом от 2% до 8% МеОН/ДХМ.

Пример 156

Раствор описанного выше РМВ-хлорциклопропана (1,11 г, 3,3 ммоля) в ТФУК (20 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. После этого смесь охлаждали до КТ, и концентрировали в вакууме. Полученный остаток повторно растворяли в EtOAc и промывали последовательно насыщ. раствором NaHCO3, Н2О и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой затем сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением хлорциклопропанового продукта (660 мг, 92%).

Пример 157

К 25,0 г (166,15 ммоля) 5-фторинданона в колбе объемом 3 л, оснащенной механической мешалкой, добавляли 280 мл дихлорметана и 200 мл метансульфоновой кислоты. Смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли 15,15 г (233,1 ммоля) азида натрия в течение 20 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем по каплям добавляли 490 мл 20% водный раствор гидроксида натрия в течение 30 минут. Слои разделяли, и органическую фазу сушили MgSO4 и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан, приводила к получению 16,76 г (61%) целевого 6-фтор-3,4-дигидроизохинолинонового изомера.

Пример 158

К 2,5 г (15,13 ммоля) 6-фтор-3,4-дигидроизохинолинона и 5,5 мл (60,54 ммоля) изобутиронитрила, растворенных в 30 мл ТГФ, добавляли 91 мл (45,42 ммоля) 0,5 М KHMDS в толуоле. Смесь нагревали при 70 °С и интенсивно перемешивали в течение 12 ч. Смесь охлаждали до КТ, гасили водой, разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили MgSO4. Очистка колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан, приводила к получению 3,23 г (100%) продукта 2-метил-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пропионитрила.

Пример 159

К 1,3 г (6,07 ммоля) 2-метил-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пропионитрила, растворенного в 20 мл дегазированного диоксана, добавляли 6,40 г (24,27 ммоля) 2,6-дибромбензальдегида, 3,96 г (12,14 ммоля) карбоната цезия, 70 мг (0,121 ммоля) Pd(dba)2 и 105 мг (0,182 ммоля) ксантфоса. Смесь нагревали при 110 °С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и отфильтровывали через целит, промывая диоксаном. Смесь затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/гексан с получением 1,10 г (46%) 2-[2-(3-бром-2-формилфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропионитрила.

Пример 160

Получение 6-трет-бутил-2Н-изохинолин-1 -она: 6-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,709 г, 8,4 ммоля) и 2,3-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ) (3,85 г, 2 эквив.) переносили в диоксан (130 мл), и полученную смесь нагревали при 100 °С в течение четырех дней. После охлаждения до КТ, большую часть диоксана удаляли при пониженном давлении при 55 °С. К остатку добавляли этилацетат (300 мл) и 2N раствор NaOH (100 мл), и смесь отделяли, и слои разделяли. Затем промывали снова 2N раствором NaOH (3×100 мл), водой (1×125 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1×125 мл). Этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта (1,783 г). Очистка на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, приводила к получению указанного в заголовке соединения (779 мг) в виде светлого желто-коричневого порошка. MS (ESI) 202,0 (М+Н)+.

Пример 161. Получение 2-бром-6-(6-трет-бутил-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегида

6-трет-Бутил-2Н-изохинолин-1-он (272 мг, 1,35 ммоля), 2,6-дибромбензальдегид (891 мг, 2,5 эквив.), ксантфос (35 мг, 0,045 эквив.) и карбонат цезия (616 мг, 1,4 эквив.) переносили в диоксан (2,7 мл). Затем через раствор пропускали азот в течение 10 минут, затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (23 мг, 0,03 эквив.). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. По данным ТСХ и LCMS целевого продукта не наблюдалось. Затем добавляли йодид меди (55 мг, 0,02 эквив.) и карбонат цезия (320 мг, 0,73 эквив.), и еще диоксан (4 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С при перемешивании в течение 30 часов, и по данным ТСХ реакция дальше не шла. После охлаждения до КТ добавляли этилацетат (175 мл) и воду (50 мл). Слои отделяли и разделяли. Органический слой затем промывали водой (3×50 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1Х50 мл), затем сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очистка на силикагеле, элюируя постадийно градиентом от 5% этилацетата до 20% этилацетата в гексане, приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде светлого желто-коричневого порошка (215 мг). MS (ESI) 346,0 (М+Н)+.

Пример 162

Получение 2-[2-(4-метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропиональдегида: 6-бром-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (5 г, 14,4 ммоля), SPHOS (361 мг, 0,06 эквив.), карбонат цезия (5,65 г, 1,2 эквив.) и ацетат палладия (130 мг, 0,04 эквив.) помещали в открытую закрывающуюся колбу и переносили в диоксан (58 мл). Через раствор пропускали аргон в течение 15 минут, и затем добавляли изобутиральдегид (2,9 мл, 2 эквив.), и смесь закрывали и перемешивали при 80 С в течение ночи. На следующий день реакция все еще не прошла, поэтому дополнительно добавляли ацетат палладия (65 мг) и SPHOS (181 мг) и изобутиральдегид (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 часов. В это время реакция все еще не прошла, поэтому дополнительно добавляли ацетат палладия (30 мг) и SPHOS (90 мг), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 часов. Через 3 дня исходного материала не наблюдалось, и реакционную смесь охлаждали до КТ. Добавляли этилацетат (300 мл) и воду (100 мл), и слои отделяли и разделяли. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Очистка на силикагеле, элюируя 20% этилацетата в гексане, приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде тонкого бесцветного масла (428 мг). MS (ESI) 338,0 (М+Н)+.

Пример 163

Получение 2-метил-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)пропиональдегида: 2-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропиональдегид (420 мг, 1,25 ммоля) переносили в трифторуксусную кислоту (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 80 °С в течение 2,5 часов, и затем охлаждали до КТ. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении при 60°С, и затем совместно упаривали с этилацетатом (5Х). Остаток переносили в этилацетат (175 мл), и затем промывали водой (3×50 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1×50 мл). Этилацетатный слой сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Очистка на силикагеле, элюируя градиентом 50% этилацетата в гексане до чистого этилацетата, приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (228 мг). MS (ESI) 218,0 (М+Н)+.

Пример 164

Получение 2-бром-6-[6-(1,1-диметил-2-оксоэтил)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]бензальдегида: 2-Метил-2-(1-оксо-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-6-ил)пропиональдегид (224 мг, 1,03 ммоля), 2,6-дибромбензальдегид (1,09 г, 4 эквив.), ксантфос (27 мг, 0,03 эквив.) и карбонат цезия (470 мг, 1,4 эквив.) переносили в диоксан (2 мл), и через смесь пропускали аргон в течение 10 минут, затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (18 мг, 0,03 эквив.). Полученную смесь помещали в атмосферу аргона и нагревали при 100°С при перемешивании в течение 2,5 часов, после чего весь исходный материал исчезал по данным ТСХ и анализа LC/MS. После охлаждения до КТ добавляли этилацетат (175 мл) и воду (50 мл), и слои отделяли и разделяли. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1×50 мл), и затем сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Очистка на силикагеле, элюируя градиентом от 5% этилацетата до 40% этилацетата в гексане, приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка (302 мг). MS (ESI) 400,0 (М+Н)+.

Пример 165

2-(6-Азетидин-1-ил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-бромбензальдегид

5-Азетидин-1-илиндан-1-он

5-Фтор-1-инданон (7,44 г, 49,5 ммоля), азетидин HCl (5,1 г, 54,4 ммоля) и К2СО3 (13,6 г, 99 ммолей) переносили в 60 мл ДМСО. Реакционную смесь нагревали при 100 °С в течение 6 часов.

Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой затем экстрагировали 250 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали тремя порциями по 250 мл воды, сушили MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Колоночная хроматография (0-40% EtOAc/гексан) приводила к получению 3,41 г продукта.

Пример 166

6-Азетидин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он. 5-азетидин-1-илиндан-1-он (1,9 г, 10,14 ммоля) и метансульфоновую кислоту (10,8 мл) добавляли к CH2Cl2 (100 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и осторожно порциями добавляли азид натрия (1,32 г, 20,29 ммоля) в течение 30 мин, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. После осуществления реакции в смесь медленно добавляли 20% водн. раствор NaOH при 0°С.

Смесь разделяли между водой и CH2Cl2. Водный слой затем экстрагировали 100 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали тремя порциями по 200 мл воды, сушили MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Колоночная хроматография (0-60% EtOAc/гексан) приводила к получению 1,02 г целевого изомера.

Пример 167

2-(6-Азетидин-1-ил-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-бромбензальдегид: 6-Азетидин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (1,0 г, 4,94 ммоля), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,11 г, 0,22 ммоля) и карбонат цезия (2,26 г, 6,92 ммоля) переносили в диоксан (50 мл), и затем через смесь пропускали азот в течение 10 мин. Добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,085 г,0,14 ммоля) и йодид меди (1) (0,93 г, 4,94 ммоля), и затем реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 82 часов.

Смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой затем экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали тремя порциями по 100 мл воды, сушили MgSO4, отфильтровывали и концентрировали. Колоночная хроматография (0-50% EtOAc/гексан) приводила к получению 0,74 г продукта.

Пример 168

180 мг 2-[2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-2-метилпропиональдегида (0,54 ммоля, 1 эквив.) охлаждали до 0°С в 20 мл смеси 1:1 этанола и ТГФ. Добавляли 20 мг боргидрида натрия (0,54 ммоля, 1 эквив.), и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Гасили водой, затем 2 каплями ледяной уксусной кислоты, перемешивали в течение 5 минут, и смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части растворителей, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом 2х, сушили этилацетат MgSO4 и концентрировали с получением 180 мг 6-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (М+Н=340), который использовали непосредственно в следующей реакции без очистки.

Остаток из предыдущей реакции (180 мг, 0,53 ммоля, 1 эквив.) растворяли в смеси 1:1 ДМФА и ТГФ, и добавляли 0,2 мл 2-(2-хлорэтокси)тетрагидропиран (3,2 ммоля, 6 эквив.), затем 80 мг гидрида натрия (95% сухой, 3,2 ммоля, 6 эквив.), и смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Охлаждали, гасили 2 мл воды, концентрировали досуха и наносили непосредственно на колонку с силикагелем, элюируя 50% этилацетата в гексане с получением 140 мг 6-{1,1-диметил-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]этил}-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она. MS (ESI) 468,0 (М+Н)+.

Пример 169

140 мг 6-{1,1-диметил-2-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]этил}-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (0,3 ммоля, 1 эквив.) растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты, и смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха, разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, слои отделяли и промывали этилацетатом, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4 и концентрировали с получением 75 мг 6-[2-(2-гидроксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она, М+Н=264, который использовали без очистки на следующей стадии.

Пример 170

Объединяли 0,131 г (0,5 ммоля, 1 эквив.), 6-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он, 0,528 г 2,6-дибромбензальдегида (2 ммоля, 4 эквив.), 6 мг ксантфоса (0,01 ммоля, 0,02 эквив.), 9 мг бис(дибензилиденацетон)палладия (0,015 ммоля, 0,03 эквив.) и 0,326 г карбоната цезия (1 ммоль, 2,0 эквив.) в 5 мл диоксана, через смесь пропускали аргон в течение 1 минуты, реакционный сосуд закрывали и нагревали при 100°С в течение 13 часов, отфильтровывали горячим через спеченный стеклянный фильтр, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем, элюируя от 5% до 10% метанола в СН2Сl2 с получением 148 мг. Упаривали, хроматографировали (от 10% до 30% еа в гексане) с получением твердого вещества, 325 мг 2-бром-6-{6-[2-(2-гидроксиэтокси)-1,1-диметилэтил]-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}бензальдегида. MS (ESI) 446,0 (М+Н).

Пример 171

4-Бром-2-метилбензойную кислоту (100,04 г, 465 ммолей), 500 мл безводного метанола и 5 мл концентрированной серной кислоты перемешивали при кипении с обратным холодильником с азотом в течение 24 ч. Охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Разбавляли остаток 500 мл EtOAc и промывали 200 мл 1 М водного раствора NaOH, 200 мл воды и 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили раствор MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением метил 4-бром-2-метилбензоата в виде прозрачной бесцветной жидкости (100,06 г, 437 ммолей). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) ppm 2,59 (s, 3Н) 3,89 (s, 3Н) 7,39 (d, J=8,29 Гц, 1Н) 7,42 (s, 1Н) 7,79 (d, J=8,67 Гц, 1Н).

Пример 172

Циклопропилборную кислоту (25,08 г, 292 ммоля), безводный триосновный фосфат калия (178,12 г, 839 ммолей), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (6,925 г, 14,5 ммоля), метил 4-бром-2-метилбензоат (55,93 г, 244 ммоля) и 600 мл толуола загружали в круглодонную колбу объемом 1000 мл, оснащенную механической мешалкой, септой и вводом азота. Смесь быстро перемешивали и добавляли 65 мл воды. Барботировали через смесь азот в течение 30 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,321 г, 3,63 ммоля). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 15 мин. Колбу закрывали крышкой, и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Добавляли 150 мл воды и оставляли охлаждаться до КТ. Отфильтровывали двухфазную систему через диатомовую землю для удаления твердых веществ, и промывали остаток на фильтре EtOAc. Отделяли фазы фильтрата, и промывали органическую фазу 2х200 мл 5% NaHCO3, 2х200 мл 10% Na2S2O3 и 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили раствор MgSO4 и концентрировали в вакууме. Оставшуюся жидкость перегоняли в вакууме. Собранные фракции перегоняли при 108-111°С/3 торр с получением метил 4-циклопропил-2-метилбензоата в виде прозрачной бесцветной жидкости (32,30 г, 170 ммолей). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) ppm 0,71-0,80 (m, 2Н) 0,98-1,07 (m, 2Н) 1,83-1,95 (m, 1Н) 2,58 (s, 3Н) 3,87 (s, 3Н) 6,87-6,96 (m, 2Н) 7,83 (d, J=7,91 Гц, 1Н).

Пример 173

Метил 4-циклопропил-2-метилбензоат (32,00 г, 168 ммолей), 250 мл 5 М водного раствора гидроксида натрия и 150 мл метанола перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Охлаждали реакционную смесь до КТ и концентрировали в вакууме. Растворяли белый остаток в 500 мл воды, охлаждали раствор в ледяной бане, и добавляли 120 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Получался белый осадок. Экстрагировали водную смесь 2×250 мл EtOAc. Объединяли органические экстракты и промывали 250 мл насыщенным раствором хлорида натрия. Сушили раствор MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 4-циклопропил-2-метилбензойной кислоты в виде беловатого твердого вещества (29,52 г, 168 ммолей). MS (ESI) MS (ESI) 175,0 (M-H)-.

Пример 174

4-Циклопропил-2-метилбензойную кислоту (25,01 г, 142 ммоля) и пентахлорид фосфора (32,84 г, 158 ммолей) загружали в круглодонную колбу объемом 100 мл с механической мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубкой с хлоридом кальция, вакуумировали через разбавленный водный раствор NaOH для захвата газа. Кипятили смесь при температуре бани 120°С в течение 2 ч. Удаляли РОСl3 побочный продукт дистилляцией при атмосферном давлении. Остаток перегоняли в вакууме. Собранные фракции перегоняли при 116-118°С/3 торр с получением 4-циклопропил-2-метилбензоилхлорида в виде прозрачной бесцветной жидкости (26,39 г, 136 ммолей). 1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) ppm 0,77-0,86 (m, 2Н) 1,06-1,16 (m, 2Н) 1,87-1,99 (m, 1Н) 2,54 (s, 3Н) 6,93-7,03 (m 2Н) 8,14 (d, J=8,29 Гц, 1Н).

Пример 175

К раствору [3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фениламина (21,28 г, 67,3 ммоля) и безводного пиридина (6,5 мл, 80 ммолей) в 50 мл безводного толуола по каплям добавляли раствор 4-циклопропил-2-метилбензоилхлорида (13,25 г, 68,1 ммоля) в 50 мл безводного толуола. Осадок получали немедленно при добавлении. Перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Разбавляли реакционную смесь 125 мл гексана, и осадок отфильтровывали. Промывали фильтрат 2×200 мл 1,0 М KHSO4, 2×200 мл 5% NaHCO3 и 250 мл воды. Сушили раствор MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-4-циклопропил-2-метилбензамида в виде воскообразного светло-коричневого твердого вещества (31,54 г, 66,4 ммоля). MS (ESI) 474, 476,0 (М+Н)+.

Пример 176

Высушенную в печи круглодонную колбу объемом 1000 мл оснащали механической мешалкой, септой и насадкой для ввода азота. Устанавливали и 5 поддерживали атмосферу N2. В колбу загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (25 г, 180 ммолей) и 300 мл безводного ТГФ без ингибитора. Охлаждали раствор в бане лед/ацетон до -15°С. Быстро перемешивали и добавляли 58 мл 2,5 М раствора н-бутиллития (58 мл, 150 ммолей) в гексане по каплям в течение 20 минут, используя пипетку. Перемешивали прозрачный янтарный раствор при - 15°С в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-4-циклопропил-2-метилбензамида (16,65 г, 35,1 ммоля), растворенного в 100 мл безводного ТГФ, в течение 20 минут, используя пипетку. Перемешивали темно-гранатовый раствор при -15°С в течение одного часа. Добавляли диметилформамид (40 мл, 520 ммолей) одной порцией. Окраска менялась от темно-фиолетовой до темно-янтарной, и раствор нагревали до -5°С. Перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин при -5°С, затем удаляли ледяную баню, и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. [Удаляли 55 мл аликвоты для отдельного эксперимента]. Охлаждали темно-янтарный раствор до 0°С в ледяной бане, и 20 реакцию гасили добавлением 125 мл 3 N раствора хлористоводородной кислоты с получением раствора с рН 2. Выливали реакционную смесь в 1000 мл EtOAc и 500 мл воды. Отделяли фазы и промывали органическую фазу 500 мл 5% водного раствора NaHCO3 и 500 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили раствор Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очищали остаток ускоренной хроматографией (градиент элюирования, от 0 до 50% EtOAc/гексан) с получением 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-6-циклопропил-3-гидрокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде бледно-желтого твердого вещества (10,42 г, 20,7 ммоля). MS (ESI) 500,0, 502,0 (М-Н)+.

Пример 177

К быстро перемешиваемому раствору 2-[3-6ром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-6-циклопропил-3-гидрокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (3,52 г, 7,00 ммолей) и триэтиламина (4,0 мл, 29 ммолей) в 50 мл безводного CH2Cl; добавляли 0,85 мл метансульфонилхлорида. Насыщали колбу азотом и перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли 25 мл CH2Cl2 и 50 мл воды, и фазы разделяли. Промывали органическую фазу 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили раствор MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очищали остаток ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 0 до 50% EtOAc/гексан) с получением 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-она в виде янтарной смолы (2,90 г, 5,99 ммоля). MS (ESI) 484, 486 (М+Н)+.

Пример 178

Метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (99 мг, 0,22 ммоля), 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-он (120 мг, 0,248 ммоля), 2 мл диоксана и раствор карбоната цезия в воде (370 мг/420 мкл) загружали в колбу объемом 4 мл, оснащенную механической мешалкой и септой. Барботировали через смесь азот в течение 15 мин. Добавляли хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) 1:1 комплекс с дихлорметаном (12 мг, 0,015 ммоля). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 5 мин. Закрывали колбу и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Охлаждали до КТ, разделяли реакционную смесь между 5 мл 5% NaHCO3 и 10 мл EtOAc, и фазы разделяли. Промывали органическую фазу 5 мл воды и 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очищали ускоренной хроматографией С18 с обратной фазой (градиент элюирования от 10 до 95% ацетонитрила +0,1% ТФУК/вода+0,1% ТФУК). Добавляли 1 мл насыщенного NaHCO3 к объединенным фракциям продукта и концентрировали в вакууме. Экстрагировали полученную водную смесь 2×10 мл СН2Сl2, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 2-(7-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-она в виде хрупкой янтарной пены. (70 мг, 0,097 ммоля). MS (ESI) 718 (М+Н)+.

Пример 179

2-(2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-он (56 мг, 0,078 ммоля) растворяли в 3 мл безводного ТГФ. Добавляли 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония (466 мкл, 466 ммолей) в ТГФ, и перемешивали при КТ в течение 15 мин. Разделяли реакционную смесь между 8 мл воды и 10 мл CH2Cl2, и фазы разделяли. Промывали органическую фазу 8 мл 1,0 М KHSO4 и 8 мл насыщенного водного раствора NaHCO3. Сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очищали ускоренной хроматографией С18 с обратной фазой (градиент элюирования от 10 до 95% ацетонитрил+0,1% ТФУК/вода +0,1% ТФУК). Добавляли 1 мл насыщенного раствора NaHCO3 к объединенным фракциям продукта, и концентрировали в вакууме. Экстрагировали полученную водную смесь 2×10 мл CH2Cl2, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-изохинолин-1-она в виде беловатого твердого вещества. (29 мг, 0,048 ммоля). MS (ESI) 604 (М+Н)+.

Пример 180

Каталитический раствор получали, загружая в реакционный сосуд объемом 20 мл, оснащенный септой и насадкой для ввода азота, трис(дибензилидинацетон)дипалладий(0) (168 мг, 0,183 ммоля), трициклогексилфосфин (253 мг, 0,902 ммоля) и 10 мл диоксана. Барботировали через смесь в течение 15 мин азот, затем перемешивали при КТ в течение 1 ч.

2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-он (2,85 г, 5,88 ммоля), ацетат калия (1,17 г, 11,9 ммоля), бис(пинаколято)диборон (3,01 г, 11,9 ммоля) и 20 мл диоксана загружали в реакционный сосуд объемом 40 мл, оснащенный септой и насадкой для ввода азота. Нагревали и перемешивали до растворения всего бис(пинаколято)диборона. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, охлаждая до КТ. Барботировали через смесь в течение 15 мин азот. Добавляли пипеткой каталитический раствор, полученный выше. Перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 23 ч. Добавляли 126 мг трис(дибензилидинацетон)дипалладия(0) через 7 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, и отфильтровывали для удаления твердых веществ. Удаляли растворитель из фильтрата в вакууме. Растворяли остаток в 100 мл Et2O и промывали 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили раствор MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очищали остаток ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 0 до 25% EtOAc/гексан). Перекристаллизовывали из гексана с получением 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-она в виде беловатого кристаллического твердого вещества (1,16 г, 2,18 ммоля). MS (ESI) 532 (М+Н).

Пример 181

Метил-3-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (104 мг, 0,256 ммоля), 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-он (124 мг, 0,233 ммоля), 2 мл диоксана, 200 мкл ДМФА и 0,86 мг/мкл раствора карбоната цезия в воде (450 мкл, 1,2 ммоля) загружали в реакционный сосуд объемом 4 мл, оснащенный механической мешалкой и септой. Барботировали через смесь азот в течение 5 мин. Добавляли хлорид

[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) 1:1 комплекс с дихлорметаном (10 мг, 0,012 ммоля). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 5 мин. Сосуд закрывали и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Охлаждали до КТ, и реакционную смесь отфильтровывали через 300 мг, С18 картридж. Промывали картридж 4 мл EtOAc, 4 мл воды и 4 мл EtOAc. Разделяли фазы фильтрата, и промывали органическую фазу 5 мл воды и 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили раствор Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очищали ускоренной хроматографией С18 с обратной фазой (градиент элюирования от 10 до 95% ацетонитрил+0,1% ТФУК/вода+0,1% ТФУК). Добавляли 1 мл насыщенного раствора NaHCO3 к объединенным фракциям продукта и концентрировали в вакууме. Экстрагировали полученную водную смесь 2×10 мл CH2Cl2, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2Н-изохинолин-1-она в виде беловатого твердого вещества. (80 мг, 0,13 ммоля). MS (ESI) 617 (М+H)+.

Пример 182

Метил-3-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Я-пиридин-2-он (96 мг, 0,25 ммоля), 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-6-циклопропил-2H-изохинолин-1-он (124 мг, 0,233 ммоля), 2 мл диоксана и 0,86 мг/мкл раствор карбоната цезия в воде (450 мкл 1,2 ммоля) загружали в реакционный сосуд объемом 4 мл, оснащенный механической мешалкой и септой. Барботировали смесь азотом в течение 5 мин. Добавляли хлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) 1:1 комплекс с дихлорметаном (10 мг, 0,012 ммоля). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 5 мин. Закрывали сосуд и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Охлаждали до КТ и отфильтровывали реакционную смесь через 300 мг С 18 картридж. Промывали картридж 4 мл EtOAc, 4 мл воды и 4 мл EtOAc. Отделяли фазы фильтрата, и промывали органическую фазу 5 мл воды и 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили раствор Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очищали ускоренной хроматографией С 18 с обратной фазой (градиент элюирования от 10 до 95% ацетонитрил +0,1% ТФУК/вода+0,1% ТФУК). Добавляли 1 мл насыщенного раствора NaHCO3 к объединенным фракциям продукта и концентрировали в вакууме. Экстрагировали полученную водную смесь 2×10 мл CH2Cl2, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 6-циклопропил-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолин-4-илметилпиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2H-изохинолин-1-она в виде беловатого твердого вещества. (73 мг, 0,12 ммоля). MS (ESI) 590 (М+Н)+.

Пример 183

Свежеперегнанный 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (0,476 г, 3,37 ммоля) растворяли при перемешивании в 10 мл безводного тетрагидрофурана, и охлаждали с помощью смеси бани этиленгликоль/сухой лед до -40°С. Добавляли по каплям N-бутиллитий, 2,5 М в гексане (1,26 мл, 3,16 ммоля), и температуру поддерживали около -40°С, и перемешивали дополнительно в течение 30 мин при -40°С. Добавляли раствор N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-4-циклопропил-2-метилбензамида (0,200 г, 0,421 ммоля) в 5 мл безводного тетрагидрофурана по каплям в течение 10 минут к реакционной смеси при -40°С. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч. После этого раствор добавляли N-метокси-N-метилацетамид (0,435 г, 33,7 ммоля) в 2 мл безводного ТГФ одной порцией за очень короткий период. После этого реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Добавляли 5 мл 10% водного раствора хлористоводородной кислоты, и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре; экстрагировали этилацетатом; промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Получали 0,223 г оранжевого смолистого вещества. Остаток очищали хроматографией на 24 г силикагеля (градиент элюирования 0-10% метанола в дихлорметане в течение 30 мин) с получением 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-6-циклопропил-3-метил-2Н-изохинолин-1-она (0,066 г, 0,132 ммоля) MS (ESI) 522,0 (M+Na)+.

Пример 184

2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-6-циклопропил-3-метил-2Н-изохинолин-1-он (0,045 г, 0,0903 ммоля), 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (0,040 г, 0,0903 ммоля) и карбонат цезия (0,089 г, 0,271 ммоля) обрабатывали дегазированным раствором 1,5 мл диоксан/0,5 мл воды. Через 5 мин перемешивания добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс (0,007 г, 0,009 ммоля), и нагревали при 135°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь отфильтровывали через целлюлозу, промывали 10 мл диоксана и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования 0-10% метанола в дихлорметане в течение 20 мин) с получением 2-(2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{1-метил-5-[5-морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-6-циклопропил-3-метил-2Н-изохинолин-1-она (0,043 мг, 0,0587 ммоля) MS (ESI) 732,2 (М+Н)+.

Пример 185

2-(2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-{1-метил-5-[5-морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил} фенил)-6-циклопропил-3-метил-2Н-изохинолин-1-он (0,043 мг, 0,0587 ммоля) растворяли в 2 мл безводного тетрагидрофурана, и охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли фторид тетрабутиламмония, 1 М раствор в ТГФ (0,064 мл, 0,0646 ммоля), и перемешивали в течение 1 часа при 0°С.

После этого реакционную смесь экстрагировали смесью этилацетат/вода. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент элюирования 0-10% метанола в дихлорметане в течение 20 мин) с получением 6-циклопропил-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-3-метил-2Н-изохинолин-1-она (0,010 г, 0,0162 ммоля) MS (ESI) 618,2 (М+Н)+.

Пример 186

Морфолин (2,98 мл, 34,4 ммоля), трет-бутоксиуксусную кислоту (4,485 г, 34,4 ммоля) и HATU (13,093 г, 34,4 ммоля) растворяли в 15 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу промывали водой, раствором бикарбоната натрия, 1М раствором HCl, и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением 2-трет-бутокси-1-морфолин-4-илэтанона (2,170 г, 10,78 ммоля).

Пример 187

Свежеперегнанный 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,3 г, 9,48 ммоля) растворяли в 8 мл безводного тетрагидрофурана, и охлаждали с помощью бани со смесью этиленгликоль/ледяной лед до -40°С. По каплям добавляли N-бутиллитий, 2,5 М в гексане (2,7 мл, 8,43 ммоля), и температуру поддерживали около -40°С и перемешивали дополнительно в течение 30 мин при -40°С. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор N-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-4-циклопропил-2-метилбензамида (1 г, 2,11 ммоля) в 3 мл безводного тетрагидрофурана в течение 10 минут при -40°С. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 часа. После этого добавляли раствор 2-трет-бутокси-1-морфолин-4-илэтанона (2,248 г, 11,17 ммоля) в 4 мл безводного тетрагидрофурана одной порцией за очень короткий промежуток времени. После этого реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Добавляли 2,3 мл 10% водного раствора хлористоводородной кислоты, и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре; экстрагировали этилацетатом; промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия; отфильтровывали; концентрировали; получали оранжевое смолистое вещество. Остаток очищали хроматографией на 100 г силикагеля (градиент элюирования 0-50% этилацетата в гексане в течение 30 мин) с получением соединения А: 2-[3-бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-трет-бутоксиметил-6-циклопропил-2Н-изохинолин-1-он (0,485 г, 0,85 ммоля) MS (ESI) 594,1 (M+Na)+.

Пример 188

2-[3-Бром-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)фенил]-3-трет-бутоксиметил-6-циклопропил-2Н-изохинолин-1-он (0,100 г, 0,175 ммоля), 1-метил-3-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (0,079 г, 0,193 ммоля), карбонат цезия (0,200 г, 0,613 ммоля) обрабатывали 2 мл диоксана и 0,5 мл воды. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевый(II) комплекс (0,014 г, 0,0175 ммоля) и нагревали при 135°С в течение 35 мин при микроволновом излучении. Реакционную смесь отфильтровывали; промывали дихлорметаном; концентрировали; очистка колоночной хроматографией на 12 г силикагеля с помощью 0-10% метанола в дихлорметане в течение 25 мин;

получали 124 мг коричневого смолистого вещества.

Сырой материал растворяли в 3 мл диоксана; обрабатывали 0,4 мл 6 N раствора HCl; нагревали тепловой пушкой в закрытом сосуде для микроволнового излучения в течение 30 секунд; экстрагировали этилацетатом и раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрировали и очищали хроматографией на 12 г силикагеля с помощью 0-30% метанола в дихлорметане в течение 25 мин с получением 6-циклопропил-3-гидроксиметил-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолин-4-илпиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]фенил}-2Н-изохинолин-1-она (0,023 г, 0,038 ммоля) MS (ESI) 606,1 (М+Н)+.

Пример 189

К прозрачному раствору 5-фтор-3-аминотолуидина (4,00 г, 32,0 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (193 мл) добавляли параформальдегид (9,40 г, 313 ммоля), затем цианоборгидрид натрия (9,48 г, 151 ммоль). Наблюдали выделение газа, и мутную белую смесь перемешивали при КТ. Через 7 ч реакционную смесь выливали в охлажденный льдом 0,1М раствор NaOH (400 мл), и водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (2×200 мл). Объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением фиолетового масла, которое очищали ускоренной хроматографией (SiO2, 0%-5% EtOAc/гексан) с получением (3-фтор-5-метилфенил)диметиламина в виде желтого масла (2,84 г, 58%).

Пример 190

К раствору (3-фтор-5-метилфенил)диметиламина (2,82 г, 18,4 ммоля) в ацетонитриле (28 мл) последовательно добавляли ацетат аммония (0,142 г, 1,84 ммоля) и раствор N-бромсукцинимида (3,27 г, 18,4 ммоля) в ацетонитриле (23 мл) по каплям при 0°С. Через 1 ч при КТ растворитель меняли на EtOAc, и раствор промывали насыщенным NaHCO3 (водн.), сушили (MgSO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого маслянистого остатка. Очистка этого масла ускоренной хроматографией (SiO2, 5% EtOAc/гексан) приводила к получению (4-бром-3-фтор-5-метилфенил)диметиламина в виде твердого вещества слоновой кости (3,96 г, 93%).

Пример 191

При 0°С к раствору изоPrMgCl (9,10 мл, 2,0 М ТГФ, 1,2 эквив.) в ТГФ (14 мл) добавляли нВuLi (22,3 мл, 1,6 М гексан, 2,4 эквив.). Через 10 мин теперь желтый гомогенный раствор охлаждали до -78 С, и к смеси добавляли раствор (4-бром-3-фтор-5-метилфенил)диметиламина (3,52 г, 15,2 ммоля) в ТГФ (18 мл). Желтая окраска затем исчезала, по данным ТСХ через 20 мин исходного материала не обнаружено. COr(газ) канюлей переносили в реакционную смесь, которую нагревали до КТ, через 20 мин, и добавляли к IN раствору NaOH. Водный слой подкисляли IN раствором HCl (водн.) и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты сушили (MgSO4), отфильтровывали, концентрировали в вакууме с получением сырого твердого вещества, которое очищали ускоренной хроматографией (SiO2, 40%-100% EtOAc/гексан) с получением 4-диметиламино-2-фтор-6-метилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (2,91 г, 97%).

Пример 192

К суспензии 4-диметиламино-2-фтор-6-метилбензойной кислоты (0,896 г, 4,54 ммоля) в ТГФ (11 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,958 г, 5,91 ммоля). Раствор становился гомогенным при барботировании. Через 30 мин этот раствор добавляли к концентрированному раствору гидроксида аммония (7 мл), и раствор становился мутным. После удаления растворителя через 1 ч остаток переносили в Н2О и отфильтровывали с получением 4-диметиламино-2-фтор-6-метилбензамида в виде белого твердого вещества (0,696 г, 78%).

Пример 193

Суспензию 4-диметиламино-2-фтор-6-метилбензамида (0,696 г, 3,55 ммоля) с диметилформамиддиметилацеталем (0,551 мл, 3,90 ммоля) в ТГФ (3 мл) нагревали при 60°С. Через 14 ч растворитель удаляли с получением 4-диметиламино-N-[1-диметиламиномет-(Е)-илиден]-2-фтор-6-метилбензамида в виде масла, которое постепенно раскрашивалось в белое твердое вещество (0,890 г, 100%).

Пример 194

К прозрачному раствору 4-диметиламино-N-[1-диметиламиномет-(Е)-илиден]-2-фтор-6-метилбензамида (0,709 г, 2,82 ммоля) в ТГФ (2 мл) добавляли трет-бутоксид калия (2,8 мл, 1,0 М ТГФ, 1,0 эквив.), и полученную коричневую гомогенную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 1 ч реакционную смесь гасили 1М раствором лимонной кислоты (1 эквив.), сушили (MgSO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое очищали препаративной хроматографией на пластине (50% 60/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH в СН2Сl2) с получением 6-диметиламино-8-фтор-2Н-изохинолин-1-она в виде белого твердого вещества (0,104 г, 18%).

Пример 195

2-Бром-6-хлор-3-фторбензальдегид: К раствору при -78°С 2-бром-4-хлор-1-фторбензола (2,90 г, 13,9 ммоля) в 30 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляли раствор диизопропиламида лития (1,8М в смеси тетрагидрофуран/гептан/этилбензол, 10,0 мл, 18,0 ммолей) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакции не превышала -69°С. Через 1 час при -78°С добавляли диметилформамид (1,39 мл, 18,0 ммоля) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакции не превышала -69°С. Через 30 минут при -78°С реакцию гасили насыщенным водным раствором гидроксида аммония. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали ускоренной хроматографией (градиент элюирования от 0 до 5% этилацетат/гексан) с получением 2-бром-6-хлор-3-фторбензальдегида (440 мг, 1,85 ммоля). MS (ESI) 236,9 (М+Н)+.

Пример 196

К растворенному сульфату меди (II) (3,56 г, 22 ммоля, 1,2 эквив.) в 15 мл воды добавляли около 10 г льда, перемешивали до гомогенности. Добавляли KCN (6,05 г, 93 ммоля, 5 эквив.), с внутренним термометром, медленно, поддерживая температуру ниже 20°С периодическим добавлением льда. Осадок растворялся в конце добавления. Добавляли NaHCO3 (12,5 г, 149 ммолей, 8 эквив.) и бензол (20 мл). Нагревали эту смесь до 50°С. В отдельной колбе растворяли 2,6-дибром-4-фторанилин (Aldrich, 5,0 г, 19 ммолей, 1 эквив.) в 8 мл воды и 13 мл уксусной кислоты. Добавляли по каплям H2SO4, (5,6 г, 2,8 эквив.). Смесь нагревали, и она становилась гомогенной. Охлаждали до 5 °С, добавляли NaNO2 (1,4 г, 20 ммолей, 1,1 эквив.), растворяли в 10 мл воды медленно при быстром перемешивании, поддерживая температуру при 10°С (внутренний термометр). Перемешивали 15 минут, и затем добавляли раствор диазония к раствору CuCN, нагревая раствор CuCN при 50°С при быстром перемешивании, по каплям в течение 20 минут. Перемешивали 45 минут при 50°С, охлаждали до комнатной температуры в водяной бане, экстрагировали бензолом 2х, промывали бензольным 1 N раствором NaOH, снова экстрагировали водой с эфиром 1х, объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4. Упаривали на роторном испарителе, хроматографировали (5% этилацетат в гексане) с получением розового твердого вещества, 2,22 г. М+Н=278.

Пример 197

Охлаждали 2,2 г 2,6-дибром-4-фторбензонитрила (8 ммолей, 1 эквив.) до 0°С в 10 мл CH2Cl2, добавляли 8,7 мл 1 молярного раствора DIBAL в CH2Cl2 в течение 5 минут. Оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Добавляли 20 мл эфира, затем гасили 10 мл 3 N HCl. Перемешивали, нагревали при 40°С в течение 1 часа. Охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4. Упаривали на роторном испарителе, хроматографировали (элюируя 10% этилацетат/гексан) с получением 2,1 г твердого вещества. Растворяли твердое вещество в 10 мл ТГФ, добавляли 5 мл 1 N раствора HCl. Перемешивали при КТ в течение 30 мин, разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением твердого вещества, 1,68 г 2,6-дибром-4-фторбензальдегида. MS (ESI) 281,0 (М+Н)+.

Пример 198

Объединяли 0,948 г (3,4 ммоля, 2 эквив.) 2,6-дибром-4-фторбензальдегида, 0,320 г (1,7 ммоля, 1 эквив.) 6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она, 29 мг ксантфоса (0,050 ммоля, 0,03 эквив.), 19 мг бис(дибензилиденацетон)палладия (0,033 ммоля, 0,02 эквив.) и 1,09 г карбоната цезия (3 ммоля, 2,0 эквив.) в 5 мл диоксана, пропускали аргон через смесь в течение 1 минуты, закрывали реакционный сосуд и нагревали при 100°С в течение 3 часов, затем охлаждали до 80°С и нагревали в течение 14 часов. Охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой 2х, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4. Упаривали на роторном испарителе, хроматографировали (от 10% до 30% этилацетата в гексане) с получением твердого вещества, 325 мг 2-бром-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-фторбензальдегида. MS (ESI) 391,0 (М+Н).

Пример 199

К смеси гидрохлорида гидроксиламина (18,4 мг, 0,26 ммоля) и NaOMe (14 мг, 0,26 ммоля) в МеОН (2 мл) добавляли альдегид (100 мг, 0,18 ммоля) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, и затем охлаждали до КТ. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали ускоренной хроматографией (0-10% МеОН/ДХМ) с получением 64 мг (57%) целевого оксима в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI) 623,0 (М+Н)+

Пример 200

К перемешиваемому раствору 5-бромпиридин-2-иламина (100 мг, 0,578 ммоля) в сухом ТГФ добавляли уксусный ангидрид (70,25 мг, 0,693 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. ТГФ отгоняли, и к остатку добавляли этилацетат. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 и сушили безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя приводило к получению М-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамида (100 мг, 80%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 201

К перемешиваемому раствору М-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамида (1 г, 4,6 ммоля) в 30 мл CH3CN добавляли ClCF2COONa (848 мг, 5,58 ммоля), затем 18-краун-6 (244 мг, 0,93 ммоля). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. К смеси добавляли метилендихлорид и промывали водой. Органический слой сушили сухим сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого Н-[5-бром-1-дифторметил-1Н-пиридин-(2Е)-илиден]ацетамида. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 202

К перемешиваемому раствору сырого 1М-[5-бром-1-дифторметил-1Н-пиридин-(2Е)-илиден]ацетамида (1 г) в 10 мл CH3CN добавляли 1% KHSO4 в воде (10 мл). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Без обработки этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией, используя 10% этилацетат в гексане с получением 5-бром-1-дифторметил-1Н-пиридин-2-она (550 мг, 52%).

Пример 203

К перемешиваемому раствору 5-бром-1-дифторметил-1Н-пиридин-2-она (1 г, 4,46 ммоля) в 7 мл уксусной кислоты добавляли бром (0,24 мл, 4,46 ммоля) по каплям при 0°С, и затем реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении. К смеси добавляли этилацетат и промывали водн. раствором NaHCO3. Органический слой сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Смесь очищали колоночной хроматографией, используя 5% этилацетата в гексане с получением 3,5-дибром-1-дифторметил-1Н-пиридин-2-она (900 мг, 66,5%).

Пример 204

Твердый NaBH4 (44 мг, 1,16 ммоля) добавляли четырьмя порциями к раствору оксима (120 мг, 0,19 ммоля) и NiCl2·6H2O (276 мг, 1,16 ммоля) в МеОН (2 мл) при 0°С. После прекращения выделения газа раствор оставляли нагреваться до КТ, и поддерживали при КТ в течение 30 мин. По каплям добавляли водный HCl (2 мл) (выделение газа), и полученную суспензию перемешивали интенсивно при КТ в течение 30 мин. Смесь доводили до рН~7 добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3, экстрагировали EtOAc (3×15 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (0-15% MeOH/CH2Cl2) с получением 40 мг (34%) целевого амина в виде белой пены.

Пример 205

Дегазированный диоксан (5 мл) добавляли в закрывающуюся колбу, оснащенную тефлоновой септой, содержащую аминопиридон (601 мг, 1,44 ммоля), 2-хлорпиридин (378 мг, 1,44 ммоля), Pd(dba)2 (42 мг, 0,072 ммоля), хлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-1H-имидазолия (62 мг, 0,14 ммоля) и трет-BuOK (242 мг, 2,15 ммоля) в атмосфере Ar. Смесь поддерживали при 100°С в течение 4,5 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли CH2Cl2 (50 мл), промывали Н2О (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество очищали хроматографией на SiO2 (0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 620 мг (67%) целевого диаминопиридина в виде беловатого аморфного порошка.

Пример 206

Суспензию Pd/C (10%, 30 мг) в Н2О (2 мл) добавляли пипеткой к суспензии карбамата (601 мг, 0,93 ммоля) в дегазированном МеОН (50 мл). Суспензию насыщали Н2 из баллона и перемешивали интенсивно при КТ в течение 18 ч.

Суспензию отфильтровывали через целит и концентрировали в вакууме.

Коричневый остаток затем очищали хроматографией на SiO2 (0-15% MeOH/CH2Cl2) с получением 342 мг (72%) целевого диаминопиридина в виде прозрачной пены.

Пример 207

Ацетилхлорид (9 мкл, 0,12 ммоля) добавляли по каплям к раствору диаминопиридина (58 мг, 0,11 ммоля) в CH2Cl2 (1,0 мл) при 0°С. Раствор оставляли нагреваться до КТ, и поддерживали при КТ в течение 1,0 ч. Раствор разбавляли СН2Сl2 (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2×10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Коричневый остаток затем очищали хроматографией на SiO2 (0-12% MeOH/CH2Cl2) с получением 32 мг (52%) целевого ацетамида в виде прозрачной пены.

Пример 208

Дегазированный толуол (5 мл) добавляли в закрывающуюся колбу, оснащенную тефлоновой септой, содержащую аминоимидазол (117 мг, 0,56 ммоля), дибромпиридон (167 мг, 0,67 ммоля), Pd(dba)2 (29 мг, 0,03 ммоля), лиганд ксантфос 935 мг, 0,06 ммоля) и Cs2СО3 (550 мг, 1,68 ммоля) в атмосфере Ar, и полученную смесь поддерживали при 100°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и коричневый остаток затем очищали хроматографией на SiO2 (0-4% MeOH/CH2Cl2) с получением 75 мг (30%) целевого продукта в виде белого твердого вещества. (М+Н)=297.

Пример 209

Смесь бромпиридона (60 мг, 0,15 ммоля), бороната (75 мг, 0,15 ммоля), Pd(dba)z (4 мг, 0,0075 ммоля), лиганда XPhos (7 мг, 0,015 ммоля), К3РO4 (63 мг, 0,3 ммоля) в трет-BuOH (3,0 мл) и Н2О (0,3 мл) поддерживали при 100°С в микроволновом реакторе в течение трех часов. После удаления растворителя остаток очищали ускоренной хроматографией (0-8% МеОН/ДХМ), затем препаративной ТСХ (5% МеОН/ДХМ) с получением 7 мг (10%) целевого продукта в виде желтой пленки (М+1)+=513.

Пример 210

Смесь 2-хлор-5-хлорметилпиридина (486 мг, 3 ммоля), 2-метокси этиламина (310 мкл, 3,6 ммоля) и триэтиламина (300 мкл) в 10 мл ацетонитрила нагревали при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4. Остаток очищали ускоренной хроматографией (0-8% МеОН/ДХМ) с получением 287 мг (48%) целевого амина в виде бесцветной жидкости. MS (ESI) 201,0 (М+Н).

Пример 211

Смесь хлорпиридина (160 мг, 0,8 ммоля), ди-трет-бутилдикарбоната (210 мг, 096 ммоля) и диизопропилэтиламина (210 мкл, 1,2 ммоля) в 10 мл ДХМ оставляли при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией (0-25% EtOAc/гексан) с получением 215 мг (90%) целевого карбамата в виде бесцветной жидкости.

Пример 212

Смесь хлорпиридина (42 мг, 0,14 ммоля), аминопиридина (58 мг, 0,14 ммоля), Pd(dba)2 (4 мг, 0,0075 ммоля), хлорида 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)-1H-имидазолия (6 мг, 0,014 ммоля), KОтретВu (24 мг, 0,21 ммоля) в диоксане (5,0 мл) подвергали реакции, используя способ, описанный в примере 210 (методика 3). Смесь продукта затем концентрировали и растворяли в смеси ТФУК:ДХМ (1:1, 5 мл), и оставляли при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (0-10% МеОН/ДХМ) с получением 28 мг (35%) целевого вторичного амина в виде светло-желтой пленки. MS (ESI) 583,0 (М+Н)+.

Пример 213

Суспензию Pd/C (10%, 40 мг) в H2O (2 мл) добавляли пипеткой к раствору нитроимидазола (300 мг, 0,1,23 ммоля) в дегазированном EtOH (10 мл).

Реакционную смесь насыщали Н2 из баллона, и перемешивали интенсивно при КТ в течение 18 ч. Суспензию отфильтровывали через целит и концентрировали в вакууме с получением 271 мг чувствительного к воздуху 2-аминоимидазола, который непосредственно подвергали реакции с N-метил-3,5-дибромпиридоном (260 мг, 1,0 ммоль), Pd(dba)2 (52 мг, 0,05 ммоля), лигандом ксантфосом (58 мг, 0,10 ммоля) и Cs2СО3 (577 мг, 3,0 ммоля) в PhMe (5 мл) в соответствии с условиями, описанными в методике 6, с получением 100 мг (25%) целевого продукта в виде коричневой пены.

Пример 214

Бромпиридон (60 мг, 0,15 ммоля) и боронат (70 мг, 0,15 ммоля) подвергали конденсации Сузуки и омылению ацетата, используя условия, описанные в примере 209 (методика 7). После удаления растворителей неочищенный остаток (30 мг) обрабатывали смесью ТФУК:ДХМ (1:1, 5 мл), и поддерживали при КТ в течение 2 ч для удаления SEM защитной группы. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (5% МеОН/ДХМ) с получением 15 мг (30%) целевого 2-аминоимидазола в виде светло-желтой пены. MS (ESI) 485,0 (М+Н)+.

Пример 215

Фенилхлороформиат (2,32 мл, 3 эквив.) в ацетоне (3 мл) добавляли по каплям к суспензии тиоцианата калия (1,79 г, 3 эквив.) в ацетоне (12 мл) в течение 5 мин. После перемешивания в течение 10 мин суспензию нагревали при 60°С в течение 10 мин, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры. К этой суспензии добавляли аминопиридон (1,25 г, 6,15 ммоля) в ацетоне (5 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем отфильтровывали, промывали дихлорметаном, концентрировали в вакууме и хроматографировали (от 50% до 100% EtOAc/гексан) с получением слегка загрязненного бромфенилкарбамата (1,80 г, ~77%).

Пример 216

Метилгидразин (500 мкл, 2 эквив) добавляли по каплям к раствору бромфенилкарбамата (1,80 г, ~4,70 ммоля) в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 1 ч суспензию разбавляли Et2O (30 мл), отфильтровывали и промывали еще Et2O (30 мл) с получением бромгидразина (800 мг, 51%).

Пример 217

Бромгидразин (800 мг, 2,39 ммоля), суспендированный в EtOH (50 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. После окончания реакции по данным LCMS, суспензию разбавляли Et2O (50 мл), отфильтровывали и промывали еще Et2O (25 мл) с получением бромтриазолинона (575 мг, 80%).

Пример 218

2-Хлор-5-хлорметилпиридин (1 г, 6,2 ммоля) растворяли в 15 мл сухого этанола. После охлаждения в ледяной бане к этому раствору добавляли NaH (248 мг 60%, 6,2 ммоля). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 часов. После этого реакцию гасили 15 мл смеси лед-вода и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя 5%-10% этилацетата в гексане с получением 400 мг 2-хлор-5-этоксиметилпиридина (выход 37%).

Пример 219

3-Амино-5-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (392 мг, 1,93 ммоля) помещали в 13 мл н-бутанола. К этой смеси в атмосфере аргона добавляли: Pddba2 (55,2 мг, 0,096 ммоля), X-Phos (91,2 мг, 0,191 ммоля), 2-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (900 мг, 1,93 ммоля), фосфат калия (814 мг, 3,84 ммоля) и 4 мл воды. Смесь нагревали в атмосфере аргона в закрытой колбе в течение 45 минут при 100-110 С. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя 5% метанола в дихлорметилене, с получением 450 мг 2-(5-амино-1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-6-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (49% выход).

Пример 220

2-Хлор-5-этоксипиридин (23 мг, 0,134 ммоля) растворяли в 2 мл диоксана. К этому раствору добавляли в атмосфере аргона хлорид 1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазолиния (12 мг,0,028 ммоля), Pd2dba3 (12 мг, 0,013 ммоля), соединение (II) (56 мг, 0,143 ммоля) и NaOTpeтBu (20 мг, 0,21 ммоля). Смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп.ТСХ, используя 5% метанола в дихлорметилене, с получением 23 мг 6-диметиламино-2-{3-[5-(5- этоксиметилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметилфенил}-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (31% выход).

Пример 221

Раствор 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиридин-2-она (200 мг, 0,75 ммоля) в 4 мл диоксана помещали в колбу для микроволнового излучения, заполненную аргоном. К этому раствору добавляли ксантфос (13 мг, 0,022 ммоля), Pd2dba3 (16,8 мг, 18,3 ммоля), 5-метилизоксазол-3-иламин (73,6 мг, 0,75 ммоля) и феноксид натрия (127,6 мг, 1,1 ммоля). Колбу закрывали и нагревали при 150°С, используя микроволновое излучение. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали этилацетатом. Полученную смесь отфильтровывали, получая 100 мг (47% выход) 5-бром-1-метил-3-(5-метилизоксазол-3-иламино)-1Н-пиридин-2-она, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

2-[3-(5-Амино-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-гидроксиметилфенил]-6-диметиламино-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (40 мг, 0,095 ммоля) помещали в смесь 1,5 мл диоксана и 0,5 мл этанола. К этой смеси добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-иловый эфир цианоуксусной кислоты, сначала 1 эквивалент (17,4 мг, 0,095 ммоля), и затем в течение 3 суток еще 5 эквивалентов этого реагента с 2-4 часовыми интервалами. В это время реакционную смесь нагревали при 50-60°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали преп. ТСХ с помощью 5% метанола в дихлорметилене с получением 12 мг (26% выход) 2-циано-N-{5-[3-(6-диметиламино-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}ацетамида.

Пример 223

К раствору 2-бром-5-гидроксипиридина (1,0 г, 5,75 ммоля) и имидазола (0,59 г, 8,63 ммоля) в 50 мл сухого дихлорметана добавляли трет-бутилхлордиметилсилан. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь промывали 2×50 мл порциями воды, сушили Mg2SO4 и концентрировали на гранулированном силикагеле. Смесь очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле с помощью 1:1 этилацетат/гексан с получением прозрачного желтого масла (1,1 г, 3,8 ммоля).

Пример 224

Объединяли в закрытой колбе 3-амино-5-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (0,38 г, 1,9 ммоля), 2-бром-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пиридин (0,54 г, 1,9 ммоля) и Cs2СО3 (0,85 г, 2,6 ммоля) в 5 мл сухого 1,4-диоксана. Через смесь пропускали аргон в течение 10 минут. К суспензии добавляли Pd2(dba)3 (0,12 г, 0,13 ммоля) и ксантфос (0,15 г, 0,26 ммоля). Сосуд закрывали, и нагревали в течение ночи при 85°С. Охлажденную смесь отфильтровывали через целит, концентрировали и очищали на препаративной пластине с помощью 1:1 этилацетат/гексан с получением 0,46 г (1,1 ммоля) целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 225

К раствору 5-бром-3-(5-гидроксипиридин-2-иламино)-1 -метил-1 Н-пиридин-2-она в 35 мл сухого ТГФ добавляли 1М TBAF в ТГФ (2,59 мл, 2,59 ммоля) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и гасили 10 мл воды. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом, сушили Mg2SO4 и концентрировали с получением 0,78 г белого твердого вещества целевого фенола.

Пример 226

В 4 мл сухого ДМФА объединяли 5-бром-3-(5-гидроксипиридин-2-иламино)-1-метил-1Н-пиридин-2-он (0,1 г, 0,34 ммоля), 2-бромацетамид (0,05 г, 0,37 ммоля) и К2СО3 (0,09 г, 0,68 ммоля) при КТ. Суспензию перемешивали в течение двух часов при 60°С и в течение ночи при КТ. Смесь разделяли между этилацетатом и водой, сушили Mg2SO4 и концентрировали с получением 0,08 г целевого продукта в виде темно-зеленого твердого вещества.

Пример 227

Объединяли в закрытой колбе 5-бром-3-(5-гидроксипиридин-2-иламино)-1-метил-1Н-пиридин-2-он (0,1 г, 0,34 ммоля), (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,155 г, 0,34 ммоля) и К2СО3 (0,09 г, 0,68 ммоля) в 3 мл сухого ДМФА. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, сушили Mg2SO4, концентрировали и очищали на препаративной пластине с помощью смеси 3:1 этилацетат/гексан. Целевой защищенный спирт получали в виде воскообразного твердого вещества (45 мг, 0,1 ммоля).

Пример 228

К раствору TBS-защищенного спирта (80 мг, 0,13 ммоля) в 1,5 мл смеси 1:2 метиленхлорид/метанол добавляли 3 капли концентрированной HCl. Раствор перемешивали в закрытом сосуде в течение трех часов при КТ. Реакционную смесь нейтрализовали 6 эквивалентами Мр-карбонатной смолы и отфильтровывали, концентрировали и очищали на препаративной пластине с 5% метанола в метиленхлориде с получением 13 мг целевого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества.

Пример 229

Закрывали в колбу 2-бром-6-йодпиридин-3-ол (6,0 г, 20 ммолей), 2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (5,3 г, 22 ммоля) и К2СО3 (5,6 г, 40 ммолей) в 10 мл сухого ДМФА. Гетерогенную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. К перемешиваемой реакционной смеси добавляли порцию 200 мл воды. Получался белый осадок, его отфильтровывали в вакууме, промывали несколькими небольшими порциями воды и сушили в вакуумной печи при 60°С с получением 8,62 г (18,9 ммоля) светло-розового твердого вещества.

Пример 230

В 4 мл сухого ДМФА суспендировали 86 мг (3,4 ммоля) NaH (95% в минеральном масле) при КТ. К этой суспензии добавляли 2-метоксиэтанол (0,37 г, 4,9 ммоля), и смесь перемешивали в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли раствор 2-бром-3-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этокси]-6-йодпиридина (1,5 г, 3,3 ммоля) в 2,5 мл сухого ДМФА, и объединенные суспензии нагревали при 100°С в течение двух часов, и охлаждали до КТ в течение ночи. Реакцию гасили 100 мл воды и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический материал концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с помощью градиента 10-20% этилацетат/гексан. Целевой продукт выделяли в виде прозрачного масла (0,47 г, 1,04 ммоля).

Пример 231

Объединяли в закрывающейся колбе 3-амино-5-бром-1-метил-1H-пиридин-2-он (0,18 г, 0,86 ммоля), трет-бутил-{2-[4-йод-2-(2-метоксиэтокси)фенокси]этокси}диметилсилан (0,47 г, 1,04 ммоля) и Cs2СО3 (0,42 г, 1,3 ммоля) в 10 мл сухого 1,4-диоксана. Через смесь пропускали аргон в течение 10 минут. Добавляли к этой смеси Pd(OAc)2 (19 мг, 0,09 ммоля) и ксантфос (10 мг, 0,17 ммоля). Реакционную смесь закрывали и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Материал отфильтровывали через целит, сухим наносили на гранулы силикагеля, и хроматографировали градиентом 30-75% этилацетат/гексан с получением 0,19 г (0,35 ммоля) целевого продукта.

Пример 232

Объединяли в круглодонной колбе объемом 25 мл бромпиридин (0,18 г, 0,35 ммоля), боронат (0,14 г, 0,29 ммоля) и Cs2СО3 (0,24 г, 0,73 ммоля) в 3 мл 1,4-диоксана и 0,75 мл воды. Аргон пропускали через перемешиваемый раствор в течение десяти минут. К этому раствору добавляли PdCl2(dppf) (12 мг, 0,015 ммоля), и реакционную смесь нагревали в течение 3 часов при 100°С.

Охлажденную смесь разбавляли 2 мл метанола, и добавляли 0,75 мл 1 М NaOH. Смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов, затем обрабатывали водой и СHCl2. Сырой концентрированный материал разбавляли 2 мл сухого ТГФ, и по каплям добавляли 1 М раствор TBAF в ТГФ (0,15 мл, 0,15 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Добавляли порцию 10 мл воды для того, чтобы погасить реакцию, затем обрабатывали водным СHCl3. Материал очищали на препаративной пластине с помощью 5% метанол/метиленхлорид с получением 13,1 мг (0,02 ммоля) целевого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества.

Пример 233

Смесь 5-бром-2-нитропиридина (1,0 г, 4,93 ммоля), пирролидин-2-она (0,42 г, 4,93 ммоля) и Cs2CO3 (2,25 г, 6,9 ммоля) в 15 мл сухого толуола перемешивали в течение 10 минут, пропуская аргон. К перемешиваемой суспензии добавляли Pd2(dba)3 (0,81 г, 0,2 ммоля) и Binap (0,25 г, 0,4 ммоля). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Охлажденную смесь отфильтровывали через целит, концентрировали и сухой наносили на гранулированный силикагель. Реакционную смесь очищали ускоренной хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 80% этилацетат/гексан с получением целевого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (0,821 г, 3,9 ммоля).

Пример 234

В сухую колбу, наполненную аргоном, добавляли Pd/C. Катализатор осторожно смачивали 10 мл сухого метанола. 1-(6-Метилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он (0,82 г, 4,0 ммоля) разбавляли 10 мл сухого дихлорметана и 20 мл сухого метанола, и добавляли к суспензии катализатора. Последовательно через реакционную смесь пропускали три баллона Н2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 4 часов при КТ. Суспензию отфильтровывали через Solka-Floc® и промывали метанолом и этилацетатом. Концентрирование фильтрата приводило к получению белого твердого вещества целевого аминопиридина (0,69 г, 3,9 ммоля).

Пример 235

Объединяли в закрывающейся колбе 3,5-дибром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (0,17 г, 0,94 ммоля), 1-(6-аминопиридин-3-ил)пирролидин-2-он (0,25 г, 0,94 ммоля) и Cs2СО3 (0,43 г, 1,3 ммоля) в 5 мл сухого 1,4-диоксана. Через смесь пропускали аргон в течение 10 минут. К суспензии добавляли Pd2(dba)3 (0,06 г, 0,07 ммоля) и ксантфос (0,08 г, 0,13 ммоля). Сосуд закрывали и нагревали в течение ночи при 80°С. Охлажденную смесь отфильтровывали через целит, концентрировали и очищали на препаративной пластине с помощью 2% МеОН/ДХМ с получением 0,08 г (0,2 ммоля) светло-зеленого твердого вещества.

Пример 236. 4-трет-Бутил-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамид

30,95 г (347 ммолей) 2-амино-2-метил-1-пропанола взвешивали в колбе Эрленмейера объемом 500 мл, оснащенной механической мешалкой и септой. Добавляли 200 мл СН2Сl2. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. Перемешивали раствор в бане лед/вода. Добавляли по каплям 34 мл (174 ммоля) 4-трет-бутилбензоил хлорида в течение 30 мин. Получался белый осадок. Перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли твердые вещества фильтрацией и промывали CH2Cl2. Удаляли растворитель из фильтрата на роторном испарителе, и сушили при 60°С/4 торр с получением 45,79 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого смолистого вещества. MS (ESI) 248 (М-H)-.

Пример 237. 2-(4-трет-Бутилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол

Весь 4-трет-бутил-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)бензамид, полученный выше (174 ммоля), загружали в круглодонную колбу объемом 500 мл, оснащенную механической мешалкой и септой. Устанавливали и поддерживали атмосферу азота. Добавляли по каплям 50 мл (685 ммолей) тионилхлорида в течение 20 мин. Нагревали колбу тепловой пушкой для растворения некоторого количества смолы и инициирования начала реакции. Реакционная смесь затвердевала. Нагревали колбу тепловой пушкой для растворения всего твердого вещества. Охлаждали до КТ. Выливали реакционный раствор тонким потоком в 500 мл перемешиваемого Et2O. Образовывался белый осадок. Собирали осадок фильтрацией и промывали Et2O. Растворяли собранное твердое вещество в 300 мл воды и нейтрализовали 25% NaOH. Экстрагировали желтый водный раствор 2×200 мл Et2O. Промывали желтые экстракты 200 насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4, и удаляли растворитель на роторном испарителе с получением 28,50 г указанного в заголовке соединения в виде воскообразного белого твердого вещества. MS (ESI) 232 (М+Н)+.

Пример 238. 5-трет-Бутил-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бензальдегид

Сушили в печи 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, оснащали термометром, механической мешалкой, септой и насадкой для ввода азота. Добавляли 8,02 г (34,7 ммоля) 2-(4-трет-бутилфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазола. Устанавливали и поддерживали атмосферу N2. Добавляли 100 мл безводного ТГФ. Охлаждали прозрачный раствор до -78°С. Перемешивали быстро и по каплям добавляли 17 мл (43 ммоля) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане в течение 10 минут. Перемешивали прозрачный янтарный раствор при -20°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась красно-янтарной и мутной. Охлаждали смесь до -78°С. Перемешивали быстро и по каплям добавляли 12 мл ДМФА с такой скоростью, чтобы поддержать температуру ниже -60°С. Перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Перемешивали при -20°С в течение 1 ч. Перемешивали при КТ в течение 1 ч. Гасили 100 мл 0,5 М водного раствора KHSO4. Водная фаза все еще оставалась сильно щелочной. Добавляли еще 1,0 М KHSO4 до значения рН~2. Разбавляли двухфазный раствор 300 мл Et2O. Отделяли фазы, и экстрагировали водную фазу 100 мл Et2O. Промывали объединенные органические фазы 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушили К2СО3. Отфильтровывали через 120 г силикагеля, и промывали с помощью 300 мл Et2O для удаления основных примесей. Удаляли растворитель на роторном испарителе с получением 8,18 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачной желтой жидкости. MS (ESI) 260 (М+Н)+.

Пример 239. 2-(4-трет-Бутил-2-1,3-диоксинан-2-илфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол

8,10 г (31,2 ммоля) 5-трет-бутил-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)бензальдегида взвешивали в круглодонной колбе объемом 500 мл, оснащенной механической мешалкой и ловушкой Дина-Старка. Добавляли 300 мл бензола, и перемешивали с получением прозрачного желтого раствора. Добавляли 383 мг (1,52 ммоля) n-толуолсульфоната пиридиния. Добавляли 11,3 мл (156 ммолей) 1,3-пропандиола. Нагревали раствор при кипении с обратным холодильником в течение 17 ч. Охлаждали до КТ. Промывали реакционную смесь 200 мл 50% насыщенным водным раствором NaHCO3, 200 мл воды и 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили MgSO4, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Очищали ускоренной хроматографией на силикагеле, используя изократное элюирование 10% EtOAc/CH2Cl2 с получением 4,93 г указанного в заголовке соединения в виде прозрачного желтого смолистого вещества. MS (ESI) 318 (М+Н).

Пример 240. 2-(4-трет-Бутил-2-1,3-диоксинан-2-ил-6-фторфенил ' )-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол

Круглодонную колбу объемом 200 мл, содержащую 4,92 г (15,5 ммоля) высушенного в вакууме- 2-(4-трет-бутил-2-1,3-диоксинан-2-илфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазола, оснащали механической мешалкой, септой и насадкой для ввода азота. Устанавливали и поддерживали атмосферу N2. Добавляли 100 мл безводного ТГФ. Охлаждали раствор до -78°С. Перемешивали быстро и добавляли 7,5 мл (19 ммолей) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в течение 5 минут. Перемешивали прозрачный желтый раствор при -17°С в течение 3 ч. Раствор становился насыщенным красно-оранжевым. Охлаждали раствор до -78°С.Перемешивали быстро и добавляли 5,89 г (18,7 ммоля) N-фторбензолсульфонимида, растворенного в 30 мл безводного ТГФ, по каплям в течение 10 мин. Перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 5 мин. Перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Перемешивали при КТ в течение 1 ч. Выливали реакционную смесь в 150 мл 50% насыщенного водного NH4Cl и 300 мл Et2O. Отделяли фазы, и промывали органическую фазу 150 мл воды и 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили Na2SO4 и удаляли растворитель на роторном испарителе. Очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя изократное элюирование 25% EtOAc/CH2Cl2. Перекристаллизовывали выделенный продукт из гексана с получением 1,88 г указанного в заголовке соединения в виде светло-янтарных кристаллов. MS (ESI) 336 (М+Н)+.

Пример 241. 5-трет-Бутил-7-фтор-3-гидрокси-3H-изобензофуран-1-он

1,8 г (5,4 ммоля) 2-(4-трет-бутил-2-1,3-диоксинан-2-ил-6-фторфенил)-4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол взвешивали в круглодонной колбе объемом 200 мл, оснащенной механической мешалкой и обратным холодильником. Добавляли 75 мл этанола, и перемешивали с получением прозрачного раствора. Добавляли 50 мл 50% водного раствора серной кислоты. Перемешивали при кипении в течение 18 ч. Выливали реакционную смесь в 400 мл воды. Экстрагировали водную смесь 2×200 мл CH2Cl2. Объединяли органические экстракты и промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушили Na2SO4 и удаляли растворитель на роторном испарителе. Сушили в высоком вакууме с получением 1,29 г указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. MS (ESI) 223 (М-Н)-.

Пример 242. 6-трет-Бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-он

1,2 г (5,4 ммоля) 5-трет-бутил-7-фтор-3-гидрокси-3Н-изобензофуран-1-она взвешивали в круглодонной колбе объемом 25 мл, оснащенной механической мешалкой, обратным холодильником и насадкой для ввода азота. Добавляли 7,5 мл (100 ммолей) гидразинмоногидрата. Добавляли 10 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение ночи. Выливали реакционную смесь в 100 мл перемешиваемой воды. Экстрагировали водную смесь 2×50 мл CH2Cl2. Сушили объединенные экстракты Na2SO4, и удаляли растворитель на роторном испарителе. Очищали ускоренной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюирования 0 ->100% EtOAc/CH2Cl2 с получением 898 мг указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. MS (ESI) 221 (М+Н)+.

Пример 243. 2-Бром-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)бензальдегид

1518 мг (5,75 ммоля) 2,6-дибромбензальдегида, 506 мг (2,30 ммоля) 6-трет-бутил-8-фтор-2H-фталазин-1-она, 1499 мг (4,60 ммоля) карбоната цезия, 42 мг (0,22 ммоля) йодида меди (I) и 115 мг (0,479 ммоля) 4,7-диметокси-1,10-фенантролина взвешивали в реакционной колбе объемом 20 мл, оснащенной механической мешалкой и септой. Добавляли 8 мл безводного диоксана. Насыщали реакционную смесь азотом в течение 15 мин. Перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Разделяли реакционную смесь между 25 мл 10% MeOH/CH2Cl2 и 25 мл воды. Отделяли фазы, и экстрагировали водную фазу 25 мл 10% MeOH/CH2Cl2. Отфильтровывали для разрушения стабильной эмульсии. Объединенные органические экстракты промывали 75 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили MgSO4, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Очищали ускоренной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюирования 0→40% EtOAc/гексан с получением 406 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS (ESI) дублет 403, 405 (М+H)+.

Пример 244. 2-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензальдегид

88 мг (0,20 ммоля) 1-метил-3-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиридин-2-она и 81 мг (0,20 ммоля) 2-бром-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)бензальдегида взвешивали в реакционной колбе объемом 4 мл, оснащенной механической мешалкой и септой. Добавляли 2 мл диоксана. Добавляли 222 мкл 0,88 мг/мкл раствора карбоната цезия в воде. Добавляли 7,8 мг (0,0096 ммоля) комплекса хлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном 1:1. Реакционную смесь барботировали азотом в течение 5 мин. Закрывали колбу крышкой и перемешивали при 100°С в течение 60 мин. Выливали реакционную смесь в 10 мл CH2Cl2 и 10 мл воды. Отделяли фазы, и экстрагировали водную фазу 5 мл CH2Cl2. Объединяли органические экстракты, сушили Na2SO4 и удаляли растворитель на роторном испарителе. Очищали ускоренной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюирования от 100% гексана до 100% 5:6:1 гексан:СН2Сl2:2-PrOH. Перекристаллизовывали продукт из 2-PrOH. Сушили в высоком вакууме при 120°С в течение ночи с получением 77 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI) 637 (М+H)+.

Пример 245. 6-трет-Бутил-8-фтор-2-( ' 2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}фенил)-2H-фталазин-1-он

69 мг 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}бензальдегида взвешивали в реакционной колбе объемом 20 мл, оснащенной механической мешалкой и крышкой. Добавляли 2 мл CH2Cl2 и 2 мл МеОН, и перемешивали с получением прозрачного янтарного раствора. Добавляли 14 мг боргидрида натрия. Перемешивали при КТ в течение 3 ч. Гасили 5 мл насыщенного водного раствора NI-LtCl. Разделяли фазы, и экстрагировали водную фазу 2 х 2 мл CH2Cl2. Промывали объединенные органические фазы 5 мл насыщенного водного NaHCO3. Сушили Na2SO3 и удаляли растворитель на роторном испарителе. Кристаллизовали остаток из изопропилацетата с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI) 639 (М+Н)+.

Пример 246. 1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-хлорпропан-1-он

Раствор 4-бром-2-фторбензоилхлорида (26,79 г, 113 ммоля) в дихлорэтане добавляли к перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (15 г, 113 ммоля) в дихлорэтане при КТ. Суспензия становилась темным раствором после добавления хлорангидрида кислоты. Температуру поддерживали с помощью ледяной бани. Газообразный этилен пропускали через реакционную смесь в течение 3 часов до исчезновения хлорангидрида кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили 4 М раствором хлористоводородной кислоты (34 мл, 134 ммоля). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и отфильтровывали. После концентрирования при пониженном давлении получали сырой 1-(4-бром-2-фторфенил)-3-хлорпропан-1 он (27,45 г, 103 ммоля), который использовали на следующей стадии.

Пример 247. 5-Бром-7-фториндан-1-он

1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-хлорпропан-1-он (27,45 г, 103 ммоля) добавляли к суспензии хлорида алюминия (164 г, 1,23 моля) и хлорида натрия (43,19 г, 0,739 моля) при 130°С. Смесь перемешивали с помощью механической мешалки и нагревали при 180°С в течение 6 часов. Всю смесь гасили льдом и концентрированным раствором хлористоводородной кислоты (122 мл, 1,24 моля). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и отфильтровывали. После концентрирования при пониженном давлении, очистка хроматографией на силикагеле приводила к получению 5-бром-7-фториндан-1-она (5 г, 21,8 ммоля).

Пример 248. 6-Бром-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он

5-Бром-7-фториндан-1-он (2,07 г, 90,7 ммоля) растворяли в 15 мл дихлорметана, и охлаждали до 0°С. Добавляли метансульфоновую кислоту (10,6 мл, 163 ммоля). После этого к раствору очень медленно добавляли азид натрия (1,18 г, 18,14 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С. К смеси медленно добавляли 40 мл 20% раствора гидроксида натрия при 0°С. После добавления реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и отфильтровывали. После концентрирования при пониженном давлении получали 5-бром-7-фториндан-1-он (2 г, 81,95 ммоля). MS (ESI) 244,0 (М+Н)+.

Пример 249. 6-Циклопропил-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-он (I)

К смеси 6-бром-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (1,6 г, 6,5 ммоля), трициклогексилфосфина (0,182 г, 0,65 ммоля) и Pd(OAc)2 (0,072 г, 0,032 ммоля) в 15 мл толуола, помещенной в атмосфере аргона в колбу для повышенного давления, добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,12 г, 13 ммоля), фосфат калия (6,9 г, 32,5 ммоля) и 1,5 мл воды. Колбу закрывали, и смесь нагревали при перемешивании в течение 4 часов при 100°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (этилацетат), получая 0,93 г (71,5% выход) соединения I.

Пример 250. 6-Циклопропил-8-фтор-2Н-изохинолин-1-он (II)

К раствору соединения I (0,272 г, 1,32 ммоля) в 8 мл диоксана, помещенному в колбу для повышенного давления, добавляли в атмосфере аргона DDQ (0,301 г, 1,32 ммоля). Колбу закрывали, и смесь нагревали при 100°С в течение 18 часов при перемешивании. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и органическую фазу промывали IN раствором NaOH и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией (от 75% этилацетат/гексан до 100% этилацетата) с получением 90 мг (33% выход) соединения II.

Пример 251. 2-Хлор-6-(6-циклопропил-8-фтор-1-оксо-1Н-изохинолин-2-ил)бензальдегид (III)

К раствору соединения II (0,285 г, 1,4 ммоля) в 6 мл диоксана в колбе для повышенного давления добавляли в атмосфере аргона 2-бром-6-хлорбензальдегид (1,2 г, 5,6 ммоля), карбонат цезия (0,912 г, 2,8 ммоля) и йодид меди (0,053 г, 0,28 ммоля). Колбу закрывали, и смесь нагревали при 100°С при перемешивании в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (30% этилацетат/гексан) с получением 0,260 г (54% выход) соединения III.

Пример 252. 2-(3-Хлор-2-гидроксиметилфенил)-6-циклопропил-8-фтор-2Н-изохинолин-1-он (IV)

К суспензии соединения III (0,26 г, 0,76 ммоля) в 15 мл сухого ТГФ, которую охлаждали до 0°С в ледяной бане, добавляли раствор супергидрида 1М (1,5 мл, 1,5 ммоля) в ТГФ. После перемешивания в течение 0,5 часа при 0°С, реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония, и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением 0,25 г (96% выход) соединения IV, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 253. 6-Циклопропил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2Н-изохинолин-1-он (V)

К смеси соединения IV (0,2 г, 0,58 ммоля), XPhos (0,027 г, 0,058) и Pd(dba)2 (0,016 г, 0,029 ммоля) в 4 мл н-бутанола, помещенной в колбу для повышенного давления, в атмосфере аргона добавляли соединение А (0,255 г, 0,58 ммоля), фосфат калия (0,246 г, 1,18 ммоля) и 1 мл воды. Колбу закрывали, и смесь нагревали при 100°С при перемешивании в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали дважды ускоренной хроматографией (5% метанола, 0,5% конц. водный раствор NH4OH в дихлорметане) с получением 0,1 г (27% выход) соединения V. Этот материал растворяли в горячей смеси 14 мл изопропилацетата и 8 мл дихлорметана. После охлаждения до 0°С полученную суспензию отфильтровывали с получением 0,070 г кристаллического соединения V.

Пример 254. N-{1-[6-(5-Бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-1-метилэтил}-2-хлорацетамид

5-Бром-3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-1Н-пиридин-2-он (4,7 г, 13,9 ммоля) суспендировали в хлорацетонитриле (28 мл). К суспензии добавляли уксусную кислоту (2,4 мл) при комнатной температуре, и охлаждали до 0°С. К охлажденной суспензии медленно добавляли серную кислоту, концентрированный раствор (2,4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ, затем выливали в лед. Добавляли этилацетат. Медленно добавляли бикарбонат натрия для нейтрализации кислотной смеси. Белый осадок собирали с получением N-{1-[6-(5-бром-l-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-1-метилэтил}-2-хлорацетамида (4 г, 70%) в виде беловатого твердого вещества. MS (H+)=415,0.

Пример 255. 3-[5-(1-Амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-5-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-он

N-{1-[6-(5-Бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил]-1-метилэтил}-2-хлорацетамид (2,97 г, 7,2 ммоля) и тиомочевину (0,655 г, 8,6 ммоля) суспендировали в смеси этанола (35 мл)/уксусной кислоты (8 мл), и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. Добавляли воду, и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли бикарбонат натрия (рН=8), и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали с получением 3-[5-(1-амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-5-бром-1 -метил-1 Н-пиридин-2-она (2,2 г, 91%) в виде желтого твердого вещества. MS (H+)=339,0.

Пример 256. 2-{5-[5-(1-Амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты

3-[5-(1-Амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-5-бром-1-метил-1Н-пиридин-2-он (160 мг, 0,474 ммоля), 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (235 мг, 0,474 ммоля), X-phos (34 мг, 0,0712 ммоля), фосфат калия (252 мг, 1,186 ммоля) растворяли в диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (41 мг, 0,0712 ммоля), и нагревали при микроволновом излучении при 125°С в течение 30 мин. Реакционную смесь отфильтровывали, промывали диоксаном, частично концентрировали и сухим наносили на колонку с 24 г SiOH. Очистка хроматографией с помощью 0-10% МеОН (содержала 1% NH4OH) в ДХМ в течение 30 мин приводила к получению 2-{5-[5-(1-амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензилового эфира уксусной кислоты (159 мг, 54%) в виде желтого твердого вещества. MS (H+) 625,2.

Пример 257. 2-(3-{5-[5-(1-Амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-трет-бутил-8-фтор-2Н-фталазин-1-он

2-{5-[5-(1-Амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-6-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил)бензиловый эфир уксусной кислоты (159 мг, 0,0255 ммоля) растворяли в диоксане (3 мл). Добавляли 2 М раствор моногидрата гидроксида лития (0,76 мл, 1,53 ммоля), и перемешивали в течение 3 ч при КТ. Добавляли МеОН, и смесь очищали хроматографией. Выделенный продукт сушили в высоком вакууме при 50°С с получением 2-(3-{5-[5-(1-амино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-6-трет-бутил-8-фтор-2Н-фталазин-1-она (101 мг, 68%) в виде беловатого кристаллического продукта. MS (H+)=583,3.

Пример 258. N-(2-(6-(5-Бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ил)ацетамид

5-Бром-3-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-1Н-пиридин-2-он (180 мг, 0,532 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Уксусную кислоту (0,5 мл) добавляли при КТ, и затем охлаждали до 0°С. К охлажденному раствору медленно добавляли серную кислоту, концентрированный раствор (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться при КТ после добавления, и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в лед, и добавляли этилацетат. Медленно добавляли бикарбонат натрия для нейтрализации кислотной смеси, и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Смесь отфильтровывали и концентрировали. Сырой материал очищали на колонке с 24 г силикагеля с помощью 0-10% МеОН в EtOAc 1:1 гексан, с получением N-(2-(6-(5-бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ил)ацетамида (69 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества. MS (H+)=379,0.

Пример 259. 5-Бром-3-[5-(1-этиламино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино1-1 -метил-1Н-пиридин-2-он

N-(2-(6-(5-Бром-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)пиридин-3-ил)пропан-2-ил)ацетамид (417 мг, 1,1 ммоля) растворяли в ТГФ (40 мл). Этот раствор кипятили с обратным холодильником, и к кипящей смеси медленно добавляли комплекс 10 М борандиметилсульфида (165 мкл, 1,65 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем добавляли 0,5 мл 6 М раствора хлористоводородной кислоты, и после перемешивания при кипении с обратным холодильником в течение 5 мин смесь охлаждали до КТ. Затем добавляли 3 М раствор гидроксида натрия, затем воду, и материал экстрагировали этилацетатом. Смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с помощью 0-10% МеОН в ДХМ с получением 5-бром-3-[5-(1-этиламино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1 -метил- 1Н-пиридин-2-она (73 мг, 18%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,14 (t,.7-7,18 Гц, 3Н) 1,70 (s, 6Н) 2,67 (m, 2Н) 3,52 (s, 3Н) 7,44 (d, J=9,06 Гц, 1Н) 7,58 (d, J=2,27 Гц, 1Н) 7,86 (dd, J=8,69, 2,64 Гц, 1Н) 8,45 (d, J=2,64 Гц, 1Н) 8,73 (d, J=2,64 Гц, 1Н) 8,76-8,88 (m, 1Н) 8,99 (s, 1H).

Пример 260. 6-трет-Бутил-2-(3-{5-[5-(1-этиламино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2Н-фталазин-1-он

В колбу для микроволнового излучения объемом 2 мл добавляли 5-бром-3-(5-(2-(этиламино)пропан-2-ил)пиридин-2-иламино)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (70 мг, 192 мкмоля) и 2-(6-трет-бутил-8-фтор-1-оксофталазин-2(1Н)-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилацетат (123 мг, 249 мкмолей), X-PHOS (13,7 мг, 28,7 мкмоля) и триосновный фосфат калия (102 мг, 39,7 мкл, 479 мкмолей). Смесь растворяли в диоксане (2 мл), ДМФА (2 мл) и воде (1,00 мл). Затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (16,5 мг, 28,7 мкмолей). Колбу закрывали и нагревали при микроволновом излучении при 120°С в течение 45 мин, затем отфильтровывали, промывали диоксаном и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией (силикагель, 24 г, от 0% до 10% МеОН в ДХМ с получением 70 мг защищенного промежуточного соединения). Это промежуточное соединение обрабатывали диоксаном (2 мл) и 0,5 мл 3 М раствора NaOH, и перемешивали при КТ в течение 9 ч, и затем наносили на колонку с 24 г силикагеля и очищали ускоренной хроматографией (силикагель, 12 г, от 0% до 10% МеОН (содержит NH40H) в смеси Hex 1:1 EtOAc) с получением 6-трет-бутил-2-(3-{5-[5-(1-этиламино-1-метилэтил)пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2Н-фталазин-1-она (29 мг, 24%) в виде светло-зеленого кристаллического продукта. MS (H+)=611,2, tпл=195-200°С. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ppm 1,05 (t, J=7,07 Гц, 3Н) 1,43 (s, 9Н) 1,46 (s, 3 Н) 2,38 (d, J=7,07 Гц, 2Н) 3,71 (s, 3Н) 3,73-3,80 (m, 1Н) 4,42 (d, J=5,56 Гц, 2 Н) 6,82 (d,.7-8,59 Гц, 1 Н) 7,36 (dd, J=6,06, 3,03 Гц, 1Н) 7,39 (d, J=2,53 Гц, 1Н) 7,50-7,58 (m, 4Н) 7,60-7,68 (m, 1Н) 7,90 (s, 1H) 8,26 (d, J=2,02 Гц, 1H) 8,29 (d, J=2,53 Гц, 1H) 8,71 (d, J=2,02 Гц, 1H).

Анализ на ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk)

Анализ основан на захвате радиоактивного Р фосфорилированного продукта фильтрацией. Взаимодействия Btk, биотинилированного SHz пептидного субстрата (гомология Src) и АТФ приводят к фосфорилированию пептидного субстрата. Биотинилированный продукт связывается с сефарозными гранулами стрептавидина. Все связавшиеся радиоактивно меченые субстраты определяли сцинтилляционным счетчиком.

Анализируемые планшеты представляли собой 96-луночные полипропиленовые (Greiner) и 96-луночные с 1,2 мкм гидрофильным PVDF фильтровальные планшеты (Millipore). Записанные концентрации являлись конечными концентрациями анализов: 10-100 мкМ соединений в ДМСО (Burdick and Jackson), 5-10 нМ фермента Btk (His-меченый, полноцепочечный), 30 мкМ пептидного субстрата (BnoTHH-Aca-AAAEEIYGEI-NHz), 100 мкМ АТФ (Sigma), 8 мМ имидазола (Sigma, pH 7,2), 8 мМ глицерин-2-фосфата (Sigma), 200 мкМ EGTA (Roche Diagnostics), 1 мМ MnClz (Sigma), 20 мМ MgCl2 (Sigma), 0,1 мг/мл БСА (Sigma), 2 мМ DTT (Sigma), 1 мкСi33P АТФ (Amersham), 20% сефарозных гранул стрептавидина (Amersham), 50 мМ EDTA (Gibco), 2 M Nad (Gibco), 2 M Nad вес./ 1% фосфорной кислоты (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).

Определения IC50 рассчитывали из 10 точек данных для соединения, используя данные, полученные в стандартном анализаторе 96-леночных планшет. Одно контрольное соединение и семь неизвестных ингибиторов тестировали для каждой планшеты, и каждую планшету анализировали дважды. Обычно, соединения разбавляли на половину-log, начиная с 100 мкМ и заканчивая при 3 нМ. Контрольным соединением являлся стауроспорин. Фон рассчитывали в отсутствие пептидного субстрата. Общую активность определяли в присутствии пептидного субстрата. Следующую методику использовали для определения ингибирования Btk.

1) Получение образца: Тестируемые соединения разбавляли с возрастанием на половину-log буфером для анализа (имидазол, глицерин-2-фосфат, EGTA, MnCl2, MgCl2, БСА).

2) Получение гранул:

а) Гранулы промывали центрифугированием при 500 g

б) Восстанавливали гранулы с помощью PBS и EDTA с получением 20% суспензии гранул.

3) Предварительно инкубировали реакционную смесь без субстрата (буфер для анализа, DTT, АТФ, Р АТФ) и смешивали с субстратом (буфер для анализа, DTT, АТФ, 33Р АТФ, пептидный субстрат) при 30°С в течение 15 мин.

4) Для начала анализа предварительно инкубировали 10 мкм Btk в ферментативном буфере (имидазол, глицерин-2-фосфат, БСА) и 10 мкл тестируемых соединений в течение 10 мин при КТ.

5) Добавляли 30 мкл реакционной смеси без или с субстратом к Btk и соединениям.

6) Инкубировали 50 мкл общей смеси для анализа в течение 30 мин при 30°С.

7) Переносили 40 мкл смеси для анализа в 150 мкл суспензии гранул на фильтровальную планшету для остановки реакции.

8) Промывали фильтровальную планшету через 30 мин следующими стадиями:

а. 3×250 мкл NaCl

б. 3×250 мкл NaCl, содержащего 1% фосфорной кислоты

в. 1×250 мкл Н2O

9) Сушили планшету в течение 1 ч при 65°С или в течение ночи при КТ

10) Добавляли 50 мкл microscint-20 и определяли 33Р ед. в минуту на сцинтилляционном счетчике.

Рассчитывали процентную активность из ряда данных ед. в минуту:

Процентная активность=(образец-bkg)/(общая активность - bkg)×100

Рассчитывали значение IС50 из процентной активности, используя одностороннюю дозозависимую сигмоидальную модель:

у=А+((В-А)/(1+((х/С)D))))

х=конц. соед., у=% активности, А=мин, В=max, С=IС50, D=1 (наклон)

Ингибирование В-клеточной активации на цельной крови, измеренное с помощью экспрессии CD69

Методику для определения способности ингибиторов Btk подавлять В-клеточную опосредованную рецептором активацию В-клеток на крови человека осуществляли следующим образом.

Цельную кровь человека (HWB) получали от здоровых волонтеров, со следующими ограничениями: 24 ч не принимали лекарственные препараты, не курящие. Кровь собирали из вены в пробирки Vacutainer, антикоагулированные гепарином натрия. Тестируемые соединения разбавляли в десять раз от целевой исходной концентрации лекарственного препарата в PBS (20х), затем трехкратно серийными разбавлениями в 10% ДМСО в PBS для получения девяти точек дозозависимой кривой. Добавляли 5,5 мкл каждого разбавления соединения дважды в 96-луночную планшету с V-образным дном объемом 2 мл (Analytical Sales and Services, #59623-23); добавляли 5,5 мкл 10% ДМСО в PBS для контроля и нестимулированные лунки. Добавляли HWB (100 мкл) в каждую лунку, и после смешения планшеты инкубировали при 37°С, 5% СО2, 100% влажности, в течение 30 минут. Добавляли F(ab')2 анти-человеческий IgM козы (Southern Biotech, #2022-14) (10 мкл раствора 500 мкг/мл, 50 мкг/мл конечная концентрация) в каждую лунку (за исключением нестимулируемых лунок) при перемешивании, и планшеты инкубировали еще в течение 20 часов.

В конце 20-часового инкубирования образцы инкубировали с флуоресцентными-пробой-мечеными антителами (15 мкл РЕ анти-человеческие CD20 мыши, BD Pharmingen, #555623, и/или 20 мкл АРС анти-человеческие CD69 мыши, BD Pharmingen #555533) в течение 30 минут, при 37°С, 5% СО2, 100% влажность. Включали индуцированный контроль, неокрашивание и отдельное окрашивание для сравнительных экспериментов и начальные установки напряжения. Образцы затем подвергали лизису с помощью 1 мл IX буфера для лизиса Pharmingen (BD Pharmingen # 555899), и планшеты центрифугировали при 1800 об/мин в течение 5 минут. Супернатанты удаляли отсасыванием, и полученные остатки снова подвергали лизису в помощью 1 мл IX буфера для лизиса Pharmingen, и планшеты центрифугировали, как описано выше. Супернатанты отсасывали, и полученные остатки промывали в буфере FACs (PBS+1% FBS). После конечного вращения супернатанты удаляли, и остатки повторно суспендировали в 180 мкл буфера FACs. Образцы переносили в 96-луночную планшету, подходящую для HTS 96-луночной системы на поточном цитометре BD LSR II.

Используя подходящие длины волн возбуждения и эмиссии для используемого флуорофора, собирали данные, и процентные положительные клеточные значения получали с помощью программного обеспечения Cell Quest. Результаты сначала анализировали с помощью программного обеспечения FACS (Flow Jo). Значения IC50 для тестируемых соединений определяли как концентрацию, которая снижает на 50% процент CD69-положительных клеток, которые также являются CD20-положительными после стимулирования анти-IgM (среднее значение 8 контрольных лунок, после вычитания среднего значения 8 лунок для нестимулированного фона). Значения IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения XLfit версии 3, уравнение 201.

Данные для некоторых соединений этого анализа приведены ниже в таблице II.

Таблица II
Соединение Цельная кровь человека (мкМ)
1-1 0,043
1-2 0,58
1-3 0,054
1-4 0,011
1-6 0,004
1-7 0,003
1-9 0,001
1-15 0,007
Соединение Цельная кровь человека (мкМ)
1-47 0,006

Ингибирование В-клеточной активации - анализ В-клеток FLIPR в клетках Ramos

Ингибирование В-клеточной активации соединениями настоящего изобретения показано определением эффекта тестируемых соединений на анти-IgM стимулируемые В-клеточные отклики.

Анализ с В-клетками FLIPR клеточным функциональным способом определения действия потенциальных ингибиторов повышения внутриклеточного кальция в ответ на стимулирование анти-IgM антител. Клетки Ramos (клеточная линия лимфомы Буркитта человека. ATCC-No. CRL-1596) выращивали в среде для роста (описана ниже). За один день до анализа клетки Ramos суспендировали в свежей среде для роста (такой же, как описано выше) и помещали в концентрации 0,5×10 /мл в колбы для тканевых культур. В день анализа клетки подсчитывали и помещали в концентрации 1×10 /мл в среду для роста с 1 мкМ FLUO-3AM (TefLabs Cat-No. 0116, полученный в безводном ДМСО и 10% плуроновой кислоты) в колбу для тканевых культур, и инкубировали при 37°С (4% СО;) в течение одного часа. Для удаления внеклеточного красителя клетки собирали центрифугированием (5 мин, 1000 об/мин), повторно суспендировали в буфере FLIPR (описан ниже) в концентрации 1×10 клеток/мл, и затем переносили в 96-луночные покрытые поли-D-лизином черные/прозрачные планшеты (BD Cat-No. 356692) в концентрации 1х10 клеток на лунку. Тестируемые соединения добавляли при различных концентрациях в диапазоне от 100 мкМ до 0,03 мкМ (7 концентраций, подробности ниже), и оставляли инкубироваться с клетками в течение 30 мин при КТ. Передачу Са клетками Ramos стимулировали добавлением 10 мкг/мл анти-IgM (Southern Biotech, Cat-No. 2020-01), и измеряли на FLIPR (Molecular Devices, получение изображений для 96-луночных планшет, используя камеру CCD с аргонным лазером при возбуждении 480 нМ).

Среды/Буферы:

Среда для роста: RPMI 1640 среда с L-глутамином (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 10% сыворотки теленка (FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05); 1 мМ пирувата натрия (Invitrogen Cat. No. 11360-070).

Буфер FLIPR: HBSS (Invitrogen, Cat-No. 141175-079), 2 мМ CaCl2 (Sigma Cat-No. C-4901), HEPES (Invitrogen, Cat-No. 15630-080), 2,5 мМ пробенецида (Sigma, Cat-No. P-8761), 0,1% БСА (Sigma, Cat-No.A-7906), 11 мМ глюкозы (Sigma, Cat-No.G-7528).

Подробности разбавления соединения: Для достижения наибольшей конечной концентрации для анализа 100 мкМ, 24 мкл 10 мМ стокового раствора соединения (полученного в ДМСО) добавляли непосредственно к 576 мкл буфера FLIPR. Тестируемые соединения разбавляли в буфере FLIPR (используя Biomek 2000 автоматическое пипетирующее устройство), получая следующую схему разбавления: носитель, 1,00×10-4 М, 1,00×10-5, 3,16×10-6, 1,00×10-6, 3,16×10-7, 1,00×10-7, 3,16×10-8.

Эксперимент и анализ

Внутриклеточные повышения кальция записывали, используя max - min статистику (вычитая остаточную базовую линию из пика, вызванного добавлением стимулирующего антитела) с помощью контрольного и статистического программного обеспечения Molecular Devices FLIPR. Значения IC50 определяли, используя графики нелинейных кривых (программное обеспечение GraphPad Prism).

Фармацевтические композиции соединений по изобретению для введения некоторыми способами получали, как описано в этом примере.

Композиция для перорального введения (А)

Ингредиент % вес.
Активный ингредиент 20,0%
Лактоза 79,5%
Стеарат магния 0,5%

Ингредиенты смешивали и наполняли в капсулы, содержащие около 100 мг каждая; одна капсула содержит приблизительно общую суточную дозировку.

Композиция для перорального введения (Б)

Ингредиент % вес.
Активный ингредиент 20,0%
Стеарат магния 0,5%
Кросскармелоза натрия 2,0%
Лактоза 76,5%
ПВП (поливинилпирролидин) 1,0%

Ингредиенты объединяли и гранулировали, используя растворитель, такой как метанол. Состав затем сушили и спрессовывали в таблетки (содержащие около 20 мг активного соединения) с помощью подходящего устройства для получения таблеток.

Композиция для перорального введения (В)

Ингредиент % вес.
Активное соединение 1,0 г
Фумаровая кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,15 г
Пропилпарабен 0,05 г
Гранулированный сахар 25,5 г
Сорбит (70% раствор) 12,85 г
Veegum К (Vanderbilt Co.) 1,0 г
Отдушка 0,035 мл
Красители 0,5 мг
Дистиллированная вода до 100 мл

Ингредиенты смешивали с получением суспензии для перорального введения.

Парентеральный состав (Г)

Ингредиент % вес.
Активный ингредиент 0,25 г
Хлорид натрия До получения изотонического раствора
Вода для инъекций до 100 мл

Активный ингредиент растворяли в части воды для инъекций. Затем добавляли достаточное количество хлорида натрия при перемешивании до получения изотонического раствора. Раствор доводили до нужного веса оставшимся количеством воды для инъекций, отфильтровывали через фильтр с мембраной 0,2 микрон, и упаковывали в стерильных условиях.

Состав суппозиторий (Д)

Ингредиент % вес.
Активный ингредиент 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 24,5%

Ингредиенты расплавляли вместе и смешивали в паровой бане, и выливали в формы, содержащие 2,5 г общего веса.

Местный состав (Е)

Ингредиенты грамм
Активное соединение 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Минеральное масло 5
Вазелин 10
Метилпарабен 0,15
Пропилпарабен 0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода до 100

Вызванный коллагеном артрит у мыши (mCIA)

На день 0 мышам вводили в основание хвоста или в несколько участков на спине эмульсию коллагена типа II (чк) в адъюванте Complete Freund (CFA). После иммунизации коллагеном у животных развивался артрит через 21-35 суток. Приступы артрита синхронизировали (поддерживали) систематическим введением коллагена в адъюванте Incomplete Freund (IFA; чк) на день 21. Животных исследовали каждый день после 20 дня на любой приступ умеренного артрита (оценка 1 или 2; см. описание значений ниже), который являлся сигналом для повышения. После повышения мышей отмечали и вводили кандидат терапевтических агентов в течение предварительно определенного времени (обычно 2-3 недели) и с частотой дозы один раз в день (QD) или два раза в день (BID).

Вызванный коллагеном артрит у крыс (rCIA)

На день 0 крысам вводили эмульсию коллагена типа II теленка в адъюванте Incomplete Freund (IFA) чрезкожно (чк) в нескольких местах спины. Стимулятор инъекции коллагеновой эмульсии вводили примерно на 7 день (чк) в основание хвоста или альтернативно в несколько участков спины. Артрит обычно наблюдали на 12-14 сутки после первой коллагеновой инъекции. Животные могут быть оценены на развитие артрита, как описано далее (оценка артрита) с 14 дня и далее. Животным вводили кандидат терапевтических агентов профилактическим способом начиная со вторичной обработки и в течение предварительно определенного времени (обычно 2-3 недели) и с частотой дозы один раз в день (QD) или два раза в день (BID).

Оценка артрита

В обеих моделях развитие воспаления лапок и суставов конечностей количественно определяли с помощью оценочной системы, которая включает оценку 4 лапок по критериям, описанным ниже:

Оценка: 1=опухание и/или покраснение лапки или одной единицы. 2=опухание двух или более суставов. 3=сильное опухание лапки с участием более двух суставов. 4=тяжелый артрит всех лапок и единиц.

Оценки проводили на 0 день для измерения базовой линии, и начинали снова при первых знаках или опухании вплоть до трех раз в неделю до окончания эксперимента. Артритный индекс для каждой мыши получали складыванием четырех оценок отдельных лапок, получая максимальную оценку 16 для животного.

Модель In Vivo астмы у крыс

Самцам крыс Brown-Norway вводили внутрибрюшинно 100 мкг ОА (овальбумин) в 0,2 мл сыворотке один раз каждую неделю в течение трех недель (день 0, 7 и 14). На день 21 (через одну неделю после последнего введения) крысам вводили q.d. носитель или соединение по изобретению подкожно за 0,5 часа до введения ОА аэрозолем (1% ОА в течение 45 минут), и останавливали через 4 или 24 часа после введения. В момент умерщвления собирали сыворотку и плазму у всех животных на серологию и РК, соответственно. Встраивали трахеальную канюлю, и легкие промывали 3Х PBS. BAL жидкость анализировали на общее количество лейкоцитов и дифференциальные значения лейкоцитов. Общее количество лейкоцитов в аликвоте клеток (20-100 мкл) определяли с помощью Coulter Counter. Для дифференциальных значений лейкоцитов 50-200 мкл образца центрифугировали в Cytospin, и ровно окрашивали Diff-Quik. Долю моноцитов, эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов определяли с помощью световой микроскопии, используя стандартные морфологические критерии, и выражали в процентном значении. Некоторые ингибиторы Btk показали снижение общего количества лейкоцитов в BAL обработанных ОА, и изменили состояние крыс по сравнению с контрольными уровнями.

Вышеизложенное изобретение описано более подробно с помощью иллюстраций и примеров с целью ясности и понимания. Специалисту в данной области техники очевидно, что изменения и модификации могут быть проведены в объеме прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, и не является ограничивающим. Объем изобретения, следовательно, должен определяться не со ссылкой на приведенное описание, но должен определяться со ссылкой на последующие пункты формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, на которые такие пункты формулы изобретения распространяются.

Все приведенные в описании патенты, опубликованные заявки и научные статьи включены сюда полностью в качестве ссылки в той степени, как если бы каждый патент, опубликованная заявка и научная статья были бы индивидуально включены в качестве ссылки.

```````````````````````````````````````````````````````

1. Соединение формулы III:

где:
Q представляет собой C(Y3) или N;
R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3;
R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами;
R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2;
каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил;
R3 представляет собой Н или R4;
R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами;
X представляет собой СН;
X′ представляет собой СН;
Y1 представляет собой метил;
Y2 независимо представляет собой галоген, оксим или С1-6алкил, где С1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, C1-6галогеналкоксигруппы, C1-6галогеналкила, карбоксигруппы, аминогруппы и галогена;
Y2′ представляет собой гидроксиметил;
n обозначает 0;
каждый Y3 представляет собой H;
m обозначает 0;
Y4 представляет собой Y4b, Y4c или Y4d;
Y4b представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы и аминогруппы;
Y4c представляет собой С3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-6алкилами;
Y4d представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими С1-6алкилами; и
Y5 представляет собой галоген;
где "гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле, содержащий по крайней мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 4-8 атомов в кольце, с одним или несколькими N, О или S гетероатомами, остальные атомы в кольце являются атомами углерода, и точка присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом или частично ненасыщенном кольце,
"гетероциклоалкил" обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из 1-2 колец, включающих спироциклические кольцевые системы, содержащие от трех до восьми атомов в кольце, с одним или несколькими кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, O или S(O)0-2,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где Y5 представляет собой F.

3. Соединение по п.2, где Q представляет собой CH.

4. Соединение по п.2, где Q представляет собой N.

5. Соединение по п.3, где Y4 представляет собой трет-бутил.

6. Соединение по п.4, где Y4 представляет собой трет-бутил.

7. Соединение по п.3, где Y4 представляет собой изо-пропил.

8. Соединение по п.4, где Y4 представляет собой изо-пропил.

9. Соединение по п.5, где R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклоалкил, замещенный одним или несколькими C1-6алкилами.

10. Соединение по п.6, где R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный С1-6алкилом.

11. Соединение по п.7, где R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный C1-6алкилом.

12. Соединение по п.8, где R представляет собой -R1-R3; R1 представляет собой пиридил; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный С1-6алкилом.

13. Соединение по п.5, где R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой пиридил; R2 представляет собой -C(CH3)2; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой C1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами.

14. Соединение по п.6, где R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой пиридил; R2 представляет собой -C(CH3)2; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой C1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами.

15. Соединение по п.7, где R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой пиридил; R2 представляет собой -C(CH3)2; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой C1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-6алкилами.

16. Соединение по п.8, где R представляет собой -R1-R2-R3; R1 представляет собой пиридил; R2 представляет собой -C(CH3)2; R3 представляет собой R4; и R4 представляет собой C1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-6алкилами.

17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
6-Диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-изохинолин-1-он;
6-Диметиламино-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-фенил}-2H-изохинолин-1-он;
6-Диметиламино-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-изохинолин-1-он;
6-Циклопропил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-изохинолин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-2-(3-{5-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(морфолин-4-карбонил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-6-оксо-5-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-1,6-дигидропиридин-3-ил]-фенил}-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиридин-2-иламино]-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-{3-[5-(1′,2′,3′,4′,5′,6′-гексагидро-[3,4′]бипиридинил-6-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-2-гидроксиметил фенил}-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(4-гидрокси-4-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,3′]бипиридинил-6′-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-фенил}-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-метансульфонил-пиридин-2-иламйно)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-фенил}-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-(3-{5-[5-(2-гидроксиэтокси)-пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-2-(3-{5-[5-(1,1-диметил-2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-пиридин-2-иламино]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил}-2-гидроксиметилфенил)-8-фтор-2H-фталазин-1-он;
2-(6-{5-[3-(6-трет-Бутил-8-фтор-1-оксо-1H-фталазин-2-ил)-2-гидроксиметилфенил]-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино}-пиридин-3-ил)-N,N-диметилизобутирамид;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[1-метил-5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-иламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-фенил}-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-(2-гидроксиметил-3-{1-метил-6-оксо-5-[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-пиридин-2-иламино]-1,6-дигидропиридин-3-ил}-фенил)-2H-фталазин-1-он;
6-трет-Бутил-8-фтор-2-{2-гидроксиметил-3-[5-(5-гидроксиметилпиридин-2-иламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-фенил}-2H-фталазин-1-он;
2-[3-(5-Амино-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-гидроксиметил-фен