Способ контроля эффективности проводимой антибиотикотерапии при лечении острого пиелонефрита у детей грудного возраста

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и детской нефрологии, и может быть использовано для контроля эффективности проводимой антибиотикотерапии при лечении острого пиелонефрита у детей грудного возраста. Проводят сбор порции мочи в объеме 5 мл после туалета половых органов, перед началом антибиотикотерапии, с определением в моче первоначального уровня Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (uNGAL), и его стандартизацией путем пересчета на мг креатинина (uNGAL/Cr) в данной порции мочи, с повторным его определением на 2-е сутки проведения антибиотикотерапии. В случае снижения уровня uNGAL/Cr на 50% и менее от уровня uNGAL/Cr, установленного перед началом антибиотикотерапии, ее считают неэффективной и принимают решение о смене антибиотика. В случае снижения более чем на 50% от первоначального уровня продолжают курс лечения тем же антибактериальным препаратом до снижения уровня uNGAL/Cr до 2,0 нг/мг или ниже. Способ обеспечивает возможность получить достоверные сведения о динамике течения острого пиелонефрита у детей грудного возраста на фоне проводимой антибиотикотерапии за счет осуществления неинвазивного способа контроля эффективности проводимой антибиотикотерапии, заключающегося в определении в моче первоначального уровня Липокалина-2, ассоциированного с uNGAL перед началом антибиотикотерапии и на 2-е сутки, и сравнении показателей, что обеспечивает более раннюю точную оценку эффективности антибиотикотерапии и, в случае неэффективности, - раннюю смену неэффективного антибактериального препарата. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и детской нефрологии, может быть использовано для оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии пиелонефрита у детей грудного возраста с последующей, при выявлении неэффективности, сменой используемого антибиотика.

При диагностике и контроле за течением пиелонефрита [6-8] большинство известных способов связано с инвазивными методиками. Так, обнаружение острого пиелонефрита у детей известно по уровню экспрессии молекул адгезии CD11β и CD54 лимфоцитами периферической крови [9]. Метод основан на определении процентного соотношения моноклональных антител с помощью непрямой иммунофлюоресценции, у детей с клиническими проявлениями пиелонефрита. Согласно полученным данным, при уровне CD11β более 26,34% и CD54 более 33,26% - у ребенка определяют активную стадию острого пиелонефрита. Недостатком данного способа является необходимость забора большого объема крови - 4-5 мл, требуется забор крови натощак, что так же ограничивает возможности его использования у детей грудного возраста.

Согласно клиническим рекомендациям Союза педиатров России, среди неинвазивных методов диагностики и контроля течения острого пиелонефрита предлагается исследование клинического анализа мочи и бактериологическое исследование мочи [10]. Данные способы недостаточно информативны и специфичны, так как выявляемая в клиническом анализе мочи лейкоцитурия требует проведения дифференциальной диагностики с другими воспалительными заболеваниями мочевой системы, а выполнение бактериологического исследования мочи в среднем занимает от 3 до 7 дней и также требует проведения дифференциальной диагностики с другими воспалительными заболеваниями мочевой системы.

Известны способы диагностики инфекции мочевыводящих путей у детей грудного и раннего возраста [11], диагностики пиелонефрита [12], которые предполагают использование в качестве критериев поражения тканей мочевой системы содержание в моче тех или иных белков (зонулин, или бета-лизины). Однако это недостаточно информативно даже для диагностики, не говоря уже о том, чтобы использовать их в качестве критериев эффективности проводимой антибиотикотерапии уже установленного пиелонефрита, тем более, у детей грудного возраста.

Антибактериальную терапию назначают в соответствии с принятыми принципами, например (Захарова И.Н., Коровина Н.А., Данилова И.Е., Мумладзе Э.Б. Антибактериальная терапия пиелонефрита. // В мире лекарств. №3 1999, [Электронный ресурс]: https://medi.ru/info/10208/K для эмпирической (стартовой) антибактериальной терапии при средне-тяжелой форме пиелонефрита при его манифестном течении предлагается парентеральный или пероральный (у детей старшего возраста) путь введения антибиотика; «ступенчатая терапия», «защищенные» пенициллины (амоксициллин с клавулановой кислотой), цефалоспорины 2 поколения (цефуроксим), цефалоспорины 3 поколения, аминогликозиды (гентамицин). В период стихания активности становится возможным пероральное применение препаратов («защищенных» пенициллинов, цефалоспоринов, нитрофуранов, ко-тримоксазола, препаратов группы нефторированных хинолонов). Наиболее часто используют амоксициллин с клавулановой кислотой. Рядом клинических испытаний установлено, что амоксициллин с клавулановой кислотой эффективен при лечении 88% больных с инфекциями мочевой системы, в то время как при лечении амоксициллином положительные результаты достигнуты лишь у 40% больных. Достоинством аугментина является, помимо устойчивости к микробным бета-лактамазам, его малая токсичность.

Низкая эффективность антибактериальной терапии при лечении пиелонефрита может быть обусловлена в ряде случаев наличием аномалий развития, нарушениями уродинамики, а также постоянно изменяющимися свойствами бактериальной флоры. Это определяет необходимость постоянного поиска новых антибактериальных препаратов, высокоэффективных при лечении прежде всего грамотрицательных инфекций. В настоящее время фармацевтический рынок располагает большим количеством антибактериальных средств, позволяющих выбрать оптимальное из них. Несмотря на то что антибиотики являются высокоэффективными препаратами, способными при рациональном их использовании спасти ребенку жизнь, терапия ими всегда является компромиссом между желаемым действием препарата и оценкой возможных побочных эффектов.

Для достижения хорошего эффекта при проведении антибактериальной терапии необходимо учитывать следующие рекомендации:

- как можно раньше провести идентификацию возбудителя и подобрать антибиотик с учетом чувствительности к нему микробной флоры;

- выбрать антибиотик для конкретного больного с учетом сопутствующей патологии;

- использовать оптимальные дозы и пути введения антибиотика;

- чаще использовать «ступенчатую» терапию, учитывая ее преимущества;

- в тяжелых случаях использовать комбинированную терапию;

- учитывать особенности взаимодействия антибиотиков с другими препаратами и пищевыми продуктами;

- при тяжелом течении инфекции мочевой системы предпочтительнее внутривенное струйное, «болюсное» введение, обеспечивающее «пиковую» концентрацию препарата в крови.

Однако соблюдение всех этих принципов усложняет как таковой ранний (грудной) возраст ребенка.

До сих пор в подходах к лечению пиелонефрита у детей существуют следующие проблемы. Так, до настоящего времени нет уверенности относительно того, должны ли дети с острым ПН получать антибактериальную терапию только внутрь. Имеются трудности с выбором единых стандартов продолжительности лечения. На сегодняшний день убедительно доказано, что короткая продолжительность внутривенного введения антибактериальных препаратов (3-4 дня) может использоваться вместо более длинных курсов внутривенной терапии (10 дней) (RCP, 1991; ААР, 1999) на начальном этапе лечения детей с острым пиелонефритом. Однако более короткие курсы внутривенной терапии (1-2 дня) не были исследованы, оптимальная продолжительность начальной внутривенной терапии неизвестна. Практически нет исследований, которые бы провели сравнительное изучение различной продолжительности лечения, а не только сравнение однократного парентерального введения и пероральной терапии. Короткие курсы терапии оказываются как правило недостаточно эффективными в сравнении со стандартной продолжительностью лечения. При эффективном лечении и благоприятном исходе эпизода пиелонефрита наступает элиминация возбудителя из органов мочевой системы, и наблюдается инволюция клинической симптоматики заболевания. Однако следует отметить, что лечение ПН бывает успешно лишь у 50-70% больных, тогда как у 30-50% пациентов антибактериальная терапия не приводит к полной элиминации возбудителя, а заканчивается его персистенцией в почках и мочевых путях с минимальными клинико-лабораторными проявлениями. Персистенция возбудителей опасна не только возможностью рецидивирования заболевания, но и риском субклинического развития нефросклероза с хронической почечной недостаточностью. Даже при благоприятном исходе атаки пиелонефрита и полной санации органов мочевой системы ребенок не застрахован от повторных случаев ренальной инфекции, так как в течение ближайших 3 месяцев после первого эпизода у 90% детей отмечается рецидив заболевания. Поэтому многим пациентам проводят долгосрочную антибактериальную терапию для предотвращения рецидива инфекции. В исследовании Неждановой М.В. и соавт. (Рос. педиатр. журнал. 2002, 1: 33-37) показано, что длительный курс прерывистой антибактериальной терапии в течение 6 мес и в течение 2 мес после завершения 4-6-недельного курса непрерывной антибактериальной терапии не предотвращают хронизацию пиелонефрита, не увеличивают продолжительность ремиссии и не снижают частоту рецидивирования пиелонефрита.

Согласно имеющимся рекомендациям, смена антибактериального препарата при его неэффективности через 48-72 ч должна основываться на результатах микробиологического исследования и чувствительности выделенного возбудителя к антибиотикам (Сафина А.И. Пиелонефрит у детей раннего возраста. Современные подходы к диагностике и лечению. // Педиатрия. 7 (62) ноябрь 2012. С. 50-56).

Известны научные исследования, раскрывающие роль уровня содержания в моче белка Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (uNGAL), как маркера воспаления и повреждения почечных канальцев. uNGAL является белком-компонентом острой фазы воспалительного ответа, связан с реакциями врожденного иммунитета, дифференцировкой, неогенезом и выживанием клеток [1, 2]. Выявлено, что плазменный NGAL свободно фильтруется клубочками, но затем реабсорбируется в проксимальных канальцах за счет эндоцитоза. В моче преобладает «ренальный» пул NGAL, синтезируемый в почках. Данный пул NGAL не поступает в систему кровообращения, а полностью экскретируется в мочу (uNGAL). В результате комплексных исследований было показано, что при повреждении эпителия почечных канальцев происходит быстрое увеличение мРНК, кодирующей синтез uNGAL. Основные функции uNGAL заключаются в противодействии бактериальным инфекциям и стимулировании пролиферации поврежденных клеток, в первую очередь, эпителиальных [3-5].

Ранее нами также проводились исследования по контролю уровня uNGAL при остром пиелонефрите у детей, с целью поиска критериев как диагностики остроты процесса, его прогноза, так и возможности использования таких критериев для контроля эффективности антибиотикотерапии. Так, в публикации соавторов (Е.D. Bondarenko, А.V. Eremeeva, V.V. Dlin, A.A. Korsunsky, S.В. Orekhova, S. Gurbanova. Study of Lipocalin-2 Associated with Neutrophilic Gelatinases (uNGAL) in the Urine in Children with the Microbial Inflammatory Diseases of Kidneys and Urinary Tract. // Journal of Biosciences and Medicines, 2015, 3,19-25. Published Online December 2015 in SciRes. http://www.scirp.org/iournal/ibm. http://dx.doi.org/10.4236/ibm.2015.312004) установлено, что уровень NGAL в моче зависит от степени повреждения почечной паренхимы. Выявлена корреляция средней силы между уровнем экскреции uNGAL в остром периоде пиелонефрита и выявлением почечных рубцов по данным ДМСА-нефросцинтиграфии. В группе детей (обследовались дети в возрасте от 1 года до 16 лет) с острым пиелонефритом обнаружена прямая корреляция средней силы между уровнем экскреции uNGAL/креатинин и лейкоцитоза, а также уровнем СРБ в крови. Было рекомендовано определение уровня экскреции uNGAL/креатинина в качестве дополнительного неинвазивного маркера для раннего выявления повреждения почечной паренхимы. Уровень uNGAL у детей с активным течением микробного воспалительного процесса в ткани почек был достоверно выше, чем у детей из группы с инфекцией мочевыводящих путей (19,73±12,37 и 0,85±0,54 нг/мг креатинина соответственно, р<0,05). Уровень экскреции uNGAL/Cr у детей с инфекцией мочевыводящих путей не превышал 2,5 нг/мл.

В другой публикации (А.В. Еремеева, В.В. Длин, А.А. Корсунский, Н.М. Зайкова, Е.Д. Бондаренко, И.Е. Турина. Клинико-диагностическое значение определения Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (ungal), в моче у детей с дебютом пиелонефрита. // Педиатрия. 2018. 97(5):27-35. DOI: 10.24110/0031-403Х-2018-97-5-27-35) также приведены результаты поиска биомаркеров, отражающих выраженность воспаления и повреждения почечной ткани у детей с пиелонефритом, в частности определения липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (uNGAL), в моче в качестве маркера тяжести поражения почечной паренхимы у детей с дебютом пиелонефрита. Для стандартизации уровня NGAL в моче также определяли уровень креатинина в каждой порции мочи и уровень NGAL в моче пересчитывали на 1 мг креатинина. Было установлено, что уровень экскреции uNGAL/Cr при поступлении в стационар у детей с острым пиелонефритом на фоне аномалий мочевой системы (2-ая группа) и без них (1-ая группа) достоверно не отличался. У всех детей выявлена прямая корреляционная связь между длительностью фебрильной лихорадки от начала антибактериальной терапии и уровнем экскреции uNGAL/Cr. Установлена зависимость между уровнем экскреции NGAL/Cr в острый период заболевания и выраженностью поражения паренхимы почек у детей 1-й и 2-й групп, подтвержденной данными статической ДМСА-нефросцинтиграфии. На основании полученных данных был сделан вывод, что высокий уровень мочевой экскреции uNGAL/Cr у пациентов с острым пиелонефритом свидетельствует о выраженном повреждении паренхимы почек.

Таким образом, по настоящее время по-прежнему является актуальным поиск биомаркеров, отражающих как выраженность повреждения почечной ткани у детей с пиелонефритом, особенно в самом раннем возрасте (грудные дети), так и позволяющих в динамике контролировать степень прогрессирования почечного повреждения, в том числе на фоне проводимой антибиотикотерапии, контролируя ее эффективность, обеспечивая возможность ранней смены неэффективного препарата.

Задачей заявленного способа является разработка неинвазивного способа контроля эффективности проводимой антибиотикотерапии в дебюте пиелонефрита у детей грудного возраста (от 0 до 12 мес жизни).

Технический результат от реализации предлагаемого способа заключается в том, что заявленный способ позволяет получить достоверные сведения о динамике течения острого пиелонефрита у детей грудного возраста на фоне проводимой антибиотикотерапии. Обеспечивается более ранняя точная оценка эффективности антибиотикотерапии и, в случае неэффективности, - ранняя смена неэффективного антибактериального препарата для профилактики осложнений, апостематоза и уросепсиса у детей грудного возраста.

Способ характеризуется:

- полной безопасностью для здоровья пациента;

- возможностью простого проведения исследования у детей грудного возраста;

- для исследования необходимо небольшое количество биологического материала (5 мл мочи);

- отсутствие реактогенности со стороны организма больного;

- забор материала не представляет технических трудностей для родителей, может производиться в домашних условиях;

- позволяет проводить исследование на любом этапе антибактериальной терапии для оценки динамики течения болезни.

Способ контроля эффективности проводимой антибиотикотерапии при лечении острого пиелонефрита у детей грудного возраста включает сбор порции мочи в объеме 5 мл после туалета половых органов, перед началом антибиотикотерапии, с определением в моче первоначального уровня Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (uNGAL), и его стандартизацией путем пересчета на мг креатинина (uNGAL/Cr) в данной порции мочи, с повторным определением уровня uNGAL/Cr на 2-е сутки проведения антибиотикотерапии (через 48 часов), и в случае снижения уровня uNGAL/Cr на 50% и менее от его первоначального уровня (до начала проведения антибиотикотерапии) ее считают неэффективной и принимают решение о смене антибиотика, а в случае снижения более чем на 50% от первоначального уровня -продолжают курс лечения тем же антибактериальным препаратом до снижения уровня uNGAL/Cr до 2,0 нг/мг или ниже.

Предложенный способ оценки технически прост, неинвазивен, информативен, его внедрение не требует больших экономических затрат.

Исследуют мочу ребенка с определением содержания в ней белка Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, методом энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA) на иммуноферментном автоматическом анализаторе. Для стандартизации результатов исследования дополнительно проводят исследование уровня креатинина в моче, так как его концентрация в моче коррелирует со степенью канальцевой реабсорбции воды в мочевой системе. Уровень uNGAL/Cr выражают в нг на 1 мл мочи и в пересчете на 1 мг креатинина. Как было ранее установлено, при уровне uNGAL/Cr выше 5,2 нг/мг у пациентов регистрируют острый пиелонефрит.

Уровень данного биомаркера можно с успехом также использовать и для контроля эффективности антибиотикотерапии: как было установлено, в случае снижения на 2-е сутки (через 48 часов) уровня uNGAL/Cr на 50% и менее от первоначального уровня - до начала антибиотикотерапии - ее считают неэффективной и принимают решение о смене антибиотика, а в случае снижения уровня uNGAL/Cr более чем на 50% от первоначального уровня - продолжают курс лечения тем же антибактериальным препаратом до снижения уровня uNGAL/Cr до 2,0 нг/мг или ниже.

Липокалин-2, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой и определяемый в моче, является диагностическим маркером воспаления и повреждения эпителия почечных канальцев [13], следовательно, повышение данного маркера свидетельствует о воспалительных изменениях и повреждении почечных канальцев под воздействием различных бактериальных агентов [14]. Таким образом, его возможно использовать и для мониторинга активности течения процесса, в том числе - на фоне проводимой антибиотикотерапии, при которой уровень данного биомаркера может указывать на улучшение или отсутствие динамики, т.е. на эффективность текущей антибиотикотерапии или ее отсутствие и, соответственно, на необходимость ранней смены антибактериального препарата. Это особенно важно для детей именно самого раннего возраста (до 1 года) в плане профилактики осложнений не только самого пиелонефрита, но и профилактики возможных осложнений от длительного использования неэффективного антибиотика.

Способ осуществляется следующим образом. Перед началом антибиотикотерапии пациенту проводят забор мочи в количестве 5 мл в стерильную пробирку. Забор материала проводят после туалета половых органов. Определение NGAL проводят в моче методом иммуноферментного анализа (ELISA) «сэндвич» на автоматическом анализаторе. Через 2 часа оценивают результаты исследования. Полученные значения стандартизируют по уровню креатинина (uNGAL/Cr) в моче. Пиелонефрит диагностируют при уровне uNGAL/Cr выше 5,2 нг/мг. По дальнейшим изменениям его уровня судят об эффективности или неэффективности антибиотикотерапии, в соответствии с приведенной формулой изобретения.

Работоспособность способа доказана путем клинико-лабораторного обследования 37 пациентов ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ» г. Москвы, в возрасте на момент участия в исследовании от 1 месяца жизни до 1 года, которым в результате комплексного обследования был поставлен диагноз острого пиелонефрита, и начата антибактериальная терапия. Группа сравнения была представлена 35 пациентами с инфекцией мочевыводящих путей. Диагностика заболевания осуществлялась в соответствии со стандартами Федеральных клинических рекомендаций союза Педиатров России (2018) [10]. В группу контроля включили 30 практически здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу, не имеющих в анамнезе и на момент исследования заболеваний почек и изменений в анализах мочи. Группы обследованных детей не отличались между собой по половому и массо-ростовому показателям (р<0,05). Всем детям в моче определяли уровень белка Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, методом энзимсвязанного иммуносорбентного анализа (ELISA) на иммуноферментном автоматическом анализаторе с использованием реактивов Bio Vendor Laboratory Medicine.

Средние концентрации uNGAL/Cr в моче у детей грудного и раннего возраста с пиелонефритом составили 13,681±1,38 нг/мг, у детей из группы сравнения (контрольная группа) составили 0,596±0,059 hi/мг (р<0,001). Данные результаты были получены при проведении ROC анализа с расчетом более 90% чувствительности и специфичности исследуемого маркера.

При оценке uNGAL с пересчетом на креатинин площадь под кривой при доверительном интервале 95% составила 0,996 со стандартным отклонением +/- 0,002, верхняя-нижняя границы были равны 0,993-0,999 соответственно. Оптимальное cut-off value или диагностически значимый уровень составил для uNGAL/Cr 5,150 нг/мг, чувствительность 99,15%, специфичность 94,82% (рис. 1), для оценки информативности исследования стандартизированного Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой, был также вычислен критерий Юдена, который составил 0,940.

Примеры осуществления способа

Клинический пример 1.

Больная А., 1 мес 10 дней, поступила с жалобами на фебрильную лихорадку, беспокойство, снижение аппетита, кашицеобразный стул до 10 раз в день. Со слов мамы, данные жалобы беспокоят в течение 3-х дней, амбулаторно был рекомендован прием парацетамола в виде суспензии, на фоне которого отмечено незначительное снижение температуры. Объективно: состояние средней степени тяжести. Температура 38,2°С. Кожа бледная, сухая, отеков нет. Пульс - 128 ударов в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. Мочеполовая система сформирована по женскому типу, признаки вульвита. Пальпация живота умеренно болезненная. Мочеиспускания в подгузник, в связи с чем невозможно определить их кратность и наличие беспокойства при мочеиспускании. Учитывая жалобы и данные объективного осмотра, пациентку госпитализировали. Из анамнеза жизни: ребенок от первой беременности, первых родов, неонатальный период без особенностей. Находится на грудном вскармливании. Аллергологический анамнез не отягощен. Мать ребенка страдает хроническим пиелонефритом. В общем анализе крови: эритроциты - 4,3⋅10¹² /л, Hb - 125 г/л, лейкоциты - 19,1⋅10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы - 8%, сегментоядерные нейтрофилы - 56%, лимфоциты - 24%, моноциты - 10%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 15 мм/ч. В общем анализе мочи: удельный вес - 1005, моча мутная, реакция кислая, белок - 0,2 г/л, лейкоциты - 50-55 в поле зрения, эритроциты - 0-1 в п/зр, бактерии++, слизь+, кристаллы+.

После проведенного комплексного обследования ребенку был выставлен диагноз: Острый пиелонефрит. Пациентке проведено обследование на уровень NGAL/Cr в моче. Уровень uNGAL/Cr составил 21,2 нг/мг. Начата антибактериальная терапия «защищенным» аминопенициллином (амоксициллин с клавулановой кислотой). На 2-е сутки антибактериальной терапии проведен контроль общего анализа мочи и уровня uNGAL/Cr. В общем анализе мочи -удельный вес - 1006, моча слабо мутная, реакция кислая, белок - 0,15 г/л, лейкоциты - 20-15 в поле зрения, эритроциты - 0-1 в п/зр, слизь++. Уровень uNGAL/Cr составил 7,2 нг/мг (снижение более чем на 50%).

Таким образом, у ребенка раннего возраста с острым пиелонефритом исследование уровня NGAL/Cr в моче подтвердило эффективность начатой антибактериальной терапии, несмотря на сохранение клинических признаков воспаления (лихорадки), а также лейкоцитурии в общем анализе мочи, которая в данном случае могла объясняться сопутствующим вульвитом у данного ребенка. Это позволило продолжить стартовую антибактериальную терапию «защищенным» аминопенициллином, что оптимизировало сроки ее проведения в отсутствие необходимости использования антибиотиков группы запаса и в последующем привело к достаточно быстрому купированию симптомов болезни - на 4 сутки стартовой терапии: нормализовалась температура тела, купировалось беспокойство, восстановился аппетит, уровень uNGAL/Cr составил 3,1 нг/мг. Пациенту рекомендовано продолжить антибактериальную терапию «защищенным» аминопенициллином до 10 суток под контролем уровня uNGAL/Cr. На фоне достижения уровня uNGAL/Cr менее 2 нг/мг, в общем анализе крови на 10 день антибактериальной терапии: эритроциты - 4,2⋅10^|2/л, Hb - 132 г/л, лейкоциты - 10,5⋅10⁹ /л, палочкоядерные нейтрофилы - 2%, сегментоядерные нейтрофилы - 27%, лимфоциты - 58%, моноциты - 8%, эозинофилы - 4%, базофилы -1, СОЭ - 6 мм/ч. В общем анализе мочи - удельный вес - 1004, моча прозрачная, реакция нейтральная, белок - отсутствует, лейкоциты - 0-2 в поле зрения, эритроциты - отсутствуют, слизь+. Антибиотикотерапия прекращена. Осложнений, рецидивов в течение года не наблюдалось.

Клинический пример 2.

Больная Л. 5 месяцев, мама обратилась с жалобами на повышение у девочки температуры до 38,5°С, вялость, снижение аппетита. Анамнез заболевания: при профилактическом обследовании в возрасте 1 месяца жизни по данным УЗИ отмечалось расширение чашечно-лоханочной системы левой почки до 5 мм. В последующем по этому поводу не обследовалась. Больна в течение 2 дней, когда появились вышеперечисленные жалобы. Из анамнеза жизни известно, что девочка от первой беременности, первых родов. Объективно: состояние средней тяжести, температура 38,7°С. Кожа бледная, периорбитальные «тени», отеков нет, легкая пастозность век. Пульс - 128 ударов в минуту. Тоны сердца ритмичные, громкие. Мочеполовая система сформирована по женскому типу. Стул задержан в течение 48 часов. Мочится в подгузники. В общем анализе крови: эритроциты - 3,8-10¹² /л, Hb - 125 г/л, лейкоциты - 20,8⋅10⁹ /л, палочкоядерные нейтрофилы - 3%, сегментоядерные нейтрофилы - 45%, лимфоциты - 46%, моноциты - 5%, эозинофилы - 1%, СОЭ -19 мм/ч. В общем анализе мочи: удельный вес - 1001, моча мутная, реакция кислая, белок - 0,02 г/л, лейкоциты - 135-127 п/зр, эритроциты - 0-2 п/зр, бактерии+++, слизь++.

У данной пациентки первоначальный уровень uNGAL/Cr был 11,3 нг/мг. Установлен диагноз: Острый пиелонефрит.

После определения в анализе мочи первоначального уровня uNGAL/Cr, начата антибактериальная терапия «защищенным» аминопенициллином (амоксициллин/сульбактам). На фоне отсутствия положительной динамики по клиническим данным на 2е сутки антибактериальной терапии проведен контроль общего анализа мочи и уровня uNGAL/Cr. В общем анализе мочи: удельный вес - 1003, моча мутная, реакция кислая, белок - 0,3 г/л, лейкоциты - 15-17 в поле зрения, эритроциты - 0-2 в п/зр, слизь+++. Уровень uNGAL/Cr составил 10,2 нг/мг (снизился менее чем на 50%). Таким образом, у ребенка раннего возраста с острым пиелонефритом исследование уровня uNGAL/Cr в моче, несмотря на значительное снижение уровня лейкоцитурии, показало неэффективность начатой антибактериальной терапии, что потребовало смены антибиотика. На 4-й день получены результаты микробиологического исследования мочи с E.coli ESBL, нечувствительной к «защищенным» аминопенициллинам. С учетом отсутствия положительной динамики по жалобам и данных о чувствительности микроорганизма был назначен меропенем. На 2-е сутки применения меропенема уровень uNGAL/Cr у пациентки снизился более чем на 50% и составил 5,0 нг/мг, отмечено значительное клиническое улучшение.

Через 2 недели антибиотикотерапии - уровень uNGAL/Cr 2,0 нг/мг, в общих анализах крови и мочи патологических изменений нет. Антибиотикотерапия прекращена. В последующем осложнений и рецидивов не наблюдалось.

Таким образом, исследование uNGAL/Cr у данного ребенка позволило своевременно сменить неэффективную антибактериальную терапию и избежать тяжелых гнойных осложнений пиелонефрита и возможности развития уросепсиса.

Источники информации

1. Roberts K.В. Urinary tract infection: clinical practice guideline for the diagnosis and management of initial UTIs in febrile infants and children aged 2 to 24 months. Pediatrics 2011; 128:3: e595-610.

2. Mishra J., Ma Q., Prada A. et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. Clin. J. Am. Soc. Nephrol 2003; 14: e2534-2543.

3. Hilary Cassidy, Jennifer Slyne, Michael Higgins, Robert Radford, Peter J Conlon, Alan J Watson, Michael P Ryan, Тага McMorrow, Craig Slattery Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) is localised to the primary cilium in renal tubular epithelial cells - A novel source of urinary biomarkers of renal injury. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019 Dec 1; 1865(12): 165532. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.165532.

4. Tamar R Lubell, Jonathan M Barasch, Katherine Xu, Maria Ieni, Keven I Cabrera, Peter S Dayan Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin for the Diagnosis of Urinary Tract Infections. Pediatrics. 2017 Dec;140(6):e20171090. doi: 10.1542/peds.2017-1090.

5. Catherine S Forster, Prasad Devarajan. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: utility in urologic conditions. Pediatr Nephrol. 2017 Mar;32(3):377-381. doi: 10.1007/s00467-016-3540-0.

6. Alexander К С Lci'ng, Alex H С Wong, Amy A M Leung, Kam L Hon, Urinary Tract Infection in Children. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2019; 13(1):2-18. doi: 10.2174/1872213X13666181228154940.

7. Swiss consensus recommendations on urinary tract infections in children. Buettcher M, Trueck J, Niederer-Loher A, Heininger U, Agyeman P, Asner S, Berger C, Bielicki J, Kahlert C, Kottanattu L, Meyer Sauteur PM, Paioni P, Posfay-Barbe K, Relly C, Ritz N, Zimmermann P, Zucol F, Gobet R, Shavit S, Rudin C, Laube G, von Vigier R, Neuhaus TJ.Eur J Pediatr. 2021 Mar;1 80(3):675-677. doi: 10.1007/s00431-020-03820-3.

8. Reconsideration of urine culture for the diagnosis of acute pyelonephritis in children: a new challenging method for diagnosing acute pyelonephritis. Jun Ho Lee, Seonkyeong Rhie Korean J Pediatr. 2019 Dec; 62(12):433-437. doi: 10.3345/kjp.2019.00710.

9. Патент RU 2314040 CI (ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию), 10.01.2008 «Способ диагностики острого пиелонефрита у детей».

10. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с инфекцией мочевыводящих путей [Электронный ресурс] М.: Союз педиатров России, 2018. http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_imvp2018.pdf.

11. Патент RU 2739222 С1, 31.07.2020. «Способ диагностики инфекции мочевыводящих путей у детей грудного и раннего возраста».

12. Патент SU 1337777 А1, 1987.09.15 «Способ диагностики пиелонефрита».

13. Malgorzata -Tomaszewska, Dominika Adamczuk, Iwona Kotula, Urszula Demkow, Agnieszka Szmigielska Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin: A Biomarker for Early Diagnosis of Urinary Tract Infections in Infants. Adv Exp Med Biol. 2018;1047:71-80. doi: 10.1007/5584_2017_107.

14. Hyung Eun Yim, Hyungshin Yim, Eun Soo Bae, Sang Uk Woo, Kee Hwan Yoo Predictive value of urinary and serum biomarkers in young children with febrile urinary tract infections. Pediatr Nephrol. 2014Nov;29(ll):2181-9. doi: 10.1007/s00467-014-2845-0.

Способ контроля эффективности проводимой антибиотикотерапии при лечении острого пиелонефрита у детей грудного возраста, включающий сбор порции мочи в объеме 5 мл после туалета половых органов, перед началом антибиотикотерапии, с определением в моче первоначального уровня Липокалина-2, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (uNGAL), и его стандартизацией путем пересчета на мг креатинина (uNGAL/Cr) в данной порции мочи, с повторным его определением на 2-е сутки проведения антибиотикотерапии, и в случае снижения уровня uNGAL/Cr на 50% и менее от уровня uNGAL/Cr, установленного перед началом антибиотикотерапии, ее считают неэффективной и принимают решение о смене антибиотика, а в случае снижения более чем на 50% от первоначального уровня продолжают курс лечения тем же антибактериальным препаратом до снижения уровня uNGAL/Cr до 2,0 нг/мг или ниже.