Применение (r)-3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((r)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аh,5h)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью

Авторы патента:

Машевская Ирина Владимировна (RU)

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Топанов Павел Андреевич (RU)

C07D471/06 - пери-конденсированные системы

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P31/00 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

A61K31/4985 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой

Владельцы патента RU 2763732:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к применению (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диона

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. Технический результат - получено новое соединение, которое может быть использовано в медицине в качестве средства, обладающего противомикробной активностью. 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Заявленное соединение (R*)-3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион и способ синтеза его производных известны из уровня техники. Заявляемое соединение является продуктом взаимодействия N-фенилпирролохиноксалинтрионов с 2-оксиндолом («Нуклеофильное присоединение оксиндола к пирролохиноксалинтрионам», Топанов П.А., Машевская И.В., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №4, 644. [Nucleophilic Addition of Oxindole to Pyrroloquinoxalinetriones. Topanov P.A., Mashevskaya I.V., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(4), 719-722. doi: 10.1134/S1070428020040247]), образуется по следующей схеме

где 1,3: Ar=Ph (a), Ar=4-ClC₆H₄ (b), Ar=4-BrC₆H₄ (с).

Противомикробная активность (R*)-3-ароил-2-гидрокси-3a-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение (R*)-3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло [1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион проявляет высокую противомикробную активность в концентрации в 500 мкг/мл.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия 3-(4-хлорбензоил)-5-фенилпирроло[1,2-о]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона с 2-оксиндолом в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме

Процесс ведут при температуре 82-83°С, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (3b).

К раствору 0.5 ммоль соединения 1b в 10 мл сухого ацетонитрила добавляли раствор 0.5 ммоль 2-оксиндола 2 в 10 мл сухого ацетонитрила, кипятили при перемешивании 4 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 84%, т.пл. 238-239°С (EtOAc, разл.).

Соединение (3b) C₃₂H₂₀ClN₃O₅.

Найдено, %: С 68.53; Н 3.78; N 7.33.

Вычислено, %: С 68.53; Н 3.59; N 7.48.

Соединение (3b) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, труднорастворимое в обычных органических растворителях, растворимое при нагревании в ацетонитриле, 1,4-диоксане, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (3b), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3070, 3177 см^-1), 3 лактамных и 1 ароильной карбонильных групп (1665, 1675, 1694, 1709 см^-1).

В спектре ЯМР ¹Н соединения (3b), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С³И индолинового фрагмента при 10.18 м.д. и 4.95 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 7.88 - 8.01 м.д.), а в сильное поле дублет протона С⁶Н (д, 1Н, 6.26 м.д., J Гц).

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (3b) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353.

Соединение (3b) подавляет рост S. aureus в концентрации 250,0 мкг/мл, гибель культуры наступает от концентрации в 500 мкг/мл.

Предлагаемое вещество (R*)-3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-дион (3b) обладает фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью, и может найти применение в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства.

Применение (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(3aH,5H)-диона

в качестве средства, обладающего противомикробной активностью.

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.

Фармацевтически активные соединения // 2654942

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R2 выбран из формулы II или формулы III, где Ra представляет собой водород или метил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и способу лечения пролиферативных расстройств и острого миелоидного лейкоза, основанного на использование соединения формулы I.

Кристаллическая тозилатная соль (8s,9r)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1н-1,2,4-триазол-5-ил)-8-9-дигидро-2н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7н)-она // 2598606

Изобретение относится к кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, включающей кристаллические формы и способы их получения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей кристаллическую тозилатную соль (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она, и к применению кристаллической тозилатной соли (8S,9R)-5-фтор-8-(4-фторфенил)-9-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]фталазин-3(7Н)-она при лечении заболевания или болезненного состояния, такого как рак.

Очищенные пирролохинолинил-пирролидин-2,5-дионовые композиции и способы их получения и применения // 2556205

Изобретение относится к области органической химии, а именно к полиморфам формы 1 и формы 2 (-)-транс-3-(5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-l-ил)-4-(1H-индол-3-ил)пирролидин-2,5-диона. Также изобретение относится к способам получения указанных полиморфов и фармацевтической композиции на их основе.

Композиции и способы лечения рака // 2547148

Изобретение относится к пирролохинолинилпирролидин-2,5-дионам формулы IVa, IVb, Va или Vb, обладающих свойствами ингибитора роста раковых клеток, к фармацевтической композиции на их основе и к способу лечения с их использованием. В общих формулах IVa, IVb, Va, Vb R1, R2 и R3 означают водород, F, Cl, Br, I, -(С1-С6) алкил, CF3, -О-(C1-С6) алкил, или -OCF3; R4 означает водород, - (C1-С6) алкил или -CH2R7; R7 означает -О-Р(=O)(OH)2, -O-Р(=O)(-ОН)(-O-(C1-C6) алкил), -O-Р(=O)(-O-(C1-C6)алкил)2, -O-Р(=O)(-ОН)(-O-(СН2)-фенил), -O-Р(=O)(-O-(СН2)-фенил)2, группы карбоновой кислоты, группы аминокарбоновой кислоты или пептид; Q представляет собой арил, гетероарил, -О-арил, -S-арил, -О-гетероарил или -S-гетероарил; X означает -(СН2)- или -(NH)-; Y означает -(СН2)- или связь; где указанные арильная, гетероарильная, -О-арильная, -S-арильная, -О-гетероарильная и -S-гетероарильная группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, и m равно 1 или 2.

Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения // 2530884

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)CE, где ″-----″ обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или ″-----″ обозначает связь, V представляет собой CR6 и U представляет собой СН, или также ″-----″ обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или ″-----″ отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2, NH или NR9; R0 представляет собой Н или, в случае когда ″-----″ обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу; R1 представляет собой Н, галоген, цианогруппу, С1-3алкил или этинил; R2 представляет собой Н, ацетил или группу формулы -CH2-R3; R3 представляет собой Н, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил; R4 представляет собой Н или, в случае когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН; R5 представляет собой Н, С1-3алкил, С1-3гидроксиалкил, С1-3аминоалкил, С1-3алкоксиС1-3алкил, карбоксильную группу или С1-3алкоксикарбонил; R6 представляет собой C1-3гидроксиалкил, карбоксильную группу, C1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой H или С1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо; R9 представляет собой C1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил; А представляет собой -(СН2)p-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-; G представляет собой фенильную группу, которая является замещенной однократно или дважды в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из C1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G обозначает группу одной из представленных ниже формул G1 и G2, где Q обозначает О или S и X обозначает СН или N; и Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)p, где p равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и р равна тогда 2, 3 или 4; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Гетероциклические соединения и способы применения // 2525116

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.

Средство, предотвращающее трансформацию нормальных клеток млекопитающих в опухолевые // 2429840

Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается веществ, обладающих способностью предотвращать злокачественное пререрождение нормальных клеток млекопитающих (в том числе человека) в опухолевые. .

Композиции и способы лечения рака // 2409579

Изобретение относится к новым пирролохинолинилпирролидин-2,5-дионам формулы IVa, IVb, Va или Vb или их фармацевтически приемлемым солям: где R1, R2, R3 и R4 независимо означает Н; Q означает бензоконденсированный 5-членный гетероарил с одним атомом N; Х означает -(СН2)-; Y означает -(СН 2)-связи; m равно 1 или 2.

1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение // 2389729

Производное п-фенилендиамина как регулятор калиевых каналов, способ его получения и медицинского применения // 2762562

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.