Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения



Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения

 


Владельцы патента RU 2530884:

АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД (CH)

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)CE, где ″-----″ обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или ″-----″ обозначает связь, V представляет собой CR6 и U представляет собой СН, или также ″-----″ обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или ″-----″ отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2, NH или NR9; R0 представляет собой Н или, в случае когда ″-----″ обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу; R1 представляет собой Н, галоген, цианогруппу, С1-3алкил или этинил; R2 представляет собой Н, ацетил или группу формулы -CH2-R3; R3 представляет собой Н, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил; R4 представляет собой Н или, в случае когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН; R5 представляет собой Н, С1-3алкил, С1-3гидроксиалкил, С1-3аминоалкил, С1-3алкоксиС1-3алкил, карбоксильную группу или С1-3алкоксикарбонил; R6 представляет собой C1-3гидроксиалкил, карбоксильную группу, C1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой H или С1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо; R9 представляет собой C1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил; А представляет собой -(СН2)p-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-; G представляет собой фенильную группу, которая является замещенной однократно или дважды в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из C1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G обозначает группу одной из представленных ниже формул G1 и G2, где Q обозначает О или S и X обозначает СН или N; и Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)p, где p равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и р равна тогда 2, 3 или 4; или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Соединение формулы (I)CE или его фармацевтически приемлемую соль применяют в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 202 пр.

 

Настоящее изобретение относится к трициклическим оксазолидиноновым антибиотическим соединениям, фармацевтической антибактериальной композиции, содержащей их, и применению этих соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти соединения используются в качестве антимикробных агентов, эффективных по отношению к целому ряду болезнетворных организмов человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии и микобактерии.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное эволюционное давление на микроорганизмы, способствуя продуцированию в них генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социо-экономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия замедленного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах, и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличивающееся число штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, являющихся главными источниками инфекций, делает их резистентными в отношении множества лекарств и вызывает трудности в лечении, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S. aureus является резистентным по отношению к β-лактамам, хинолонам и теперь даже к ванкомицину;

- S. pneumoniae становится резистентным по отношению к пенициллиновым или хинолоновым антибиотикам и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными по отношению к хинолону и ванкомицину, а β-лактамные антибиотики не оказывают никакого эффективного воздействия на эти штаммы;

- Enterobacteriacea являются резистентными по отношению к цефалоспорину и хинолону;

- Р. Aeruginosa являются резистентными по отношению к β-лактаму и хинолону.

Кроме того, скорость распространения мультилекарственной резистентности грамотрицательных штаммов, таких как Enterobacteriacea и Pseudomonas aeruginosa, постоянно увеличивается, вследствие чего вновь появляющиеся организмы, подобные таким организмам, как Acinetobacter spp или Clostridium difficile, которые были выделены в процессе терапии с использованием применяемых в настоящее время антибиотиков, становятся реальной проблемой в больничных условиях. Вследствие этого существует большая медицинская необходимость в новых антибактериальных агентах, способных преодолевать мультилекарственную резистентность грамотрицательных бактерий, таких как A. baumannii, ESBL-продуцирующих Е. coli и Klebsiella видов и Pseudomonas aeruginosa (George H.Talbot et al., Clinical Infectious Diseases, (2006), 42, 657-68).

Помимо этого микроорганизмы, вызывающие устойчивые инфекции, все более признаются в качестве являющихся причиной или сопутствующих факторов некоторых хронических болезней, подобных пептическим язвам или сердечным болезням.

Азатрициклические антибиотические соединения были уже описаны в WO 2007/071936 и WO 2007/122258 (раскрыты 3-оксо-1,2-дигидро-3H-2а,6-диазааценафтилен-1-метиленовые производные), WO 2007/081597 (раскрыты 4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-de]хинолин-1-метиленовые производные), WO 2007/115947 (раскрыты 3-оксо-5,6-дигидро-3H-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-метиленовые производные) и WO 2008/003690 (раскрыты, в частности, 1-(7-оксо-5,6,9а,9b-тетрагидро-4H,7H-1,6а-диазафенален-5-ил)пиперидин-4-ильные и 1-(5-оксо-2,3,7а,10b-тетрагидро-1H,5H-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-2-ил)пиперидин-4-ильные производные). Совсем недавно были описаны азатрициклические антибиотики в публикациях WO 2008/120003, WO 2008/128942, WO 2008/128953, WO 2008/128962, WO 2009/000745 и WO 2009/087153 (все поданы раньше, но опубликованы после самых ранних данных о приоритете настоящей заявки).

Хинолиновые, нафтиридиновые или хиноксалиновые спирооксазолидиноновые антибиотические соединения были уже описаны в WO 2008/026172. Совсем недавно были раскрыты другие антибиотические соединения, включающие оксазолидиноновый фрагмент, в публикациях WO 2008/126024, WO 2008/126034, WO 2009/077989 и WO 2009/104159 (все поданы раньше, но опубликованы после самых ранних данных о приоритете настоящей заявки).

Кроме того, азатрициклические антибиотики, включающие оксазолидиноновый фрагмент, были описаны в WO 2009/104147 (дата приоритета или дата подачи которой являются более ранними, чем некоторые или все данные настоящей заявки, в то время как публикация имела место после даты приоритета настоящей заявки).

Настоящие заявители обнаружили новое семейство трициклических антибиотических соединений, соответствующих формуле (I), приведенной ниже.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представлены ниже:

i) Изобретение, прежде всего, относится к соединениям формулы (I)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н, галоген (предпочтительно F, Cl или Br), цианогруппу, С1-3алкил (предпочтительно метил) или этинил;

U представляет собой СН или N, когда «» обозначает связь, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой CH2, NH или NR9;

V представляет собой СН, CR6 или N;

R2 представляет собой Н, C1-3алкилкарбонил или группу формулы -CH2-R3;

R3 представляет собой Н, C1-3алкил или С1-3гидроксиалкил;

R4 представляет собой Н, или в случае, когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R5 представляет собой Н, C1-3алкил (предпочтительно метил), C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С1-3аминоалкил (предпочтительно аминометил), С1-3алкоксиС1-3алкил (предпочтительно метоксиметил), карбоксильную группу или С1-3алкоксикарбонил (предпочтительно метоксикарбонил);

R6 представляет собой С1-3гидроксиалкил (предпочтительно гидроксиметил), карбоксигруппу, С1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q обозначает 1, 2 или 3 и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой Н или C1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо;

R9 представляет собой С1-3алкил (предпочтительно, метил), 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил;

А представляет собой -(СН2)p-, -CH2CH2CH(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является замещенной однократно или дважды в м- и/или п-положении(иях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, C1-3алкоксигруппы и; галогена (предпочтительно, F), при этом C1-3алкоксигруппа представляет собой предпочтительно линейную С1-3алкоксигруппу, находящуюся в п-положении, или G обозначает группу одной из представленных ниже формул G1 и G2

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или Y1 и Y3 каждый представляет собой СН и Y2 представляет собой N, или Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой СН или N и Y3 представляет собой СН, или Y1 и Y2 каждый представляет собой СН и Y3 представляет собой N; и

n равно 0, когда А представляет собой -CH2CH2CH(OH)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)p, где p равно 1, 2, 3 или 4, при условии, что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (I).

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Указанные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе, и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Термин «алкил», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «C1-халкил» (х обозначает целое число) относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до х атомов углерода. Например, С1-4алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными группами являются метил и этил, наиболее предпочтительной является метил.

Термин «алкоксигруппа», используемый самостоятельно или в комбинации, относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «Сх-yалкоксигруппа» (х и y каждый является целым числом) относится к алкоксигруппе по определению, приведенному ранее, содержащей от х до у атомов углерода. Например, C1-3алкоксигруппа содержит от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу. Предпочтительными группами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

Термин «гидроксиалкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода, в которой один из водородных атомов замещен гидроксильной группой. Термин «C1-хгидроксиалкил» (х является целым числом) относится к гидроксиалкильной группе, где алкильная группа содержит от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры C1-3гидроксиалкильных групп включают, не лимитируя, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил и 2-гидроксипропил. Предпочтительными C1-3гидроксиалкильными группами являются гидроксиметил и 2-гидроксипропил. Наиболее предпочтительной C1-3гидроксиалкильной группой является гидроксиметил.

Термин «аминоалкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от одного до четырех атомов углерода, где один из водородных атомов замещен аминогруппой. Термин «C1-хаминоалкил» (х является целым числом) относится к аминоалкилыюй группе, где алкильная группа содержит от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры C1-3амипоалкильных групп включают, не лимитируя, аминометил, 2-аминоэтил, 1-амипоэтил и 2-аминопропил. Предпочтительными C1-3аминоалкильными группами являются аминометил и 2-аминопропил. Наиболее предпочтительной C1-3аминоалкильной группой является аминометил.

Термин «алкоксиалкил» относится к алкоксиалкилыюй группе, в которой алкоксигруппа обозначает С1-4алкоксигруппу и алкильная группа обозначает С1-4алкильную группу. Термин «С1-халкокси-С1-4алкил» (х и y каждый независимо друг от друга являются целыми числами) относится к алкоксиалкильной группе, где алкоксигруппа содержит от 1 до х атомов углерода и алкильная группа содержит от 1 до y атомов углерода. Типичные примеры С1-3алкокси-С1-3алкильных групп включают, не лимитируя, метоксиметил и этоксиметил. Наиболее предпочтительной С1-3алкокси-С1-3алкильной группой является метоксиметил.

Термин «алкилкарбонил» относится к алкилкарбонильной группе, в которой алкил обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода. Термин «C1-халкилкарбонил» (х является целым числом) относится к алкилкарбонильной группе, где алкил является линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры C1-3алкилкарбонильных групп включают ацетил, этилкарбонил, 1-пропилкарбонил и 2-пропилкарбонил. Предпочтительными C1-3алкилкарбонильными группами являются ацетил и этилкарбонил. Наиболее предпочтительной C1-3алкилкарбонильной группой является ацетил.

Термин «алкоксикарбонил» относится к алкоксикарбонильной группе, в которой алкоксигруппа является линейной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей от одного до четырех атомов углерода. Термин «C1-халкоксикарбонил» (х является целым числом) относится к алкоксикарбонильной группе, в которой алкоксигруппа является линейной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей от 1 до х атомов углерода. Типичные примеры С1-3алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1-пропоксикарбопил и 2-пропоксикарбонил. Предпочтительными C1-3алкилкарбонильными группами являются метоксикарбонил и этоксикарбонил. Наиболее предпочтительной C1-3алкилкарбонильной группой является этоксикарбонил.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Когда в формуле

А представляет собой радикал -CH2CH2CH(ОН)-, имеется в виду, что CH2-часть указанного радикала присоединена к соседнему атому азота, в то время как СН(ОН)-часть указанного радикала присоединена к оксазолидиноновому кольцу.

Это относится ко всем радикалам, обозначенным буквой А (например, к радикалам А', упоминаемым в препаративных методах). Если, например, заявлено, что в субструктуре А представляет собой -СОСН2СН(ОН)-радикал, это означает, что СО-группа указанного радикала присоединена к соседнему атому азота, в то время как СН(ОН)-группа указанного радикала присоединена к оксазолидиноновому кольцу. Другими словами, левая часть радикала всегда присоединена к правой части радикала, который является ближайшим с левой стороны.

В этом описании связь, прерванная волнистой линией, указывает на точку присоединения радикала к остатку молекулы. Например, радикал, изображенный ниже,

обозначает 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут содержать один или более стереогенных или асимметрических центров, таких как один или более асимметрических атомов углерода. Соединения формулы (I) могут, таким образом, присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

Когда указание на абсолютную стереохимическую конфигурацию «(R)» или «(S)» отсутствует в названии соединения несмотря на присутствие соответствующего асимметрического атома углерода, это означает, что название этого соединения относится или к соединению, имеющему (R)-конфигурацию, или к соединению, имеющему (S)-конфигурацию.

Относительная конфигурация стереоизомеров, имеющих два асимметрических центра, обозначается в данном тексте, как (R*,R*), и относится или к стереомеру (R,R)-конфигурации, или к стереомеру (S,S)-конфигурации, а обозначение (R*,S*) относится или к стереомеру (R,S)-конфигурации, или к стереомеру (S,R)-конфигурации. Так, например, метиловый эфир (1R*,2R*)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты относится или к метиловому эфиру (1R,2R)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Д-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты, или к метиловому эфиру (1S,2S)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты.

Настоящее изобретение включает также меченные изотопом соединения, в частности меченные с помощью 2H (дейтерия) соединения формулы (I), при этом меченые соединения идентичны соединения формулы (I) и отличаются лишь тем, что в них один или более атомов замещены атомом, имеющим такой же атомный номер, но отличающимся по атомной массе от атомов, встречающихся в природе. Меченные изотопом соединения, в частности меченные 2Н (дейтерием) соединения формулы (I), и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2H (дейтерием) приводит к более значительной метаболической стабильности, что, например, в условиях in vivo увеличивает период полураспада или уменьшает требуемое дозирование, или может приводить к уменьшенному ингибированию Р450 ферментов, что улучшает профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) не являются меченными изотопом, или они мечены только одним или более атомами дейтерия. В подварианте соединения формулы (I) совсем не мечены изотопом. Изотопически меченные соединения формулы (I) могут быть получены аналогично методам описанным далее, но с использованием подходящего изотопного варианта соответствующих реагентов или исходных веществ.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Более подробные сведения могут быть найдены в публикации «Salt selection for basic drugs», Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.

Кроме того, термин «комнатная температура», используемый в данном описании, относится к температуре 25°С.

Когда речь идет не о температурах, термин «приблизительно», расположенный перед численной величиной «X», относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х до Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х до Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин «приблизительно», расположенный перед температурой «Y», относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10 С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5 С до Y плюс 5 С.

ii) Изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I), описанным в варианте i), которые также являются соединениями формулы (IP3)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н, галоген (предпочтительно, F или Br), цианогруппу или C1-3алкил (предпочтительно, метил);

U представляет собой СН или N, когда «» обозначает связь, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой CH2 или NH;

V представляет собой СН, CR6 или N;

R2 представляет собой Н, С1-3алкилкарбонил или группу формулы -CH2-R3;

R3 представляет собой Н, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил;

R4 представляет собой Н, или в случае, когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R5 представляет собой Н, C1-3алкил (предпочтительно, метил), (C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С1-3алкокси-С1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил) или C1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил);

R6 представляет собой C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), карбоксильную группу, C1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой Н или C1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо;

А представляет собой -(CH2)p-, -CH2CH2CH(ОН)- или -COCH2CH(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом C1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную С1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или Y1 и Y3 каждый представляет собой СН и Y2 представляет собой N, или Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой СН или N и Y3 представляет собой СН, или Y1 и Y2 каждый представляет собой СН и Y3 представляет собой N; и

n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (IP3).

iii) Изобретение далее относится, предпочтительно, к соединениям формулы (I) согласно варианту i) или ii), которые являются также соединениями формулы (IP2)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

U представляет собой СН или N, когда «» обозначает связь, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой CH2 или NH;

V представляет собой СН или N;

R2 представляет собой Н или группу формулы -CH2-R3, где R3 обозначает водород, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил;

А представляет собой -(СН2)p-, -СН2СН2СН(ОН)- или -COCH2CH(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, C1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом С1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную С1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или Y1 и Y3 каждый представляет собой СН и Y2 представляет собой N, или Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой СН или N и Y3 представляет собой СН, или Y1 и Y2 каждый представляет собой СН и Y3 представляет собой N; и

n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -COCH2CH(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (IP2).

iv) Изобретение относится также к соединениям формулы (I) по варианту i), ii) или iii), которые являются также соединениями формулы (IP1)

,

где

«» обозначает связь или отсутствует;

R1 представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

V представляет собой СН или N;

U представляет собой СН или N, или в случае, когда «» отсутствует, U представляет собой СН; или NH;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом С1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную С1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или Y1 и Y3 каждый представляет собой СН и Y2 представляет собой N, или Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой СН или N и Y3 представляет собой СН, или Y1 и Y2 каждый представляет собой СН и Y3 представляет собой N; и

n равно 0, 1 или 2 и р равно 1, 2 или 3, при условии что сумма n и p равна или 2, или 3 (например, когда n равно 0, р равно 2 или 3, когда n равно 1, р равно или 1 или 2 и, когда n равно 2, р равно 1);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (IP).

v) В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I) по варианту i) которые являются также соединениями формулы (ICE)

,

где

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или «» обозначает связь, V представляет собой CR6 и U представляет собой СН, или также «» обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или

«» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2, NH или NR9;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н, галоген (предпочтительно F, Cl или Br), цианогруппу, C1-3алкил (предпочтительно метил) или этинил;

V представляет собой СН, CR6 или N;

R2 представляет собой Н, ацетил или группу формулы -СН2-R3;

R3 представляет собой водород, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил;

R4 представляет собой Н, или в случае, когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R5 представляет собой Н, C1-3алкил (предпочтительно метил), C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), C1-3аминоалкил (предпочтительно, аминометил), С1-3алкокси-С1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил), карбоксильную группу или C1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил);

R6 представляет собой C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), карбоксильную группу, C1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 (предпочтительно, 1) и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой Н или C1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо (предпочтительно, пирролидинильное кольцо);

R9 представляет собой C1-3алкил (предпочтительно, метил), 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил;

А представляет собой -(СН2)р-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, C1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом С1-3алкоксигруппа представляет собой, предпочтительно, линейную C1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СН или N; и

каждый из Y1 и Y3 представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и

n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (CH2)p, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4, и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (ICE).

vi) Также, в частности, изобретение относится к соединениям формулы (I) по варианту i), ii) или v), которые являются также соединениями формулы (ICEP3)

,

где

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или «» обозначает связь, V представляет собой CR6 и U представляет собой СН, или также «» обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или

«» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой CH2 или NH;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н, галоген (предпочтительно, F или Br), цианогруппу или С1-3алкил (предпочтительно, метил);

V представляет собой СН, CR6 или N;

R2 представляет собой Н, ацетил или группу формулы -CH2-R3;

R3 представляет собой водород, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил;

R4 представляет собой Н или, в случае, когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН;

R5 представляет собой Н, С1-3алкил (предпочтительно, метил), C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С1-3алкокси-С1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил) или C1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил);

R6 представляет собой C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), карбоксильную группу, C1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 (предпочтительно, 1) и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой Н или C1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо (предпочтительно, пирролидинильное кольцо);

А представляет собой -(СН2)р-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), при этом C1-3алкоксигруппа предпочтительно представляет собой линейную С1-3алкоксигруппу и находится в п-положении; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2

,

где

Q обозначает О или S и Х обозначает СH или N и

каждый из Y1 и Y3 представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и

n равно 0, когда А представляет собой -CH2CH2CH(ОН)- или -COCH2CH(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4 (например, когда n равно 0, р не равно 1, когда n равно 1, р не равно 4 и когда n равно 2, р не равно ни 3, ни 4);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (ICE).

vii) Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по вариантам i), ii), iii), v) или vi), которые являются также соединениями формулы (ICEP2)

,

где

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N или V представляет собой N и U представляет собой СH, или «» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой CH2 или NH;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой С1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

R2 представляет собой Н или группу формулы -СН2-R3, при этом R3 представляет собой C1-3гидроксиалкил;

А представляет собой -(CH2)p-, -СН2СН2СН(ОН)- или -COCH2CH(OH)-;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно замещенной в м-положении и однократно в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила и галогена (предпочтительно, F), G представляет собой фенильную группу, которая является однократно замещенной в п-положении заместителем, выбранными из С1-4алкила и С1-3алкоксигруппы, или также G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул С1 и G2'

,

где

Х представляет собой СН или N и Q представляет собой О или S;

каждый из Y1 и Y3 представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН;

n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)р, р при этом равно 1, 2, 3 или 4, при условии что когда n равно 0, р равно 2 или 3, когда n равно 1, р равно 1, 2 или 3 и когда n равно 2, р равно 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (ICEP2).

viii) Изобретение еще относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов i)-vii), которые являются также соединениями формулы (ICEP1)

,

где

R1 представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F);

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или V представляет собой N и U представляет собой СН, или «» отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2;

G представляет собой фенильную группу, которая является однократно замещенной в м-положении и однократно в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила и галогена (предпочтительно, F), или G представляет собой группу, имеющую одну из приведенных ниже формул G1 и G2'

,

где Q представляет собой О или S;

n равно 0, 1 или 2 и р равно 1, 2 или 3, при условии что сумма n и p равна или 2, или 3 (например, когда n равно 0, р равно 2 или 3, когда n равно 1, р равно 1 или 2 и, когда n равно 2, р равно 1);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы (ICEP1).

ix) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по одному из вариантов (i)-(viii), представленных выше, являются такими, в которых R1 представляет собой галоген (предпочтительно, F, Cl или Br, предпочтительно, F или Br, в частности, F).

х) Согласно другому главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по одному из вариантов (i)-(viii), представленных выше, должны быть такими, в которых R1 представляет собой Н.

xi) Согласно следующему главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по варианту (i), (ii), (v) или (vi), представленному выше, являются такими, в которых R1 представляет собой C1-3алкил (предпочтительно, метил).

xii) Согласно еще одному следующему главному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по варианту (i) или (v), представленному выше, являются такими, в которых R1 представляет собой этинил.

xiii) Один главный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов (i)-(xii), приведенному выше, где V представляет собой CH (предпочтительно, к соединениям формулы (I) по варианту (iv) или (viii), где V представляет собой СН и R1 представляет собой фтор).

xiv) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов осуществления изобретения (i)-(xii), приведенному выше, где V представляет собой N (предпочтительно, к соединениям формулы (I) по варианту осуществления изобретения (iv) или (viii), где V представляет собой N и R1 представляет собой фтор).

xv) Следующий главный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I) по вариантам осуществления изобретения (i), (ii), (v) или (vi), приведенным выше, где V представляет собой CR6.

xvi) Согласно одному подварианту варианта осуществления изобретения (xv), приведенного выше, R6 представляет собой С1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил).

xvii) Согласно другому подварианту варианта (xv), приведенного выше, R6 представляет собой карбоксильную группу.

xviii) Согласно еще одному подварианту варианта осуществления изобретения (xv), приведенного выше, R6 представляет собой C1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, этоксикарбонил).

xix) Согласно следующему подварианту варианта осуществления изобретения (xv) приведенного выше, R6 должен представлять собой группу) -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 (в частности, 1) и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой Н или C1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо и, в частности, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо (при этом группа -(CH2)q-NR7R8 представляет собой, предпочтительно, диметиламинометил или пирролидин-1-илметил).

хх) Следующий вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов осуществления изобретения (i)-(xix), приведенному выше, где «» обозначает связь; такой вариант поэтому предпочтительно относится к соединениям формулы (I) по варианту (iv) или (viii), где «» обозначает связь, и

R1 представляет собой фтор, или R1 представляет собой фтор и V представляет собой СН, или R1 представляет собой фтор и V представляет собой N.

xxi) Один подвариант варианта осуществления изобретения (хх), приведенного выше, относится к соединениям формулы (I) по варианту (хх), приведенному выше, где U представляет собой СН (предпочтительно, к соединениям формулы (I) по варианту (xiv), приведенному выше, где U представляет собой СН и R0 представляет собой Н).

xxii) Другой подвариант варианта осуществления изобретения (хх), приведенного выше, относится к соединениям формулы (I) по варианту (хх), приведенному выше, где U представляет собой N.

xxiii) Согласно одному варианту подварианта осуществления изобретения (xxii), соединения формулы (I) по варианту (xxii), приведенному выше, должны быть такими, в которых R0 представляет собой Н (предпочтительно, такими, где R0 представляет собой Н и V представляет собой СН).

xxiv) Согласно другому варианту подварианта осуществления изобретения (xxii), соединения формулы (I) по варианту (xxii), приведенному выше, являются такими, в которых R0 представляет собой C1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу); этот особый вариант относится, предпочтительно, к соединениям формулы (I) по одному из вариантов (i)-(iii) или (v)-(vii), где

R0 представляет собой С1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу), и

R1 представляет собой галоген (предпочтительно, F), или

R1 представляет собой H, или

R1 представляет собой галоген (предпочтительно, F) и V представляет собой CH, или

R1 представляет собой галоген (предпочтительно, F) и V представляет собой N,или

R1 представляет собой Н и V представляет собой СН, или

R1 представляет собой Н и V представляет собой N, или

V представляет собой СН, или

V представляет собой N.

xxv) Еще один следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов (i)-(xix), приведенных выше, где

«» отсутствует и U представляет собой СН2 или NH (предпочтительно, СН2); такой вариант поэтому, предпочтительно, относится к соединениям формулы (I) по варианту (iv) или (viii), где «» отсутствует, U представляет собой СН; и:

R1 представляет собой фтор, или

R1 представляет собой фтор и V представляет собой СН, или

R1 представляет собой фтор и V представляет собой N, или

V представляет собой СН, или

V представляет собой N.

xxvi) Один особый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (v) или (vi), или по варианту (i), (ii), (v) или (vi), взятым вместе с одним из вариантов (ix)-(xxv), где R4 представляет собой Н.

xxvii) Один подвариант варианта осуществления изобретения (xxvi) относится к соединениям формулы (I) по варианту (xxvi), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н.

xxviii) Другой особый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (v) или (vi), или по варианту (i), (ii), (v) или (vi), взятым вместе с одним из вариантов (ix)-(xxv), где n равно 1 или 2, R4 представляет собой ОН и R5 представляет собой Н.

xxix) Еще один другой особый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i) или (v), или по варианту (i) или (v), взятым вместе с одним из вариантов (ix)-(xxv), где R5 представляет собой C1-3алкил (предпочтительно, метил), С1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С1-3аминоалкил (предпочтительно, аминометил), С1-3алкокси-С1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил), карбоксильную группу или C1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил).

ххх) В частности, соединениями формулы (I) по варианту осуществления изобретения (xxix) являются такие соединения формулы (I) по варианту (ii) или (vi), или по варианту (ii) или (vi), совместно с одним из вариантов (ix)-(xxv), где R5 представляет собой С1-3алкил (предпочтительно, метил), C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С1-3алкоксиС1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил) или С1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил).

xxxi) Согласно одному подварианту вариантов осуществления изобретения (xxix) или (ххх) R5 представляет собой C1-3алкил (предпочтительно, метил).

xxxii) Согласно другому варианту осуществления изобретения (xxix) или (ххх) R5 представляет собой C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил или 1-гидрокси-1-метилэтил и, в частности, гидроксиметил).

xxxiii) Согласно другому варианту осуществления изобретения (xxix) или (ххх) R5 представляет собой С1-3алкоксиС1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил).

xxxiv) Согласно следующему варианту осуществления изобретения (xxix) R5 представляет собой C1-3алкоксикарбонил (предпочтительно, метоксикарбонил).

xxxv) Согласно следующему варианту осуществления изобретения (xxix) R5 представляет собой С1-3аминоалкил (предпочтительно, аминометил).

xxxvi) Согласно еще одному следующему варианту осуществления изобретения (xxix) R5 представляет собой карбоксильную группу.

xxxvii) Согласно одному главному варианту осуществления настоящего изобретения соединениями формулы (I) по одному из вариантов (i)-(xxxvi) являются такие соединения, в которых А представляет собой -(СН2)р- (в таком случае соединения формулы (I), где n равно 0 и р равно 2 или 3, или n равно 1 и р равно 1, 2 или 3, или n равно 2 и р равно 1 должны быть предпочтительными).

xxxviii) Согласно одному подварианту осуществления изобретения (xxxvii) соединениями формулы (I) по варианту (xxxvii) являются такие соединения, где сумма n и p равна 2.

xxxix) Согласно одному варианту осуществления изобретения (xxxviii) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 0 и р равно 2.

xl) Согласно другому варианту осуществления изобретения (xxxviii) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 1 и р равно 1.

xli) Согласно другому подварианту варианта осуществления изобретения (xxxvii) соединениями формулы (I) по варианту (xxxvii) являются такие соединения, где сумма n и p равна 3 (предпочтительно, такие, где сумма n и p равна 3, каждый из R0, R4 и R5 представляет собой Н и G обозначает группу формулы G1 или G2 по варианту (i), (ii) или (iii)).

xlii) Согласно одному варианту осуществления изобретения (xli) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 0 и р равно 3.

xliii) Соединениями формулы (I) по варианту (xlii) предпочтительно являются такие соединения, где «» обозначает связь, каждый из R0, R4 и R5 представляет собой H, R1 представляет собой H или F (в частности, F), V представляет собой СН, U представляет собой СН или N и G обозначает группу формулы G1 или G2 по варианту (i), (ii) или (iii) (в частности, группу формулы G1 по варианту (i), (ii) или (iii), предпочтительно, такую группу формулы G1, где Х обозначает СН и Q обозначает S).

xliv) Согласно другому варианту осуществления изобретения (xli) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 1 и р равно 2.

xlv) Соединениями формулы (I) по варианту (xliv) являются, предпочтительно, такие, в которых «» обозначает связь, каждый из R0, R и R5 представляет собой H, R1 представляет собой Н или F (в частности, F), V представляет собой CH, U представляет собой СН или N и G представляет собой группу формулы G1 или G2 по варианту (i), (ii) или (iii) (в частности, группу формулы G1 по варианту (i), (ii) или (iii), предпочтительно, такую группу формулы G1, где Х обозначает СН и Q обозначает S).

xlvi) Согласно другому варианту осуществления изобретения (xli) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 2 и р равно 1.

xlvii) Соединениями формулы (I) по варианту (xlvi) предпочтительно являются такие соединения, в которых «» обозначает связь, каждый из R0, R4 и R5 представляет собой Н, R1 представляет собой Н или F (в частности, F), V представляет собой СН, U представляет собой СН или N и G обозначает группу формулы G1 или G2 по варианту (i), (ii) или (iii) (в частности, группу формулы G1 по варианту (i), (ii) или (iii), предпочтительно такую группу формулы G1, где Х обозначает СН и Q обозначает S).

xlviii) Согласно другому подварианту варианта осуществления изобретения (xxxvii) соединениями формулы (I) по варианту (xxxvii) являются такие соединения, где сумма n и p равна 4.

il) Согласно одному варианту осуществления изобретения (xlviii) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 0 и р равно 4.

l) Согласно другому варианту осуществления изобретения (xlviii) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 1 и р равно 3.

li) Согласно еще одному другому варианту осуществления изобретения (xlviii) соединениями формулы (I) являются такие соединения, где n равно 2 и р равно 2.

lii) Другой главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii), где А представляет собой -CH2CH2CHCOH)-, или к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii) совместно с одним из вариантов (ix)-(xxxvi), где А представляет собой -CH2CH2CH(ОН)-.

liii) Другой главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii), где А представляет собой -COCH2CH(ОН)-, или к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii) совместно с одним из вариантов (vii)-(xxxvi), где А представляет собой -COCH2CH(ОН)-.

liv) Следующий вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii), где R2 представляет собой Н, или к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii) совместно с одним из вариантов (ix)-(liii), где R2 представляет собой Н.

lv) Следующий вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii), в которых R2 представляет собой группу формулы -СН2-R3, где R3 представляет собой водород, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил, или к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii) совместно с одним из вариантов (ix)-(liii), в которых R2 представляет собой группу формулы -CH2-R3, где R3 представляет собой водород, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил (в частности, к соединениям формулы (I) по варианту (iii) или (vii), где R2 представляет собой группу формулы -CH2-R3, R3 представляет собой C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил, или к соединениям формулы (I) по варианту (iii) или (vii) совместно с одним из вариантов (ix), (x), (xiii), (xiv), (xx)-(xxv) и (xxxvii)-(liii), где R2 представляет собой группу формулы -CH2-R3, R3 представляет собой C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил).

lvi) Согласно одному варианту осуществления изобретения (lv) соединениями формулы (I) по варианту (lv) являются такие соединения, где R2 представляет собой группу формулы -СН2-R3, где R3 обозначает водород или C1-3алкил.

lvii) Согласно другому варианту осуществления изобретения (lv) соединениями формулы (I) по варианту (lv) являются такие соединения, где R2 представляет собой группу формулы -CH2-R3, где R3 обозначает C1-3гидроксиалкил (в частности, такие, где R2 представляет собой группу 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил).

lviii) Следующий вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (v) или (vi), где R2 представляет собой C1-3алкилкарбонил (предпочтительно, ацетил), или к соединениям формулы (I) по варианту (i), (ii), (v) или (vi) совместно с одним из вариантов (ix)-(liii), где R2 представляет собой алкилкарбонил (предпочтительно ацетил).

lix) Согласно одному особому варианту осуществления настоящего изобретения соединениями формулы (I) по вариантам (i)-(lviii), приведенным выше, являются такие соединения, где

G представляет собой группу формулы G1, или, в вариантах, относящихся к варианту (viii), группу G1'.

lx) Предпочтительно, соединениями формулы (I) по варианту осуществления изобретения (lix), приведенному выше, являются такие соединения, где X, если присутствует, представляет собой CH (т.е. G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил или 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил); особый подвариант этого варианта относится к соединениям формулы (I) по варианту (iv) или (viii), где G представляет собой 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил или 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил и:

R1 представляет собой фтор, или

V представляет собой СН, или

V представляет собой N, или

R1 представляет собой фтор и V представляет собой СН, или

R1 представляет собой фтор и V представляет собой N, или

R1 представляет собой фтор и «» обозначает связь, или

R1 представляет собой фтор, «» обозначает связь и V представляет собой СН,

R1 представляет собой фтор, «» обозначает связь и V представляет собой N,

«» отсутствует и U представляет собой СН2, или R1 представляет собой фтор, «» отсутствует и U представляет собой СН2, или

R1 представляет собой фтор, V представляет собой CH, «» отсутствует и U представляет собой СН2, или

R1 представляет собой фтор, V представляет собой N, «» отсутствует и U представляет собой СН2.

lxi) Согласно другому особому варианту настоящего изобретения соединениями формулы (I) по вариантам осуществления изобретения (i)-(lviii), приведенным выше, являются такие соединения, где G представляет собой группу формулы G, или, в вариантах, относящихся к варианту (v), (vi), (vii) или (viii), группу G2'.

lxii) Согласно варианту осуществления изобретения (lxi) соединениями формулы (I) по варианту (lxi), приведенному выше, являются такие соединения, где или каждый из Y1, Y2 и Y3, если присутствует, представляет собой СН, или один из Y1 и Y3, если присутствует, представляет собой N и Y2 и другой из Y1 и Y3, если присутствует, каждый представляет собой CH (т.е. G представляет собой 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил).

lxiii) Предпочтительно, соединениями формулы (I) по варианту осуществления изобретения (lxii), приведенному выше, являются такие соединения, где каждый из Y1, Y2 и Y3, если присутствует, представляет собой CH (т.е. G представляет собой 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил).

lxiv) Согласно еще одному особому варианту осуществления настоящего изобретения соединениями формулы (I) по вариантам (i)-(lviii), приведенным выше, являются такие соединения, где G представляет собой фенильную группу, которая однократно или дважды замещена в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, C1-3алкоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), причем C1-3алкоксигруппа? если присутствует, представляет собой, предпочтительно, линейную C1-3алкоксигруппу, находящуюся в п-положении, или в вариантах, относящихся к варианту (vii) или (viii), такие соединения, где G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила и галогена (предпочтительно, F).

lxv) Предпочтительно, соединениями формулы (I) по варианту осуществления изобретения (lxiv), приведенному выше, являются такие соединения, где G представляет собой фенильную группу, которая однократно или дважды замещена в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы и галогена (предпочтительно, F), причем, метокси- или этоксизаместитель, если присутствует, находится в п-положении, или, в вариантах, относящихся к варианту (vii) или (viii), такие соединения, где G представляет собой фенильную группу, которая однократно замещена в м-положении и однократно в п-положении заместителями, выбранными независимо друг от друга из метила и фтора.

lxvi) В частности, соединениями формулы (I) по вариантам осуществления изобретения (lxiv) или (lxv), приведенным выше, являются такие соединения, в которых G представляет собой 3-фтор-4-метилфенил.

lxvii) Следующий вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту осуществления изобретения (i), (ii), (v) или (vi) где:

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или «» отсутствует и U представляет собой NH;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой С1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н или галоген (предпочтительно Н, F или Br и, в частности, Н или F);

R2 представляет собой Н;

каждый из R4 и R5 представляет собой Н;

n равно 0;

А представляет собой -(СН2)р-, р равно 3;

G обозначает группу представленной ниже формулы G1

где Х обозначает CH или N и Q обозначает О или S;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

lxviii) Согласно одному подварианту варианта осуществления изобретения (lxvii) соединениями формулы (I) по варианту (lxiv) являются такие соединения, где «» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N.

lxix) Согласно другому подварианту варианта осуществления изобретения (lxvii) соединениями формулы (I) по варианту (lxiv) являются такие соединения, где «» отсутствует и U представляет собой NH.

lxx) Следующий вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту осуществления изобретения (i), (ii), (v) или (vi), где:

«» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или «» отсутствует и U представляет собой NH;

R0 представляет собой Н, или в случае, когда «» обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу);

R1 представляет собой Н или галоген (предпочтительно, F или Br, в частности, F);

R2 представляет собой Н;

R4 представляет собой Н;

R5 представляет собой Н, C1-3алкил (предпочтительно, метил), C1-3гидроксиалкил (предпочтительно, гидроксиметил), С1-3алкоксиС1-3алкил (предпочтительно, метоксиметил) или C1-3алкоксикарбонил (предпочтительно ацетил);

n равно 0;

А представляет собой -(СН2)p-, р равно 3; и

G обозначает группу представленной ниже формулы G2'

где каждый из Y1 и Y3 представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН (в частности, где каждый из Y1 и Y3 представляет собой СН);

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

lxxi) Согласно одному подварианту варианта осуществления изобретения (lxx) соединениями формулы (I) по варианту (lxx) являются такие соединения, где «» обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N.

lxxii) Согласно другому подварианту варианта осуществления изобретения (lxx) соединениями формулы (I) по варианту (lxx) являются такие соединения, где «» отсутствует и U представляет собой NH.

lxxiii) Один главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов осуществления изобретения (i)-(xxvii) или (xxix)-(xxxvii), в частности по варианту (i) или (v), где n равно 0 (предпочтительно, где n равно 0, А представляет собой (СН2)р и р равно 2 или 3).

lxxiv) Другой главный вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов осуществления изобретения (i)-(xxvii) или (xxix)-(xxxvii), в частности по варианту (i) или (v), где n равно 1 (предпочтительно, где n равно 1, А представляет собой (СН2)р и р равно 1 или 2).

lxxv) Другой главный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по одному из вариантов (i)-(xxvii) или (xxix)-(xxxvii), в частности по варианту (i) или (v), где n равно 2 (предпочтительно, где n равно 2, А представляет собой (СН2)р и р равно 1 или 2).

lxxvi) Следующий вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту осуществления изобретения (i) или (v), где:

«» обозначает связь и V представляет собой СН и U представляет собой CH или N, или V представляет собой N и U представляет собой СН;

R0 представляет собой Н;

R1 представляет собой Н или фтор (в частности, фтор);

R2 представляет собой Н;

R4 представляет собой Н;

R5 представляет собой Н, метил, гидроксиметил или аминометил (в частности, Н);

n равно 0 и А представляет собой -(СН2)р-, где р равно 2, 3 или 4, или n равно 1 и А представляет собой -(СН2)р-, где р равно 1, 2 или 3; и

G обозначает группу представленной ниже формулы G1

,

где Х обозначает СН или N и Q обозначает О или S;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

lxxvii) Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) по варианту осуществления изобретения (i) или (v), где:

«» отсутствует и U представляет собой NH или NR9, где R9 обозначает метил (в частности, NH);

R0 представляет собой Н;

R1 представляет собой Н или фтор (в частности, фтор);

R2 представляет собой Н;

каждый из R4 и R5 представляет собой Н;

n равно 0 и А представляет собой -(СН2)p-, где р равно 2, 3 или 4, или n равно 1 и А представляет собой -(CH2)p-, где р равно 1, 2 или 3; и

G обозначает группу представленной ниже формулы G

,

где X обозначает СН или N и Q обозначает О или S;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

lxxviii) Согласно одному особенному варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по вариантам (i)-(lxxvii), приведенным выше, имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxix) Согласно одному подварианту варианта осуществления изобретения (lxxviii) соединения формулы (I) по варианту (lxxviii) имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxx) Согласно другому подварианту варианта осуществления изобретения (lxxviii) соединения формулы (I) по варианту (lxxviii) имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxxi) Согласно другому особому варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по вариантам (i)-(lxxvii), приведенным выше, имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxxii) Согласно одному подварианту варианта осуществления изобретения (lxxxi) соединения формулы (I) по варианту (lxxxi) имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxxiii) Согласно другому подварианту варианта осуществления изобретения (lxxxi) соединения формулы (I) по варианту (lxxxi) имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxxiv) Согласно еще одному особому варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по вариантам (i)-(lxxvii), приведенным выше, имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxxv) Согласно еще одному особому варианту осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) по вариантам (i)-(lxxvii), приведенным выше, имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или, в особом случае соединений формулы (IP2), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

или также, в особом случае соединений формулы (IP1), имеют стереохимию, представленную в следующей формуле

lxxxvi) Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы (I) по одному из вариантов (i)-(viii):

9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-(2-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-беизо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-оп;

9-фтор-1-{2-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(4R)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4R)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4R)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

9-фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-(2-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

3-фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

lxxxvii) Кроме того, объект настоящего изобретения включает следующие соединения формулы (I) по одному из вариантов (i)-(viii):

(1R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло [3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло [3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино)метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он:

(1R)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино)метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({2-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({2-[(S)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино)метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(S)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он:

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(4R)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4R)-3-фтор-4-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4S)-3-фтор-4-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4R)-3-фтор-4-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино)этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5] нафтиридин-7-он;

(4S)-3-фтор-4-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4R)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4R)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(6R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(6S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(6R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(6S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло [3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(4R)-3-фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(4S)-3-фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(1R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-1-({[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-1-({[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-({[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-({[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

lxxxviii) Кроме того, особенно предпочтительными соединениями формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii) являются следующие соединения:

4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({[(R)-3-(4-бутилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

1-({2-[3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-6]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино} метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-6-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

6-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

9-фтор-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

9-фтор-1-(2-{(3-гидроксипропил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(2-{(2-гидроксиэтил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-Дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({3-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хиполин-4-он;

3-фтор-4-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-[((3-гидроксипропил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-[((2-гидроксиэтил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил} амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-((3-гидроксипропил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигадропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

3-фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

6-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалии-3-он;

1-{2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

N-((S)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-3-гидрокси-3-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]-пропионамид;

(R)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

6-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-2-метокси-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-2-метокси-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

9-фтор-1-{3-гидрокси-3-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

lxxxix) Кроме того, объект настоящего изобретения включает следующие соединения формулы (I) по варианту (i), (ii), (iii), (v), (vi) или (vii):

(R)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({[(R)-3-(4-бутилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({[(R)-3-(4-бутилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ид)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-c]пиридин-7-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксиио[2,3-с]пиридин-7-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидро-[1Л]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидро-[l,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино} метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-6-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-оп;

(S)-6-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-6-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-9-фтор-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло [3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-9-фтор-1-(2-{(3-гидроксипропил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-(2-{(3-гидроксипропил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-(2-{(2-гидроксиэтил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-(2-{(2-гидроксиэтил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидии-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-3-фтор-4-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-[((3-гидроксипропил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-[((3-гидроксипропил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-[((2-гидроксиэтил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-[((2-гидроксиэтил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-((3-гидроксипропил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-((3-гидроксипропил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалии-3-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-6-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-1-{2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-N-((S)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-3-гидрокси-3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропионамид;

(R)-N-((S)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-3-гидрокси-3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропионамид;

(S)-N-((S)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-3-гидрокси-3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропионамид;

(S)-N-((S)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-3-гидрокси-3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропионамид;

(R)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-6-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-2-метокси-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-2-метокси-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(1R)-9-фтор-1-{(3R)-3-гидрокси-3-[(5R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-{(3R)-3-гидрокси-3-[(5S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-{(3S)-3-гидрокси-3-[(5R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R)-9-фтор-1-{(3S)-3-гидрокси-3-[(5S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{(3R)-3-гидрокси-3-[(5R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{(3R)-3-гидрокси-3-[(5S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{(3S)-3-гидрокси-3-[(5R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S)-9-фтор-1-{(3S)-3-гидрокси-3-[(5S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

хс) Другими предпочтительными соединениями формулы (I) по варианту (ii) или (vi) являются следующие соединения:

6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

9-бром-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил;

4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-6][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил;

этиловый эфир (R)-4-оксо-1-{3-[(5')-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновой кислоты;

(R)-7-гидроксиметил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновая кислота;

(R)-7-диметиламинометил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-7-пирролидин-1-илметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазии-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидии-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-Дигидро-2Л-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

9-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-(метил-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

6-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(RS)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]-бутиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

метиловый эфир (1R*,2R*)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (1R*,2R*)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

(1R*,2R*)-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*2R*)-2-гидроксиметил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2R*)-2-метоксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2S*)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*2S*)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2S*)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2S*)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*2R*)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

N-(9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-N-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}ацетамид;

(S)-4-гидрокси-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

9-фтор-1-гидрокси-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xci) Кроме того, объект по изобретению включает следующим соединения формулы (I) по варианту (И) или (vi):

(R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-9-бром-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-бром-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил;

(S)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил;

(R)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил;

(S)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил;

этиловый эфир (R)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновой кислоты;

(R)-7-гидроксиметил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновая кислота;

(R)-7-диметиламинометил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-7-пирролидин-1-илметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидии-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-9-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-(метил-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-(метил-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-6-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]-бутиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]-бутиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{4-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]-бутиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{4-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]-бутиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

метиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (1S,2S)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (7S,2S)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

(1R,2R)-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2S)-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2R)-2-гидроксиметил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2S)-2-гидроксиметил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-ЗЛ-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2R)-2-метоксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2S)-2-метоксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2R)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2R)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-2-метил-l-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2S)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2R)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2R)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2S)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{3-[R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

N-((R)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-N-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}ацетамид;

N-((S)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-N-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}ацетамид;

(S)-4-гидрокси-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он;

(R)-9-фтор-1-гидрокси-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-гидрокси-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

а также к их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xcii) Другими особенно предпочтительными соединения формулы (I) по варианту i) или v) являются следующие соединения:

1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-хлор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-хлор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-этил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-этинил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

метиловый эфир (1R*,2R*)-9-фтор-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

(1R*,2R*)-9-фтор-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2S*)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2S*)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2S*)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2R*)-9-фтор-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновая кислота;

9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R*,2S*)-2-аминометил-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хино-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xciii) Другой объект по настоящему изобретению включает следующим соединения формулы (I) по варианту (i) или (v):

(R)-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4он;

(S)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-хлор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-хлор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

(R)-9-хлор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-хлор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-этил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-этил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-этинил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-этинил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

метиловый эфир (1R,2R)-9-фтор-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (1S,2S)-9-фтор-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

(1R,2R)-9-фтор-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2S)-9-фтор-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2R)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2R)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4он;

(1R,2S)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2R)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-9-фтор-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты;

(1S,2S)-9-фтор-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновая кислота;

(R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-l-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1R,2S)-2-аминометил-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(1S,2R)-2-аминометил-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-l-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

(S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он;

а также их соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли).

xciv) Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по вариантам (i) или (v), которые выбраны из группы, включающей соединения, указанные в варианте (lxxxvi), соединения, указанные в варианте (lxxxviii), соединения, указанные в варианте (хс), и соединения, указанные в варианте (xcii), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. В частности, изобретение также относится к группам соединений формулы (I), которые выбраны из группы, включающей соединения, указанные в варианте (lxxxvi), соединения, указанные в варианте (lxxxviii), соединения, указанные в варианте (хс), и соединения, указанные в варианте (xcii), при этом группы соединений соответствуют одному из вариантов (ix)-(lxxxv), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

xcv) Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) по вариантам (i) или (v), которые выбраны из группы, включающей соединения, указанные в варианте (lxxxvii), соединения, указанные в варианте (lxxxix), соединения, указанные в варианте (xci), и соединения, указанные в варианте (xciii), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений. В частности, изобретение также относится к группам соединений формулы (I), которые выбраны из группы, включающей соединения, указанные в варианте (lxxxvii), соединения, указанные в варианте (lxxxix), соединения, указанные в варианте (xci), и соединения, указанные в варианте (xciii), при этом группы соединений, кроме того, соответствуют одному из вариантов (ix)-(lxxxv), а также к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Соединения формулы (I) по изобретению, например, по одному из вариантов (i)-(xcv), приведенным выше, являются подходящими для применения в качестве химиотерапевтических активных соединений в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для сохранения неорганических и органических материалов, в частности всех типов органических материалов, например полимеров, смазок, лакокрасочных материалов, волокон, кожи, бумаги и шерсти.

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактерий и бактериально-подобных организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzas, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcusfaecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus или Peptostreptococcus spp., фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus injiuenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам, таким как не лимитируя, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (т.е. S. epidermidis, S. haemolyticus и тому подобными), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилококков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S. aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами А, В и С streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанную с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. Injiuenzae или Listeria spp., диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. Kansasii или М. chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическую инфекцию, связанную с инфекцией, вызываемой viridans streptococci; стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bactero ides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанное с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus. Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примерного и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены для получения лекарственного средства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.

Один аспект настоящего изобретения относится вследствие этого к применению соединения формулы (I) согласно одному из вариантов (i)-(xxxix) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения (особенно, для лечения) бактериальной инфекции. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) согласно одному из вариантов (i)-(xxxix) или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения (особенно, для лечения) бактериальной инфекции.

Таким образом, соединения формулы (I) согласно одному из вариантов (i)-(xxxix) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены для получения лекарственного средства и являются подходящими для профилактики или лечения (особенно для лечения) бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отиты, менингит, инфекции кожи и глубоких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая госпитальную или приобретенную пневмонию), бактеримию, эндокардит, интраабдоминальные инфекции, инфекции желудочно-кишечного тракта, Clostridium difficile инфекции, инфекции мочевого тракта, инфекции, передаваемые половым путем, инфекции, вызываемые инородным телом, остеомиелит, болезнь Лайма, топические инфекции, офтальмологические инфекции, туберкулез и тропические заболевания (например, малярию), и особенно для профилактики или лечения (в частности, для лечения) бактериальной инфекции, выбранной из группы, включающей инфекции дыхательных путей, отиты, менингит, инфекции кожи и глубоких тканей (осложненные или неосложненные), пневмонию (включая госпитальную или приобретенную пневмонию), бактеримию.

Так же, как в медицине, бактериальные инфекции подлежат лечению с применением соединений формулы (I) (или их фармацевтически приемлемых солей) в ветеринарии для лечения таких видов животных, как, например, свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям и к композициям и рецептурам на основе соединений формулы (I).

Любая ссылка на соединение формулы (I) подразумевает ссылку на соли (в частности, фармацевтически приемлемые соли) таких соединений, как уместную и целесообразную.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит, по крайней мере, одно соединение формулы (I) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве активного агента и необязательно носители, и/или разбавители, и/или добавки и может также дополнительно содержать известные антибиотики.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композиций осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например. Remington, The Science и Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, «Pharmaceutical Manufacturing» [published by Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми веществами, в лекарственную форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения бактериальной инфекции у пациента, заключающему во введении названному пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, любые предпочтения и подварианты, указанные для соединения формулы (I) (будь то само соединение, его соли, композиции, содержащие соединения или его соли, применения соединения или его солей, и т.п.) применимы с соответствующими изменениями к соединениям формулы (IP), к соединениям формулы (ICE) и к соединениям формулы (ICEP).

Более того, соединения формулы (I) могут применяться для дезинфекции, например для обработки хирургических инструментов с целью удаления патогенных микробов и бактерий или асептической очистки помещения или поверхностей. Для этих целей соединения формулы (I) могут применяться в виде раствора или спрея.

Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы (I)

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

Ас - ацетил, АсОН - уксусная кислота, AD-смесь α - 1,4-бмс(дигидрохинолин)фталазин, K3Fe(CN)6, К2СО3 и K2OsO4 2H2O, AD-смесь β - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, K3Fe(CN)6, К2СО3 и K2OsO42О, Аллок - аллилоксикарбонил, AIBN - азо-бис-изобутиронитрил, 9-BBN - 9-борабицикло[3.3.1]нонан, Бок - трет-бутоксикарбонил, Bu - н-бутил, Кбз - бензилоксикарбонил, КХ - колоночная хроматография на силикагеле, DAD - детектирование с помощью диодной матрицы, ДБУ - 1,8-диазабициклобицикло[5.4.0]ундецен-7-ен, КДИ - 1,1'-карбонилдиимидазол, ДЦК - N,N'-дициклогексилкарбодиимид, ДХЭ - 1,2-дихлорэтан, ДЭА - диэтиламин, ДХМ - дихлорметан, (DHQ)2PHAL - 1,4-бис(дигидрохинолин)фталазин, (DHQD)2PHAL - 1,4-бис(дигидрохинидин)фталазин, ДИБАГ - диизобутиламиногидрид, ДИАД - диизобутилазодикарбоксилат, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, DPEphos - бис-(2-дифенилфосфинофенил)эфир, ДФФА - дифенилфосфорилазид, ЭА - этилацетат, ЭКД - гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, ее - энантиомерный избыток, ELSD - паровое рассеяние света, ЭСИ - ионизация электрораспылением, экв. - эквивалент, эфир - диэтиловый эфир, Et - этил, EtOH - этанол, Фмок - 9-флоренилметоксикарбонил, ГАТУ - гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, ГОБТ - гидрат 1-гидроксибензотриазола, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, КНМДС - гексаметилдисилазид калия, LAH - литийалюминийгидрид, LiНМДС - гексаметилдисилазид лития, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, Me - метил, MeCN - ацетонитрил, МеОН - метанол, мин - минута, МС - масс-спектроскопия, Ms - метансульфонил (мезил), H-BuLi -н-бутиллитий, NBS - N-бромсукцинимид, Nf - нонафторбутансульфонил, Ns - 4-нитробензолсульфонил (нозилат), N-MO - N-оксид, N-метилморфолина, o-Tol - о-толил, Pd/C - палладий на угле, Pd(OH)2/C - дигидроксид палладия на угле, Ph - фенил, Pht - флалоил, Руr - пиридин, рац. - рацемический, КТ - комнатная температура, ТБАФ - тетрабутиламмонийфторид, ТБДМС - трет-бутилдиметилсилил, ТБДФС - тетрабутилдифенилсилил, ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир, tBu - трет-бутл, ТЭА - триэтиламин, TEMPO - 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидиннитроксил, Ti - трифторметансульфонил (трифлил), ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография, ТМЭДА - тетраметилэтилендиамин, ТМС - триметилсилил, tR - время удерживания, Ts - п-толуолсульфонил.

Общие синтетические методы

Общий синтетический метод 1 (алкилирование амина):

Аммиак или соответствующие производные амина вводят в реакцию с походящими производными, имеющими боковую группу L1, L2, L3 или L4, где L1, L2, L3 или L4 представляют собой OMs, OTf, OTs, ONs, ONf, OBs, Cl, Br или I, в присутствии неорганического основания, такого как К2СО3, или органического основания, такого как ТЭА, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или ДМСО, при температуре от 0°С до +80°С. Более детально эти методы описаны в публикациях: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines, p.779.

Общий синтетический метод 2 (восстановительное аминирование):

Раствор амина (1 ммоль) и альдегида или кетона (1 ммоль) в смеси ДХЭ/МеОН в соотношении 1:1 (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, возможно, в присутствии влагопоглотителя, такого как MgSO4 или 3Å молекулярные сита. Затем прибавляют NaBH4 (2-5 экв.) и реакцию оставляют на 1 ч, после чего разбавляют ДХМ и водным раствором NH4OH. Органическую фазу промывают водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Альтернативно, раствор амина (1 ммоль) и альдегида или кетона (1 ммоль) в смеси ДХЭ/МеОН в соотношении 1:1 (10 мл) обрабатывают NaBH(ОАс)3 (2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре до полного завершения реакции. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и водным раствором NH4OH, органическую фазу промывают водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют.

Общий синтетический метод 3 (активация спирта):

Спирт вводят в реакцию с MsCl, TfCl, NfCl, NsCl, BsCl или TsCl в присутствии основания, такого как триэтиламин, ДИПЭА или пиридин, в сухом апротонном растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или пиридин, в температурном интервале от -10°С до комнатной температуры. Альтернативно, спирт также вводят в реакцию с Ms2O или Tf2O, после чего активированное промежуточное соединение превращают в соответствующее йод- или бромпроизводное с помощью реакции активированного спирта с NaI или NaBr в растворителе, таком как ацетон.

Общий синтетический метод 4 (удаление аминозащитных групп):

Бензилкарбаматную группу удаляют посредством гидрирования над катализаторами из благородных металлов (например, Pd/C или Pd(OH)2/C). Бок-группу удаляют в кислых условиях, таких как HCl, в органическом растворителе, таком как метиловый спирт или диоксан, или ТФК (концентрированная или разбавленная), в растворителе, таком как ДХМ. Кроме того, общие методы удаления аминозащитных групп описаны в публикации: T.W.Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653 (Publisher: John Wiley и Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 5 (восстановление сложных эфиров, кетонов и альдегидов):

Сложные эфиры восстанавливают с помощью бор- или алюминийгидридных восстанавливающих агентов, таких как LiBH4 или LiAlH4, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -20°С до 40°С. Альтернативно, сложноэфирную группу гидролизуют в соответствующую кислоту, используя щелочной гидроксид, такой как NaOH, КОН или LiOH, в воде или в смеси воды с полярным протонным или апротонным растворителем, таким как ТГФ или МеОН, при температуре от -10°С до 50°С. Образовавшуюся карбоновую кислоту далее восстанавливают в соответствующий спирт при использовании производного бора, такого как комплекс ВН3·ТГФ, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -10° до 40°С.

Альдегиды и кетоны восстанавливают с помощью гидридов бора или алюминия, таких как NaBH4, LiBH4 или LAH, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 20°С до 40°С. Более детально эти методы описаны в публикациях: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section alcohols and phenols, p.1057-1087.

Общий синтетический метод 6 (цис-дигидроксилирование):

Диол получают дигидроксилированием соответствующего этиленового производного с использованием каталитического количества осмата калия в присутствии сооксиданта, такого как N-MO, в водном растворителе, таком как смеси ацетона с водой или ДХМ с водой (см.: Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795). Хиральные цис-диолы получают с использованием AD-смеси α или AD-смеси β в присутствии метансульфонамида в смеси вода/2-метил-2-пропанол согласно описанию в публикации: Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Ориентация индукции зависит от хирального лиганда, содержащегося в AD смеси: лиганда, основанного на дигидрохинине, как в AD-смеси α, или лиганда, основанного на дигидрохинидине, как в AD-смеси β.

Общий синтетический метод 7 (защита спиртов):

Спирты защищают, переводя их в силильные эфиры (обычно, ТБДМС или ТБДПС) путем введения спирта в реакцию с требуемым силилхлоридным реагентом (ТБДМСCl или ТБДПССl) в присутствии основания, такого как имидазол или ТЭА, в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФ, при температуре от 10°С до 40°С.

Кроме того, методы введения других спиртовых защитных групп описаны в публикации: Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wins; (Publisher: John Wiley и Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 8 (удаление гидроксизащитной группы):

Силильные эфирные группы удаляют либо с помощью источников фтор-аниона, таких как ТБАФ в ТГФ, при температуре от 0°С до +40°С, или в кислых условиях, используя АсОН в смеси ТГФ/МеОН или HCl в МеОН. Кроме того, методы удаления ТБДМС и ТБДФС групп приведены в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed; 1999, 133-139 и 142-143, соответственно; T.W.Greene, P.G.M. Wuts; (Publisher: John Wiley и Sons, Inc., New York, N.Y.). Другие общие методы удаления защитных спиртовых групп описаны в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147; T.W.Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley и Sons, Inc., New York, N.Y.). В особом случае алкилкарбоксизащитной группы свободный спирт может быть получен путем реакции с неорганическим основанием, таким как К2СО3, в растворителе, таком как МеОН.

Общий синтетический метод 9 (получение альдегидов):

Спирты могут быть превращены в соответствующие альдегиды путем окисления по Шверну (см.: D. Swern et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482) или по Дессу-Мартину (см.: D.B.Dess и J.C.Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155) соответственно. Альтернативно, сложные эфиры могут быть превращены в соответствующие альдегиды путем контролируемого восстановления с помощью объемного гидридного реагента, такого как ДИБАГ.

Общий синтетический метод 10 (защита аминогруппы):

Амины обычно защищают, переводя их в карбаматы с помощью таких групп, как Аллок, Кбз, Бок или Фмок. При этом используют реакцию амина с аллилхлорформиатом или бензилхлорформиатом, ди-трет-бутилдикарбонатом или Фмок-Cl в присутствии основания, такого как NaOH, ТЭА, ДМАП или имидазол. Они могут быть также защищены превращением в N-бензильные производные, полученные посредством реакции с бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии основания, такого как Na2CO3 или ТЭА. Альтернативно, N-бензильные производные могут быть получены посредством восстановительного аминирования в присутствии бензальдегида и боргидридного реагента, такого как NaBH4, NaBH3CN или NaBH(ОАс)3, в растворителе, таком как МеОН, ДХЭ или ТГФ. Другие методы введения аминозащитных групп описаны в публикациях: T.W.Greene, P.G.M. Wins, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653 (Publisher: John Wiley и Sons, Inc., New York, N.Y.).

Общий синтетический метод 11 (гидрирование двойной связи):

Незамещенные производные растворяют в растворителе, таком как МеОН, ЭА или ТГФ, гидрируют над катализатором из благородного металла, таким как Pd/C или PtO2, или над Ni Ренея. В конце реакции катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Альтернативно, восстановление проводят путем обменного каталитического гидрирования над Pd/C с использованием формиата аммония в качестве источника водорода.

Общий синтетический метод 12 (восстановление азидов в амины):

Азиды гидрируют над катализатором из благородного металла, таким как Pd/C, в растворителе, таком как МеОН или этилацетат. В том случае когда молекула содержит ненасыщенную двойную или тройную связь, восстановление может быть проведено с использованием PPh3 в присутствии воды согласно описанию в публикации: J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68.

Общий синтетический метод 13 (получение амина):

Карбоновую кислоту вводят в реакцию с амином в присутствии такого активирующего агента, как ДЦК, ЭДК, ГОБТ, ангидрид н-пропилфосфоновой кислоты, ГАТУ или ди-(N-сукцинимидил)карбонат, в сухом апротонном растворителе, таком как ДХМ, MeCN или ДМФ, при температуре от -20°С до +60°С (см. G.Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M.Trost, I.Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p.381). Альтернативно, карбоновую кислоту активируют путем превращения ее в соответствующий хлорангидрид реакцией с неразбавленным или растворенным, например, в ДХМ, оксалилхлоридом или тионилхлоридом при температуре от 20° до +60°С. Другие активирующие агенты могут быть найдены в публикации Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acid и derivatives, p.1941-1949.

Общий синтетический метод 14 (окисление спиртов/альдегидов в кислоты):

Альдегиды окисляют в соответствующие кислоты, используя различные методы, описанные в публикации: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acid и derivatives, p.1653-1655. Среди этих методов часто используются методы с применением перманганата калия в смеси ацетона с водой (см.: Synthesis 1987, 85) или хлорита натрия в 2-метил-2-пропаноле в присутствии 2-метил-2-бутена (см.: Tetrahedron 1981, 37, 2091-2096).

Спирты могут быть непосредственно окислены в соответствующие кислоты с использованием различных методов, описанных в публикации: Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Groups Preparations; 2nd Edition, R.C.Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids и derivatives, p.1646-1648. Среди этих методов часто используются методы с применением [бис(ацетокси)йод] бензола в присутствии ТЕМПО, реагентов Джонса (CrO3/H2SO4), NaIO4 в присутствии RuCl3, KMnO4 или пиридин/H2Cr2O7.

Общие экспериментальные методы:

Получение соединений формулы (I):

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методов, приведенных ниже, методов, приведенных в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от особенностей используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть подобраны специалистом в области техники путем оптимизации методик.

В разделах а)-r), представленных далее, описываются общие методы получения соединений формулы (I). Если не указано иначе, общие группы или целые числа n, p, R0, R1, U, V, R4, R5, R2, А и G соответствуют приведенным значениям для формулы (I). Общие синтетические методы, неоднократно используемые во всем приведенном ниже тексте, относятся и описаны в приведенном выше разделе, озаглавленном «Общие синтетические методы». Другие используемые аббревиатуры определены в экспериментальной части. В некоторых примерах R0, R1, R2, R4, R5, U, A и G могут не совпадать со структурами, изображенными в методах и схемах, приведенных ниже, так как требуют использование защитных групп.Использование защитных групп хорошо известно из уровня техники (см., например, «Protective Groups in Organic Synthesis», T.W.Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).

a) Соединения формулы (I), где R2 представляет собой Н и А представляет собой -(СН2)p-, получают в соответствии с настоящим изобретением посредством реакции соединений формулы (II)

с соединениями формулы (III)

,

где L1 обозначает галоген, такой как бром или йод, или группу OSO2Ra, где Ra обозначает алкил, CF3 или толил, используя общий синтетический метод 1.

b) Соединения формулы (I), где R2 представляет собой Н и А представляет собой группу -CH2CH2CH(ОН)- или -(СН2)р-, р равно 3 или 4, получают в соответствии с настоящим изобретением реакцией соединений формулы (II), описанным в пункте а), с альдегидами формулы (IV)

,

где А' представляет собой -(CH2)p-1- или -CH2CH(OPG)-, PG является защитной группой, такой как ТБДМС или ТБДПС, используя общий синтетический метод 2, при этом соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

c) Соединения формулы (I), где R2 представляет собой Н, n равно 1 или 2 и А представляет собой -(СН2)p-, р равно 1, 2 или 3, получают в соответствии с настоящим изобретением реакцией соединений формулы (V)

,

где L2 обозначает галоген, такой как бром или йод, или группу OSO2Ra, где Ra обозначает алкил, CF3 или толил, с аминами формулы (VI)

,

используя общий синтетический метод 1.

d) Соединения формулы (I), где R2 представляет собой Н, А представляет собой группу -(СН2)р- и n равно 1 или 2, получают в соответствии с настоящим изобретением реакцией соединений формулы (VII)

с ранее указанными аминами формулы (VI), используя общий синтетический метод 2.

e) Соединения формулы (I), где «» отсутствует, R0 представляет собой Н и U обозначает СН2 или NH, получают путем гидрирования соединения формулы (I), где «» обозначает связь и U обозначает СН или N, над катализатором из благородного металла, таким как Pd/C, используя общий синтетический метод 11. В случае, когда U обозначает N, превращение также может быть проведено путем восстановления гидридом, таким как NaBH4.

f) Соединения формулы (I), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н и А представляет собой -(СН2)p-, кроме того, могут быть получены реакцией соединений формулы (VIII)

,

где R20 представляет собой Н, CH2R3' или аминозащитную группу, такую как Кбз, Бок или Фмок, и R3' представляет собой водород или С1-3алкил, или также R3' представляет собой C1-3гидроксиалкильную группу, гидроксил которой защищен сложноэфирной силильной группой (например, в виде ТБДМС или ТБДПС сложного эфира), с соединениями формулы (IX)

где L3 представляет собой галоген. В случае соединений формулы (IX), где G представляет собой группу G1 и Х обозначает N, или G представляет собой группу G2 и Y1 и/или Y3 обозначает/обозначают N, реакцию проводят в присутствии NaH. Эта реакция может быть также проведена в условиях, описанных для проведения катализируемого металлом N-арилирования 2-оксазолидинонов или амидов. В частности, с использованием CuI и 1,1,1-трис-(гидроксиметил)этана в присутствии Cs2CO3 (Org. Lett. (2006), 8, 5609-5612), или Pd(OAc)2 и DPEphos в присутствии K3PO4. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

g) Соединения формулы (I), где R2 не представляет собой Н, кроме того, могут быть получены реакцией соединений формулы (X)

,

где А' представляет собой -(CH2)p- или -CH2CH2CH(OPG)-, PG обозначает силильную защитную группу, такую как ТБДМС или ТБДПС, с соединениями формулы (XI)

,

где L4 представляет собой галоген или группу OSO2Ra, где Ra обозначает алкил, CF3 или толил, и R3' представляет собой водород или C1-3алкил, или также R3' представляет собой C1-3гидроксиалкильную группу, гидроксильная группа которой защищена сложноэфирной силильной группой (например, в виде ТБДМС или ТБДПС сложного эфира), с использованием общего синтетического метода 1. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8. В особом случае, когда R3' обозначает Н, проводят реакцию соединений формулы (X), приведенных выше, с диметилсульфатом.

h) Соединения формулы (I), где R2 не представляет собой Н, могут быть также получены реакцией соединений формулы (X), приведенных выше, с соединениями формулы (XII)

,

где R3' представляет собой водород или C1-3алкил, или также R3' представляет собой C1-3гидроксиалкильную группу, гидроксил которой защищен сложноэфирной силильной группой (например, в виде ТБДМС или ТБДПС сложного эфира), с использованием общего синтетического метода 2. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

i) Соединения формулы (I), где R2 не представляет собой Н, могут быть также получены реакцией соединений формулы (X), приведенных выше, с соединениями формулы (XIIa)

,

где R3' представляет собой С1-3алкил или C1-3гидроксиалкильную группу, гидроксил которой защищен сложноэфирной силильной группой (например, в виде ТБДМС или ТБДПС сложного эфира) и L5 представляет собой галоген или ОН, с использованием общего синтетического метода 13. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8. В особом случае, когда R3' обозначает метил, проводят реакцию соединений формулы (X), приведенных выше, с ангидридом уксусной кислоты.

j) Соединения формулы (I), где R2 не представляет собой Н, могут быть, кроме того, получены реакцией соединений формулы (XIII)

,

где R3' представляет собой водород или C1-3алкил, или также R3' представляет собой С1-3гидроксиалкильную группу, гидроксил которой защищен сложноэфирной силильной группой (например, в виде ТБДМС или ТБДПС сложного эфира), с соединениями формулы (XIV)

,

где А' представляет собой -(CH2)p-1- или -CH2CH(OPG)-, PG при этом является силильной защитной группой ТБДМС или ТБДПС, с использованием общего синтетического метода 13. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

k) Соединения формулы (I), где R2 не представляет собой Н, получают реакцией соединений формулы (XIII), приведенных выше, с соединениями формулы (III), приведенными выше, используя общий синтетический метод 1. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

1) Соединения формулы (I), где R2 не представляет собой Н, кроме того, могут быть получены реакцией соединений формулы (V) с соединениями формулы (XV)

,

где R3' представляет собой водород или C1-3алкил, или также R3' представляет собой С1-3гидроксиалкильную группу, гидроксил которой защищен сложноэфирной силильной группой (например, в виде ТБДМС или ТБДПС сложного эфира), с использованием общего синтетического метода 1. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

m) Соединения формулы (I), где R2 не представляет собой Н, получают реакцией соединений формулы (VII), приведенных выше, с соединениями формулы (XV), приведенными выше, используя общий синтетический метод 2. Соединения, полученные таким образом, при необходимости освобождаются от защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

n) Соединения формулы (I), где V обозначает CR6 и R6 представляет собой карбоксильную группу, получают посредством гидролиза производных формулы (I), где R6 представляет собой алкоксикарбонил (в кислых или основных условиях) или бензилоксикарбонил (при гидрировании).

о) Соединения формулы (I), где V обозначает CR6 и R6 представляет собой группу -СН2ОН, получают посредством восстановления производных формулы (I), где R6 представляет собой алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, используя общий синтетический метод 5.

р) Соединения формулы (I), где R5 представляет собой карбоксильную группу, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (I), где R5 представляет собой C1-3алкоксикарбонил, обработкой водным раствором HCl.

q) Соединения формулы (I), где R5 представляет собой C1-3аминоалкил, получают реакцией соединений формулы (XVI)

,

где z представляет собой целое число от 1 до 3 и L6 представляет собой галоген или группу OSO2Ra, где Ra представляет собой алкил, CF3 или толил, с азидом натрия с последующим превращением промежуточных азидов в соответствующие амины формулы (I), с использованием общего синтетического метода 12.

г) Соединения формулы (I), где «» отсутствует, U представляет собой NR9, R9 представляет собой С1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил, R0 представляет собой Н, R2 представляет собой Н и А представляет собой -(CH2)p- или -CH2CH2CH(OH)-, получают путем удаления аминозащитной группы PG0 у соединений формулы (XVII)

,

где PG0 представляет собой аминозащитную группу, такую как Ас, Бок, Кбз или Фмок, и R9' представляет собой C1-3алкил или также R9' представляет собой 2-гидроксиэтильную, 2-гидроксипропильную или 3-гидроксипропильную группу, гидроксил которой защищен сложноэфирной силильной группой (например, в виде ТБДМС или ТБДПС сложного эфира), используя общий синтетический метод 4, причем, эта реакция применяется в случае, когда R9' представляет собой С2-3гидроксиалкильную группу, гидроксил которой защищен в форме сложного силильного эфира, удалением силильной защитной группы с использованием общего синтетического метода 8.

Относительно реакций, в рассмотренных выше пунктах а)-r), в дополнение к уже отмеченным случаям, использование гидрокси- или аминозащитных групп (см. общие реакционные методы 7 и 8 для гидроксизащитных групп и общие реакционные методы 10 и 4 для аминозащитных групп) вероятно необходимо в следующих случаях:

когда R5 представляет собой C1-3гидроксиалкил или C1-3аминоалкил;

когда R6 представляет собой С1-3гидроксиалкил или группу -(CH2)q-NR7R8, где по крайней мере один из R7 и R8 представляет собой H;

когда «» отсутствует и U представляет собой NR9, где R9 представляет собой 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил.

Соединения формулы (I), полученные таким образом, могут быть при необходимости превращены в их соли и особенно в их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, когда соединения формулы (I) получают в виде смеси энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с помощью методов, известных специалистам в области техники, например, путем образования и разделения диастереомерных солей, или с помощью ВЭЖХ на хиральной стационарной фазе, такой как Regis Whelk-O1(R,R) (10 мкм) колонка, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) колонка, или Daicel ChiralPak IA (10 мкм) или AD-H (5 мкм) колонка. Типичными условиями проведения хиральной ВЭЖХ являются: изократное применение смеси элюента А (EtOH, в присутствии или отсутствии амина, такого как триэтиламин, диэтиламин) и элюента Б (гексан), при скорости истечения от 0,8 до 150 мл/мин. Когда соединения формулы (I) получают в виде смеси диастереомеров, они могут быть разделены при использовании подходящей комбинации хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и методов кристаллизации.

Получение соединений формул (II)-(XV):

Соединения формулы (II) могут быть получены или реакцией соединений формулы (V) с азидом натрия с последующим превращением в соответствующие амины формулы (II) с использованием общего синтетического метода 12, или в соответствии с приведенными ниже схемами 1, 1a, 1b, 1c, 1d и 1e.

Соединения формулы (II), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н, получают согласно приведенной ниже схеме 1.

На схеме 1, PG1 представляет собой аминозащитную группу, такую как Бок или Фмок, и Ra представляет собой алкил, CF3 или толил.

Защищенные аминоспиртовые производные формулы (I-1) превращают в соответствующие мезилаты, трифлаты или тозилаты, используя общий синтетический метод 3. Полученные сульфонаты формулы (I-2) подвергают циклизации при температуре от комнатной до 110°С, получая трициклические производные формулы (I-3). Затем аминозащитную группу удаляют, используя общий синтетический метод 4, получая при этом соединения формулы (II), где «» обозначает связь.

Соединения формулы (II), где «» отсутствует и U представляет собой СН2 или NH, получают, используя производные, идентичные соединения формулы (I-1), за исключением того, что U представляет собой СН или N и PG1 представляет собой Кбз. Может быть использован тот же синтетический путь, с разницей лишь в том, что в последней стадии при реакции гидрирования происходит как восстановление СН=СН или CH=N двойной связи, так и удаление Кбз-защитной группы. В случае соединений формулы (II), где «» отсутствует и U представляет собой NH, восстановление CH=N двойной связи можно осуществить, используя гидридный реагент, такой как NaBH4.

Соединения формулы (II), где R4 представляет собой Н и R5 представляет собой C1-3алкил, C1-3гидроксиалкил, С1-3алкокси-С1-3алкил или C1-3алкоксикарбонил, получают согласно приведенной ниже схеме 1а.

На схеме 1a PG2 представляет собой аминозащитную группу, такую как Бок или Фмок, Rb представляет собой алкил или бензил, Rc представляет собой водород или алкил и каждый из Rd и Re представляет собой алкил.

Соединения формулы (II), где R4 представляет собой Н и R5 представляет собой С1-3алкоксикарбонил, получают оксиаминированием акрилатных производных формулы (Ia-1) (K2OsO4, БокNClNa и (DHQD)2PHAL, или (DQD)2PHAL, по описанию в публикации: J. Org. Chem. (2005), 70, 2847-2850). Промежуточные соединения формулы (Ia-2) посредством циклизации превращают в производные формулы (Ia-3), используя общий синтетический метод 3, включающий нагревание при температуре от 50 до 70°С. Соответствующие соединения формулы (II) получают затем удалением защитной группы, используя общий синтетический метод 4.

Соединения формулы (II), где R5 представляет собой гидроксиметил, получают восстановлением сложноэфирной группы промежуточных соединений формулы (Ia-3), используя общий синтетический метод 5. Соответствующие соединения формулы (II) получают затем удалением защитной группы в соединениях формулы (Ia-4), используя общий синтетический метод 4.

Соединения формулы (II), где R5 представляет собой метил, получают посредством активации спиртовой группы промежуточных соединений (Ia-4), используя общий синтетический метод 3, с последующей реакцией с гидридным агентом, таким как LAH или Bu3SnH. Более обобщенно, соединения формулы (II), где R5 обозначает C1-3алкил, получают окислением промежуточных соединений формулы (Ia-4) в соответствующие альдегиды, используя общий синтетический метод 9, с последующим последовательным проведением реакции Виттига с алкилиден-трифенилфосфораном и каталитического гидрирования, используя общий синтетический метод 11. Защитную группу полученных таким образом промежуточных соединений формулы (Ia-5) затем удаляют, используя общий синтетический метод 4, в случае соответствующих соединения формулы (II).

Соединения формулы (II), где R5 представляет собой алкоксиметил, получают реакцией анионов соединений формулы (Ia-4) (генерируемых реакцией с NaH) с соответствующими галогенидами формулы Rd-X (Rd обозначает алкил и Х обозначает галоген). Защитную группу полученных таким образом промежуточных соединений формулы (Ia-6) затем удаляют, используя общий синтетический метод 4, в случае соответствующих соединения формулы (II).

Соединения формулы (II), где R5 представляет собой диалкилгидроксиметил, получают реакцией сложных эфиров формулы (Ia-3) с реагентом Гриньяра формулы Re-MgX, где Re обозначает алкил и Х обозначает галоген. Защитную группу полученных таким образом промежуточных соединений формулы (Ia-7) затем удаляют, используя общий синтетический метод 4, в случае соответствующих соединения формулы (II).

Соединения формул (II) и (V), где R4 представляет собой ОН, получают согласно представленной ниже схеме (1b).

Соответственно, соединения формулы (V), где R4 представляет собой ОН и n равно 1 или 2, получают путем активации первичных спиртов формулы (Ib-1) или (Ib-2), используя общий синтетический метод 3, с последующей реакцией с NaN3. Соединения формулы (V) переводят в амины формулы (II), используя общий синтетический метод 12.

Кроме того, соединения формулы (II), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н и V представляет собой CR6, а R6 при этом представляет собой гидроксиметил или группу -СН2-NR7R8, получают согласно представленной ниже схеме 1с.

На схеме 1с PG1 представляет собой аминозащитную группу, такую как Бок или Фмок, Rf представляет собой алкил, каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой Н или C1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольцо.

Соединения формулы (II), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н, V представляет собой CR6 и R6 представляет собой группу -CH2-NR7R8, получают (схема 1с) реакцией соединений формулы (I-3), где V представляет собой CR6 и R6 представляет собой C1-3алкоксикарбонил, используя общий синтетический метод 5, с последующими последовательно проведенными активацией спиртовой группы промежуточных соединений формулы (Ic-1), используя общий синтетический метод 3, и реакции с аминами формулы NHR7R8, используя общий синтетический метод 1, или, в зависимости от природы R7 и R8, окислением промежуточных соединений формулы (Ic-1), используя общий синтетический метод 9, с последующим восстановительным аминированием, используя общий синтетический метод 2. Соответствующие соединения формулы (II) получают затем, удаляя защитную группу, используя общий синтетический метод 4.

Производные формулы (II), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н, V представляет собой CR6 и R6 представляет собой -(CH2)q-NR7R8 или -(CH2)q-OH, где q равно 2 или 3, получают аналогичными методами, окисляя соединения формулы (Ic-1) в соответствующие альдегиды и далее превращая их в гомологические альдегиды реакцией с Ph3P=СН-ОМе или Ph3P=СН-СНО с последующим гидролизом или гидрированием соответственно. Эти гомологические альдегиды могут быть затем обработаны с получением требуемых соединений формулы (II), где q равно 2 или 3.

Соединения формулы (II), где n равно 0 и каждый из R4 и R5 представляет собой Н, получают согласно представленной ниже схеме Id.

На схеме 1d PG3 представляет собой спиртовую защитную группу, такую как ТБДМС или ТБДПС, и Ra представляет собой алкил, CF3 или толил.

Винильные производные формулы (Id-1) могут быть превращены (схема Id) в соответствующие диольные производные формулы (Id-2) с использованием общего синтетического метода 6. Полученные диолы селективно превращают в соответствующие мономезилаты или монотозилаты, используя общий синтетический метод 3, а вторую спиртовую группу затем защищают, используя общий синтетический метод 7, защищенные производные формулы (Id-3) после этого циклизуют в термических условиях. Спиртовую защитную группу в соединениях формулы (Id-4) затем удаляют, используя общий синтетический метод 8, получая в результате свободные спирты формулы (I) d-5). Соответствующие соединения формулы (II) получают после образования соответствующих азидных производных (реакцией с ДФФА в условиях реакции Митцуноби; см. Synthesis (1981), 1) с последующим образованием соответствующих аминов, используя общий синтетический метод 12. Соединения формулы (Id-5), где R0 обозначает Н, также получают путем дигидроксилирования винильных производные формулы (Id-6), используя общий синтетический метод 6, с последующим образованием соответствующих карбонатных производных формулы (Id-8) после реакции с КДИ или трифосгеном и конечной обработки основанием типа Cs2CO3. Соединения формул (Id-4), (Id-5) и (II), где «» отсутствует и U представляет собой CH2 или NH, получают гидрированием соответствующих соединений формулы (Id-4), (Id-5) и (II), где «» обозначает связь и U представляет собой СН или N.

Соединения формулы (II), где R1 представляет собой этинил, получают согласно представленной ниже схеме 1е.

На схеме 1e Hal представляет собой галоген, такой как бром, и PG4 представляет собой аминозащитную группу, такую как Бок или Фмок.

Соединения формулы (Ie-1) могут быть обработаны при температуре от +50°С до +110°С этинилтриметилсиланом в присутствии PdCl2(PPh3)2, Cul и основания типа ТЭА, в растворителе, подобном диоксану, с получением соединений формулы (Ie-2). Соединения формулы (II), где R1 представляет собой этинил, получают затем из соединений формулы (Ie-2) после удаления ТМС-группы с использованием ТБАФ в растворителе типа ТГФ и удаления аминозащитной группы согласно общему синтетическому методу 4.

Соединения формулы (III), где р равно 1, 2, 3 или 4, соединения формулы (IV), где А' представляет собой -(CH2)p-1- и р равно 3 или 4, соединения формулы (VI), где р равно 1, 2, 3 или 4, и соединения формулы (XV), где р равно 1, 2, 3 или 4, получают согласно представленной ниже схеме 2.

На схеме 2 PG4 представляет собой -С(O)Rg, где Rg обозначает алкил, или PG4 представляет собой силильную защитную группу, такую как ТБДМС или ТБДПС.

Спирты формулы (II-2) получают реакцией эпоксидов формулы (II-1) с анионами карбаматов формулы G-NH-COOR, где R представляет собой алкил или бензил, в присутствии основания, такого как КНДМС или трет-буталала лития, с последующим снятием защиты со спирта в соответствии с синтетическим методом 8. Соединения формулы (III) получают затем из спиртов формулы (II)-2, используя общий синтетический метод 3. Соединения формулы (IV), где А' представляет собой -(СН2)p-1- и р равно 3 или 4, получают окислением соответствующих спиртовых производных формулы (II-2), используя общий синтетический метод 9. Соединения формулы (VI) получают реакцией соединений формулы (III) с азидом натрия и последующим превращением в соответствующий амин согласно общему синтетическому методу 12. Наконец, соединения формулы (XV) получают реакцией промежуточных соединений формулы (VI) с альдегидом формулы R3'CHO, используя общий синтетический метод 2, или с производным формулы R3'CH2L4, где R3' представляет собой защищенную силильным эфиром группу R3, и L4 представляет собой галоген, такой как йод, бром или хлор, или группу формулы OSO2Ra, где Ra обозначает алкил, CF3 или толил, используя общий синтетический метод 1.

Соединения формулы (IV), где А' представляет собой -CH2CH(OPG)-, PG является силильной защитной группой, такой как ТБДМС или ТБДПС, получают согласно представленной ниже схеме 3.

На схеме 3 Rh представляет собой алкил (предпочтительно tBu) и PG представляет собой спиртовую защитную группу, такую как ТБДМС или ТБДПС.

Соединения формулы (III-1) вводят в реакцию (схема 3) с аминами формулы G-NH2 с последующей реакцией с КДИ, получая при этом оксазолидиноны формулы (III-2). Соответствующие спирты формулы (III-3) получают после восстановления сложного эфира формулы (III-2), используя общий синтетический метод 5. Соответствующие альдегиды формулы (IV) получают затем окислением спиртовых производных формулы (III-3), используя общий синтетический метод 9.

Соединения формулы (V), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н и n равно 1 или 2, получают согласно представленной ниже схеме 4.

На схеме 4 Ri представляет собой алкил или бензил и n равно 1 или 2. Сложные эфиры формулы (IV-1) обрабатывают параформальдегидом в присутствии основания, такого как ТЭА или К2СО3. Полученные спирты формулы (IV-2) могут быть активированы с использованием общего синтетического метода 3 и циклизованы в термических условиях. Полученные сложные эфиры формулы (IV-3) могут быть восстановлены с использованием общего синтетического метода 5, что приводит к спиртам формулы (IV-4), активирование которых согласно общему синтетическому методу 3, приводит к соединениям формулы (V), где n равно 1. Карбанионы сложных эфиров формулы (IV-1), генерируемые в присутствии литийдиизопропиламида в ТГФ при температуре -78°С, обрабатывают затем 4-(йодметил)-2,2-диметил-1,3-диоксоланом (коммерческий продукт), что приводит к сложным эфирам формулы (IV-5), которые превращают затем в соответствующие спирты формулы (IV-6), используя общий синтетический метод 5. Эти спирты активируют, используя общий синтетический метод 3, и циклизуют в термических условиях, получая трициклические производные формулы (IV-7). Ацетонидная защитная группа может быть удалена в кислых условиях таких, как водный раствор ацетона в разбавленном водном растворе HCl, или в присутствии ионообменной смолы, такой как Amberlite® IR120. Соответствующие диолы расщепляют в присутствии NaIO4, получая соответствующие альдегиды, которые могут быть восстановлены в соответствующие спирты формулы (IV-8) обработкой гидридным реагентом, таким как NaBH4, с последующим спиртовым активированием согласно общему синтетическому методу 3, что приводит к соединениям формулы (V), где n равно 2. Соединения формул (IV-3), (IV-4), (IV-7), (IV-8) и (V), где «» отсутствует и U представляет собой CH2 или NH, получают гидрированием соответствующих соединений формул (IV-3), (IV-4), (IV-7), (IV-8) и (V), где «» обозначает связь и U представляет собой СН или N. Соединения формул (IV-4), (IV-7), (IV-8) и (V), где «» обозначает связь и U представляет собой N, также могут быть восстановлены в соответствующие соединения, где «» отсутствует и U представляет собой NH, с помощью NaBH4, в то время как превращение соединений формулы (IV-4), где U представляет собой NH, в соответствующие соединения формулы (V) предпочтительно проводят после временной защиты NH-группы.

Соединения формулы (V), где R4 представляет собой ОН, получают согласно представленной ниже схеме 4а.

Соединения формулы (V), где R4 обозначает ОН и n равно 1, получают (схема 4а) превращением соединений формулы (IV-4) в алкеновые производные формулы (IVa-1) в результате активирования спиртовой группы с использованием общего синтетического метода 3 и последующей обработкой основанием, таким как ДБУ. Промежуточные алкеновые производные формулы (IVa-1) могут быть дигидроксилированы согласно общему синтетическому методу 6, первичную спиртовую группу промежуточных соединений формулы (Ib-1) затем активируют, используя общий синтетический метод 3, что приводит к соединениям формулы (V), где R4 обозначает ОН и n равно 1. Соединения формулы (V), где R4 обозначает ОН и n равно 2, получают окислением производных формулы (Ib-1), используя общий синтетический метод 9, проводя реакцию Виттига с метоксиметилентрифенил-фосфораном, кислотный гидролиз промежуточного соединения формулы (IVa-3) и восстановление полученного в результате альдегида в спирты формулы (Ib-2), используя общий синтетический метод 5 перед активированием спиртовой функции согласно общему синтетическому методу 3. Соединения формулы (Ib-2) также получают реакцией альдегидов формулы (IVa-2) с метилентрифенилфосфораном с последующим гидроборированием промежуточных винильных соединений формулы (IVa-4) с помощью боргидридного реагента, такого как 9-BBN, ВН3·Me2S или ВН3·ТГФ, и следующим за ним окислением с помощью Н2О2 в присутствии NaOH.

Соединения формул (IVa-2) и (V), где «» отсутствует и U представляет собой CH2 или NH, получают гидрированием соответствующих соединений, где «» обозначает связь и U представляет собой CH или N.

Соединения формулы (VII) получают окислением соответствующих спиртов формул (Ib-1), (Ib-2), (IV-4) и (IV-8), используя общий синтетический метод 9.

Соединения формулы (VIII), где R20 представляет собой CH2R3', каждый из R4 и R5 представляет собой Н и р равно 1, 2 или 3, получают согласно представленной ниже схеме 5.

На схеме 5 Hal представляет собой галоген, такой как хлор или бром, R20 представляет собой CH2R3' и R3' представляет собой водород или С1-3алкил, или также R3' представляет собой C1-3гидроксиалкильную группу, гидроксильная группа которой защищена в форме силильного эфира (например, в виде ТБДМС или ТБДПС эфира).

Амины формулы (XIII), где каждый из R4 и R5 представляет собой Н, вводят в реакцию с галогенидами формулы (V-1), используя общий синтетический метод 1. Полученные производные формулы (V-2) дигидроксилируют, используя общий синтетический метод 6, первичную спиртовую группу активируют, используя общий синтетический метод 3, и затем получают эпоксидное кольцо после обработки основанием, таким как NaH, Na2CO3 или ТЭА. Эпоксиды формулы (V-3) обрабатывают азидом натрия, после чего следует получение соответствующих аминов согласно общему синтетическому методу 12, и последующее превращение в соответствующие карбаматы с помощью KбзCl или Бок2О согласно общему синтетическому методу 10. Оксазолидиноновое кольцо образуется посредством реакции с NaH. Соединения формулы (VIII) также получают реакцией эпоксидных производных формулы (V-3) со сложным эфиром карбаминовой кислоты в присутствии сален-комплекса, как описано в публикациях: Org. Letters (2004), 6, 3973-3975 или Org. Letters (2005), 7, 1983-1985). Соединения формулы (VIII), где U обозначает СН2 или NH и «» отсутствует, получают гидрированием соответствующих соединений формулы (VIII), где «» обозначает связь и U представляет собой СН или N. Соединения формулы (VIII), где «» обозначает связь и U представляет собой N, также могут быть восстановлены в соответствующие соединения, где «» отсутствует и U представляет собой NH, с использованием при этом NaBH4.

Некоторые соединения формулы (IX) являются коммерчески доступными продуктами (например, G=G1, Q=О и Х=N: CAS 337463-99-7; G=G1, Q=S и X=СН: CAS 6376-70-1; G=G1, Q=О и X=СН: CAS 7652-29-1) или могут быть получены согласно известным литературным методам (например, получение 7-хлор-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она описано в J. Org. Chem. (1990), 4744-59).

Соединения формулы (IX), где L3 обозначает Cl, G обозначает группу G1, Х обозначает N и Q обозначает S, получают согласно представленной ниже схеме 6.

Соответственно, бромпроизводные формулы (VI-1) (получены согласно WO 2008/065198) вводят в реакцию с бромацетилбромидом, после чего производное формулы (VI-2) реагирует с тиоацетатом натрия в присутствии NaOMe, приводя к соединению формулы (IX), где L3=Cl, G=G1, Х=N и Q=S.

Соединения формулы (X), где А' представляет собой -(СН2)р-, являются соединениями формулы (I), где R2 представляет собой H. Соединения формулы (X), где А' представляет собой -CH2CH2CH(OPG)-, получают реакцией соединений формулы (II), где n равно 0, с соединениями формулы (IV), где А' представляет собой группу -CH2CH(OPG)-, используя общий синтетический метод 2.

Соединения формулы (XI) могут быть получены активированием соответствующих коммерчески доступных спиртов (например, 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-пропанола или 1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтанола) с использованием общего синтетического метода 3.

Соединения формулы (XII) (например, (трет-бутилдиметилсилилокси)ацетальдегид или 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пропиональдегид) и (XIIa) являются коммерчески доступными продуктами.

Соединения формулы (XIII), где R3' представляют собой Н или C1-3алкил, или также R3' представляет собой C1-3гидроксиалкильную группу, гидроксильная группа которой защищена в форме силильного эфира (например, в виде ТБДМС или ТБДПС эфира), могут быть получены восстановительным аминированием альдегидов формулы (XII) аминами формулы (II) согласно общему синтетическому методу 2. Эти соединения формулы (XIII) также получают алкилированием аминов формулы (II) производными формулы (XI), используя общий синтетический метод 1.

Соединения формулы (XIV), где А' представляет собой -(CH2)p-1-, могут быть получены окислением соединений формулы (II-2) или (IV) согласно общему синтетическому методу 14. Соединения формулы (XIV), где А' представляет собой группу -CH2CH(OPG)-, PG при этом является силильной защитной группой, такой как ТБДМС или ТБДПС, получают путем гидролиза соответствующих сложных эфиров формулы (III-2) (см. схему 3), используя основание, такое как LiOH, в случае, когда Rh обозначает метил или этил, или ТФК в случае, когда где Rh обозначает tBu.

Соединения формулы (XV), где R3' представляет собой водород или C1-3алкил, или также R3' представляет собой C1-3гидроксиалкильную группу, гидроксильная группа которой защищена в форме силильного эфира (например, в виде ТБДМС или ТБДПС эфира), получают алкилированием аминов формулы (VI) производными формулы R3'-CH2-X (X означает Cl, Br или I), используя общий синтетический метод 1.

Соединения формулы (XVI) получают из соответствующих соединений формулы (I), где R5 представляет собой (CH2)zOH, используя общий синтетический метод 3.

Соединения формулы (XVII) получают согласно представленной ниже схеме 6а.

На схеме 6а PG0 представляет собой аминозащитную группу, такую как Ас, Бок, Кбз или Фмок, и R9', представляет собой водород или С1-2алкил, или также R9', представляет собой С1-2гидроксиалкильную группу, гидроксильная функция которой защищена в форме силильного эфира (например, в виде ТБДМС или ТБДПС эфира).

Соединения формулы (I)6а (например, соединения формулы (I), где «» обозначает связь, R0 обозначает Н, U обозначает N и R2 обозначает Н) могут быть защищены аминозащитпой группой PG0 согласно общему синтетическому методу 10. Полученные соединения формулы (6а-1) могут быть превращены в производные формулы (6а-2) путем восстановления над катализатором из благородного металла, таким как Pd/C, или восстановлением боргидридным реагентом, таким как NaBH4. Промежуточные соединения формулы (6а-2) могут быть введены в реакцию с альдегидами формулы (6а-3) с использованием общего синтетического метода 2, что приводит к соединениям формулы (XVII). Альтернативно, соединения формулы (6а-2) могут быть превращены в соединения формулы (XVII) реакцией с алкилгалогенидами формулы R9'-Hal (Hal обозначает атом галогена).

Получение промежуточных соединений формул (I-1), (Ia-1), (Id-1), (Id-6), (Ie-1), (II-1), (III-1), (IV-1), и (XIII):

Соединения формулы (I-1) получают из соединений формулы (IV-1) согласно представленной ниже схеме 7.

На схеме 7 Rj обозначает алкил или бензил.

Сложные эфиры формулы (IV-1) вводят в реакцию (схема 7) с бромацетонитрилом в присутствии сильного основания, такого как LiНМДС, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78°С до -20°С. Полученные нитрильные производные формулы (VII-1) вводят в реакцию с LAH в растворителе, таком как ТГФ или эфир, и аминогруппу полученных соединений формулы (VII-2) защищают, используя общий синтетический метод 10, что приводит к соединениям формулы (I-1), где n равно 2. Сложные эфиры формулы (IV-1) вводят в реакцию с N-(бромметил)фталамидом в присутствии сильного основания, такого как LiНМДС, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78°С до -20°С. Полученные фталимидные производные формулы (VII-3) обрабатывают затем производным гидразина, таким как гидразингидрат, что приводит к соответствующим первичным аминам формулы (VII-4), где n равно 1. Аминогруппу производных формулы (VII-4) защищают согласно общему синтетическому методу 10 и сложноэфирную функцию восстанавливают, используя общий синтетический метод 5, и получают при этом соединения формулы (I-1), где n равно 1. Сложные эфиры формулы (IV-1) при реакции с N-бромсукцинимидом образуют соответствующие бромиды формулы (VII-5), которые вводят в реакцию с фталамидом калия. Полученные фталамидопроизводные формулы (VII-6) обрабатывают производным гидразина, таким как гидразингидрат, получая соответствующие первичные амины формулы (VII-4), где n равно 0. Аминогруппу производных формулы (VII-4) защищают затем, используя общий синтетический метод 10, и сложноэфирную функцию восстанавливают, используя общий синтетический метод 5, и получают при этом соединения формулы (I-1), где n равно 0.

Соединения формулы (I-1), где n равно 0, кроме того, могут быть получены из соединений формулы (III-2) согласно представленной ниже схеме 7а.

На схеме 7а PG1 представляет собой аминозащитную группу, такую как Бок или Фмок, и PG5 представляет собой гидроксизащитную группа, такую как ТБДМС или ТБДПС.

Соединения формулы (I-1), где n равно 0, также получают (схема 7а) из алкенпроизводных формулы (III-2). Первичную спиртовую функцию диолов формулы (III-2) защищают, используя общий синтетический метод 7, перед превращением вторичной спиртовой группы в соответствующий азид путем активации спирта в условиях реакции Митцуноби (в присутствии PPh3 и ДЭАД или ДИАД в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, ДХМ или ДМЭ, при температуре от -20°С до 60°С, согласно публикации: О. Mitsunobu в Synthesis (1981), 1), реакцией с ДФФА, превращением первичного амина согласно общему синтетическому методу 12 и образованием карбамата согласно общему синтетическому методу 10 для получения соединений формулы (VIIa-1). Защищающая спирт группа промежуточного соединений формулы (VIIa-1) может быть затем удалена согласно общему синтетическому методу 8.

Соединения формулы (Ia-1) получают из альдегидов формулы (VIII-2)

посредством реакции Виттига с алкоксикарбонилметилентрифенилфосфораном.

Соединения формулы (Id-1) могут быть получены согласно публикациям WO 02/08224, WO 2004/058144 или WO 2008/126024 или согласно представленной ниже схеме 8.

На схеме 8 L5 представляет собой галоген (такой, как бром) или OTf.

Соединения формулы (VIII-1) (см. схему 8) вводят в реакцию с тривинилбороксином в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, получая соединения формулы (Id-1), где R0 представляет собой Н. Соединения формулы (Id-1) (включающие такие, где R0 представляет собой С1-3алкоксигруппу) также получают реакцией альдегидов формулы (VIII-2) с метилентрифецилфосфораном.

Соединения формулы (Id-6) получают аналогично получению соединений формулы (Id-1) исходя из производных формулы (VIII-3)

(коммерчески доступны или могут быть получены согласно публикациям WO 2008/148867, WO 2008/003690, WO 2006/125974 или WO 2008/150827).

Соединения формулы (Ie-1) получают, защищая аминогруппу соответствующих соединений формулы (II), где R1 представляет собой галоген, используя общий синтетический метод 10.

Соединения формулы (II-1), где р равно 1 и PG4 обозначает -С(O)Rg, Rg при этом обозначает алкил, коммерчески доступны. Соединения формулы (II-1), где р равно 2 или 3 и PG обозначает ТБДМС, могут быть получены согласно публикациям WO 2007/144423 или ЕР518672.

Соединения формулы (III-1), где PG обозначает ТБДМС, могут быть получены согласно или аналогично публикации в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6(8), 991-994.

Соединения формулы (IV-1) могут быть получены по описанию в публикациях WO 2007/122258, WO 2007/115947 и WO 2007/081597.

Соединения формулы (VIII-1), где R1 обозначает Н и L5 обозначает Otf, могут быть получены согласно WO 2004/002490. Соединения формулы (VIII-1), где R1 обозначает F, могут быть получены аналогично получению соединений формулы (VIII-1), где R1 обозначает Cl, по описанию в WO 2006/021448.

Соединения формулы (VIII-2), где R0 обозначает Н или метоксигруппу, R1 обозначает Н или F, и один из U и V обозначает СН, в то время как другой обозначает СН или N, могут быть получены согласно публикациям WO 98/17672, WO 2006/046552, WO 2008/126024 или WO 2008/152603.

Соединения формулы (VIII-2), где U обозначает N, V обозначает N и R0 обозначает H или метоксигруппу, могут быть получены согласно представленной ниже схеме 9.

На схеме 9 X представляет собой галоген, такой как бром или хлор.

Диаминопроизводные формулы (IX-1) вводят в реакцию с бромуксусной кислотой, получая промежуточные соединения формулы (IX-2), которые затем окисляют, используя MnO2. Ароматические промежуточные соединения формулы (IX-3) вводят затем в реакцию с метилйодидом в присутствии CsCO3, получая соединения формулы (IX-7), где R0 обозначает H. Соединения формулы (IX-7), где R0 обозначает ОМе, получают реакцией соединений формулы (IX-1) с диэтилглиоксилатом, получая промежуточные соединения формулы (IX-5), которые затем превращают в производные формулы (IX-6) реакцией с POCl3 и производные формулы (IX-7), где R0 обозначает ОМе, после реакции с NaOMe в МеОН. Соединения формулы (IX-7) затем превращают в производные формулы (VIII-2) после реакции с сильным основанием, таким как n-BuLi, и улавливанием образующихся промежуточных соединений с помощью ДМФ.

Соединения формулы (IX-1), где R1 обозначает Н, получают по описанию в US 5298518. Соединение формулы (IX-1), где X обозначает Br и R1 обозначает F, получают согласно представленной ниже схеме 10.

Коммерчески доступное пиридиновое производное формулы (X-1) превращают в соответствующее аминопиридиновое производное формулы (X-2) реакцией с РОСl3, а затем аммиаком. Промежуточное соединение формулы (X-2) вводят затем в реакцию с HNO3/АсОН и потом восстанавливают (например, с помощью Zn/HCl), получая при этом соединение формулы (IX-1), где Х обозначает Br и R1 обозначает F.

Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующих примерах, которые служат для иллюстрации изобретения, ни в коей мере не лимитируя его объема.

Примеры

Все температуры приведены в °С. Соединения охарактеризованы с помощью 1Н-ЯМР (300 МГц) (Varian Oxford) или 1Н-ЯМР (400 МГц) (Bruker Advance 400); химические сдвиги приведены в м. д. относительно используемого растворителя; мультиплеты: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квадраплет, р = пентет, гекс = гексет, гепт = гептет, m = мультиплет, константы взаимодействия приведены в Гц. Альтернативно, соединения охарактеризованы с помощью ЖХ-МС (Sciex API 2000 с Agilent 1100 Binary Pump, DAD и ELSD или Agilent quadrupole MS 6140 с Agilent 1200 Binary Pump, DAD и ELSD); с помощью ТСХ (ТСХ-пластины от фирмы Merck, силикагель 60 F254); или с помощью температуры плавления. Соединения очищают посредством хроматографии на силикагеле 60А. NH4OH, используемый для колоночной хроматографии, представляет собой 25%-ный водный раствор.

Анализы с помощью ВЭЖХ проводят на стационарной фазе, такой как rapid resolution Zorbax SB CIS (1,8 мкм) колонка, или rapid resolution Zorbax Eclipse Plus C18 (1,8 мкм) колонка. Типичные условия проведения ВЭЖХ: градиент элюента А (вода/MeCN в соотношении 95:5 с 0,1% муравьиной кислоты, в присутствии или без 5 ммоль/л формиата аммония) и элюента Б (MeCN/вода в соотношении 95:5 с 0,1% муравьиной кислоты, в присутствии или без 5 ммоль/л формиата аммония), при скорости истечения от 0,8 до 5 мл/мин. Рацематы могут быть разделены на энантиомеры, как описано ранее. Предпочтительные условия для хиральной ВЭЖХ следующие: колонка ChiralPak AD (4,6×250 мм, 5 мкм), использование изократной смеси (например, в соотношении 10:90) элюента A (EtOH, в присутствии диэтиламина в количестве, например, 0,1%) и элюента Б (гексан), при комнатной температуре, со скоростью истечения, например, 0,8 мл/мин.

Общие методы:

Метод А: восстановление сложных эфиров с помощью LAH

К раствору сложного эфира (1 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденному до температуры 0°С, добавляют одной порцией LAH (3,5 экв.). Смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, а затем в интервале от 0°С до комнатной температуры до полного завершения реакции (1-3 ч), после чего осторожно добавляют воду (0,4 мл), а затем 2-молярный раствор NaOH (0,8 мл) и воду (0,40 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляют Na2SO4 (1 г) и смесь снова перемешивают в течение 15 мин. Твердые вещества отфильтровывают и тщательно промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют без досушивания при пониженном давлении.

Метод В: удаление Бок-защитной группы

Бок-зашищенный амин (1 ммоль) растворяют в ДХМ (2 мл) и обрабатывают Et3SiH (необязательно, 0,2 мл, 1,1 экв.) и ТФК (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и переносят в смесь ДХМ с водным раствором NH4OH. Органический слой промывают водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении.

Метод С: алкилирование аминов мезилатами

Раствор амина (1,0-2,3 ммоль), мезилата (1 ммоль) и ДИПЭА (1,1 ммоль) в сухом ДМСО нагревают при температуре 70°С до полного завершения реакции (1-5 дней). После охлаждения добавляют воду и этилацетат, а затем разделяют фазы. Водный слой экстрагируют более двух раз этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой (трижды) и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод D: алкилирование аминов йодидами

Раствор амина (1 ммоль), йодида (1 ммоль) и ДИПЭА (1,1 ммоль) в сухом ДМСО нагревают при температуре 70°С до полного завершения реакции (1-3 дня). После охлаждения добавляют воду и этилацетат, а затем разделяют фазы. Водный слой экстрагируют более двух раз этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой (трижды) и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод Е: восстановительное аминирование

Раствор амина (1 ммоль) и альдегида (1 ммоль) в растворе ДХЭ/МеОН (в соотношении от 1:1 до 4:1, 10 мл) обрабатывают NaBH(ОАс)3 (2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре до полного завершения реакции (1-4 ч), разбавляют ДХМ, обрабатывают водным раствором NH4OH, после чего фазы разделяют. Водный слой экстрагируют несколько раз ДХМ и объединенные органические слои промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод F: гидрирование

Раствор ненасыщенного соединения (1 ммоль) в МеОН (20 мл) и АсОН (необязательно, 20 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (200 мг) в течение 20 ч. Катализатор отфильтровывают, промывают смесью МеОН/ДХМ и концентрируют. После этого к фильтрату добавляют 28%-ный водный раствор NH4OH и смесь экстрагируют ДХМ/МеОН в соотношении 9:1. Органический слой высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод G: введение Бок-защитной группы

Бок2О (1,05 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) добавляют при комнатной температуре к раствору соответствующего амина (1,0 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют без досушивания и очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод Н: получение мезилата

ТЭА или ДИПЭА (2 экв.) и MsCl (1,2 экв.) добавляют при температуре 0°С к раствору требуемого спирта (1 экв.) в ДХМ или ДХЭ, после чего перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при этой же температуре. В случае когда образовавшийся мезилат вводят в реакцию циклизации для получения трициклической системы, реакционную смесь продолжают перемешивать при температуре от комнатной до 45°С в течение от 6 до 72 ч. Затем добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагируют ДХМ (трижды). Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый мезилат, который используют на следующей стадии без очистки.

Метод I: получение производного оксазолидинона с КДИ

Раствор требуемого аминоспирта (1 экв.) в ТГФ обрабатывают КДИ (1,5 экв.) и нагревают при температуре 50°С в течение ночи, после чего смесь охлаждают до КТ, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой промывают 0,5-молярным раствором HCl (необязательно) и водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток или растирают с органическим растворителем, кристаллизуют из смеси гептан/ЭА или очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод J: удаление ТБДМС-эфирных защитных групп

Раствор ТБДМС эфира (1 экв.) в ТГФ обрабатывают ТБАФ (1-молярный раствор в ТГФ, 1,2 экв.) при температуре 0°С. Затем раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 6 ч, после чего смешивают с водой и этилацетатом и водную фазу экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические слои промывают водой (трижды) и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с органическим растворителем или очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод К: образование йодидов по Финкильштейну

Суспензию мезилата (1 экв.) и NaI (3 экв.) в 2-бутаноне нагревают при температуре 85°С в течение от 3 ч до 3 дней. После охлаждения смесь разбавляют раствором эфир/ЭА и обрабатывают 10%-ным водным раствором Na2S2O3. После перемешивания в течение 10 мин фазы разделяют и водный слой промывают этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой (дважды), высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с органическим растворителем.

Метод L: асимметрическое дигидроксилирование (Chem. Rev. (1994), 94, 2483)

Смесь олефина (1 ммоль) в смеси трет-BuOH/H2O (в соотношении 1:1, 10 мл) при комнатной температуре обрабатывают метилсульфонамидом (1 экв.) и AD-смесью α или AD-смесью β (1,5 г). Затем смесь энергично перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, добавляют Na2S2O3 (1,5 г), после чего смесь разбавляют этилацетатом (30 мл). Фазы разделяют и водную фазу несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод М: введение ТБДМС-защитной группы:

К раствору спирта (1 экв.) и имидазола (1,1 экв.) в ТГФ (10 мл/ммоль) при температуре 0°С прибавляют по каплям раствор ТБДМССl (1 экв.) в ТГФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре до полного завершения реакции, после чего смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод N: реакция Митцуноби

К раствору спирта (1 экв.) и PPh3 (1,1 экв.) в ТГФ (2 мл/ммоль), охлажденного до 0°С, прикапывают ДФФА (1,1 экв.) и ДИАД (1,2 экв.), смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивают при этой температуре до завершения реакции. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии.

Метод N': реакция Митцуноби в условиях реакции Штаудингера и введение Бок-защиты

После осуществления метода N со спиртом (1 экв.), как описано выше, азид растворяют в смеси ТГФ/вода (в соотношении 9:1), обрабатывают PPh3 (1,2 экв.) и полученный раствор нагревают при температуре 50°С до полного превращения в амин. Смесь затем охлаждают, обрабатывают Бок2O (1,5 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, получая Бок-защищенный амин.

Экспериментальный метод А: рац-1-аминометил-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

A.i. (7-Фтор-2-метоксихинолин-8-ил)ацетонитрил

К раствору 8-бромметил-7-фтор-2-метоксихинолина (20,0 г, 74 ммоль; получен по описанию в WO 2007/081597) в ДМФ (530 мл) прибавляют KCN (22,1 г, 339 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 70°С в течение ночи. Затем смесь концентрируют, добавляют воду и этилацетат и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (16,13 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 217,4 [М+Н+].

A.ii. Метиловый эфир (7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)уксусной кислоты

К раствору промежуточного соединения (A.i) (16,1 г, 75 ммоль) в МеОН (270 мл) добавляют TMCCl (32 мл, 3,38 экв.), раствор перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении и переносят в смесь этилацета и воды. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 2-молярным раствором NaOH, водой и рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (8,13 г, 44%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 250,2 [М+Н+].

A.iii. Метиловый эфир рац-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)пропионовой кислоты

К раствору LiНМДС (31,3 мл, 1-молярный раствор в ТГФ) в ТГФ (40 мл) добавляют при температуре -78°С раствор промежуточного соединения (A.ii) (6,50 г, 26 ммоль) в ТГФ (50 мл) в течение 10 мин. После перемешивания в течение 1 ч при температуре -78°С раствор N-(бромметил)фталамида в ТГФ (50 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин, после чего смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор гасят, добавляя 1-нормальный раствор HCl (260 мл), и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1). Полученное твердое соединение растирают с этилацетатом, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,42 г, 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 409,3 [М+Н+].

A.iv. Метиловый эфир рац-3-амино-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)пропионовой кислоты

К суспензии промежуточного соединения (A.iii) (2,40 г, 5,88 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляют по каплям гидразинмоногидрат (1,43 мл, 5 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрируют. Остаток переносят в этилацетат и 10%-ный раствор лимонной кислоты и слои разделяют. Водную фазу обрабатывают еще раз этилацетатом, после чего подщелачивают NH4OH и дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные ДХМ-фазы высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бледно-желтого масла (1,62 г, 99%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 279,4 [M+H+].

A.v. Метиловый эфир рац-3-трет-бутоксикарбониламино-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)пропионовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (A.iv) (1,62 г, 5,82 ммоль) и используя метод G, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,87 г, 85%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 379,2 [М+Н+].

A.vi. трет-Бутиловый эфир рац-[2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-3-гидроксипропил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (A.v) и используя метод А, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,69 г, 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 351,3 [М+Н+].

A.vii. трет-Бутиловый эфир рац-(9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илметил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (A.vi) (1,68 г, 4,8 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бежевого твердого вещества (1,56 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 319,3 [М+Н+].

A.viii. рац-1-Аминометил-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (A.vii) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,08 г, количественный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,66 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1Н), 6,88 (m, 1Н), 6,61 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,53 (dd, J=12,9, 9,4 Гц, 1Н), 4,36 (dd, J=12,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,95 (m, 1Н), 1,97 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 219,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод В: рац-1-(2-аминоэтил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

B.i. Метиловый эфир рац-3-циано-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)пропионовой кислоты

LiНМДС (18,4 мл, 1,1 экв., 1-молярный раствор в ТГФ) добавляют при температуре -78°С в течение 15 мин к раствору промежуточного соединения (A.ii) (4,17 г, 16,7 ммоль) в ТГФ (40 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при этой же температуре, после чего добавляют в течение 20 мин бромацетонитрил (3,0 г, 1,5 экв.) и перемешивание продолжают при температуре -78°С в течение 2 ч, после чего реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические фазы промывают рассолом, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 2:1 до 1:1), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого твердого вещества (3,96 г, 82%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 289,4 [М+Н+].

В.ii. рац-4-Амино-2-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)бутан-1-ол

К раствору AlCl3 (4,0 г, 30 ммоль) в эфире (150 мл) добавляют LAH (30 мл, 1-молярный раствор в ТГФ) по каплям в течение 10 мин при температуре -78°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляют суспензию промежуточного соединения (B.i) (3,94 г, 13,7 ммоль) в эфире (120 мл) в течение 15 мин. Суспензию затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, охлаждают до температуры до 0°С и гасят насыщенным водным раствором Na2SO4, после чего смесь подщелачивают NH4OH и экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические фазы высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (3,86 г, количественный выход), которое без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.

МС (ЭСИ, m/z): 265,4 [M+H+].

В.iii. трет-Бутиловый эфир рац-[3-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-4-гидроксибутил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (B.ii) (3,85 г, 14,57 ммоль) и используя метод G, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (2,69 г, 51%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 365,1 [М+Н+].

B.iv. трет-Бутиловый эфир рац-[2-(9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (B.iii) (2,68 г, 7,4 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бледно-оранжевого твердого вещества (2,67 г, количественный выход), которое без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.

МС (ЭСИ, m/z): 333,1 [М+Н+].

В.v. рац-1-(2-Аминоэтил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (B.iv) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4) в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,34 г, 72%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,68 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=8,8, 4,8 Гц, 1Н), 6,89 (m, 1Н), 6,63 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 4,56 (dd, J=12,8, 9,3 Гц, 1Н), 4,21 (dd, J=12,5, 4,8 Гц, 1Н), 4,00 (m, 1Н), 2,89 (m, 2H), 2,18 (m, 1Н), 1,86 (m, 1Н), 1,24 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 233,5 [М+Н+].

Экспериментальный метод С: рац-1-Амино-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

C.i. Метиловый эфир рац-бром-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)уксусной кислоты

NBS (1,6 г) и AIBN (0,1 г) добавляют к смеси промежуточного соединения (А.ii) (1,50 г, 6,0 ммоль) в трифтортолуоле (30 мл). Смесь нагревают при температуре 80°С при освещении ультрафиолетовой лампой в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют, остаток переносят в этилацетат, дважды промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток растирают со смесью гептан/ЭА, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,42 г, 72%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 328,2 [М+Н+].

С.ii. Метиловый эфир рац-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)уксусной кислоты

К раствору промежуточного соединения (C.i) (1,31 г, 4,0 ммоль) в сухом ДМФ (25 мл) добавляют фталамид калия (1,24 г, 6,6 ммоль) в атмосфере аргона. Полученный раствор перемешивают при температуре 120°С в течение 1 ч, а после охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси гептан/ЭА, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (1,04 г, 66%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 395,1 [М+Н+].

C.iii. Метиловый эфир рац-амино-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)уксусной кислоты

К раствору промежуточного соединения (C.ii) (714 мг, 1,81 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют по каплям гидразинмоногидрат (0,9 мл, 10 экв.) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивают в течение 3 ч при этой же температуре, после чего отфильтровывают образовавшийся осадок. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Водный слой промывают несколько раз этилацетатом и затем подщелачивают, используя NH4OH. Водный слой экстрагируют ДХМ и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (398 мг, 83%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 265,5 [М+Н+].

C.iv. Метиловый эфир рац-трет-бутоксикарбониламино-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)уксусной кислоты

Исходя из промежуточного соединения (C.iii) (380 мг, 1,44 ммоль) и используя метод G, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (560 мг, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 365,0 [М+Н+].

С.v. трет-Бутиловый эфир рац-[1-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (C.iv) и используя метод А, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бледножелтого твердого вещества (473 мг, 92%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 337,3 [М+Н+].

C.vi. трет-Бутиловый эфир рац-(9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij)хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

ТЭА (0,4 мл, 2 экв.) и MsCl (0,13 мл, 1,2 экв.) прибавляют при температуре 0°С к раствору промежуточного соединения (C.v) (470 мг, 1,40 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакция при этом протекает при этой температуре в течение 20 мин. Затем добавляют бикарбонат натрия и ДХМ, слои декантируют и водный слой еще раз экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток используют без дальнейшей очистки. Раствор сырого мезилата в толуоле (20 мл) нагревают при температуре 85°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, после чего слои разделяют. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом и объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и концентрируют. Остаток растирают со смесью эфир/ЭА, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (193 мг, 45%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 305,0 [М+Н+].

C.vii. рац-1-Амино-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (C.vi) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (128 мг, 100%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,88 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,99 (dd, J=9,7, 8,8 Гц, 1Н), 6,49 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,92 (dd, J=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 4,44 (dd, J=12,9, 8,8 Гц, 1Н), 3,86 (dd, J=12,6, 3,8 Гц, 1Н), 2,29 (s, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 205,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод D: (R)-4-Амино-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

D.i. (R)-2-Азидо-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол и (S)-2-азидо-1-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Смесь (S)-2-метокси-8-оксиранил[1,5]нафтиридина (4 г, 20 ммоль; получен по описанию в WO 2006/002047), NH4Cl (2,7 г, 2,5 экв.) и NaN3 (3,2 г, 2,5 экв.) в МеОН (100 мл) и воде (2 мл) нагревают при температуре 65°С в течение 4 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1, 1:2, ЭА), получая смесь региоизомеров в соотношении 3:2 (5 г, 100%-ный выход), которую используют на следующей стадии без очистки.

D.ii. трет-Бутиловый эфир [(R)-2-гидрокси-1-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (D.i) (смесь изомеров, 5 г, 20,7 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН (в соотношении 1:1) (200 мл) гидрируют над Pd/C (10%-ный, 2,2 г) под давлением водорода (1 бар) в течение 1 ч. Катализатор затем отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ДХМ (150 мл), после чего добавляют Бок2О (6,8 г, 1,5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 2:1, ЭА, ЭА/МеОН в соотношении 9:1), получая требуемый изомер в виде бесцветной пены (2,8 г, 43%-ный выход).

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,72 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,24 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 5,64 (m, 1Н), 3,99 (m, 3Н), 3,78 (m, 1Н), 3,58 (dd, J=10,8, 7,0 Гц, 1Н), 1,35 (s, 9H).

D.iii. трет-Бутиловый эфир ((R)-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (D.ii) (2,8 г, 8,8 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,2 г, 47%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ЭА, ЭА/МеОН в соотношении 9:1) и кристаллизации из эфир/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 288,4 [М+Н+].

D.iv. (R)-4-Амино-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Раствор промежуточного соединения (D.iii) (1 г, 3,48 ммоль) в диоксане обрабатывают 4-нормальным раствором HCl в диоксане (4 мл). Бежевую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют, промывают эфиром и высушивают, получая дигидрохлорид (475 мг, 52%-ный выход). Свободное основание выделяют, используя ионообменную смолу (Dowex 50), элюируя метанольным раствором аммиака и получая при этом бежевое твердое вещество (0,3 г).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J=4,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=9,7 Гц, 2H), 5,12 (ddd, J=8,8, 4,1, 0,9 Гц, 1Н), 4,53 (dd, J=13,2, 8,8 Гц, 1Н), 4,05 (m, 3H).

Экспериментальный метод Е: рац-4-Аминометил-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

E.i. Диэтиловый эфир 2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)малоновой кислоты

Диэтилмалонат (12,4 мл, 81,7 ммоль) добавляют к суспензии NaH (3,0 г, 47,9 ммоль, 60%-ный раствор в минеральном масле) в диоксане (35 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем нагревают при температуре 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют CuBr (1,4 г, 9,6 ммоль) и 8-бром-7-фтор-2-метокси[1,5]нафтиридин (7,0 г, 27,2 ммоль, получен по описанию в WO 2007/122258). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 6 ч, а после охлаждения до комнатной температуры добавляют 10%-ный раствор NaHSO4 (100 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, оба слоя декантируют и водный слой экстрагируют этилацетатом (трижды по 150 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют без досушивания. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 3:1, затем 1:1), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (8,22 г, 90%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 337,3 [М+Н+].

E.ii. Этиловый эфир (3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)уксусной кислоты

Воду (0,53 мл, 1,2 экв.) и LiCl (2,07 г, 2 экв.) добавляют к раствору промежуточного соединения (E.i) (8,22 г, 24,4 ммоль) в ДМСО (170 мл). Смесь нагревают до температуры 110°С в течение 16 ч и добавляют вторую порцию LiCl (2,34 г). Затем смесь нагревают при температуре 110°С в течение 16 ч, растворитель выпаривают при пониженном давлении (температура бани 70°С, давление 0,5 мбар). Остаток распределяют затем между 10%-ным водным раствором NaHSO4 (200 мл) и эфиром (200 мл). Водный слой экстрагируют эфиром (дважды по200 мл). Объединенные органические слои фильтруют через слой силикагеля и фильтрат концентрируют без досушивания, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (5,62 г, 87%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 265,3 [M+H+].

E.iii. Этиловый эфир рац-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропионовой кислоты

К раствору LiНМДС (4,54 мл, 1-молярный раствор в ТГФ) в ТГФ (11 мл) добавляют при температуре -78°С раствор промежуточного соединения (E.ii) (1,0 г, 3,78 ммоль) в ТГФ (3 мл) в течение 10 мин. После перемешивания в течение 1 ч при этой же температуре добавляют по каплям в течение 10 мин раствор N-(бромметил)фталамида (1,09 г, 1,2 экв.) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор гасят, добавляя 1-нормальный раствор HCl, и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (0,361 г, 43%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 424,4 [М+H+].

E.iv. Этиловый эфир рац-3-амино-2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропионовой кислоты

К суспензии промежуточного соединения (E.iii) (368 мг, 0,87 ммоль) в EtOH (6 мл) добавляют по каплям гидразинмоногидрат (0,21 мл, 5 экв.) при комнатной температуре и перемешивают смесь в течение 2 ч, а затем концентрируют. Остаток переносят в этилацетат и 10%-ный водный раствор лимонной кислоты и слои разделяют. Водную фазу обрабатывают еще раз этилацетатом, подщелачивают NH4OH и дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные ДХМ-фазы высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (0,21 г, 82%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 203,0 [М+Н+].

E.v. Этиловый эфир рац-3-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропионовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (E.iv) (0,21 г, 0,72 ммоль) и используя метод G, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бледно-желтой пены (0,23 г, 83%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 394,2 [M+H+].

E.vi. трет-Бутиловый эфир рац-[2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)-3-гидроксипропил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (E.v) (0,225 г, 0,57 ммоль) и используя метод А, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтой пены (0,20 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 202,2 [М+Н+].

E.vii. трет-Бутиловый рац-(3-фтор-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (E.vi) (0,20 г, 0,57 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бежевого твердого вещества (0,204 г, количественный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 320,2 [М+Н+].

E.viii. рац-4-Аминометил-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из промежуточного соединения (E.vii) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (17 мг, 13%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 220,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод F: рац-4-(2-аминоэтил)-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

F.i. Этиловый эфир рац-3-циано-2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропионовой кислоты

LiНМДС (4,2 мл, 1,1 экв., 1-молярный раствор в ТГФ) добавляют при температуре -78°С в течение 15 мин к раствору промежуточного соединения (E.ii) (1,5 г, 5,68 ммоль) в ТГФ (15 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч. Затем добавляют бромацетонитрил (1,02 г, 1,5 экв.) в течение 20 мин и перемешивание продолжают при температуре -78°С в течение 2 ч, после чего реакцию гасят, добавляя воду, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические фазы промывают рассолом, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (1,30 г, 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 304,2 [М+Н+].

F.ii. рац-4-Амино-2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)бутан-1-ол

К раствору AlCl3 (1,3 г, 9,9 ммоль) в эфире (60 мл) добавляют LAH (9,9 мл, 1-молярный раствор в ТГФ) по каплям в течение 10 мин при температуре -78°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляют суспензию промежуточного соединения (F.i) (1,36 г, 4,50 ммоль) в эфире (50 мл) в течение 15 мин, после чего суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С и в течение 1 ч при -30°С. Смесь затем перемешивают в течение 24 ч при температуре 0°С, гасят насыщенным водным раствором Na2SO4, подщелачивают NH4OH и экстрагируют этилацетатом (трижды). Объединенные органические фазы высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (0,30 г, 25%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 266,3 [М+Н+].

F.iii. трет-Бутиловый рац-[3-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)-4-гидроксибутил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (F.ii) (424 мг, 1,60 ммоль) и используя метод G, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества (360 мг, 62%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 366,2 [М+Н+].

F.iv. трет-Бутиловый эфир рац-[2-(3-фтор-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (F.iii) (360 мг, 0,99 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде коричневого твердого вещества (360 мг, количественный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 334,1 [М+Н+].

F.v. рац-4-(2-Аминоэтил)-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он:

Исходя из промежуточного соединения (F.iv) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/MeOH/NH4OH в соотношении 1000:100:8) в виде желтого твердого вещества (130 мг, 49%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 234,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод G: рац-6-Амино-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

G.i. рац-2-Азидо-2-(3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Смесь 2-метокси-8-оксиранилхиноксалина (4,7 г, 23 ммоль; получен по описанию в WO 2004/002490), NH4Cl (2,2 г, 1,8 экв.) и NaN3 (3,8 г, 2,5 экв.) в МеОН (60 мл) нагревают при температуре 65°С в течение 5 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этилацетат и промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют, после чего очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая требуемое промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (4,4 г, 77%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (s, 1H), 8,02 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (m, 1H), 5,90 (dd, J=7,6, 4,1 Гц, 1H), 4,13 (s, 3Н), 4,01 (dd, J=11,4, 3,8 Гц, 1H), 3,87 (dd, J=11,4, 7,9 Гц, 1H).

G.ii. трет-Бутиловый эфир рац-[2-гидрокси-1-(3-метоксихиноксалин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (G.i) (4,48 г, 18,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (3,2 мл) обрабатывают PPh3 (5,3 г, 1,1 экв.) и нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрируют без досушивания и растворяют в смеси эфир/ЭА. Органическую фазу дважды экстрагируют 1-молярный раствором HCl, отбрасывают, водную фазу подщелачивают 6-нормальным раствором NaOH и экстрагируют ДХМ, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток растворяют в ДХМ (150 мл) и обрабатывают Бок2O (4,8 г, 1,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 2:1, ЭА), получая требуемое промежуточное соединение в виде бесцветной пены (4,9 г, 84%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,60 (s, 1H), 7,87 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,64 (td, J=7,6, 4,1 Гц, 1H), 4,76 (t, J=5,9 Гц, 1H), 4,06 (s, 3Н), 3,71 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 1,35 (s, 11H).

G.iii. трет-Бутиловый эфир рац-(3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (G.ii) (4,47 г, 14 ммоль) и используя метод Н, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в ДХЭ (100 мл) в течение 3 дней, после чего охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ДХМ, промывают водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси эфир/ЭА, получая смесь требуемого промежуточного соединения и соответствующего оксазолидинона в виде грязно-белого твердого вещества (2,2 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки или кристаллизации.

G.iv. рац-6-Амино-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Раствор промежуточного соединения (G.iii) (2,17 г, 3,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) обрабатывают ТФК (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и распределяют между ДХМ и водой. Органическую фазу, содержащую примеси, отбрасывают, а водную фазу подщелачивают NH4OH и экстрагируют несколько раз смесью ДХМ/МеОН в соотношении 9:1. Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая требуемое соединение в виде оранжевого твердого вещества (0,36 г, 51%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,17 (s, 1 Н), 7,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (dt, J=7,3, 0,9 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=7,9, 7,3 Гц, 1H), 4,77 (dd, J=8,5, 4,4 Гц, 1H), 4,50 (dd, J=13,2, 8,5 Гц, 1H), 3,86 (dd, J=13,2, 4,4 Гц, 1H).

Экспериментальный метод Н: 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

H.i. трет-Бутилдиметил-[(R)-2-оксиранилэтокси]силан и (2S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-1,2-диол

Указанное в заголовке промежуточное соединений получают аналогично описанию в Kishi et al., Org. Lett. (2005), 7, 3997, (промежуточное соединение S2-3) методом гидролитического кинетического разделения (RS)-трет-бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силана (получен по описанию в J. Org. Chem. (2008), 73, 1093). Два соединения выделяют после очистки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1).

Первое элюируемое соединение: трет-бутилдиметил-[(R)-2-оксиранилэтокси]силан (бесцветное масло, 25,3 г, 48%-ный выход). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 3,77 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, J=5,0, 2,9 Гц, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,90 (d, J=0,6 Гц, 9Н), 0,06 (s, 6H).

Второе элюируемое соединение: (2S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-1,2-диол (бесцветное масло, 24,9 г, 43%-ный выход). 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 3,89 (m, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,42 (расширенный s, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 0,90 (s, 9Н), 0,09 (s, 6H).

H.ii. (S)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

К раствору (2S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-1,2-диола (23,9 г, 108 ммоль, второго элюируемого соединения в (H.i) и ДМАП (2,65 г, 0,2 экв.) в ДХМ (80 мл), охлажденному до 0°С, добавляют ТЭА (43,8 мл, 2,9 экв.) и раствор п-TsCl (20,7 г, 1,1 экв.) в ДХМ (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, переносят в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагируют ДХМ. Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного масла (31,3 г, 77%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7.80 (d, J=7,6 Гц. 2H), 7,34 (d, J=7,6 Гц, 2H), 4,02 (m, 3H), 3,80 (m. 2H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 0,87 (s, 9Н), 0,05 (s, 6H).

H.iii. (2S)-трет-Бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силан

2-Молярный раствор NaOH (35 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения (H.ii) (31,1 г, 83,1 ммоль) в ТГФ (350 мл) и полученную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего переносят в 1-молярный раствор NaOH (200 мл) и экстрагируют ТБМЭ (дважды). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Полученное масло очищают с помощью дистилляции через насадку Кюгеля (около 70°С при давлении 0,1 мбар), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного масла (14,7 г, 87%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 3,77 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, J=5,0, 2,9 Гц, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,90 (d, J=0,6 Гц, 9Н), 0,06 (s, 6H).

H.iv. 6-[(S)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиламино]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (5,03 г, 30,6 ммоль; коммерческий продукт) и промежуточного соединения (H.iii) (6,2 г, 1 экв.) в смеси EtOH/Н2О (в соотношении 9:1; 180 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 2 дней. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин удаляют добавлением смеси Et2O/MeOH с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащей продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (9,45 г, 84%-ный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 367,2 [М+Н+].

H.v. 6-{(S)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (H.iv) (9,4 г, 25,6 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бежевого твердого вещества (2,40 г, 24%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4).

МС (ЭСИ, m/z): 393,4 [М+Н+].

H.vi. 6-[(S)-5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (H.v) (2,40 г, 6,11 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (0,82 г, 48%-ный выход) после растирания со смесью Et2O/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 279,5 [М+H+].

H.vii. 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновая кислота

Исходя из промежуточного соединения (H.vi) (0,82 г, 2,95 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (0,61 г, 58%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,72 (s, 1Н), 7,30 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,11 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,17 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 357,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод I: 2-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

I.i. 6-[(R)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиламино]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (коммерческий продукт; 6,49 г, 39,5 ммоль) и трет-бутилдиметил-[(R)-2-оксиранилэтокси]силана (первое элюируемое соединение на стадии (H.i); 8,0 г, 39,5 ммоль) в смеси EtOH/H2O (в соотношении 9:1; 240 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 2 дней. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин удаляют добавлением смеси Et2O/MeOH с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащей продукт, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (5,82 г, 40%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 367,3 [М+Н+].

I.ii. 6-{(R)-5-[2-трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (I.i) (5,8 г, 15,8 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бежевого твердого вещества (2,7 г, 43%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА/MeOH.

МС (ЭСИ, m/z): 393,5 [М+Н+].

I.iii. 6-[(R)-5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (I.ii) (2,70 г, 6,88 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,25 г, 65%-ный выход) после растирания с Et2O/MeOH.

МС (ЭСИ, m/z): 279,5 [М+Н+].

I.iv. 2-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (I.iii) (2,1 г, 7,55 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,16 г, 43%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 357,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод J: 2-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

J.i. 6-[(R)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (10,68 г, 59,3 ммоль; коммерческий продукт) и трет-бутилдиметил-[(R)-2-оксиранилэтокси]силана (первое элюируемое соединение на стадии (H.i.); 12,0 г, 59,3 ммоль) в EtOH/H2O (в соотношении 9:1; 320 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 2 дней. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин удаляют добавлением смеси Et2O/MeOH с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащей продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (18,8 г, 83%-ный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 383,2 [М+Н+].

J.ii. 6-{(R)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (J.i) (23,5 г, 49,1 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (8,4 г, 42%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4).

МС (ЭСИ, m/z): 409,3 [М+Н+].

J.iii. 6-[(R)-5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (J.ii) (8,4 г, 20,6 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (4,79 г, 79%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 295,5 [М+Н+].

J.iv. 2-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (J.iii) (4,7 г, 16,0 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (5,80 г, 98%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4).

МС (ЭСИ, m/z): 373,4 [М+Н+].

Экспериментальный метод К: 6-[(S)-5-(2-Йодоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

K.i. 6-[(S)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (8,0 г, 44,5 ммоль; коммерческий продукт) и промежуточного соединения (H.iii) (9,0 г, 1 экв.) в смеси EtOH/H2O в соотношении 9:1 (250 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 2 дней. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин удаляют добавлением смеси Et2O/MeOH с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащей продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (14,58 г, 86%-ный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 383,2 [М+Н+].

K.ii. 6-{(S)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (K.i) (14,5 г, 37,9 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (5,56 г, 36%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4).

МС (ЭСИ, m/z): 409,3 [М+Н+].

K.iii. 6-[(S)-5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (K.ii) (5,50 г, 13,6 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (3,08 г, 77%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 295,5 [М+Н+].

K.iv. 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (K.iii) (3,0 г, 10,2 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (3,64 г, 96%-ный выход) после растирания с эфиром.

МС (ЭСИ, m/z): 373,4 [М+Н+].

К.v. 6-[(S)-5-(2-Йодоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (K.iv) (2,5 г, 6,7 ммоль) и используя метод К, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-оранжевого твердого вещества (2,11 г, 78%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,55 (s, 1Н), 7,30 (m, 2H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,68 (m, 1Н), 4,10 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 3,70 (dd, J=8,8, 6,7 Гц, 1Н), 3,41 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 405,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод L: 6-[(R)-5-(2-Йодоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (J.iv) (3,5 г, 9,4 ммоль) и используя метод К, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (3,52 г, 93%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,55 (s, 1Н), 7,30 (m, 2H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,68 (m, 1Н), 4,10 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 3,70 (dd, J=8,8, 6,7 Гц, 1Н), 3,41 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 405,0 [M+H+].

Экспериментальный метод M: 2-[2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир (RS)-метансульфоновой кислоты

M.i. (RS)-6-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксибутиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (3,56 г, 19,8 ммоль; коммерческий продукт) и (RS)-трет-бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силана (получен по описанию в J. Org. Chem. (2008), 73, 1093; 4,0 г, 19,8 ммоль) в смеси EtOH/Н2О (в соотношении 9:1; 140 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 2 дней. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (2,20 г, 29%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 383,2 [М+Н+].

М.ii. (RS)-6-{5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (M.i) (2,20 г, 5,75 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,53 г, б5%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4).

МС (ЭСИ, m/z): 409,4 [М+Н+].

M.iii. (RS)-6-[5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (M.ii) (1,50 г, 3,67 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (0,73 г, 68%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 295,1 [М+Н+].

M.iv. 2-(2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир (RS)-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (M.iii) (0,70 г, 2,38 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (0,80 г, 90%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4).

МС (ЭСИ, m/z): 373,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод N: 6-((S)-5-Йодометил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

N.i. 6-((S)-3-Хлор-2-гидроксипропиламино)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Суспензию 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (18,0 г, 100 ммоль; коммерческий продукт) и Ca(OTf)2 (0,5 экв.) в MeCN (800 мл) нагревают при температуре 50° в течение 1 ч, после чего добавляют (S)-эпихлоргидрин (18,5 г, 200 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и при 45°С в течение 24 ч. Летучие фракции удаляют при пониженном давлении. После водной обработки и экстракции этилацетатом указанное в заголовке промежуточное соединение кристаллизуют из этилацетата, получая бежевое твердое вещество (17,38 г, 64%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 273,2 [М+Н+].

N.ii. 6-((S)-5-Хлорметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (N.i) (39,3 г, 144 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бежевого твердого вещества (34,2 г, 79%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 2:1, ЭА).

МС (ЭСИ, m/z): 299,1 [М+Н+].

N.iii. 6-((S)-5-Йодометил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (N.ii) (14,0 г, 46,9 ммоль) и используя метод К, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-бежевого твердого вещества (15,0 г, 82%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,56 (s, 1Н), 7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,71 (m, 1Н), 4,14 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,59 (m, 3Н), 3,31 (s, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 391,4 [М+Н+].

Экспериментальный метод О: 6-((R)-5-Йодометил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

O.i. 6-((R)-3-Хлор-2-гидроксипропиламино)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (18,39 г, 102 ммоль; коммерческий продукт) и (R)-эпихлоргидрина (8,0 мл, 1 экв.) в EtOH/H2O (в соотношении 9:1; 450 мл) нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаточный исходный анилин удаляют добавлением смеси Et2O/ЭА с последующим фильтрованием. Фильтрат, содержащий продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бежевого твердого вещества (22,52 г, 81%-ный выход), которое используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 273,2 [М+Н+].

О.ii. 6-((R)-5-Хлорметил-2-оксооксазолидин-3~ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (O.i) (22,0 г, 81,0 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества (8,79 г, 36%-ный выход) после растирания с ДХМ/МеОН.

МС (ЭСИ, m/z): 299,1 [М+Н+].

O.iii. 6-((R)-5-Йодометил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (O.ii) (8,75 г, 29 ммоль) и используя метод К, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (9,27 г, 81%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,56 (s, 1Н), 7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,71 (m, 1Н), 4,14 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,59 (m, 3Н), 3,31 (s, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 390,9 [М+Н+].

Экспериментальный метод Р: (S)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-йодометилоксазолидин-2-он

P.i. (S)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Раствор бензилового эфира (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)карбаминовой кислоты (13,0 г, 45,6 ммоль) в ТГФ (220 мл), охлажденного до -78°С, по каплям прибавляют к н-BuLi (29,5 мл 2,3-молярного раствора в гексане, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, а затем нагревают до -15°С и по каплям прибавляют (S)-глицидилбутират (7,37 г, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют Cs2CO3 (с помощью шпателя) и нагревают при температуре 40°С до полного завершения реакции. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором NH4Cl и водой. Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 2:1, 1:1), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде серого твердого вещества (7,04 г, 62%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,13 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 6,96 (dd, J=2,5, 8,9 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 5,16 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 4,70-4,50 (m, 1Н), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,10-3,90 (m, 1Н), 4,80-4,70 (m, 1Н), 4,70-4,60 (m, 1Н), 4,60-4,50 (m, 1Н).

P.ii. (S)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (P.i) (7,0 г, 27,9 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (9,0 г, 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 330,3 [M+H+].

P.iii. (S)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-йодометилоксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (Р.ii) (9,0 г, 27,3 ммоль) и используя метод К, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (6,91 г, 70%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,07 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 6,98 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 4,68 (m, 1Н), 4,24 (s, 4H), 4,10 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,72 (dd, J=9,1, 5,9 Гц, 1Н), 3,46 (m, 1Н), 3,33 (m, 1Н)

МС (ЭСИ, m/z): 362,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод О: (S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

O.i. 6-[(S)-3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксипропиламино]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

LiClO4 (7,20 г, 3 экв.) добавляют к раствору трет-бутилдиметил-((S)-1-оксиранилметокси)силана (коммерческий продукт; 4,25 г, 22,6 ммоль) в MeCN (70 мл), затем добавляют 6-амино-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он (коммерческий продукт; 3,70 г, 1 экв.) и смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 6 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000/25/2), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде светло-коричневой пены (5,25 г, 66%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 353,3 [М+Н+].

Q.ii. 6-[(S)-5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (Q.i) (10,24 г, 29 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (6,30 г, 57%-ный выход) после растирания с эфиром.

МС (ЭСИ, m/z): 379,2 [М+Н+].

Q.iii. 6-((S)-5-Гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (Q.ii) (6,30 г, 16,6 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (3,49 г, 79%-ный выход) после растирания с этилацетатом.

МС (ЭСИ, m/z): 265,5 [М+Н+].

O.iv. (S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Суспензию промежуточного соединения (Q.iii) (4,93 г, 18,7 ммоль) в безводном ДХМ (110 мл) обрабатывают ДИПЭА (12,0 мл, 3,75 экв.) и охлаждают до 0°С, после чего порциями прибавляют Ms2O (4,88 г, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, добавляют воду и перемешивание продолжают в течение 15 мин при комнатной температуре. Выпавшее в осадок вещество промывают водой и ДХМ. Полученное твердое вещество растирают с ДХМ/МеОН/NH4OH (в соотношении 1000:25:2), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,785 г, 60%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,72 (s, 1Н), 7,29 (dd, J=2,1, 0,6 Гц, 1Н), 6,94 (m, 2H), 4,95 (m, 1Н), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,11 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,73 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).

МС (ЭСИ, m/z): 343,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод R: (S)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-йодометилоксазолидин-2-он

R.i. (S)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он

Смесь 3-фтор-4-метиланилина (коммерческий продукт; 1,25 г, 10 ммоль), насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл) и ацетона (10 мл) обрабатывают, добавляя по каплям бензилхлорформиат (1,70 г, 1,41 мл, 1 экв.). После прекращения выделения CO2 смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO3, органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный бензилкарбамат растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают в атмосфере аргона до температуры -78°С. Затем прикапывают н-BuLi (2,5-молярный раствор в гексане, 6,45 мл, 1,1 экв.) и раствор перемешивают в течение 1 ч при этой же температуре. Реакцию оставляют затем самопроизвольно нагреваться до температуры -15°С, при которой добавляют по каплям (S)-глицидилбутират (1,69 мл, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем с помощью шпателя добавляют Cs2CO3, смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют NH4Cl и этилацетат, после чего фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают несколько раз насыщенным водным раствором NH4Cl, затем рассолом, высушивают над Na2SO4 и концентрируют. Оранжевое твердое вещество растирают с этилацетатом, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (1,18 г, 53%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 226,3 [М+Н+].

R.ii. (S)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (R.i) (4,70 г, 20,9 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества (6,37 г, 100%-ный выход) после растирания с эфиром.

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,36 (dd, J=11,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,13 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,13 (t, J=9,1 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=9,1, 6,2 Гц, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,25 (d, J=1,8 Гц, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 330,3 [М+Н+].

R.iii. (S)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-йодометилоксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (R.ii) (6,30 г, 20,8 ммоль) и используя метод К, указанное в заголовке соединение получают в виде розоватого твердого вещества (6,3 г, 91%-ный выход) после растирания с Et2O/ЭА.

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,36 (dd, J=12,0, 2,1 Гц, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,76 (dd, J=9,4, 6,2 Гц, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,35 (dd, J=10,3, 8,2 Гц, 1H), 2,25 (d, J=1,8 Гц, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 335,8 [М+Н+].

Экспериментальный метод S: 2-[3-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир (RS)-метансульфоновой кислоты

S.i. (RS)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-фтор-4-метилфениламино)бутан-2-ол

К раствору (RS)-трет-бутилдиметил-(2-оксиранилэтокси)силана (4,4 г, 200 ммоль; получен по описанию в J. Org. Chem. (2008), 73, 1093) в MeCN (60 мл) добавляют LiClO4 (6,31 г, 3 экв.), а затем 3-фтор-4-метиланилин (коммерческий продукт; 2,28 г, 0,92 экв.), после чего смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:25:2), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (5,56 г, 86%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 328,4 [М+Н+].

S.ii. (RS)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-3-(3-фтор-4-метилфенил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (S.i) (2,50 г, 7,63 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,22 г, 45%-ный выход) после растирания со смесью эфир/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 354,2 [М+Н+].

S.iii. (RS)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (S.ii) (1,20 г, 3,40 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (0,478 г, 59%-ный выход) после растирания со смесью Et2O/ЭА/ДХМ.

МС (ЭСИ, m/z): 240,1 [М+Н+].

S.iv. 2-[3-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир (RS)-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (S.iii) (470 мг, 2,0 ммоль) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (0,60 г, 96%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4).

МС (ЭСИ, m/z): 318,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод Т: 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

T.i. 6-[(R)-5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксипентиламино]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Смесь (R)-трет-бутилдиметил-(3-оксиранилпропокси)силана (13 г, 60 ммоль; получен по описанию в Org. Lett. (2005), 7, 3997) и 6-амино-4H-бензо[1,4]оксазин-3-она (9,9 г) в EtOH/H2O (в соотношении 9:1, 325 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем летучие фракции удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая требуемое промежуточное соединение в виде коричневого масла (8,9 г, 39%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 318,2 [М+Н+].

T.ii. 6-{(R)-5-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пропил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (T.i) (8,8 г, 23 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (9,8 г, количественный выход) после кристаллизации из смеси гептан/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 407,6 [М+Н+].

T.iii. 6-[(R)-5-(3-Гидроксипропил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (T.ii) (9,8 г, 24 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (5,0 г, 71%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ЭА, ЭА/МеОН в соотношении 9:1) и последующей кристаллизации из смеси эфир/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 293,3 [M+H+].

T.iv. 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

К раствору промежуточного соединения (T.iii) (292 мг, 1 ммоль) и ДИПЭА (0,5 мл, 3 экв.) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям раствор комплекса SO3·пиридин (318 мг, 2 экв.) в ДМСО (1 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют ДХМ и промывают водой. Органическую фазу промывают несколько раз водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая требуемый альдегид в виде бежевого твердого вещества (260 мг, 90%-ный выход).

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,71 (s, 1Н) 9,68 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,52 (d, J=1,2 Гц, 2Н), 4,07 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).

Экспериментальный метод U: 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3.4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

U.i. 6-[(R)-5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксипентиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Смесь (R)-трет-бутилдиметил-(3-оксиранилпропокси)силана (13 г, 60 ммоль; получен по описанию в Org. Lett. (2005), 7, 3997) и 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (10,8 г) в EtOH/H2O (в соотношении 9:1, 325 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Летучие фракции удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая требуемое промежуточное соединение в виде коричневого масла (6,8 г, 28%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 397,1 [М+Н+].

U.ii. 6-{(R)-5-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пропил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (U.i) (6,7 г, 17 ммоль) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (7,8 г, количественный выход) после кристаллизации из смеси гептан/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 423,4 [М+Н+].

U.iii. 6-[(R)-5-(3-Гидроксипропил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (U.ii) (7,1 г, 16,8 ммоль) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (3,1 г, 60%-ный выход) после очистки с помощью колоночной хроматографии (ЭА, ЭА/МеОН в соотношении 9:1).

МС (ЭСИ, m/z): 309,1 [М+Н+].

U.iv. 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

К раствору промежуточного соединения (U.iii) (500 мг, 1,6 ммоль) и ДИПЭА (0,83 мл, 3 экв.) в ДХМ (7 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям раствор комплекса SO3·пиридин (516 мг, 2 экв.) в ДМСО (1,7 мл) в течение 10 мин, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют ДХМ и промывают водой. Органическую фазу промывают несколько раз водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая требуемый альдегид, после растирания со смесью эфир/ЭА, в виде бежевого твердого вещества (440 мг, 88%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 307,5 [М+Н+].

Экспериментальный метод V: (R)-4-Аминометил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

V.i. 2-(6-Метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропан-1,3-диол

Смесь 2-метокси-8-метил-[1,5]нафтиридина (2,90 г, 16,6 ммоль; получен согласно WO 00/21948) и формальдегида (37%-ный водный раствор, 7,8 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 3 дней, а затем при 110°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют, переносят в МеОН и снова концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бледно-бежевого твердого вещества (2,78 г, 71%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,67 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,56 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (m, 3H).

V.ii. (S)-3-Гидрокси-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропиловый эфир уксусной кислоты

0,5-Молярный раствор промежуточного соединения (V.i) (5,45 г, 23,3 ммоль) в винилацетате (60 мл) обрабатывают порошкообразными 3Å молекулярными ситами (350 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере аргона. Затем добавляют липазу, выделенную из Cuida antarctica (269 г, нанесенную на акриловую смолу), и перемешивание продолжают в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют; осадок на фильтре промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:25:2), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного масла (2,70 г, 42%-ный выход). Соответствующий диацетат (3,81 г, 51%-ный выход) затем опять расщепляют до диола и снова используют в качестве основы.

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,72 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,65 (m, 2H), 4,22 (m, 1Н), 4,07 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,04 (s, 1Н),

MC (ЭСИ, m/z): 277,3 [M+H+].

Альтернатива α:

V.iii. (S)-7-Оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир уксусной кислоты

ТЭА (2,1 мл, 2 экв.) и MsCl (0,70 мл, 1,2 экв.) прибавляют при температуре 0°С к раствору промежуточного соединения (V.ii) (2,05 г, 7,41 ммоль) в ДХМ (40 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при этой температуре, добавляют ДХЭ (40 мл), после чего раствор медленно нагревают до температуры 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду, слои декантируют и водный слой еще раз экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои концентрируют без досушивания. Остаток растирают с ТБМЭ, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде серого твердого вещества (1,40 г, 77%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,56 (dd, J=12,9, 9,4 Гц, 1Н), 4,36 (m, 2H), 4,27 (dd, J=13,2, 5,0 Гц, 1Н), 4,10 (m, 1Н), 2,06 (s, 3H).

MC (ЭСИ, m/z): 245,2 [М+Н+].

V.iv. (S)-4-Гидроксиметил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

К2СО3 (0,40 г, 0,5 экв.) добавляют к раствору промежуточного соединения (V.iii) (1,40 г, 5,73 ммоль), охлажденному до 0°С, и полученную смесь энергично перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Смесь концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8). Продукт растирают со смесью ЭА/ТБМЭ, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде серого твердого вещества (0,98 г, 85%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 203,0 [М+Н+].

V.v. (S)-7-Оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (V.iv) (0,33 г, 1,63 ммоль) и ТЭА (0,57 мл, 2,5 экв.) в безводном ДХМ (15 мл) охлаждают до 0°С и, прибавляя по каплям, обрабатывают MsCl (0,19 мл, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют воду и ДХМ и фазы разделяют. Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветной смолы (0,40 г, 88%-ный выход), которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 281,3 [М+Н+].

V.vi. (R)-4-Аминометил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Раствор промежуточного соединения (V.v) (0,35 г, 1,24 ммоль) в ДМФ (12 мл) обрабатывают азидом натрия (0,65 г, 8 экв.) и перемешивают при температуре 50°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло (сырой азид), которое переносят в ТГФ (1,5 мл), после чего добавляют PPh3 (390 мг) и воду (0,13 мл). Смесь нагревают при температуре 50°С в течение 3 ч, концентрируют без досушивания, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (30 мг, 12%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 202,2 [М+Н+].

Альтернатива β:

V.ii. (R)-3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропиловый эфир уксусной кислоты

К раствору промежуточного соединения (V.ii) (1,66 г) в ДХМ (50 мл) прибавляют имидазол (1 экв.) и ТБДМСCl (1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляют еще по одному экв. каждого реагента, после чего реакция завершается в течение 15 мин. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного масла (2,36 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 391,5 [М+Н+].

V.iii. (R)-3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропан-1-ол

Суспензию промежуточного соединения (V.vii) (2,36 г) и К2СО3 (3,34 г) в МеОН (50 мл) энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют воду и ДХМ, слои декантируют и водный слой экстрагируют еще раз ДХМ. Объединенные органические слои высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют без досушивания, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного масла (2,1 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 349,1 [М+Н+].

V.ix. 8-[(R)-2-Азидо-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)этил]-2-метокси[1,5]нафтиридин

Исходя из промежуточного соединения (V.viii) (2,09 г) и используя метод N, указанное в заголовке промежуточное соединение выделяют в виде бесцветного масла (1,79 г, 80%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 374,1 [М+Н+].

V.х. трет-Бутиловый эфир [(R)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (V.ix) (1,79 г) и используя методы F и G, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде темного масла (2,14 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 448,2 [М+Н+].

V.xi. трет-Бутиловый эфир [(R)-3-гидрокси-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (V.x) (2,14 г) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,14 г, 72%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 334,2 [М+Н+].

V.xii. трет-Бутиловый эфир ((R)-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (V.xi) (1,14 г) и используя метод Н и последующее нагревание при температуре 60°С в течение 2 ч в ДХЭ, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (0,91 г, 88%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 302,2 [М+Н+].

V.xiii. (R)-4-Аминометил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из промежуточного соединения (V.xi) (0,91 г) и используя метод В, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (0,496 г, 82%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 202,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод W: 7-Оксо-4,5-дигидро-7-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир (RS)-метансульфоновой кислоты

W.i. 3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропан-1-ол

Раствор промежуточного соединения (V.i) (1,10 г) в ТГФ (55 мл) обрабатывают при 0°С имидазолом (351 мг) и раствором ТБДМСCl (707 мг) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют водой и рассолом. Органическую фазу высушивают над MgSO4 и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 1:1 до 0:1), получая бесцветное масло (570 мг; 35%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 349,2 [М+Н+].

W.ii. 3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (W.i) (1,4 г) и MsCl (0,374 мл) и используя метод H, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (1,4 г, 81%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,72 (d, J=4,4 Гц, 1Н) 8,23 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,78 (m, 2H), 4,44 (m, 1Н), 4,05 (m, 5H), 2,90 (s, 3H), 0,87 (m, 12H), -0,02 (d, J=8,5 Гц, 6Н).

W.iii. 4-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]пафтиридин-7он

Раствор промежуточного соединения (W.ii) (1,4 г) в ДХЭ (20 мл) нагревают при температуре 85°С в течение ночи. Реакционную смесь затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА, ЭА/МеОН в соотношении 9:1), получая бесцветное масло (340 г; 33%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 317,1 [М+Н+].

W.iv. 4-Гидроксиметил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из промежуточного соединения (W.iii) (330 мг) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (90 мг, 43%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 203,2 [М+Н+].

W.v. 7-Оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир (RS)-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (W.iv) (90 мг) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (90 мг, 72%-ный выход).

Аналитические данные позволяют отнести полученное соединение к (S)-энантиомеру (промежуточное соединение (V.v).

Экспериментальный метод X: рац-1-Амино-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

X.i. 2-Азидо-2-(2-метоксихинолин-8-ил)этанол

Раствор 2-метокси-8-(2-оксиранил)хинолина (900 мг; получен согласно WO 2006/046552) в смеси диоксан/вода (в соотношении 5:1; 60 мл) вводят в реакцию с NaN3 при температуре 90°С в течение 5 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА в соотношении от 2:1 до 1:1), получая желтое масло (480 мг; 44%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 245,0 [М+Н+].

X.ii. рац-2-Амино-2-(2-метоксихинолин-8-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (X.i) (470 мг) и используя метод F, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (450 мг; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 219,1 [М+Н+].

X.iii. трет-Бутиловый эфир рац-[2-гидрокси-1-(2-метоксихинолин-8-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (X.ii) (430 мг) и используя метод G, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (720 мг; количественный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 319,1 [М+Н+].

X.iv. 2-трет-Бутоксикарбониламино-2-(2-метоксихинолин-8-ил)этиловый эфир рац-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (X.iii) (700 мг) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (900 мг, количественный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 397,0 [М+Н+].

X.v. трет-Бутиловый эфир рац-(4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (X.iv) (850 мг) в ДХЭ (10 мл) нагревают при температуре 85°С в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая коричневое масло (780 мг; количественный выход), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 287,1 [М+Н+].

X.vi. рац-1-Амино-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (X.v) (572 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (230 мг; 62%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 187,0 [М+Н+].

Экспериментальный метод Y: (S)-4-Амино-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Y.i. (S)-2-Азидо-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Это соединение получают аналогично синтетическому методу X, стадия X.i, но исходя из 2-метокси-8-[2R)-2-оксиранил]-1,5-нафтиридина (получен согласно WO 02/08224). Соединение очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 1:1 до 2:1 до 0:1), получая его в виде желтого твердого вещества (3,9 г (87%; загрязненный его пространственным изомером).

МС (ЭСИ, т/г): 246,3 [М+Н+].

Y.ii. (S)-2-Амино-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (Y.i) (3,90 г) и используя метод F, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (2,80 г, 80%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 220,0 [М+Н+].

Y.iii. трет-Бутиловый эфир (S)-[2-гидрокси-1-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (Y.ii) (2,90 г) и используя метод G, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,40 г, 33%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 320,1 [М+Н+].

Y.iv. трет-Бутиловый эфир ((S)-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (Y.iii) (1,40 г) и используя метод Н с последующим нагреванием при температуре 80°С в течение 7 ч, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (570 мг, 45%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 288,4 [М+Н+].

Y.v. (S)-4-Амино-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из промежуточного соединения (Y.iv) (570 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (470 мг, количественный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,43 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=4,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 4,91 (m, 1Н), 4,52 (dd, J=13,2, 8,5 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=13,5, 4,7 Гц, 1Н).

Экспериментальный метод Z: (S)-6-Амино-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Z.i. 2-Метокси-8-винилхиноксалин

Суспензию бромида метилтрифенилфосфония (22,78 г) в ТГФ (200 мл) обрабатывают tBuOK (7,15 г) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С, обрабатывают раствором 3-метокси-5-хиноксалинкарбоксальдегида (10,0 г; получен согласно WO 2006/021448) в ТГФ (100 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют эфиром и промывают водой и насыщенным водным раствором NH4Cl. Органическую фазу высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из эфира и кристаллы отфильтровывают. Маточный раствор очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 1:1), получая светло-оранжевое твердое вещество (8,70 г; 88%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,48 (s, 1Н), 7,92 (m, 2H), 7,78 (dd, J=17,9, 11,1 Гц, 1Н), 7,54 (m, 1Н), 6,03 (dd, J=17,9, 1,5 Гц, 1Н), 5,48 (dd, J=11,4, 1,5 Гц, 1Н), 4,12 (s, 3Н).

Z.ii. (R)-1-(3-Метоксихиноксалин-5-ил)этан-1,2-диол

Исходя из промежуточного соединения (Z.i) (8,70 г) и используя метод L с AD-смесью β, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (7,60 г, 74%-ный выход) после кристаллизации из смеси эфир/ЭА.

МС (ЭСИ, m/z): 221,1 [М+Н+].

Z.iii. (R)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (Z.ii) (7,60 г) и используя метод M, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (8,80 г, 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 335,0 [М+Н+].

Z.iv. (S)-2-Амино-2-(3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (Z.iii) (8,80 г) и используя метод N, получают требуемый азид (20 г), который используют па следующей стадии синтеза без очистки. Раствор этого азида (20 г, загрязненный PPh3O) в ТГФ (228 мл) обрабатывают PPh3 (7,50 г) и водой (4,68 мл). Реакционную смесь перемешивают затем при температуре 50°С в течение 2 дней, после чего экстрагируют 3-молярным раствором HCl. Водную фазу подщелачивают водным раствором NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая желтое масло (6,10 г; указанное в заголовке соединение, загрязненное следами PPh3O).

МС (ЭСИ, m/z): 220,0 [М+Н+].

Z.v. трет-Бутиловый эфир [(S)-2-гидрокси-1-(3-метоксихиноксалин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (Z.iv) (6,00 г) и используя метод G, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (5,90 г, 67%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 320,1 [М+Н+].

Z.vi. трет-Бутиловый эфир ((S)-3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (Z.v) (5,80 г) и ТЭА (3,0 мл) в ДХЭ (45 мл) обрабатывают по каплям при температуре 0°С, добавляя MsCl (1,55 мл). Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи, разбавляют ДХМ, промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая после кристаллизации из смеси эфир/ЭА бежевое твердое вещество (3,50 г; 67%-ный выход), включающее неразделяемую смесь (в соотношении 2:1) требуемого вещества и 4-(3-метоксихиноксалин-5-ил)оксазолидин-2-она, которую используют на следующей стадии без очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 288,0 и 246,0 [М+Н+].

Z.vii. (S)-6-Амино-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (Z.vi) (3,50 г) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (780 мг, 34%-ный выход). Побочный продукт циклизации удаляют путем экстракции (кислота/основание).

МС (ЭСИ, m/z): 188,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод АА: (R)-6-Амино-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Указанное в заголовке соединение получают аналогично синтетическому методу Z, используя AD-смесь а на второй стадии.

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода Z.

Экспериментальный метод АВ: 4-Оксо-1,2-дигидро-H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илметиловый эфир рац-метансульфоновой кислоты

AB.i. Диметиловый эфир 2-(2-метоксихинолин-8-ил)малоновой кислоты

Смесь 8-бром-2-метоксихинолина (4,76 г; получен согласно WO 2008/125594) и диметилмалоната (36 мл) дегазируют путем пропускания через реакционную смесь N2 в течение 10 мин, после чего обрабатывают, добавляя CuBr (3,47 г) и NaOMe (2,6 г). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 20 ч, а затем распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают рассолом, высушивают над MgSO4 и избыток диметилмалоната удаляют дистилляцией. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 4:1, 2:1), получая масло (2,80 г; 48%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (m, 1Н), 7,39 (m, 1Н), 6,92 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,00 (s, 1Н), 4,03 (s, 3Н), 3,76 (s, 3Н).

AB.ii. 2-(2-Метоксихинолин-8-ил)пропан-1,3-диол

Исходя из промежуточного соединения (AB.i) (5,80 г) и используя метод А, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла (1,06 г, 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 234,2 [М+Н+].

AB.iii. 4-Оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илметиловый эфир рац-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AB.ii) (840 мг) и следуя методу Н, но используя 3 экв. ангидрида метансульфоновой кислоты вместо MsCl и 4 экв. пиридина в качестве основания, промежуточный димезилат перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, после чего реакционную смесь разбавляют 2-нормальным раствором HCl и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая после очистки с помощью колоночной хроматографии (ЭА/МеОН в соотношении 9:1) бежевую пену (1,10 г; 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 280,4 [М+Н+].

Экспериментальный метод АС: рац-6-Аминометил-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

AC.i. Метиловый эфир (3-метоксихиноксалин-5-ил)уксусной кислоты

ТБДМСCl (2,4 мл) добавляют по каплям к раствору 3-метокси-5-хиноксалинацетонитрила (1,08 г, получен согласно WO 2008/126024) в сухом МеОН (20 мл). Раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение ночи, после чего снова добавляют ТБДМСCl (2,4 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч. Затем добавляют еще одну порцию ТБДМСCl (2,4 мл) и реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают 2-молярным водным раствором NaOH, водой и рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/EtOAc в соотношении 1:1), получая желтое масло (520 мг; 41%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 233,3 [М+Н+].

AC.ii. Метиловый эфир рац-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-(3-метоксихиноксалин-5-ил)пропионовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (AC.i) (2,03 г) в ТГФ (19 мл) добавляют по каплям при температуре -78°С к раствору LiНМДС (1-молярный раствор в ТГФ; 10,5 мл) в ТГФ (10 мл). Затем раствор перемешивают при этой же температуре в течение 1 ч и обрабатывают, прибавляя по каплям, раствором N-(бромметил)фталамида (2,6 г) в ТГФ (19 мл), после чего реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Раствор затем гасят 1-нормальным раствором HCl (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая после кристаллизации из этилацетата бежевое твердое вещество (2,28 г; 66%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 392,3 [М+Н+].

AC.iii. Метиловый эфир рац-3-амино-2-(3-метоксихиноксалин-5-ил)пропионовой кислоты

Гидразинмоногидрат (1,42 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к суспензии промежуточного соединения (AC.ii) (2,28 г) в EtOH (38 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток переносят в этилацетат и водный раствор лимонной кислоты (10%-ный). Водный слой промывают NH4OH и экстрагируют ДХМ. Органический слой высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая желтое масло (1,16 г; 77%-ный выход), которое используют далее без какой-либо очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 262,3 [М+Н+].

AC.iv. Метиловый эфир рац-3-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-метоксихиноксалин-5-ил)пропионовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AC.iii) (1,16 г) и используя метод G, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,34 г, 83%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 362,0 [М+Н+].

АС.v. трет-Бутиловый эфир рац-[3-гидрокси-2-(3-метокси-1,2-дигидрохиноксалин-5-ил)пропил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AC.iv) (701 мг) и используя метод А, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (554 мг, 85%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 336,2 [М+Н+].

AC.vi. трет-Бутиловый эфир рац-[3-гидрокси-2-(3-метоксихиноксалин-5-ил)пропил]карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (AC.v) (553 мг) в ДХМ (30 мл) обрабатывают MnO2 (1,35 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая требуемое промежуточное соединение в виде светло-оранжевой пены (489 мг, 89%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 334,1 [М+Н+].

AC.vii. трет-Бутиловый эфир рац-(3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-илметил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AC.vi) (486 мг) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (393 мг, 89%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 302,1 [М+Н+].

AC.viii. рац-6-Аминометил-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (AC.viii) (388 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (172 мг, 66%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 202,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод AD: (S)-6-Амино-7-фтор-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

AD.i. (R)-1-(6-Фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этан-1,2-диол

Исходя из 7-фтор-2-метокси-8-(2-пропен-1-ил)хиноксалина (3,24 г; получен согласно WO 2008/003690) и используя метод L с AD-смесью β, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1, затем 0:1) в виде бежевого твердого вещества (3,39 г, 90%-ный выход).

1H ЯМР (ДМСО d6) δ: 8,57 (s, 1H), 7,96 (dd, J=9,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J=10,3, 9,1 Гц, 1H), 5,64 (d, J=6,7 Гц, 1H), 5,26 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,05 (s, 3Н), 3,88 (m, 1H), 3,73 (m, 1H).

AD.ii. (R)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (AD.i) (3,39 г) и используя метод M, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (4,83 г, 96%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,47 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,09 (s, 3Н), 4,03 (m, 2H), 0,76 (s, 9H), -0,12 (d, J=5,0 Гц, 6Н).

AD.iii. трет-Бутиловый эфир (S)-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AD.ii) (4,73 г) и используя метод N', указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 4:1) в виде бесцветной пены (3,48 г; 84%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,45 (s, 1H), 7,93 (dd, J=9,1, 5,6 Гц, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,94 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,75 (s, 9H), -0,08 (s, 3H), -0,12 (s, 3H).

AD.iv. трет-Бутиловый эфир (S)-[1-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AD.iii) (5,54 г) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (3,48 г, 84%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7,95 (dd, J=9,4, 5,9 Гц, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,11 (s, 3Н), 3,92 (m, 2H). 1,42 (s, 9H).

AD.v. трет-Бутиловый эфир (S)-(7-фтор-3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AD.iv) (3,45 г) и используя метод Н с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 12 ч, получают пену (2,64 г), которая содержит требуемый продукт в смеси с (S)-4-(6-фтор-3-метоксихиноксалин-5-ил)оксазолидин-2-оном в соотношении 1:1 и используется без очистки на следующей стадии.

AD.vi. (S)-6-Амино-7-фтор-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из смеси, полученной на стадии AD.v (2,64 г, чистота 50%), и используя метод В с последующей экстракцией (кислота/основание), указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (550 мг, 60%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,12 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,94 (dd, J=8,5, 3,8 Гц, 1 Н), 4,50 (dd, J=13,2, 8,5 Гц, 1H), 3,90 (dd, J=13,2, 3,8 Гц, 1H), 2,32 (расширенный, 2H).

Экспериментальный метод АЕ: рац-1-Аминометил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

AE.i. рац-1-Азидометил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Раствор соединения экспериментального метода АВ (1,00 г) в ДМФ (16 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч в присутствии NaN3 (2,80 г). Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и выпаривают, получая желтый порошок (800 мг; 99%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,72 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,45 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,69 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,55 (dd, J=13,2, 9,4 Гц, 1 Н), 4,26 (dd, J=13,2, 4,7 Гц, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,67 (m, 2H).

AE.ii. рац-1-Аминометил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (AE.i) (800 мг) и используя метод F, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (310 мг, 44%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,70 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,17 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,67 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=13,2, 9,7 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=12,6, 4,7 Гц, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,10 (d, J=6,2 Гц, 2H).

Экспериментальный метод AF: 6-[(R)-5-(2-Аминоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

AF.i. 6-[(R)-5-(2-Азидоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор соединения экспериментального метода J (2,5 г) и NaN3 (523 мг) в ДМФ (12 мл) нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют водой и рассолом. Органический слой высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в смеси эфир/МеОН, получая бежевое твердое вещество (1,9 г; 89%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 320,2 [М+Н+].

AF.ii. 6-[(R)-5-(2-Аминоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (AF.i) (1,8 г) и используя метод F, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,40 г, 85%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 294,4 [М+Н+].

Экспериментальный метод AG: (S)-2-Оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

AG.i. (S)-5-Гидроксиметил-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-2-он

Исходя из 4-пропиланилина и используя метод, описанный для получения промежуточного соединения (R.i), указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (4,3 г; 63%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 235,9 [М+Н+].

AG.ii. (S)-2-Оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AG.i) (4,25 г) и используя метод Н (но с 1,5 экв. Ms2J вместо MsCl), указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (4,3 г, 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 314,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод АН: (S)-3-(4-Бутилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

AH.i. (S)-5-Гидроксиметил-3-(4-бутил)оксазолидин-2-он

Исходя из 4-бутиланилина и используя метод, описанный для получения промежуточного соединения (R.i), указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (2,99 г; 58%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,43 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,73 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 2,58 (m, 2Н), 2,00 (расширенный s, 1H), 1,57 (m, 2Н), 1,34 (m, 2Н), 0,92 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

AH.ii. (S)-3-(4-Бутилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AH.i) (2,90 г) и используя метод Н (но с 1,5 экв. Ms2O вместо MsCl), указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (2,48 г, 65%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 328,3 [M+H+].

Экспериментальный метод AI: 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают аналогично синтетическому методу J, используя, однако, трет-бутилдиметил-[(S)-2-оксиранилэтокси]силан.

Аналитические данные позволяют идентифицировать это вещество с соединением экспериментального метода J.

Экспериментальный метод AJ: 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

AJ.i. трет-Бутиловый эфир (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты

Суспензию 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбоновой кислоты (3,20 г; получена согласно WO 2007/016610) в tBuOH (100 мл) обрабатывают ДФФА (4,60 мл) и ТЭА (3,0 мл) и нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в эфире, получая бежевое твердое вещество (2,90 г; 65%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 1,52 (s, 11H).

AJ.ii. рац-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)оксазолидин-2-он

Раствор промежуточного соединения (AJ.i) (3,30 г) и 1-{1-{[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил]оксирана (2,65 г; получен согласно J. Org. Chem. (2008), 73(3), 1093-1098) в ДМФ (42 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают tBuOLi (18 мл; 2,2-молярный раствор в ТГФ). Реакционную смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают при температуре 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой высушивают над MgSO4 и очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 1:1), получая желтое масло (2,70 г; 54%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 381,0 [М+Н+].

AJ.iii. рац-3-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AJ.ii) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (1,10 г, 58%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 267,1 [М+Н+].

AJ.iv. 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AJ.iii) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (1,30 г, 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 345,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод АК: 2-[3-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир рац-метансульфоновой кислоты

AK.i. Бензиловый эфир (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)карбаминовой кислоты

Раствор 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридин-6-амина (коммерческий продукт; 2,70 г) в смеси ацетон/вода в соотношении 1:1 (40 мл) обрабатывают при температуре 0°С 1-молярным водным раствором NaHCO3 (35 мл) и Кбз-Cl (2,63 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток распределяют между водой и эфир/ЭА. Органический слой высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая бежевое твердое вещество (5,3 г; 100%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,50 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,20 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (расширенный, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,19 (m, 2H).

AK.ii. рац-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AK.i) и 2-[2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил]оксирана соединение получают аналогично методу AJ, стадия AJ.ii. Полученный продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 1:1), получая коричневое масло (2,90 г; 73%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 381,2 [М+Н+].

AK.iii. рац-3-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-5-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AK.ii) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (1,10 г, 56%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 266,8 [М+Н+].

AK.iv. 2-[3-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир рац-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AK.iii) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (1,24 г, 96%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,71 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,89 (dd, J=10,3, 6,7 Гц, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).

Экспериментальный метод AL: 2-[(R)-3-(4-Этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

AL.i. (R)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(4-этоксифениламино)бутан-2-ол

Раствор 4-этоксианилина (коммерческий продукт; 3,2 мл) в смеси EtOH/вода (в соотношении 9:1; 150 мл) вводят в реакцию с (2R)-2-{2-[(трет-бутилдиметилсилилокси]этил}оксираном (получен согласно WO 2007/144423), после чего реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Растворители затем удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 1:1), получая коричневое масло (5,22 г; 62%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 340,2 [M+H+].

AL.ii. (R)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-3-(4-этоксифенил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AL.i) и используя метод I, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (4,30 г, 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 366,1 [М+Н+].

AL.iii. (R)-3-(4-Этоксифенил)-5-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AL.ii) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,53 г, 52%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 251,9 [М+Н+].

AL.iv. 2-[(R)-3-(4-Этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AL.iii) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,89 г, 96%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 330,0 [М+Н+].

Экспериментальный метод AM: 2-[(R)-2-Оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

AM.i. (R)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(4-пропилфениламино)бутан-2-ол

Исходя из 4-пропиланилина указанное в заголовке соединение получают аналогично синтетическому методу (AL), стадия AL.i, в виде коричневого масла (6,99 г; 84%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 338,2 [М+H+].

AM.ii. (R)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-2-он:

Исходя из промежуточного соединения (AM.i) и используя метод I, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (4,50 г, 60%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 364,1 [М+Н+].

AM.iii. (R)-5-(2-Гидроксиэтил)-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AM.ii) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (1,76 г, 57%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 249,9 [М+Н+].

AM.iv. 2-[(R)-2-Оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AM.iii) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (2,13 г, 93%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 328,4 [М+Н+].

Экспериментальный метод AN: 2-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

AN.i. (R)-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)бутан-2-ол

Исходя из 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-амина (коммерческий продукт) указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу AL, стадия AL.i, в виде коричневого масла (4,50 г; 51%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 354,3 [М+Н+].

AN.ii. (R)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AN.i) и используя метод I, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (3,42 г, 71%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 380,2 [М+Н+].

AN.iii. (R)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-5-(2-гидроксиэтил)оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AN.ii) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,72 г, 72%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,06 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,97 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,84 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,06 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,69 (dd, J=8,8, 7,3 Гц, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,82 (расширенный s, 1H).

AN.iv. 2-[(R)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AN.iii) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (2,03 г, 92%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 344,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод АО: 2-{3-[4-(4-Метоксибензил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил]-2-оксооксазолидин-5-ил}этиловый эфир рац-метансульфоновой кислоты

AO.i. 6-Бром-4-(4-метоксибензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

Суспензию 6-бром-2H-пиридо[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-она (2,0 г; получен согласно WO 01/30782) в ДМФ (40 мл) обрабатывают 4-метоксибензилхлоридом (1,18 мл) и Cs2CO3 (8,5 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с гептаном, получая бежевое твердое вещество (2,8 г; 92%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,49 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (s, 2H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,77 (s, 3Н).

AO.ii. рац-1-Азидо-4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бутан-2-ол

Раствор 2-[2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил]оксирана (5,0 г; получен согласно WO 2007/144423) в МеОН (150 мл) вводят в реакцию с NaN3 (3,95 г) и NH4Cl (2,37 г). Реакционную смесь перемешивают затем при температуре 80°С в течение ночи, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, высушивают над Na2SO4 и выпаривают при пониженном давлении, получая желтое масло (4,9 г; 81%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 4,01 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 0,90 (m, 9H), 0,06 (m, 6H).

AO.iii. рац-1-Амино-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бутан-2-ол

Раствор промежуточного соединения (AO.ii) (4,85 г) в ТГФ (100 мл) гидрируют в течение 3 ч над 10%-ным Pd/C (1,0 г). Катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая желтое масло (4,1 г; 94,5%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 219,8 [M+H+].

AO.iv. рац-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]оксазолидин-2-он

Исходя из промежуточного соединения (AO.iii) (4,0 г) и используя метод I, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого масла (3,3 г; 74%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 5,22 (расширенный, 1Н), 4,80 (m, 1H), 3,74 (m, 3Н), 3,33 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 0,89 (m, 9H), 0,07 (m, 6H).

AO.v. рац-6-{5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4-(4-метоксибензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

Промежуточные соединения (AO.iv) (1,97 г) и (AO.i) (2,8 г), CuI (305 мг) и К2СО3 (2,2 г) загружают в круглодонную колбу, которую затем продувают аргоном. Транс-1,2-диаминоциклогексан (1,2 мл) и диоксан (60 мл) добавляют к смеси, после чего реакционную колбу снова продувают аргоном. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 2 дней и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 19:1), получая после кристаллизации из гептана бесцветное твердое вещество (1,7 г; 41%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (m, 3Н), 6,81 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,85 (m, 3Н), 3,77 (s, 3Н), 2,00 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

AO.vi. рац-6-[5-(2-гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4-(4-метоксибензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он:

Исходя из промежуточного соединения (AO.v) (1,7 г) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (ЭА, затем ЭА/МеОН в соотношении 9:1) в виде желтого масла (1,4 г; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 400,0 [M+H+].

AO.vii. 2-{3-[4-(4-Метоксибензил)-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил]-2-оксооксазолидин-5-ил}этиловый эфир рац-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AO.vi) (1,32 г) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (1,3 г; 82,5%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 477,8 [М+Н+].

Экспериментальный метод АР: 6-[(S)-5-(2-Аминоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

AP.i. 6-[(S)-5-(2-Азидоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (L) (1,90 г) в ДМФ (8 мл) обрабатывают NaN3 (400 мг) и перемешивают при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в смеси эфир/МеОН, получая бежевое твердое вещество (1,30 г; 80%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 320,3 [М+Н+].

АР.ii. 6-[(S)-5-(2-Аминоэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (AP.i) и используя метод F, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (0,90 г, 82%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 294,4 [М+Н+].

Экспериментальный метод AQ: 2-[(S)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из (2S)-2-[2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил]оксирана указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу AN.

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода AN.

Экспериментальный метод AR: 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

AR.i. (R)-1-Азидо-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пентан-2-ол

Исходя из (R)-2-[2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]пропил]оксирана (5,0 г; получен согласно Organic Letters (2005), 7(18), 3997-4000) и NaN3, указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу АО, стадия AO.ii, в виде масла (5,17 г; 86%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 3,79 (m, 1Н), 3,68 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 0,90 (m, 9H), 0,07 (m, 6H).

AR.ii. (R)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пропил]оксазолидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу АО, стадии AO.iii и AO.iv, путем гидрирования промежуточного соединения (AR.ii), используя метод F, и реакции с КДИ, используя метод I, в виде бесцветного твердого вещества (3,48 г; 67%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 5,22 (расширенный, 1Н), 4,68 (m, 1Н), 3,66 (m, 3Н), 3,25 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 1,72 (m, 4H), 0,89 (m, 9H), 0,05 (m, 6H).

AR.iii. (R)-6-{5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пропил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4-(4-метоксибензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

Исходя из промежуточных соединений (AO.i) (1,97 г) и (AR.ii) указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу АО, стадия AO.v, в виде бесцветной пены (4,43 г; 70%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,80 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,28 (m, 3Н), 6,81 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,67 (m, 3Н), 4,22 (dd, J=10,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,77 (s, 3Н), 3,70 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 0,90 (m, 9H), 0,06 (s, 6H).

AR.iv. (R)-6-[5-(2-Гидроксипропил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4-(4-метоксибензил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3-он

Указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу АО, стадия AO.vi, исходя из промежуточного соединения (AR.iii), в виде бесцветного твердого вещества (640 мг; 38%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО d6) δ: 11,16 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,68 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,47 (t, J=5,0 Гц, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,69 (dd, J=10,0, 7,0 Гц, 1H), 3,43 (q, J=6,2 Гц, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,51 (dd, J=9,7, 6,7 Гц, 2H).

AR.v 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-v][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

Раствор SO3·Руr-комплекса (900 мг) в ДМСО (3 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре в течение 10 мин к суспензии промежуточного соединения (AR.iv) (830 мг) и ДИПЭА (1,45 мл) в ДХМ/ДМСО (в соотношении 1:1; 5 мл). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и кристаллизуют из смеси эфир/ЭА, получая бесцветное твердое вещество (618 мг; 75%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО d6) δ: 11,17 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,70 (dd, J=10,0, 7,0 Гц, 1H), 2,59 (m,2H), 1,98 (m, 2H).

Экспериментальный метод AS: (S)-1-Амино-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

AS.i. 2-Метокси-8-винилхинолин

(PPh3)4Pd (578 мг) добавляют при комнатной температуре к раствору комплекса ангидрида винилбороновой кислоты с пиридином (1,2 г) в ДМЭ (80 мл). Раствор затем дегазируют, пропуская через него N2 в течение 20 мин, после чего добавляют к нему К2СО3 (1,38 г), воду (24 мл) и 2-метоксихинолин-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (3,07 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и эфиром. Водную фазу затем промывают эфиром и объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 4:1), получая желтую жидкость (1,18 г; 64%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,64 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,02 (dd, J=17,9, 1,8 Гц, 1H), 5,45 (dd, J=11,1, 1,8 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H).

AS.ii. (R)-1-(2-Метоксихинолин-8-ил)этан-1.2-диол

Исходя из промежуточного соединения (AS.i) и AD-смеси β и используя метод L, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (3,22 г, количественный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 279,3 [М+Н+].

AS.iii. (R)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(2-метоксихинолин-8-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (AS.ii) и используя метод М, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (4,16 г, количественный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 334,0 [М+Н+].

AS.iv. трет-Бутиловый эфир [(S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(2-метоксихинолин-8-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AS.iii) (4,70 г) указанное в заголовке соединение получают аналогично синтетическому методу Z, стадии Z.iv (реакция Митцунобу с последующим восстановлением азидом) и (Z.v) (введение Бок-защитной группы, метод G), в виде светло-желтого масла (8,4 г; количественный выход; загрязнен Бoк2O).

МС (ЭСИ, m/z): 359,3 [М+Н+].

AS.v. трет-Бутиловый эфир [(S)-2-гидрокси-1-(2-метоксихинолин-8-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AS.iv) (6,48 г) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (2,99 г; 63%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 319,0 [М+Н+].

AS.vi. трет-Бутиловый эфир ((S)-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AS.v) (3,34 г) и используя метод H (но с нагреванием реакционной смеси при температуре 50°С), указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (2,64 г; 88%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 287,1 [М+Н+].

AS.vii. (S)-1-Амино-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (AS.vi) (2,63 г) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (1,58 г; 93%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 187,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод AT: (S)-4-Аминометил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

AT.i. (S)-3-Азидо-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропиловый эфир уксусной кислоты

Исходя из промежуточного соединения (V.ii) (1,65 г) и используя тот же метод, который применен для получения промежуточного соединения (Z.iv), указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (1,63 г; 90%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 302,0 [М+Н+].

AT.ii. (S)-3-трет-Бутоксикарбониламино-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропиловый эфир уксусной кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AT.i) (1,63 г) и используя последовательно методы F и G, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого масла (2,04 г; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 376,2 [М+Н+].

AT.iii. трет-Бутиловый эфир [(S)-3-гидрокси-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропил]карбаминовой кислоты

Суспензию промежуточного соединения (AT.ii) (2,05 г) и К2СО3 (3,02 г) в МеОН (72 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток переносят в смесь ДХМ/вода. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая бесцветную пену (1,28 г; 70%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 334,2 [М+Н+].

AT.iv. трет-Бутиловый эфир ((S)-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AT.iii) (1,28 г) и используя метод Н для получения мезилата с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 2 ч при температуре 60°С для завершения циклизации, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (985 мг; 85%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 302,2 [М+Н+].

AT.v. (S)-4-Аминометил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из промежуточного соединения (AT.iv) (980 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (522 мг; 80%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 202,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод AU: 3-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

Исходя из (S)-трет-бутилдиметил-(3-оксиранилпропокси)силана (получен согласно Org. Lett. (2005), 7(19), 4083-4086) указанное в заголовке соединение (в виде розового твердого вещества) получают аналогично экспериментальному методу U в 4 стадии (раскрытие эпоксида: 50%-ный выход; образование оксазолидинона: 100%-ный выход; освобождение спирта от защитной группы: 71%-ный выход; образование альдегида: 91%-ный выход).

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода U.

Экспериментальный метод AV: 3-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

Исходя из (S)-трет-бутилдиметил-(3-оксиранилпропокси)силана (получен согласно Org. Lett. (2005), 7(19), 4083-4086), указанное в заголовке соединение (в виде бежевого твердого вещества) получают аналогично экспериментальному методу Т в 4 стадии (раскрытие эпоксида: 45%-ный выход; образование оксазолидинона: 100%-ный выход; освобождение спирта от защитной группы: 65%-ный выход; образование альдегида: 87%-ный выход).

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода Т.

Экспериментальный метод AW: 3-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты

AW.i. 6-[(S)-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксипентиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Смесь (S)-трет-бутилдиметил-(3-оксиранилпропокси)силана (28,3 г, получен согласно Org. Lett. (2005), 7, 3997) и 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (23,6 г) в MeCN (390 мл) обрабатывают LiClO4 (41,8 г) и нагревают при температуре 60°С в течение 4 ч. Летучие фракции удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1, ЭА), получая требуемое промежуточное соединение в виде желтоватой пены (8,4 г; 16%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 397,1 [М+Н+].

AW.ii. 6-{(S)-5-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пропил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (AW.i) (8,0 г) в ТГФ (500 мл) обрабатывают КДИ (4,9 г) и нагревают при температуре 50°С в течение ночи. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Полученное вещество кристаллизуют из смеси гептан/ЭА, получая требуемый оксазолидинон в виде бежевого твердого вещества (4,5 г; 53%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 423,4 [М+Н+].

AW.iii. 6-[(S)-5-(3-Гидроксипропил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Суспензию промежуточного соединения (AW.ii) (4,5 г) в ТГФ (42 мл) обрабатывают 1-молярным раствором ТБАФ в ТГФ (1 экв.). Коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляют этилацетатом, промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА затем ЭА/МеОН в соотношении 9:1), получая требуемый спирт в виде желтоватой пены (3,6 г; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 309,3 [M+H+].

AW.iv. 3-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты

Суспензию промежуточного соединения (AW.iii) (3,0 г) в ДХМ обрабатывают ТЭА (2,8 мл), добавляя по каплям MsCl (1,37 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют ДХМ, промывают водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси эфир/ЭА, получая требуемый мезилат в виде бежевого твердого вещества (3,6 г; 93%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 387,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод АХ: рац-4-Амино-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

АХ.i. 7-Фтор-2-метокси-8-винил[1,5]нафтиридин

К раствору 8-бром-7-фтор-2-метокси-1,5-нафтиридина (5,0 г; коммерческий продукт) в 1,2-ДМЭ (150 мл) добавляют тетракис-(PPh3)Ра (1,1 г), после чего смесь продувают N2 в течение 20 мин и прибавляют К2СО3 (2,69 г), воду (50 мл) и комплекс ангидрида винилбороновой кислоты с пиридином (2,34 г). Смесь перемешивают при температуре с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гептан в соотношении 1:1), получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде коричневого масла (3,12 г, 79%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 205,0 [М+Н+].

AX.ii. (R)-1-(3-Фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этан-1,2-диол

Исходя из промежуточного соединения (АХЛ) (3,12 г) и используя метод L с AD-смесью β, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (4 г, количественный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 239,0 [М+Н+].

AX.iii. (R)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

К раствору промежуточного соединения (AX.ii) (3,96 г) в ДХМ (160 мл) добавляют имидазол (1,05 экв.), ТБДМСCl (1,05 экв.) и ДМАП (0,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют воду и экстрагируют ДХМ. Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла (4,52 г, 77%).

МС (ЭСИ, m/z): 353,2 [М+Н+].

AX.iv. трет-Бутиловый эфир [(S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AX.iii) (4,52 г) и используя метод N', указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде светло-желтого масла (6,76 г, количественный выход).

МС (ЭСИ, m/z); 452,2 [М+Н+].

AX.v. трет-Бутиловый эфир [(S)-1-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AX.iv) (6,76 г) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (3,96 г, 78%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 338,2 [М+Н+].

AX.vi. трет-Бутиловый эфир ((S)-3-фтор-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (AX.v) (3,46 г) и используя метод Н с последующим нагреванием при температуре 80°С в течение 18 ч в ДХЭ, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (0,90 г, 28%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 306,2 [М+Н+].

AX.vii. рац-4-Амино-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из промежуточного соединения (AX.vi) (0,875 г) и используя метод В, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (0,42 г, 71%-ный выход). Анализ ее-величины показал, что полученное вещество представляет собой рацемат. Так как ее-определения на предыдущих стадиях не проводились, не исключено, что рацемизация происходит на более ранней стадии синтеза.

МС (ЭСИ, m/z): 206,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод AY: 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из трет-бутилдиметил-[(S)-2-оксиранилэтокси]силана указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу I.

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода I.

Экспериментальный метод AZ: (R)-6-Амино-7-фтор-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Указанное в заголовке соединение получают согласно экспериментальному методу AD, но с использованием AD-смеси α на первой стадии.

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода AD.

Экспериментальный метод ВА: 6-(5-[(1RS}-1-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-3-гидроксипропил]-((5RS)-2-оксооксазолидин-3-ил)}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

ВА.i. трет-Бутиловый эфир (3RS)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-((2RS)-оксиран-2-ил)пропионовой кислоты

Раствор трет-бутилового эфира 3-[[(трет-бутилдиметилсилил]окси]-4-пентеновой кислоты (3,60 г; получен согласно J. Org. Chem. (1994), 59, 4760-4764) в ДХМ (100 мл) вводят в реакцию с м-ХПФБ (3,96 г) в течение 2 дней. Реакционную смесь распределяют между ДХМ, 10%-ным водным раствором Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3, после чего органическую фазу отделяют, высушивают над MgSO4, выпаривают при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 9:1 до 4:1), получая бесцветную жидкость (2,55 г; 67%-ный выход; смесь диастереомеров в соотношении 3:2).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 4,02 (m, 1H, диаст, В), 3,76 (d, J=6,4 Гц, 1Н, диаст, А), 3,02 (m, 1H, диаст, А), 2,99 (m, 1H, диаст, В), 2,8-2,4 (m, 4H, диаст, А и В), 1,45 (s, 9H, диаст, А и В), 0,88 (m, 9H, диаст, А и В), 0,10 (m, 6H, диаст, А и В).

BA.ii. трет-Бутиловый эфир (3RS)-3-(/трет-бутилдиметилсиланилокси)-(4RS)-4-гидрокси-5-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-иламино)пентановой кислоты

Раствор промежуточного соединения (ВА.i) (6,05 г) и 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (3,60 г) в смеси EtOH/вода (в соотношении 9:1; 100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переносят в этилацетат (20 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 1:1 до 1:2), получая после растирания со смесью ЭА/эфир бесцветное твердое вещество (3,26 г; 34%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 483,2 [М+Н+].

BA.iii. трет-Бутиловый эфир (3RS)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-[((5RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил))оксазолидин-5-ил]пропионовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BA.ii) (3,25 г) и используя метод I, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (3,27 г; 95%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 509,1 [М+Н+].

BA.iv. 6-{5-[(1RS)-1-трет-Бутилдиметилсиланилокси)-3-гидроксипропил]-((5RS)-2-оксооксазолидин-3-ил)}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (BA.iii) (1,01 г) и используя метод А, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1, затем 0:1) в виде бесцветной пены (205 мг; 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 439,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод ВВ: (R)-6-Амино-7-фтор-2-метокси-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

BB.i. 6-Фтор-2,3-диметоксихиноксалин-5-карбальдегид

Раствор тетраметилпиперидина (16,4 мл) в сухом ТГФ (100 мл) охлаждают до температуры -78°С и прибавляют по каплям н-BuLi (2,5-молярный раствор в гексане; 39 мл). Затем раствор перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин, после чего к раствору 6-фтор-2,3-диметоксихиноксалина (15,6 г; получен из коммерчески доступного 2,3-дихлор-6-фторхиноксалина согласно Egyptian Journal of Chemistry (1980), Volume Date 1977, 20, 427-39) в сухом ТГФ (450 мл), охлажденному до температуры -78°С, прибавляют по каплям первый раствор и затем перемешивают при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают ДМФ (11,56 мл), перемешивают при температуре -78°С в течение 15 мин, переносят в смесь насыщенного раствора NH4Cl и льда и экстрагируют эфиром. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO4, выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют из смеси гексан/ЭА, получая светло-желтое твердое вещество (12,5 г; 71%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 11,10 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=9,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,30 (m, 1H), 4,19 (m, 3H), 4,15 (m, 3H).

BB.ii. 6-Фтор-2,3-диметокси-5-винилхиноксалин

Суспензию бромида метилтрифенилфосфония (18,15 г) в ТГФ (200 мл) обрабатывают tBuOK (5,7 г). После перемешивания в течение 1 ч, раствор, охлажденный до температуры 0°С, обрабатывают раствором промежуточного соединения (BB.i) (10,0 г) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего последовательно промывают водой и насыщенным раствором NH4Cl. Органический слой высушивают над MgSO4, выпаривают и очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА в соотношении от 4:1 до 2:1), получая бесцветное твердое вещество (8,80 г; 89%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,62 (dd, J=8,8, 5,3 Гц, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,13 (s, 3H).

BB.iii. (S)-1-(6-фтор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)этан-1,2-диол

Исходя из промежуточного соединения (BB.ii) (8,70 г) и используя метод L с AD-смесью α, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (5,60 г; 56%-ный выход) после кристаллизации из эфира.

1H ЯМР (ДМСО d6) δ: 7,67 (dd, J=9,1, 5,6 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=10,3, 9,1 Гц, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,20 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,73 (t, J=6,2 Гц, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,69 (m, 1H).

BB.iv. (S)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(6-фтор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (BB.iii) (5,50 г) и используя метод М, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1) в виде желтого масла (7,40 г; 94%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 383,2 [М+Н+].

ВВ.v. трет-Бутиловый эфир [(R)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(6-фтор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BB.iv) (7,30 г) и используя метод N', указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 9:1 до 4:1) в виде желтого масла (6,7 г, 73%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,66 (dd, J=9,1, 5,6 Гц, 1Н), 7,23 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,92 (d, J=6,4 Гц, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), -0,09 (s, 3Н), -0,14 (s, 3H).

BB.vi. трет-Бутиловый эфир [(R)-1-(6-фтор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BB.v) (6,70 г) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают, после кристаллизации из смеси гептан/ЭА в соотношении 1:1, в виде бесцветного твердого вещества (3,60 г; 70%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,69 (dd, J=9,1, 5,6 Гц, 1H) 7,26 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,17 (s, 3Н), 4,13 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

BB.vii. трет-Бутиловый эфир ((R)-7-фтор-2-метокси-3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BB.vi) (3,50 г) и используя метод Н, получают промежуточный мезилат. Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждают до комнатной температуры и промывают водой. Органический слой высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырое твердое вещество (2,70 г, 84%-ный выход), содержащее указанное в заголовке соединение в виде смеси (в соотношении 3:2) с (R)-4-(6-фтор-2,3-диметоксихиноксалин-5-ил)оксазолидин-2-оном. Смесь используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.

BB.viii. (R)-6-Амино-7-фтор-2-метокси-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (BB.vii) (2,70 г) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью колоночной хроматографии (смесь ЭА/МеОН в соотношении 9:1, содержащая 1% NH4OH) в виде бесцветного твердого вещества (469 мг; 25%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 236,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод ВС: (R)-1-Амино-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Указанное в заголовке соединение получают аналогично синтетическому методу AS, но используя AD-смесь а на второй стадии.

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода AS.

Экспериментальный метод BD: (R)-4-Гидрокси-7-оксо-4,5-дигидро-7H-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

BD.i. 2-(6-Метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропан-1,3-диол

Раствор 2-метокси-8-метил-1,5-нафтиридина (2,90 г; получен согласно WO 00/21948) в водном формальдегиде (37%-ный; 7,8 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют без досушивания, остаток переносят в МеОН (10 мл) и снова концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8), получая бесцветное твердое вещество (2,78 г; 71%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,67 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,56 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,84 (m, 4H).

BD.ii. (S)-3-Гидрокси-2-(6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)пропиловый эфир уксусной кислоты

Раствор промежуточного соединения (BD.i) (1,34 г) в винилацетате (10 мл) обрабатывают порошкообразными 3Å молекулярными ситами (78 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин в атмосфере азота. Затем добавляют липазу, мобилизованную на акриловой смоле, полученную из Candida antarctica (600 мг, Sigma L4777), и перемешивание продолжают в течение 4 ч при комнатной температуре. Полимер, связанный с ферментом, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают ТГФ и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:25:2), получая бесцветное масло (0,688 г; 44%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,72 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,64 (m, 2H), 4,24 (m, 1Н), 4,08 (m, 5H), 2,05 (s, 3H).

BD.iii. (S)-7-Оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир уксусной кислоты

Раствор промежуточного соединения (BD.ii) (2,05 г) в ДХМ (40 мл) превращают в соответствующий мезилат, используя метод Н. После полного расходования спирта добавляют ДХЭ (40 мл) и раствор далее перемешивают при температуре 60°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду, слои декантируют и водный слой еще раз экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои концентрируют без досушивания, а остаток растирают с ТБМЭ, получая серое твердое вещество (1,40 г; 77%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,53 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J=4,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,57 (dd, J=12,9, 9,4 Гц, 1Н), 4,37 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (dd, J=13,2, 5,0 Гц, 1Н), 4,09 (m, 1Н), 2,06 (s, 3H).

BD.iv. (S)-4-Гидроксиметил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

К раствору промежуточного соединения (BD.iii) (1,11 г) в МеОН (30 мл), охлажденному до -10°С, прибавляют К2СО3 (313 мг, 0,5 экв.), смесь энергично перемешивают при температуре 0°С в течение 20 мин, концентрируют, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8), получая бесцветное твердое вещество (773 мг; 84%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 203,0 [М+Н+].

BD.v. (S)-7-Оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BD.iv) (600 мг) в ДХМ (30 мл) превращают в соответствующий мезилат, используя метод Н. Сырое вещество (1,03 г) используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

МС (ЭСИ, m/z): 281,2 [М+Н+].

BD.vi. 4-Метилен-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Раствор промежуточного соединения (BD.v) (1,03 г) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в присутствии ДБУ (1,12 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом и водой, водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды по 100 мл) и смесью ДХМ/МеОН (трижды по 50 мл; в соотношении 9:1). Объединенные органические слои последовательно промывают водой и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество (490 мг; 72%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,55 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 6,00 (td, J=2,9, 0,9 Гц, 1Н), 5,65 (td, J=2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,02 (t, J=2,6 Гц, 2Н).

BD.vii. (R)-4-Гидрокси-4-гидроксиметил-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Раствор промежуточного соединения (BD.vi) (240 мг) дигидроксилируют в присутствии AD-смеси α, используя метод L. Сырое желтое твердое вещество (216 мг; 76%-ный выход) используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,55 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,90 (m, 1Н), 7,53 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 6,81 (m, 1Н), 4,35 (m, 2Н), 3,89 (m, 3Н).

BD.viii. (R)-4-Гидрокси-7-оксо-4,5-дигидро-7Н-пирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-4-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BD.vii) (210 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в присутствии ТЭА (0,20 мл), TsCl (185 мг) и оксида дибутилолова (12 мг). Реакционную смесь разбавляют водой (3 мл), органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении, получая грязно-белое твердое вещество (172 мг; 48%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 373,0 [М+Н+].

Экспериментальный метод ВЕ: рац-1-Амино-9-бром-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он:

BE.i. (7-Бром-2-метоксихинолин-8-ил)метанол

Суспензию 7-бром-8-бромметил-2-(метилокси)хинолина (35,2 г; получен согласно WO 2007/081597; содержащий 20% дебромированного соединения) в смеси ацетон/вода (в соотношении 1:1; 860 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч в присутствии NaHCO3 (14,63 г). Органический растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом, после чего органический слой промывают рассолом и высушивают над Na2SO4. Растворитель затем выпаривают и остаток кристаллизуют из ТБДМЭ, получая грязно-белое твердое вещество (16,0 г; 56%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 268,0 [М+Н+].

BE.ii. 7-Бром-2-метоксихинолин-8-карбальдегид

Раствор оксалилхлорида (9,47 мл) в ДХМ (200 мл), охлажденный до температуры -78°С, прибавляют по каплям к раствору ДМСО (9,52 мл) в ДХМ (80 мл). После перемешивания в течение 15 мин раствор обрабатывают раствором промежуточного соединения (BE.i) (10,0 г) в ДХМ (80 мл). После перемешивания при температуре -78°С в течение 3 ч реакционную смесь обрабатывают по каплям раствором ТЭА (39,0 мл) в ДХМ (80 мл) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин и оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры, после чего обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяют, промывают рассолом и высушивают над Na2SO4. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют в этилацетате и фильтруют через слой силикагеля, получая бледно-желтое твердое вещество (3,74 г; 38%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,06 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,04 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,01 (s, 4H).

BE.iii. 7-Бром-2-метокси-8-винилхинолин

К раствору бромида метилтрифенилфосфония (1,00 г) в ТГФ (8 мл), охлажденному до температуры -78°С, добавляют н-BuLi (2,5-молярный раствор в гексане, 1,09 мл, 1,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 15 мин при этой температуре и затем 45 мин при температуре 0°С, после чего снова охлаждают до -78°С и быстро прибавляют раствор промежуточного соединения (BE.ii) (500 мг) в ТГФ (8 мл). Реакция протекает в течение ночи, постепенно достигая комнатной температуры. После этого добавляют МеОН для остановки реакции и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 4:1 до 2:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (411 мг; 83%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 264,3 [М+Н+].

BE.iv. рац-1-(7-Бром-2-метоксихинолин-8-ил)этан-1,2-диол

Исходя из промежуточного соединения (BE.iii) (5,50 г) аналогично синтетическому методу АХ, стадия AX.ii, используя, однако, K2OsO4/NMO вместо AD-смеси β и исключая использование метилсульфонамида, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (5,75 г, 93%-ный выход) после кристаллизации из ТБДМЭ.

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,97 (m. 1H), 5,53 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,91 (m, 2H).

BE.v. рац-1-(7-Бром-2-метоксихинолин-8-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этанол

Исходя из промежуточного соединения (BE.iv) (5,70 г) и используя метод M, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (7,79 г, 99%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,54 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 0,75 (m, 9H), -0,14 (d, J=0,9 Гц, 6Н).

BE.vi. рац-1-(7-Бром-2-метоксихинолин-8-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этиламин

Исходя из промежуточного соединения (BE.v) (7,75 г) указанное в заголовке соединение получают аналогично синтетическому методу Z, стадия Z.iv, в виде желтого масла (2,6 г; 33%-ный выход).

МС (ЭСИ, т/г): 411,3 [М+Н+].

BE.vii. трет-Бутиловый эфир рац-[1-(7-бром-2-метоксихинолин-8-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BE.vi) (2,60 г) и используя метод G, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (3,20 г, 99%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,92 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,06 (m, 3Н), 4,03 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,25 (m, 9H), 0,75 (s, 9H), -0,11 (s, 6H).

BE.viii. трет-Бутиловый эфир рац-[1-(7-бром-2-метоксихинолин-8-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BE.vii) (3,20 г) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,70 г, 68%-пый выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

BE.ix. трет-Бутиловый эфир рац-(9-бром-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты:

Исходя из промежуточного соединения (BE.viii) (400 мг) и используя тот же метод, описанный для получения промежуточного соединения (Z.vi), указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (372 мг, 100%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,67 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 1,24 (m, 9H).

МС (ЭСИ, m/z): 365,3 [М+Н+].

ВЕ.х. рац-1-Амино-9-бром-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BE.ix) (100 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (52 мг, 72%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,67 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,33 (m, 2H), 6,68 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,89 (dd, J=8,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,62 (dd, J=13,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,17 (dd, J=13,5, 3,8 Гц, 1Н), 1,80 (m, 2H).

Экспериментальный метод BF: Этиловый эфир (R)-1-амино-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновой кислоты

BF.i. Этиловый эфир 2-метокси-8-винилхинолин-5-карбоновой кислоты

Раствор комплекса ангидрида винилбороновой кислоты с пиридином (в соотношении 1:1; 3,81 г) в ДМФ (240 мл) обрабатывают тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (731 мг) и перемешивают в атмосфере азота в течение 20 мин. Затем реакционную смесь последовательно обрабатывают К2СО3 (4,372 г), водой (73 мл) и этиловым эфиром 2-метокси-8-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-5-хинолинкарбоновой кислоты (12,0 г; получен аналогично получению соответствующего н-бутилового эфира по описанию в WO 2006/046552), после чего перемешивают при температуре 85°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Органический слой высушивают над MgSO4, концентрируют без досушивания и очищают с помощью колоночной хроматографии (гексан/ЭА, в соотношении 4:1), получая желтое масло (5,40 г; 66%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 9,20 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=7,9, 0,6 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=18,2, 11,1 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 6,05 (dd, J=18,2, 1,5 Гц, 1Н), 5,54 (dd, J=11,1,1,5 Гц, 1Н), 4,45 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 4,10 (s, 3Н), 1,45 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

BF.ii. Этиловый эфир 8-((S)-1,2-дигидроксиэтил)-2-метоксихинолин-5-карбоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BF.i) (5,40 г) дигидроксилируют в присутствии AD-смеси α, используя метод L. После кристаллизации из эфира продукт получают в виде белого твердого вещества (4,30 г; 70%-ный выход; энантиомерный избыток не определялся, выход составляет 100%).

1Н ЯМР (ДМСО d6) δ: 9,05 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 8,04 (m, 1Н), 7,87 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 5,66 (m, 1Н), 5,35 (m, 1Н), 4,67 (m, 1Н), 4,37 (q, J=7,0 Гц, 2H), 4,00 (s, 3Н), 3,79 (m, 1Н), 3,43 (m, 1Н), 1,35 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

BF.iii. Этиловый эфир 8-[(S)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-гидроксиэтил]-2-метоксихинолин-5-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BF.ii) (4,20 г) и используя метод М, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (5,48 г; 94%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 406,2 [М+Н+].

BF.iv. Этиловый эфир 8-[(R)-1-трет-бутоксикарбониламино-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-метоксихинолин-5-карбоновой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BF.iii) (5,30 г) и PPh3 (4,11 г) в ТГФ (130 мл) охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям ДФФА (3,4 мл) и ДИАД (3,36 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч, выпаривают без досушивания и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1), получая промежуточный азид в виде желтого масла (6,0 г), который растворяют в смеси ТГФ/вода (в соотношении 9:1; 50 мл), обрабатывают PPh3 (4,1 г) и перемешивают при температуре 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем вводят в реакцию с Бок2О (5,7 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, после чего реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 9:1 до 4:1), получая желтое масло (9,20 г; загрязнено остатками Бок2О).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 9,21 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 5,64 (t, J=4,7 Гц, 1Н), 4,44 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,07 (m, 5Н), 1,50 (m, 3Н), 1,44 (s, 9H), 0,76 (s, 9H), -0,23 (m, 6H).

BF.v. Этиловый эфир 8-((R)-1-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиэтил)-2-метоксихинолин-5-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BF.iv) (6,56 г) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (2,60 г; 51%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 9,22 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 5,55 (m, 1Н), 4,44 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 4,03 (m, 5H), 1,44 (s, 9H).

BF.vi. Этиловый эфир (R)-1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BF.v) (2,40 г) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества после растирания с эфиром (2,10 г; 95%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 359,2 [М+Н+].

BF.vii. Этиловый эфир (R)-1-амино-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BF.vi) (1,00 г) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (690 мг; 96%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 259,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод BG: (R)-1-Амино-7-гидроксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BG.i. трет-Бутиловый эфир ((R)-7-гидроксиметил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BF.vi) (250 мг) и используя метод А, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтоватого твердого вещества после растирания с эфиром (190 мг; 86%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 317,2 [М+Н+].

BG.ii. (R)-1-Амино-7-гидроксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BG.i) (180 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение выделяют из водной фазы (после выпаривания без досушивания) и суспензии в ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1), получая 400 мг бежевого твердого вещества (загрязненного неорганическими солями). Полученное вещество используется на следующих стадиях без какой-либо очистки.

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,10 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,61 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 5,41 (m, 1Н), 5.19 (m, 1Н), 4,79 (m, 2H), 4,55 (dd, J=13,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,22 (dd, J=13,5, 3,2 Гц, 1Н), 4,07 (ddd, J=3,2, 2,1, 0,9 Гц, 1Н).

Экспериментальный метод ВН: (R)-1-Амино-7-диметиламинометил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BH.i. трет-Бутиловый эфир ((R)-7-формил4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BG.i) (640 мг) в смеси ДХМ/ТГФ (40 мл; в соотношении 2:1) перемешивают в присутствии MnO2 (3,75 г) в течение 30 мин, после чего реакционную смесь фильтруют через Celite® и фильтрат выпаривают без досушивания. Остаток растирают со смесью эфир/гептан, получая желтое твердое вещество (480 мг; 75%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 10,19 (s, 1H), 8,84 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,69 (m, 2H), 6,81 (d, J=9,7 Гц, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,74 (dd, J=13,8, 9,1 Гц, 1H), 4,25 (m, 1H), 1,45 (m, 9H).

BH.ii. трет-Бутиловый эфир ((R)-7-диметиламинометил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BH.i) (200 мг) и NHMe2 (0,11 мл; 5,6-молярный раствор в EtOH) и используя метод Е, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества (140 мг; 64%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 344,6 [М+Н+].

BH.iii. (R)-1-Амино-7-диметиламинометил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BH.ii) (140 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого масла (74 мг; 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 244,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод BI: (R)-1-Амино-7-пирролидин-1-илметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BI.i. трет-Бутиловый эфир ((R)-4-оксо-7-пирролидин-1-илметил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты.

Исходя из промежуточного соединения (BH.i) (200 мг) и пирролидина (52 мкл) и используя метод Е, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества (190 мг; 80%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 370,4 [М+Н+].

BI.ii. (R)-1-Амино-7-пирролидин-1-илметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BI.i) (190 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого масла (100 мг; 72%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 269, [М+Н+].

Экспериментальный метод BJ: 3-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

Указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу AR, исходя при этом из (S)-2-{2-[(трет-бутилдиметилсилилокси]пропил}-оксирана, с аналогичными выходами и идентичными аналитическими данными (МС, 1H ЯМР).

Экспериментальный метод ВК: 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

BK.i. Этиловый эфир (2-трет-бутоксикарбониламино-6-хлорпиридин-3-илсульфанил)уксусной кислоты

К раствору ТМЭДА (1,677 мл) в ТГФ (20 мл), охлажденному до температуры -20°С, прибавляют по каплям 2,3-молярный раствор н-BuLi (4,75 мл). После перемешивания при этой температуре в течение 20 мин раствор, охлажденный до температуры до -78°С, обрабатывают, прибавляя по каплям раствор 2-трет-бутоксикарбониламино-6-хлорпиридина (1,14 г; коммерческий продукт) в ТГФ (7,5 мл). Раствор перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и обрабатывают серой (S8). После перемешивания при этой температуре в течение 20 мин реакционную смесь обрабатывают этилбромацетатом (0,86 мл), после чего перемешивают в течение 2 ч при температуре -78°С и оставляют самопроизвольно нагреваться до температуры -45°С и после этого гасят этилацетатом и водой. Органическую фазу последовательно промывают 1-нормальным раствором HCl, концентрированным водным раствором NH4Cl и рассолом, высушивают над MgSO4 и растворители выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 4:1 до 2:1), получая бесцветное масло (1,05 г; 60%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,14 (q, J=7,0 Гц, 3Н), 3,47 (s, 2H), 1,54 (s, 12H), 1.22 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

BK.ii. 6-Хлор-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

Раствор промежуточного соединения (BK.i) (1,0 г) в ДХМ (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в присутствии ТФК (6 мл). Реакционную смесь выпаривают без досушивания, остаток растворяют в EtOH и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь снова выпаривают без досушивания, а остаток переносят в этилацетат и насыщенный водный раствор NaHCO3. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и кристаллизуют из смеси эфир/гептан, получая желтое твердое вещество (400 мг; 69%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,28 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,2, 0,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,50 (m, 2H).

BK.iii. 6-{(R)-5-[3-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пропил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

В ампулу загружают промежуточное соединение (BK.ii) (2 г), палладий(II)ацетат (224 мг), DPEphos (1,08 г), трехосновный фосфат калия (порошкообразный; 4,33 г) и промежуточное соединение (AR.ii) (3,1 г). Затем добавляют диоксан (высушенный над молекулярными ситами, 50 мл) с помощью шприца и через полученную суспензию в течение 5 мин барботируют аргон. Смесь затем нагревают в запаянном сосуде при температуре 80°С в течение ночи. Остаток экстрагируют смесью этилацетат/вода. Органический слой промывают рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 2:1, 1:1), получая желтоватое твердое вещество (3,58 г; 84%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,81 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,69 (dd, J=10,5, 7,3 Гц, 1H), 3,62 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,56 (dd, J=9,4, 7,3 Гц, 2H), 0,85 (m, 9H), 0,02 (s, 6H).

BK.iv. 6-[(R)-5-(3-Гидроксипропил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-ои

Исходя из промежуточного соединения (BK.iii) (3,58 г) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (2,0 г; 76%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,83 (s, 1Н), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,48 (t, J=5,3 Гц, 1Н), 4,20 (m, 1Н), 3,70 (dd, J=10,3, 7,0 Гц, 1Н), 3,51 (s, 2Н), 3,43 (q, J=6,2 Гц, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).

BK.v. 3-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

Исходя из промежуточного соединения (BK.iv) (250 мг) и используя экспериментальный метод U, стадия U.iv, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (200 мг; 80%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 308,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод BL: 3-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид

Указанное в заголовке соединение получают аналогично экспериментальному методу ВК, исходя при этом из (S)-2-[2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]пропил]-оксирана, с подобными выходами и идентичными аналитическими данными (МС, 1H ЯМР).

Экспериментальный метод ВМ: (R)-4-Амино-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

BM.i. рац-1-(3-Фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этан-1,2-диол

Исходя из промежуточного соединения (Ax.i) (12,75 г) аналогично экспериментальному методу АХ, стадия AX.ii, используя при этом K2OsO4/N-МО вместо AD-смеси β и исключая метилсульфонамид, указанное в заголовке соединение выделяют в виде светло-коричневого твердого вещества (9,80 г; 66%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 238,4 [М+H+].

BM.ii. рац-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (BM.i) (12,35 г) и используя метод М, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде коричневого масла (18,85 г; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 353,4 [М+Н+].

BM.iii. рац-8-[1-Азидо-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-7-фтор-2-метокси[1,5]нафтиридин

Исходя из промежуточного соединения (BM.ii) (18,85 г) и используя метод N, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде оранжевого масла (22,2 г; загрязненного PPh3O).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,66 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 5,85 (m, 1Н), 4,36 (m, 1Н), 4,11 (m, 3Н), 4,04 (m, 1Н), 0,87 (s, 9H), 0,06 (d, J=8,8 Гц, 6Н).

BM.iv. рац-2-Азидо-2-(3-фтор-6-метокси[1,5]нафтиридин-4-ил)этанол

Исходя из промежуточного соединения (BM.iii) (20,0 г) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (13,76 г; 99%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,69 (m, 1Н), 8,23 (dd, J=9,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 5,92 (dd, J=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 4,29 (m, 1Н), 4,11 (m, 3Н), 4,06 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 1,25 (m, 1H).

BM.v. рац-4-Азидо-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из промежуточного соединения (BM.iv) (17,75 г) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (7,94 г; 51%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,45 (m, 1Н), 7,88 (m, 1Н), 6,84 (m, 1Н), 5,66 (dd, J=8,5, 3,5 Гц, 1Н), 4,62 (dd, J=13,8, 8,5 Гц, 1Н), 4,35 (dd, J=13,8, 3,5 Гц, 1Н).

BM.vi. (R)-4-Амино-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Раствор промежуточного соединения (BM.v) (7,93 г) в ТГФ (140 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 3 ч в присутствии PPh3 (9,90 г) и воды (6,17 мл). Реакционную смесь концентрируют без досушивания и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении от 1000:50:4 до 1000:100:8), получая после перемешивания в ТБМЭ (RS)-4-амино-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он (6,37 г; 91%-ный выход). Этот рацемический продукт (6,22 г) разделяют с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, используя 5 мкм (R,R)-Whelk-01 колонку (50×250 мм) и элюируя смесью (в соотношении 4:1) MeCN-EtOH, содержащей 0,1% диэтиламина, с tR=5,21 мин для названного в заголовке соединения (соединение экспериментального метода ВМ) и tR=6,13 мин для оптического антипода (соединение экспериментального метода BN). Выделено при этом 3,00 г (первый элюируемый энантиомер, соединение экспериментального метода ВМ, 100% ее) и 2,92 г (второй элюируемый энантиомер, соединение экспериментального метода BN, 100% ее).

Абсолютная конфигурация названного в заголовке соединения определялось с помощью рентгеноструктурного анализа соответствующего карбоксамида, полученного из (S)-миндальной кислоты.

МС (ЭСИ, m/z): 206,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод BN: (S)-4-Амино-3-фтор-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде второго элюируемого энантиомера (tR=6,13 мин) по экспериментальному методу ВМ, стадия BM.vi.

МС (ЭСИ, m/z): 206,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод ВО: рац-1-Амино-9-метил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

ВО.i. (7-Бром-2-метоксихинолин-8-ил)метанол

Суспензию 7-бром-8-бромметил-2-метоксихинолина (35,2 г; получен согласно WO 2007/081597) и NaHCO3 (14,63 г) в ацетоне (430 мл) и воде (430 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Органический растворитель удаляют при пониженном давлении, после чего водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и рассолом и высушивают над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют из ТБДМЭ, получая грязно-белое твердое вещество (16,01 г; 56%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 268,0 [M+H+].

BO.ii. 7-Бром-2-метоксихиполин-8-карбальдегид

Раствор оксалилхлорида (5,68 мл) в ДХМ (265 мл), охлажденный до температуры -78°С, обрабатывают, прибавляя по каплям, раствором ДМСО (5,71 мл) в ДХМ (50 мл). Полученный раствор обрабатывают раствором промежуточного соединения (ВО.i) (6,00 г) в ДХМ (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч при температуре -78°С реакционную смесь обрабатывают раствором ТЭА (23,4 мл) в ДХМ (50 мл) и оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывают затем насыщенным водным раствором NaHCO3 (300 мл) и органический слой отделяют и высушивают над Na2SO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а сырой продукт перемешивают с ТБМЭ, получая желтое твердое вещество (4,68 г; 79%-ный выход; загрязненный следами исходного вещества).

МС (ЭСИ, m/z): 266,0 [М+Н+].

BO.iii. 7-Бром-2-метокси-8-винилхинолин

Исходя из промежуточного соединения (BO.ii) (500 мг) и бромида метилтрифенилфосфония (1,01 г), используя экспериментальный метод Z, стадия Z.i, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (411 мг; 83%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 264,3 [М+Н+].

ВО.iv. рац-1-(7-Бром-2-метоксихинолин-8-ил)этан-1,2-диол

Исходя из промежуточного соединения (BO.iii) (5,50 г) аналогично синтетическому методу АХ, стадия AX.ii, но используя при этом K2OsO4/N-MO вместо AD-смеси β и исключая метилсульфонамид, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (5,75 г; 93%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,01 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,58 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,07 (m, 3H), 3,91 (m, 2H).

BO.v. рац-1-(7-Бром-2-метоксихиполин-8-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этанол

Исходя из промежуточного соединения (BO.iv) (5,71 г) и используя метод M, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (7,79 г; 99%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,97 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,54 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 0,75 (m, 9H), -0,14 (d, J=0,9 Гц, 6Н).

BO.vi. рац-8-[1-Азидо-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-7-бром-2-метоксихинолин

Исходя из промежуточного соединения (BO.v) (7,75 г) и используя метод N, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (8,47 г; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 437,2 [М+Н+].

BO.vii. рац-1-(7-Бром-2-метоксихинолин-8-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этиламин

Исходя из промежуточного соединения (BO.vi.) (8,45 г), аналогично экспериментальному методу ВМ, стадия BM.vi, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (2,60 г; 33%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 411,3 [М+Н+].

BO.viii. трет-Бутиловый эфир рац-[1-(7-бром-2-метоксихинолин-8-ил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BO.vii) (2,60 г) и используя метод G, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого масла (3,20 г; 99%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,95 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,92 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,25 (m, 9H), 0,75 (s, 9H), -0,11 (s, 6Н).

BO.ix. трет-Бутиловый эфир рац-[1-(7-бром-2-метоксихинолин-8-ил)-2-гидроксиэтил]карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BO.viii) (3,20 г) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (1,70 г; 68%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 396,9 [М+Н+].

ВО.х. трет-Бутиловый эфир рац-(9-бром-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BO.ix) (400 мг) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества (372 мг; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 365,3 [М+Н+].

BO.xi. трет-Бутиловый эфир рац-(9-метил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (ВО.х) (90 мг) в ДМЭ (1,5 мл) обрабатывают тетракис-(трифенилфосфин)палладием, после чего раствор продувают N2, а затем обрабатывают К2СО3 (34 мг), водой (0,5 мл) и триметилбороксином (25 мг) и перемешивают при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой, рассолом и высушивают над MgSO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА), получая бесцветное твердое вещество (82 мг; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 301,2 [М+Н+].

BO.xii. рац-1-Амино-9-метил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BO.xi) (81 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде серого твердого вещества (34 мг; 79%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 201,5 [М+Н+].

Экспериментальный метод ВР: рац-4-[2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]бутиральдегид

BP.i. рац-6-[6-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксигексиламино]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Раствор 2-[4-[(трет-бутил)диметилсилокси]бутил]оксирана (10,0 г) и 6-амино-4H-бензо[1,4]тиазин-3-она (7,81 г; коммерческий продукт) в смеси EtOH/вода (300 мл; в соотношении 9:1) нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворители затем удаляют при пониженном давлении, а остаток переносят в смесь ЭА/гексан (в соотношении 1:1; 100 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/гексан; в соотношении 1:1), получая оранжевое твердое вещество (7,40 г; 42%-ный выход).

МС (ЭСИ. m/z): 411,3 [М+Н+].

BP.ii. рац-6-{5-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)бутил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (BP.i) (7,30 г) и используя метод I, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (4,40 г; 79%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 437,4 [М+Н+].

BP.iii. рац-6-[5-(4-Гидроксибутил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-бензо[1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (BP.ii) (4,40 г) и используя метод J, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (3,00 г; 92%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 323,4 [М+Н+].

BP.iv. рац-4-[2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]бутиральдегид

Исходя из промежуточного соединения (BP.iii) (3,0 г) и используя экспериментальный метод U, стадия U.iv, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (2,30 г; 77%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 321,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод ВО: Метиловый эфир рац-(1R*,2R*)-1-амино-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

BQ.i. Метиловый эфир (Е)-3-(2-метоксихинолин-8-ил)акриловой кислоты

Раствор 8-бром-2-метилоксихинолина (10,0 г), Pd(OAc)2 (311 мг), Р(о-Tol)3 (1,28 г) в ДМФ (100 мл) обрабатывают ТЭА (17,6 мл) и метилакрилатом (18,93 мл). Раствор трижды продувают азотом и перемешивают при температуре 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют смесью эфир/ЭА. Органический слой промывают водой (трижды по 200 мл) и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 4:1), получая бледно-желтое твердое вещество (9,34 г; 91%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,36 (m, 1Н), 6,92 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,24-6,05 (m, 2H), 4,84 (m, 1Н), 4,10 (s, 3Н), 3,89 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 3,78 (s, 3H), 1,43 (m, 9H).

ВО.ii. Метиловый эфир (2S*,3R*)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(2-метоксихинолин-8-ил)пропионовой кислоты

Раствор трет-бутилкарбамата (7,06 г) в н-пропаноле (120 мл) последовательно обрабатывают 0,4-молярным водным раствором NaOH (218 мл) и трет-бутилгипохлоритом (10,6 мл; свежеприготовленный по описанию в Org. Lett. (2003), 5(12), 2123-2126 (S-2)). Реакционную смесь обрабатывают затем раствором (DHQD)2PHAL (565 мг) и (DHQ)2PHAL (565 мг) в н-пропаноле (100 мл), через 5 мин охлаждают до температуры 10°С и последовательно обрабатывают суспензией промежуточного соединения (BQ.i) (7,07 г) в смеси вода/н-пропанол (в соотношении 1:1; 140 мл) и дигидратом осмата(VI) калия (428 мг). После перемешивания при температуре +10°С в течение 20 мин реакционную смесь обрабатывают Na2SO3 (15 г) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой последовательно промывают 5%-ным водным раствором К2СО3, насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом. После высушивания над MgSO4 и выпаривания растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 10:1, содержащая 1% NH4OH), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой пены (6,85 г; 63%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 377,6 [М+Н+].

BQ.iii. Метиловый эфир рац-(1R*,2R*)-1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BQ.ii) (7,80 г) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (6,24 г; 87%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 345,5 [М+Н+].

BQ.iv. Метиловый эфир рац-(1R*,2R*)-1-амино-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BQ.iii) (1,00 г) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (684 мг; 96%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 245,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод BR: рац-(1R*,2R*)-1-Амино-2-гидроксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BR.i. трет-Бутиловый эфир рац-((1R*,2R*)-2-гидроксиметил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BQ.iii) (3,20 г) и используя метод А, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (2,67 г; 91%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 317,3 [М+Н+].

BR.ii. рац-(1R*,2R*)-1-Амино-2-гидроксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BR ii) (600 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (400 мг; 98%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 217,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод BS: рац-(1R*,2R*)-1-Амино-2-метоксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BS.i. трет-Бутиловый эфир рац-((1R*,2R*)-2-метоксиметил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BR.i) (400 мг) в ТГФ (безводный; 4 мл) обрабатывают при температуре 0°С NaH (60%-ная дисперсия в масле; 51 мг). Через несколько минут реакционную смесь обрабатывают MeI (83 мкл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего обрабатывают насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая бледно-желтое твердое вещество (42 мг; 10%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 331,2 [М+Н+].

BS.ii. рац-(1R*,2R*)-1-Амино-2-метоксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BS.i) (42 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого масла (28 мг; 96%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 231,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод ВТ: рац-(1R*,2S*)-1-Амино-2-метил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BT.i. трет-Бутиловый эфир рац-((1R*,2R*)-2-метил-4-оксо-1,2-дигидро-4-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BR.i) (800 мг) и используя метод Н, получают промежуточный мезилат, который далее вводят в реакцию после обычной обработки. Его растворяют в ДМЭ (45 мл) и нагревают с обратным холодильником в присутствии NaI (1,21 г). Через 1,5 ч реакционную смесь обрабатывают Bu3SnH (3 мл), затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, разбавляют эфиром и перемешивают в присутствии 8%-ного водного раствора KF в течение 16 ч. Смесь фильтруют, фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворители удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1), получая бесцветное твердое вещество (476 мг; 63%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 301,3 [М+Н+].

BT.ii. рац-(1R*,2S*)-1-амино-2-метил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BT.i) (467 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого масла (274 мг; 88%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 201,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод BU: рац-(1R*,2R*)-1-Амино-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BU.i. трет-Бутиловый эфир рац-[(1R*,2R*)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил]карбаминовой кислоты

Раствор (BQ.iii) (422 мг) в ТГФ (безводный; 8 мл) обрабатывают, прибавляя по каплям, при температуре 0°С MeMgBr (1,4-молярный раствор в смеси толуол/ТГФ в соотношении 3:1; 3,1 мл). После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0°С, реакционную смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры и обрабатывают MeMgBr (1,4-молярный раствор в смеси толуол/ТГФ в соотношении 3:1; 5 мл). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворители выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая бледно-желтую пену (74 мг; 17%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 345,5 [М+Н+].

BU.ii. рац-(1R*,2R*)-1-Амино-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BU.i) (74 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого масла (22 мг; 42%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 245,3 [M+H+].

Экспериментальный метод BV: рац-1-Амино-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил

BV.i. трет-Бутиловый эфир рац-(9-циано-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Смесь промежуточного соединения (BE.ix) (135 мг), Zn(CN)2 (52 мг) и Pd(PPh3)4 (21 мг) в ДМФ (2 мл) нагревают при температуре 110°С в течение ночи в атмосфере аргона в запаянном сосуде. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растирают с ТБМЭ, получая розоватое твердое вещество (88 мг; 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 312,3 [М+Н+].

BV.ii. рац-1-Амино-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил

Исходя из промежуточного соединения (BV.i) (88 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (57 мг, 95%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 212,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод BW: (R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

BW.i. 6-[(R)-5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

Исходя из (5R)-5-{[(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}-2-оксазолидинона (1,20 г; получен по описанию в Org. Letters (2005), 7, 1983-1985) и промежуточного соединения (BK.ii) (867 мг) указанное в заголовке соединение получают аналогично получению промежуточного соединения (BK.iii) после обработки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1) в виде бежевого твердого вещества (1,20 г; 70%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,90 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

BW.ii. 6-((R)-5-Гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (BW.i) (1,20 г) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (880 мг; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z):282,3 [M+H+].

BW.iii. (R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BW.ii) (850 мг) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (850 мг; 78%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,88 (s, 1Н), 7,79 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,86 (dd, J=10,5, 6,2 Гц, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,23 (s, 3Н).

Экспериментальный метод ВХ: 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

BX.i. (S)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]оксазолидин-2-он

Исходя из 2-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}оксирана (7,00 г; получен согласно WO 2007/144423), этилового эфира карбаминовой кислоты (1,46 г), 4-нитробензойной кислоты (347 мг), (R,R)-(salen)CoII комплекса (626 мг) и NaH (1,676 г), следуя методики, описанной в Org. Letters (2005), 7, 1983-1985, указанное в заголовке соединение получают в виде темно-оранжевого твердого вещества (880 мг; 11%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,39 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).

BX.ii. 6-{(S)-5-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)этил]-2-оксооксазолидин-3-ил}-4H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (BX.i) (880 мг) и промежуточного соединения (BK.ii) (720 мг) указанное в заголовке соединение получают аналогично получению промежуточного соединения (BK.iii) после обработки с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении 1:1) в виде бежевого твердого вещества (1,00 г; 68%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 410,4 [М+Н+].

BX.iii. 6-[(S)-5-(2-Гидроксиэтил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-4Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-3-он

Исходя из промежуточного соединения (BX.ii) (1,00 г) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (640 мг; 89%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 296,4 [М+Н+].

BX.iv. 2-[(S)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиловый эфир метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (BX.iii) (600 мг) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (649 мг; 81%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 374,4 [М+Н+].

Экспериментальный метод BY: рац-1-Амино-9-хлор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BY.i. трет-Бутиловый эфир рац-(9-хлор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Суспензию промежуточного соединения (BE.ix) (140 мг), CuCl (152 мг) и пиридина (0,5 мл) в сухом ДМСО нагревают при температуре 120°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносят в смесь 1-молярного раствора HCl и этилацета. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои последовательно промывают водой, NH4Cl, NaHCO3, высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая бледно-оранжевое твердое вещество (104 мг; 85%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 321,5 [М+Н+].

BY.ii. рац-1-Амино-9-хлор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BY.i) (90 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (55 мг, 89%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 221,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод BZ: рац-1-Амино-9-этил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

BZ.i. трет-Бутиловый эфир рац-(4-оксо-9-триметилсиланилэтинил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

PdCl2(PPh3)2 (23 мг) и CuI (7,8 мг) добавляют к суспензии промежуточного соединения (BE.ix) (300 мг) в смеси ТЭА/диоксан (3 мл; в соотношении 4:1). Реакционную смесь нагревают до температуры 70°С, добавляют одной порцией этинилтриметилсилан (0,14 мл), после чего нагревают в запаянной стеклянной ампуле при температуре 100°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры переносят в смесь 1-молярного раствора HCl и ДХМ. Органический слой последовательно промывают водой, NH4Cl и NaHCO3, высушивают над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50.4), получая бежевое твердое вещество (132 мг; 42%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 383,4 [М+Н+].

BZ.ii. трет-Бутиловый эфир рац-(9-этинил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BZ.i) (115 мг) в ТГФ (2 мл) обрабатывают ТБАФ (1-молярный раствор в ТГФ; 0,33 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин смесь концентрируют, добавляют воду и экстрагируют ДХМ. Органический слой высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая желтое твердое вещество (82 мг; 88%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 311,6 [М+Н+].

BZ.iii. трет-Бутиловый эфир рац-(9-этил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (BZ.ii) (40 мг) в МеОН (1 мл) гидрируют над Pd/C в течение 2 ч, после чего суспензию фильтруют, используя стеклянный волокнистый фильтр. Осадок на фильтре промывают ДХМ/МеОН и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая бледно-желтое твердое вещество (37 мг; 91%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 315,3 [М+Н+].

BZ.iv. рац-1-Амино-9-этил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BZ.iii) (30 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (13 мг, 64%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 215,5 [М+Н+].

Эксперимептальный метод СА: рац-1-Амино-9-этинил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (BZ.ii) (40 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (20 мг, 74%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 211,3 [М+Н+].

Экспериментальный метод СВ: Метиловый эфир рац-(1R*,2R*)-1-амино-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

CB.i. Метиловый эфир (2S*,3R*)-3-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-3-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)пропионовой кислоты

Исходя из метилового эфира (Е)-3-(7-фтор-2-метоксихинолин-8-ил)акриловой кислоты (7,07 г; получен по аналогии с получением соответствующего н-бутилового эфира по описанию в WO 2008/128953) аналогично получению промежуточного соединения (BQ.ii), указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого полутвердого вещества (7,621 г; 84%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 395,4 [М+Н+].

CB.ii. Метиловый эфир рац-(1R*,2R*)-1-трет-бутоксикарбониламино-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (CB.i) (4,60 г) и используя метод Н, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бежевого твердого вещества (81 мг; 19%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 363,4 [М+Н+].

CB.iii. Метиловый эфир рац-[1R*,2R*)-1-амино-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (CB.ii) (100 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (58 мг; 80%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,71 (dd, J=9,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,49 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,63 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5,02 (m, 2H), 3,83 (d, J=1,2 Гц, 3Н).

Экспериментальный метод СС: рац-(1R*,2R*)-1-Амино-9-фтор-2-гидроксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

CC.i. трет-Бутиловый эфир рац-((1R*,2R*)-9-фтор-2-гидроксиметил-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (CB.ii) (200 мг) и используя метод А, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (112 мг; 61%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 335,4 [М+Н+].

CC.ii. рац-(1R*,2R*)-1-Амино-9-фтор-2-гидроксиметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (CC.i) (104 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (60 мг; 82%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 235,1 [М+Н+].

Экспериментальный метод CD: рац-(1R*,2S*)-1-Амино-9-фтор-2-метил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

CD.i. трет-Бутиловый эфир рац-((1R*,2R*)-9-фтор-2-метил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)карбаминовой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (CC.i) (495 мг) и используя метод Н, получают промежуточный мезилат, который вводят в реакцию после обычной обработки, растворяя его в ДМЭ (25 мл) и нагревая с обратным холодильником в присутствии NaI (710 мг). Через 1,5 ч реакционную смесь обрабатывают Bu3SnH (0,96 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют эфиром и перемешивают в присутствии 8%-ного водного раствора KF в течение 16 ч, после чего фильтруют, фазы разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом и высушивают над MgSO4. Растворители удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (гептан/ЭА в соотношении от 1:1 до 0:1), получая бесцветное твердое вещество (374 мг; 79%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 319,3 [М+Н+].

CD.ii. рац-(1R*,2S*)-1-Амино-9-фтор-2-метил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (CD.i) (370 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (198 мг; 78%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 218,9 [M+H+].

Экспериментальный метод СЕ: 1-Амино-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-илметиловый эфир рац-(1R*,2R*)-метансульфоновой кислоты

СЕ.i. 1-трет-Бутоксикарбониламино-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-илметиловый эфир рац-(1R*,2R*)-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (CC.i) (200 мг) и используя метод Н, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (285 мг; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 413,3 [М+Н+].

CE.ii. 1-Амино-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-илметиловый эфир рац-(1R*,2R*)-метансульфоновой кислоты

Исходя из промежуточного соединения (СЕ.i) (280 мг) и используя метод В, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (140 мг; 77%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 313,5 [М+Н+].

Экспериментальный метод CF: (S)-1-Амино-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Промежуточное соединение (С) выделяют с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Daicel, ChiralPak IA, 20×50 мм; элюент: 5% EtOH в MeCN + 0,1% ДЭА; скорость истечения: 16,00 мл/мин). Указанное в заголовке соединение получают в виде первого элютируемого соединения (tR=7,36 мин). Абсолютная стереохимия установлена на основе ЯМР соответствующего Mosher амида.

МС (ЭСИ, m/z): 205,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод CG: (R)-1-Амино-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Промежуточное соединение (С) выделяют с помощью хиралыюй препаративной ВЭЖХ (колонка: Daicel, ChiralPak IA, 20×250 мм; элюент: 5% EtOH в MeCN + 0,1% ДЭА; скорость истечения: 16,00 мл/мин). Указанное в заголовке соединение получают в виде второго элюируемого соединения (tR=8,94 мин). Абсолютная стереохимия установлена на основе ЯМР соответствующего Mosher амида.

МС (ЭСИ, m/z): 205,2 [М+Н+].

Экспериментальный метод СН: 2-[(R)-2-Оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этилового эфира метансульфоновой кислоты

Это промежуточное соединение получают аналогично синтетическому методу ВХ, стадии BX.i-BX.iii, но используя при этом (S,S)-(salen)CoII комплекс.

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода ВХ.

Экспериментальный метод CI: (RS)-6-Амино-7-фтор-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с экспериментальным методом AD, но используя при этом N-MO и K2OsO4 в качестве дигидроксилирующих агентов (Cha, J.K., Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795) на первой стадии.

Аналитические данные идентичны данным соединения экспериментального метода AD.

Пример 1: (1RS)-9-Фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и Н и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (39 мг; 18%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,71 (s, 1Н), 7,89 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,50 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,81 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 479,3 [M+H+].

Пример 2: (1RS)-9-Фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино)метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и I и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (35 мг; 16%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,71 (s, 1H), 7,88 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,50 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,83 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 479,3 [M+H+].

Пример 3: (1RS)-9-Фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и J и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (34 мг; 15%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,56 (s, 1H), 7,88 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,50 (dd, J=9,7, 0,9 Гц, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 1,90 (m, 3H).

MC (ЭСИ, m/z): 495,3 [M+H+].

Пример 4: (1RS)-9-Фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и К и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (79 мг; 35%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,55 (s, 1H), 7,88 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,50 (dd, J=9,4, 0,6 Гц, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,34 (m, 2Н), 4,03 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,02 (s, 1H), 2,72 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,84 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 495,3 [M+H+].

Пример 5: (1RS)-9-Фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и N и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (31 мг; 37%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 481,1 [М+Н+].

Пример 6: (1RS)-9-Фтор-1-({2-[(RS)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и S и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (94 мг; 47%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 440,5 [М+Н+].

Пример 7: (1RS)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов В и Р и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (45 мг; 28%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 466,2 [М+Н+].

Пример 8: (1RS)-9-Фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов В и О и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (50 мг; 29%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 495.1 [М+Н+].

Пример 9: (1RS)-9-Фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов В и Q и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (47 мг; 20%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 479,2 [М+Н+].

Пример 10: (1RS)-9-Фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино)этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов В и N и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (38 мг; 16%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 494,9 [М+Н+].

Пример 11: (1RS)-9-Фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов В и R и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (29 мг; 19%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 440,5 [М+Н+].

Пример 12: (1RS)-9-Фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (42 мг; 45%-ный выход).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,70 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,62 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,50 (m, 3Н), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (m, 4H).

МС (ЭСИ, m/z): 479,2 [М+Н+].

Пример 13: (1RS-9-Фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-бежевого твердого вещества (48 мг; 50%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,69 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=8,5, 4,7 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,24 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,61 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,95 (dd, J=8,2, 3,2 Гц, 1Н), 4,65 (m, 1Н), 4,49 (dd, J=13,5, 8,2 Гц, 1Н), 4,26 (dd, J=13,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,06 (m, 1Н), 3,60 (m, 1Н), 3,36 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,77 (m, 5H).

МС (ЭСИ, m/z): 495,0 [М+Н+].

Пример 14: (1RS)-Фтор-1-{2-[(RS)-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и М и используя метод С, указанное в заголовке соединение выделяют в виде бледно-желтого твердого вещества (13 мг; 12%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,76 (m, 1H), 7,66 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,44 (m, 2H), 7,24 (m, 1Н), 6,91 (m, 2H), 6,61 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,96 (m, 1Н), 4,80 (m, 1Н), 4,50 (m, 1Н), 4,28 (m, 1Н), 4,08 (m, 1Н), 3,68 (m, 1Н), 3,38 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 1,97 (m, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 481,1 [М+Н+].

Пример 15: (4R)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов V и J и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (9 мг; 12%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,0 [М+Н+].

Пример 16: (4RS)-3-Фтор-4-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов F и О и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (6 мг; 7%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,3 [М+Н+].

Пример 17: (4RS)-3-фтор-4-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов F и N и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (8 мг; 9%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,4 [М+Н+].

Пример 18: (4R)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из дигидрохлоридной соли соединения экспериментального метода D (112 мг) и соединения экспериментального метода U (153 мг) и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (27 мг; 11%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,1 [М+Н+].

Пример 19: (4R)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из дигидрохлоридной соли соединения экспериментального метода D (78 мг) и соединения экспериментального метода Т (101 мг) и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (17 мг; 11%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 462,1 [М+Н+].

Пример 20: (6RS)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов G (93 мг) и U (153 мг) и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (210 мг; 88%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,0 [М+Н+].

Пример 21: (6RS)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов G и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (276 мг; 70%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 462,1 [М+Н+].

Пример 22: (1RS)-9-фтор-1-(2-{[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Соединение примера 8 гидрируют, используя метод F и получая бесцветное твердое вещество (10 мг; 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 497,3 [М+Н+].

Пример 23: (1RS)-9-Фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

23.1. трет-бутиловый эфир рац-(9-фтор-4-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илметил)карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (A.vii) экспериментального метода А (47 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (5 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (31 мг) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (48 мг; 100%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 321,3 [М+Н+].

23.ii. рац-1-аминометил-9-фтор-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (23.i) и используя метод В, указанное в заголовке промежуточное соединение получают в виде желтого твердого вещества (29 мг; 88%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 221,2 [М+Н+].

23.iii. (1RS)-9-Фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (23.ii) и соединения экспериментального метода L и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (8 мг; 14%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 497,4 [М+Н+].

Пример 24: (1RS)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Соединение примера 10 гидрируют, используя метод F и получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (8 мг; 16%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 497,2 [М+Н+].

Пример 25: (1RS)-9-фтор-1-(2-{[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Соединение примера 9 гидрируют, используя метод F и получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (12 мг; 32%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 481,2 [М+Н+].

Пример 26: (1RS)-1-(2-{[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Соединение примера 7 гидрируют, используя метод F и получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (21 мг; 52%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 468,2 [М+Н+].

Пример 27: (1RS-9-фтор-1-(2-{[(R)-3-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Соединение примера 11 гидрируют, используя метод F и получая указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (17 мг; 74%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 442,2 [М+Н+].

Пример 28: (4RS)-3-Фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Е и L и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (7 мг; 18%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,2 [М+Н+].

Пример 29: (1RS)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Соединение примера 4 гидрируют, используя метод F и получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (17 мг; 39%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 497,2 [М+Н+].

Пример 30: (1RS)-9-фтор-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и О и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (49 мг; 37%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 481,2 [М+Н+].

Пример 31: (1RS)-1-({[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij']хинолин-4-он:

Исходя из соединений экспериментальных методов А и Р и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (33 мг; 27%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 452,2 [М+Н+].

Пример 32: (1RS)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Hбензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и Q и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (35 мг; 27%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 465,2 [М+Н+].

Пример 33: (1RS)-9-фтор-1-({[(R)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и R и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (17 мг; 15%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 426,2 [М+Н+].

Пример 34: (RS)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов W и AF и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (13 мг; 8%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,0 [М+Н+].

Пример 35: (RS)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Х и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (30 мг; 24%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 476,9 [М+Н+].

Пример 36: (RS)-1-({[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения экспериментального метода А и (5S)-3-(4-этоксифенил)-5-{[(метилсульфонил)окси]метил}-2-оксазолидинона (получен согласно WO 2008/126034) и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (44 мг; 27%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 472,3 [М+Н+].

Пример 37: (RS)-9-фтор-1-({[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и AG и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (46 мг; 29%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 436,1 [М+H+].

Пример 38: (RS)-1-({[(R)-3-(4-бутилфенил)-оксооксазолидин-3-илметил]амино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и АН и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (36 мг; 22%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 450,1 [М+H+].

Пример 39: (S)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Y и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (90 мг; 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 477,9 [M+H+].

Пример 40: (S)-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Y и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (55 мг; 15%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 461,9 [М+Н+].

Пример 41: (S)-4-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Y и AI и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (10 мг; 2%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 464,1 [М+Н+].

Пример 42: (RS)-1-({2-[(RS)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и AJ и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (48 мг; 34%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 467,1 [М+Н+].

Пример 43: (RS)-1-({2-[(RS)-3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и АК и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (42 мг; 30%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 467,1 [М+Н+].

Пример 44: (RS)-1-({2-[(R)-3-(4-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и AL и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (20 мг; 14%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,65 (dd, J=9,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,38 (m, 3H), 6,87 (m, 3H), 6,60 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,70 (m, 1Н), 4,44 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,61 (td, J=9,1, 7,3 Гц, 1Н), 3,14 (m, 1Н), 2,90 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,39 (t, J=6,7 Гц, 3H).

MC (ЭСИ, m/z): 452,1 [М+Н+].

Пример 45: (RS)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и AM и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (24 мг; 17%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,65 (dd, J=9,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,39 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,87 (td, J=9,1, 1,8 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,72 (m, 1Н), 4,44 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,64 (m, 1Н), 3,14 (m, 1Н), 2,90 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H).

MC (ЭСИ, m/z): 450,1 [M+H+].

Пример 46: (RS)-1-({2-[(R)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и AN и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (32 мг; 21%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,64 (dd, J=9,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1Н), 7,03 (t, J=2,3 Гц, 1Н), 6,89 (m, 3H), 6,58 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,68 (m, 1Н), 4,48 (m, 1Н), 4,36 (m, 1Н), 4,22 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 3,56 (m, 1Н), 3,12 (m, 1Н), 2,88 (m, 3H), 1,90 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 466,0 [M+H+].

Пример 47: (RS)-9-фтор-1-({2-[(RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и АО и используя метод С, промежуточное соединение (RS)-9-фтор-1-[(2-{3-[(RS)-4-(4-метоксибензил)-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил]-2-оксооксазолидин-5-ил}этиламино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он получают в виде желтоватой пены (148 мг, 36%-ный выход). Указанное промежуточное соединение обрабатывают ТФК (4 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток распределяют между ДХМ и водным раствором NH4OH. Органическую фазу промывают водой и рассолом и высушивают над MgSO4. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ЭА/МеОН в соотношении 9:1, содержащая 1% NH4OH), получая после растирания в смеси эфир/МеОН бежевое твердое вещество (55 мг; 17%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,0 [М+Н+].

Пример 48: (S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Z и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (135 мг; 53%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,54 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (m, 3Н), 7,06 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 4,70 (m, 2H), 4,44 (m, 1Н), 4,07 (m, 2H), 3,62 (dd, J=8,8, 7,3 Гц, 1Н), 3,41 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).

Примеры 49 и 50: (S)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (R)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и AI и используя метод С, названные в заголовке соединения получают в виде светло-желтого твердого вещества (466 мг, 26%, смесь диастереоизомеров; МС (ЭСИ, m/z): 495,1 [М+Н+]). Эту смесь (75 мг) разделяют на хиральной ВЭЖХ колонке (ChiralPak IA, 4,6×250 мм, 5 мкм; элюенты: MeCN и EtOH, содержащий 0,1% ДЭА), получая соответствующие диастереоизомеры:

Первое элюируемое соединение (27 мг): 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,69 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=8,5, 4,4 Гц, 1Н), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,89 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 6,62 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,71 (m, 1Н), 4,45 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,95 (m, 3H), 2,00 (m, 1Н), 1,78 (m, 1Н).

Второе элюируемое соединение (20 мг): 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,69 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 7,22 (m, 2H), 7,08 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 6,60 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,62 (m, 1Н), 4,48 (m, 1Н), 4,35 (m, 1Н), 3,96 (m, 2H), 3,71 (m, 1Н), 3,34 (s, 2H), 3,10 (dd, J=12,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,88 (m, 3H), 1,91 (m, 2H).

Пример 51: (RS)-9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтой пены (69 мг; 59%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 509,2 [М+Н+].

Пример 52: (RS)-9-фтор-1-({3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтой пены (60 мг; 53%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 493,2 [M+H+].

Пример 53: (RS)-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АВ и AF и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтой пены (10 мг; 8%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 476,9 [М+Н+].

Пример 54: (S)-6-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Z и J и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (30 мг, 14%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 464,1 [M+H+].

Пример 55: (S)-6-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментального метода Z и промежуточного соединения (K.iv) и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (50 мг; 20%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 464,3 [М+Н+].

Пример 56: (RS)-6-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АС и AI и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (98 мг; 28%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 477,9 [М+Н+].

Пример 57: (S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AD и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (70 мг; 29%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,1 [М+Н+].

Пример 58: (S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AD и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (85 мг; 34%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 469,1 [М+Н+].

Пример 59: (RS)-9-фтор-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(4-пропилфенил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и AM и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (46 мг; 31%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,68 (dd, J=9,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,45 (m, 3H), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 2H), 6,92 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 6,61 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,99 (m, 1Н), 4,78 (m, 1Н), 4,52 (m, 1Н), 4,31 (dd, J=13,2, 3,2 Гц, 1Н), 4,10 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 3,69 (m, 1Н), 2,95 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3H).

МС (ЭСИ, m/z): 436,2 [М+Н+].

Пример 60: (RS)-1-({2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и AQ и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (29 мг; 34%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,65 (dd, J=9,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1Н), 7,02 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 6,87 (m, 3H), 6,58 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 4,70 (m, 1Н), 4,44 (m, 2H), 4,22 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,91 (m, 3H), 1,92 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 466,2 [М+H+].

Пример 61: (RS)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и AI и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (110 мг; 46%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,58 (s, 1H), 7,90 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,55 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,08 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 2,12 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 476,8 [M+H+].

Пример 62: (RS)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и Н и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (90 мг; 39%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 460,9 [М+Н+].

Пример 63: (RS)-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и N и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (44 мг; 19%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 462,9 [М+Н+].

Пример 64: (R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АА и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (100 мг; 42%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 477,8 [М+Н+].

Пример 65: (R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АА и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (140 мг; 61%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 461,9 [М+Н+].

Пример 66: (S)-7-фтор-6-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединения примера 58 и (трет-бутилдиметилсилилокси)-ацетальдегида и используя метод Е с последующей обработкой полученного таким образом промежуточного соединения водным раствором ТФК (50%-ный; 2 мл), указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (45 мг; 40%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 539,9 [М+Н+].

Пример 67: (S)-7-Фтор-6-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединение примера 57 и (трет-бутилдиметилсилилокси)-ацетальдегида и используя метод Е с последующей обработкой полученного таким образом промежуточного соединения водным раствором ТФК (50%-ный; 2 мл), указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (80 мг; 45%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 523,9 [М+Н+].

Пример 68: (RS)-9-фтор-1-(2-{(3-гидроксипропил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

68.i. (RS)-1-(2-{[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения примера 10 и 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-пропиональдегида и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (101 мг; 75%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 667,4 [М+Н+].

68.ii. (RS)-9-фтор-1-(2-{(3-гидроксипропил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (68.i) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (70 мг; 87%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 553,2 [М+Н+].

Пример 69: (RS)-9-фтор-1-(2-{(2-гидроксиэтил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

69.i. (RS)-1-(2-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения примера 10 и трет-бутилдиметилсилилоксиацетальдегида и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (100 мг; 76%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 653,4 [М+Н+].

69.ii. (RS)-9-фтор-1-(2-{(2-гидроксиэтил)-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}этил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (69.i) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (54 мг; 69%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 539,2 [М+Н+].

Пример 70: (RS)-9-Фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и AR и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (175 мг; 73%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,0 [М+Н+].

Пример 71: (S)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AD и AR и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (87 мг; 36%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 481,1 [М+Н+].

Пример 72: (S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (223 мг; 72%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 477,2 [М+Н+].

Пример 73: (S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (259 мг; 87%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 461,2 [M+H+].

Пример 74: (S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и AR и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (190 мг; 83%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 462,2 [М+Н+].

Пример 75: (R)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АА и AR и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (54 мг; 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 463,0 [М+Н+].

Пример 76: (S)-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AT и J и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (24 мг; 7%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,54 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,94 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=4,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 1Н), 6,77 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 4,38 (m, 1Н), 4,10 (m, 2H), 3,90 (m, 1Н), 3,66 (m, 1Н), 3,42 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 478,2 [М+Н+].

Пример 77: (S)-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AT и К и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (25 мг; 7%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,2 [М+Н+].

Пример 78: (R)-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов V и К и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (150 мг, 42%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,2 [М+Н+].

Пример 79: (S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AD и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтой пены (195 мг; 79%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,53 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 4,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,44 (dd, J=12,9, 8,2 Гц, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,62 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).

Пример 80: (S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AD и AV и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (215 мг; 90%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (t, J=9,1 Гц, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).

Пример 81: (RS)-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и О и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (42 мг; 18%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 463,2 [М+Н+].

Пример 82: (RS)-1-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и Q и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (65 мг; 29%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 447,3 [М+Н+].

Пример 83: (RS)-1-({3-[(RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и AW и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (40 мг; 16%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 490,9 [М+Н+].

Пример 84: (RS)-3-фтор-4-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]пафтиридин-7-он

Исходя из соединения экспериментального метода АХ и промежуточного соединения (K.iv) и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества (4 мг; 3%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 482,2 [М+Н+].

Пример 85: (S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (182 мг; 77%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 476,9 [М+H+].

Пример 86: (S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и AV и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (167 мг; 72%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 460,9 [M+H+].

Пример 87: (S)-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и J и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества (82 мг; 27%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 462,9 [М+Н+].

Пример 88: (S)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения экспериментального метода AS и промежуточного соединения (K.iv) и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества (99 мг; 33%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 463,0 [М+Н+].

Пример 89: (S)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и AY и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества (76 мг; 26%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 447,0 [М+Н+].

Пример 90: (RS)-фтор-1-[((3-гидроксипропил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

90.i. (RS)-1-[([3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения примера 4 и 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-пропиональдегида и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (82 мг; 87%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 667,4 [М+Н+].

90.ii. (RS)-9-фтор-1-[((3-гидроксипропил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (90.i) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтой пены (46 мг; 68%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 553,2 [М+Н+].

Пример 91: (RS)-9-фтор-1-[((2-гидроксиэтил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

91.i. (RS)-1-[([2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения примера 4 и трет-бутилдиметилсилилоксиацетальдегида и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (55 мг; 59%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 653,4 [М+Н+].

91.ii. (RS)-9-фтор-1-[((2-гидроксиэтил)-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этил}амино)метил]-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (91.i) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (25 мг; 55%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 539,2 [М+Н+].

Пример 92: (RS)-9-фтор-1-((3-гидроксипропил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

92.i. (RS)-1-([3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения примера 13 и 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-пропиональдегида и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (62 мг; 46%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 667,4 [M+H+].

92.ii. (RS)-9-фтор-1-((3-гидроксипропил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (92.i) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (20 мг; 39%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 553,2 [М+Н+].

Пример 93: (RS)-9-фтор-1-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

93.1. (RS)-1-([2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения примера 13 и трет-бутилдиметилсилилоксиацетальдегида и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (57 мг; 43%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 653,4 [М+Н+].

93.ii. (RS)-9-фтор-1-((2-гидроксиэтил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из промежуточного соединения (93.i) и используя метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (15 мг; 32%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 539,2 [М+Н+].

Пример 94: (RS)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АХ и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества (44 мг; 36%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,2 [М+Н+].

Пример 95: (RS)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АХ и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтой пены (43 мг; 37%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,2 [М+Н+].

Пример 96: (RS)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АХ и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (53 мг; 44%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,2 [М+Н+].

Пример 97: (RS)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АХ и AV и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтой пены (44 мг; 38%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,2 [М+Н+].

Пример 98: (RS)-3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Е и S и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (12 мг; 6%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 466,2 [М+Н+].

Пример 99: (RS)-3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Е и AI и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (48 мг; 21%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,2 [М+Н+].

Пример 100: (RS)-3-фтор-4-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Е и N и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (27 мг; 12%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 482,2 [М+Н+].

Пример 101: (RS)-3-фтор-4-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Е и О и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (19 мг; 9%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 482,2 [М+Н+].

Пример 102: (RS)-3-фтор-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Е и Н и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (15 мг; 7%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,2 [М+H+].

Пример 103: (RS)-3-фтор-4-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов Е и I и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (16 мг; 11%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,2 [М+Н+].

Пример 104: (R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AZ и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (97 мг; 40%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,2 [М+Н+].

Пример 105: (R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AZ и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (81 мг; 32%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,2 [М+Н+].

Пример 106: (2RS)-6-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АС и О и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (158 мг; 31%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 464,2 [М+Н+].

Пример 107: (RS)-1-{2-[(S)-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]этиламино}-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и AQ и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-коричневого твердого вещества (20 мг; 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 452,2 [М+Н+].

Пример 108: (RS)-N-((S)-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-3-гидрокси-3-[(RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропионамид

108.i. (RS)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-(3RS)-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропионовая кислота

Исходя из раствора промежуточного соединения (BA.iii) (400 мг; см. экспериментальный метод В) в ДХМ, обработанного ТФК, указанное в заголовке промежуточное соединение получают после водной обработки и растирания с эфиром в виде бесцветного твердого вещества (0,2 г, 56%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 453,0 [М+Н+].

108.ii. (RS)-N-((S)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-3-гидрокси-3-[(RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропионамид

Ангидрид пропилфосфоновой кислоты (50%-ный раствор в ЭА, 0,31 мл) добавляют по каплям к раствору соединения экспериментального метода С (0,1 г), промежуточного соединения (108 л) (0,22 г) и ДИПЭА (0,26 мл) в ДМФ (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и переносят в смесь воды и этилацетата. Органическую фазу промывают разбавленным водным раствором HCl и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Очистка сырого продукта с помощью колоночной хроматографии (ЭА/МеОН в соотношении 19:1) дает смесь диастереомерных соединений (соотношение и относительная стереохимия не приведены) в виде бесцветного твердого вещества (245 мг). Это промежуточное соединение обрабатывают HCl в МеОН (1,25-молярный раствор), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и переносят в смесь воды и раствора бикарбоната натрия. Продукт высаживают из этой смеси, отфильтровывают и высушивают в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (20 мг, смесь диастереомеров).

МС (ЭСИ, m/z): 525,1 [M+H+].

Пример 109: (R)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВС и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (96 мг; 67%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 477,2 [М+Н+].

Пример 110: (RS)-6-({[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АС и N и используя метод D, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (15 мг; 3%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 464,2 [М+Н+].

Пример 111: (R)-7-фтор-2-метокси-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВВ и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (100 мг; 39%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 510,2 [М+Н+].

Пример 112: (R)-7-фтор-2-метокси-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВВ и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (75 мг; 28%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 526,2 [М+Н+].

Пример 113: (1RS)-9-фтор-1-{(3RS)-3-гидрокси-3-[(5RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

113.i. 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиональдегид (смесь диастереомеров)

К раствору соединения экспериментального метода ВА (0,2 г) и ДИПЭА (0,23 мл) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям раствор комплекса SO3·Pyr (0,145 г) в ДМСО (0,5 мл) в течение 2 мин, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и переносят в смесь воды и ДХМ. Органическую фазу промывают несколько раз водой, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Сырой продукт используют на следующей стадии без очистки (выход приближается к количественному выходу).

МС (ЭСИ, m/z): 437,1 [М+Н+].

113.ii. (1RS)-9-Фтор-1-{(3RS)-3-гидрокси-3-[(5RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединения экспериментального метода С и промежуточного 20 соединения (113.i), используя метод Е с последующим ТБДМС расщеплением и метод J, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (21 мг; 9%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 510,6 [М+Н+].

Пример 114: (S)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Раствор соединения примера 48 (33 мг) в смеси МеОН/ДХЭ (5 мл; в соотношении 4:1) обрабатывают NaBH4 (3 мг) в течение 30 мин, а затем гасят 1-молярным раствором HCl (1 мл) и переносят в смесь ДХМ и водного раствора 30 NH4OH. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ЭА/МеОН в соотношении от 19:1 до 9:1, содержащая 1% NH4OH), получая бесцветное твердое вещество (26 мг; 78%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,4 [M+H+].

Пример 115: (RS)-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de)хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов G и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевого твердого вещества (95 мг, 40%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,82 (s, 1Н), 8,17 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=7,9, 7,3 Гц, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,05 (dd, J=12,9, 3,8 Гц, 1H), 3,69 (dd, J=10,3, 7,0 Гц, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 479,4 [М+Н+].

Пример 116: (RS)-9-бром-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BE и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (10 мг, 9%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 555,2 [М+Н+].

Пример 117: (RS)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил

Исходя из соединений экспериментальных методов BV и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (14 мг, 21%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 502,5 [М+Н+]

Пример 118: (RS)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-9-карбонитрил

Исходя из соединений экспериментальных методов BV и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (15 мг, 22%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,83 (dd, J=8,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,58 (m, 2H), 7,41 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 5,02 (m, 1Н), 4,69 (m, 1Н), 4,53 (m, 1Н), 4,28 (m, 2H), 3,76 (dd, J=10,5, 7,3 Гц, 1Н), 3,43 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,92 (m, 5H).

MC (ЭСИ, m/z): 503,6 [M+H+].

Пример 119: этиловый эфир (R)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновой кислоты

Исходя из соединений экспериментальных методов BF и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (910 мг, 66%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 549,2 [М+Н+]

Пример 120: (R)-7-гидроксиметил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BG и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (40 мг, 16%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 507,2 [М+Н+].

Пример 121: гидрохлорид (R)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-7-карбоновой кислоты

Суспензию соединения примера 119 (100 мг) в 6-молярном растворе HCl (0,6 мл) перемешивают при температуре 90°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток переносят в МеОН и выделяют указанное в заголовке соединение путем фильтрования в виде бежевого твердого вещества (37 мг; 36%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 521,5 [М+Н+].

Пример 122: (R)-7-диметиламинометил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]ропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВН и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (39 мг; 30%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 534,5 [М+Н+].

Пример 123: (R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-7-пирролидин-1-илметил-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BI и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (50 мг, 27%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 560,6 [М+Н+].

Пример 124: (RS)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и BJ и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (87 мг, 60%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,5 [М+Н+].

Пример 125: (RS)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (84 мг, 49%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,04 (m, 1H), 7,88 (dd, J=8,5, 2,9 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=9,4, 1,2 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 6,91 (t, J=9,1 Гц, 1H), 6,63 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,77 (dt, J=10,3, 6,7 Гц, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,80 (m, 4H).

МС (ЭСИ, m/z): 496,6 [М+Н+].

Пример 126: (RS)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и BL и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (54 мг, 32%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,03 (m, 1H), 7,88 (dd, J=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=9,4, 0,9 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 6,91 (t, J=9,1 Гц, 1H), 6,63 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,77 (dt, J=10,5, 7,0 Гц, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,80 (m, 4H).

МС (ЭСИ, m/z): 496,6 [М+Н+].

Примеры 127 и 128: (R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил}пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Продукт примера 13 выделяют с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, используя 5 мкм (R,R)-Whelk-01 колонку (21,1×250 мм), элюируя смесью MeCN-EtOH в соотношении 1:1, содержащей 0,1% диэтиламина с tR=7,25 мин (соединение примера 127, 100% ее) и tR=10,26 мин (соединение примера 128, 100% ее).

Данные, полученные для соединения примера 127:

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,69 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,60 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=8,2, 3,5 Гц, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,26 (dd, J=13,5, 3,5 Гц, 1H), 4,04 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,59 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (m, 4H).

МС (ЭСИ, m/z): 495,3 [M+H+].

Данные, полученные для соединения примера 128:

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,68 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,5, 4,7 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=8,2, 2,9 Гц, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,47 (dd, J=13,2, 8,2 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=13,5, 3,5 Гц, 1Н), 4,02 (t, J=8,5 Гц, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,74 (m, 4H).

MC (ЭСИ, m/z): 495,3 [М+H+].

Примеры 129 и 130: (R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Первая стадия:

Исходя из соединения примера 4 и 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-пропиональдегида и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (82 мг; 87%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 667,4 [М+Н+].

Вторая стадия:

Продукт первой стадии выделяют с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ, используя 5 мкм (R,R)-Whelk-01 колонку (21,1 х 250 мм), элюируя смесью MeCN-EtOH в соотношении 1:1, содержащей 0,1% диэтиламина с tR=7,41 мин (соединение примера 129, 100% ее) и с tR=10,35 мин (соединение примера 130, 100% ее).

Данные, полученные для соединения примера 129:

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,68 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,58 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=8,2, 3,2 Гц, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,46 (dd, J=13,5, 8,5 Гц, 1H), 4,23 (dd, J=13,5, 3,5 Гц, 1H), 4,02 (t, J=8,5 Гц, 1H), 3,58 (dd, J=7,9, 7,0 Гц, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,74 (m, 4H).

MC (ЭСИ, m/z): 495,4 [M+H+].

Данные, полученные для соединения примера 130:

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,68 (d, J=9,4 Гц, 1 Н), 7,46 (dd, J=8,8, 4,7 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,59 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=8,5, 3,5 Гц, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,24 (dd, J=13,2, 3,5 Гц, 1H), 4,03 (t, J=8,5 Гц, 1H), 3,59 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 1,75 (m, 4H).

MC (ЭСИ, m/z): 495,4 [M+H+].

Пример 131: (R)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АА и BJ и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (61 мг, 42%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,14 (s, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (t, J=9,1 Гц, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,58 (s, 3Н), 4,44 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,08 (dd, J=13,2, 3,2 Гц, 1H), 3,67 (dd, J=10,0, 7,0 Гц, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,49 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 481,4 [М+Н+].

Пример 132: (R)-7-Фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АА и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (50 мг, 50%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,81 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,13 (t, J=9,1 Гц, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,44 (dd, J=12,9, 8,2 Гц, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,68 (dd, J=10,0, 7,0 Гц, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,60 (dd, J=1,2, 0,6 Гц, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).

Пример 133: (R)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВС и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (54 мг, 45%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 477,2 [М+Н+].

Пример 134: (R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВС и AV и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (80 мг, 69%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 461,2 [М+Н+].

Пример 135: (R)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВС и BJ и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (75 мг, 65%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 462,1 [М+Н+].

Пример 136: (S)-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и BL и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (31 мг, 33%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,82 (s, 1H), 7,89 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,54 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 478,2 [M+H+].

Пример 137: (S)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов AS и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (143 мг, 60%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,2 [М+Н+].

Пример 138: (R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил)пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВМ и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (17 мг, 14%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 9,04 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,41 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,04 (dd, J=8,5, 3,8 Гц, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,28 (dd, J=13,5, 3,8 Гц, 1H), 4,04 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,83 (m, 5H).

MC (ЭСИ, m/z): 496,3 [M+H+].

Пример 139: (R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВМ и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (10 мг, 8%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,37 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,32 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (d, J=9,7 Гц, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (t, J=8,8 Гц, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,79 (m, 4H).

MC (ЭСИ, m/z): 496,6 [М+Н+].

Пример 140: (R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВМ и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (6 мг, 5%).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,36 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,81 (m, 3H), 5,03 (m, 1H), 4,59 (m, 4H), 4,26 (dd, J=13,2, 3,8 Гц, 1H), 4,03 (t, J=8,5 Гц, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,77 (m, 5H).

MC (ЭСИ, m/z): 480,6 [М+Н+]

Пример 141: (R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВМ и AV и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (8 мг, 7%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,37 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,90 (m, 1Н), 6,83 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 6,73 (dd, J=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 5,03 (m, 1Н), 4,59 (m, 4H), 4,25 (dd, J=13,2, 3,8 Гц, 1Н), 4,04 (t, J=8,5 Гц, 1Н), 3,59 (m, 1Н), 2,76 (m, 2H), 1,78 (m, 5H).

MC (ЭСИ, m/z): 480,6 [М+Н+].

Пример 142: (R)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВМ и В К. и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (24 мг, 20%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,81 (s, 1Н), 8,45 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,77 (m, 1Н), 7,66 (m, 1Н), 6,75 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,95 (m, 1 Н), 4,70 (m, 1Н), 4,44 (dd, J=12,9, 8,5 Гц, 1Н), 4,19 (m, 1Н), 4,04 (dd, J=12,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,69 (dd, J=10,3, 7,0 Гц, 1Н), 3,51 (s, 2H), 2,67 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).

MC (ЭСИ, m/z): 497,4 [M+H+].

Пример 143: (R)-3-Фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВМ и BL и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (26 мг, 21%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,81 (s, 1Н), 8,45 (d, J=0,6 Гц, 1Н), 7,96 (dd, J=9,7, 0,6 Гц, 1Н), 7,77 (m, 1Н), 7,66 (m, 1Н), 6,75 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,95 (m, 1Н), 4,70 (m, 1Н), 4,44 (m, 1Н), 4,19 (m, 1Н), 4,04 (dd, J=12,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,69 (m, 1Н), 3,51 (s, 3H), 2,67 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 497,3 [M+H+].

Пример 144: (R)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВМ и BJ и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (20 мг, 17%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,15 (s, 1H), 8,45 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,75 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (dd, J=12,9, 8,5 Гц, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (dd, J=12,6, 3,5 Гц, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,68 (m, 3Н), 1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 481,5 [М+Н+].

Пример 145: (S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BN и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (16 мг, 13%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,37 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 6,81 (d, J=9,7 Гц, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,85 (m, 4H).

МС (ЭСИ, m/z): 496,5 [М+Н+].

Пример 146: (S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BN и Т и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (7 мг, 6%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,6 [М+Н+].

Пример 147: (S)-3-фтор-4-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BN и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (13 мг, 11%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,82 (s, 1Н), 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 7,77 (m, 1Н), 7,66 (m, 1Н), 6,75 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 4,96 (m, 1Н), 4,69 (m, 1Н), 4,44 (m, 1Н), 4,19 (m, 1Н), 4,04 (m, 1Н), 3,69 (m, 1Н), 3,50 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).

МС (ЭСИ, m/z): 497,6 [М+Н+].

Пример 148: (S)-3-Фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BN и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (30 мг, 25%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,36 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,81 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 5,04 (ddd, J=8,5, 4,1, 0,6 Гц, 1Н), 4,59 (m, 2H), 4,27 (dd, J=13,2, 3,8 Гц, 1Н), 4,05 (m, 1Н), 3,60 (dd, J=9,1, 7,3 Гц, 1Н), 3,35 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,78 (m, 5H).

МС (ЭСИ, m/z): 496,6 [М+Н+].

Пример 149: (S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BN и AV и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (8 мг, 7%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,5 [М+Н+].

Пример 150: (S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BN и BL и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде оранжевой пены (6 мг, 5%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 497,4 [М+Н+].

Пример 151: (S)-3-фтор-4-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BN и BJ и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватого твердого вещества (11 мг, 9%-ный выход).

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,96 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,75 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,51 (m, 3H),

МС (ЭСИ, m/z): 481,5 [М+Н+].

Пример 152: (RS)-9-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВО и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (32 мг, 38%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 491,2 [М+Н+].

Пример 153: (RS)-9-фтор-1-(метил-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}амино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Суспензию соединения примера 152 (20 мг) в МеОН (2 мл) обрабатывают водным раствором формальдегида (37%-ный; 16 мкл) в течение 10 мин, затем обрабатывают NaBH3CN (2,5 мг), перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, рассолом и высушивают над MgSO4. Органический слой фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 100:50:4), получая бесцветную пену (9 мг; 44%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,50 (s, 1H), 7,70 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J=8,5, 4,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,64 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5,03 (t, J=6,4 Гц, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,38 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,22 (d, J=4,1 Гц, 3Н), 1,77 (m, 4H).

MC (ЭСИ, m/z): 509,3 [М+Н+].

Пример 154: (RS)-6-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АС и Н и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (82 мг, 35%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 462,1 [М+Н+].

Пример 155: (RS)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АС и I и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтой пены (90 мг, 39%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 462,1 [М+Н+].

Пример 156: (RS)-6-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АС и J и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневой пены (270 мг, 37%-ный выход).

MC (ЭСИ, m/z): 478,2 [М+Н+].

Пример 157: (R)-1-{2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВС и Н и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтоватой пены (59 мг, 26%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 447,2 [М+H+].

Пример 158: (R)-1-{2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВС и J и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде коричневой пены (81 мг, 35%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 463,2 [М+Н+].

Пример 159: (RS)-9-фтор-1-{4-[(RS)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]бутиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов С и ВР и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены 20 (84 мг, 55%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 509,1 [М+Н+].

Пример 160: (S)-7-фтор-6-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Раствор соединения примера 79 (42 мг) в ДХМ/МеОН (в соотношении 2:1; 6 мл) обрабатывают NaBH- (3,2 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь гасят, добавляя 1-молярный раствор HCl (1 мл) и переносят в смесь ДХМ и водного раствора NH4OH. Органический слой промывают водой, высушивают над MgSO4, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА/МеОН в соотношении от 19:1 до 9:1), получая бежевое твердое вещество (29 мг; 69%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 498,2 [М+Н+].

Пример 161: метиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты и метиловый эфир (1S,2S)-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Исходя из соединений экспериментальных методов BQ и U и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде желтоватого твердого вещества (46 мг, 23%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 535,6 [М+Н+].

Пример 162: метиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты и метиловый эфир (1S,2S)-4-оксо-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Исходя из соединений экспериментальных методов BQ и AU и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (67 мг, 32%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 535,7 [М+Н+].

Пример 163: (1R,2R)-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2S)-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BR и U и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (99 мг, 54%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 507,2 [М+Н+].

Пример 164: (1R,2R)-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2S)-2-гидроксиметил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BR и AU и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (110 мг, 60%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 507,2 [М+Н+].

Пример 165: (1R,2R)-2-метоксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2S)-2-метоксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BS и U и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (20 мг, 32%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 521,6 [М+Н+].

Пример 166: (1R,2S)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2R)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВТ и U и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (56 мг, 38%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,57 (s, 1H), 7,71 (dd, J=9,4, 0,6 Гц, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,69 (dd, J=9,4, 1,5 Гц, 1H), 4,82 (d, J=6,4 Гц, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (td, J=8,5, 6,2 Гц, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,87 (m, 5H), 1,56 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 491,3 [М+Н+].

Пример 167: (1R,2S)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2R)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВТ и AU и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (59 мг, 40%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,60 (dd, J=2,3, 0,6 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=9,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,51 (m, 2H), 7,33 (dd, J=14,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,24 (m, 2H), 6,98 (td, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=9,4, 1,8 Гц, 1Н), 4,80 (dt, J=6,4, 1,8 Гц, 1Н), 4,64 (m, 1Н), 4,24 (s, 1Н), 4,05 (td, J=8,5, 5,9 Гц, 1Н), 3,61 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1Н), 3,39 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,79 (m, 5H), 1,55 (d, J=6,4 Гц, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 491,3 [М+Н+].

Пример 168: (1R,2S)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2R)-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВТ и ВК и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (42 мг, 24%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,50 (s, 1Н), 7,81 (m, 1Н), 7,68 (dd, J=9,4, 5,6 Гц, 1Н), 7,51 (m, 3Н), 7,19 (m, 1Н), 6,63 (dd, J=9,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,76 (m, 1Н), 4,62 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,18 (m, 2H), 3.72 (m, 1Н), 3,43 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,77 (m, 5H), 1,53 (d, J=6,4 Гц, 3H).

МС (ЭСИ, m/z): 492,3 [M+H+].

Пример 169: (1R,2S)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2R)-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов ВТ и BL и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветного твердого вещества (43 мг, 24%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,10 (m, 1H), 7,86 (dd, J=8,8, 3,8 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=9,4, 1,5 Гц, 1H), 7,55 (m, ЗН), 7,22 (m, 1H), 6,67 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,75 (dt, J=10,5, 7,3 Гц, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,87 (m, 5H), 1,57 (dd, J=6,4, 1,2 Гц, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 492,4 [М+Н+].

Пример 170: (1R,2R)-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он и (1S,2S)-2-(1-гидрокси-1-метиэтил)-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BU и U и используя метод Е, смесь названных в заголовке соединений получают в виде бесцветной пены (22 мг, 46%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 535,6 [М+Н+].

Пример 171: (R)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединения примера 132 и используя методику примера 160, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены (36%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 499,4 [М+Н+].

Пример 172: N-((RS)-9-фтор-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил)-N-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}ацетамид и (RS)-1-{3-[(R)-3-(4-ацетил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)-2-оксооксазолидин-5-ил]пропиламино}-9-фтор-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Раствор соединения примера 13 (20 мг) и ДИПЭА (14 мкл) вводят в реакцию при температуре 0°С с Ac2O (6 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток растворяют в ДХМ и последовательно промывают водой и рассолом. Органический слой высушивают над MgSO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH; в соотношении 1000:50:4), получая смесь двух возможных N-ацетатов в соотношении 1:1 в виде грязно-белой пены (18 мг; 83%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 537,5 [М+Н+].

Пример 173: (S)-4-гидрокси-4-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-4,5-дигидропирроло[3,2,1-de][1,5]нафтиридин-7-он

К раствору соединения экспериментального метода BD (75 мг) в EtOH (3 мл) прибавляют соединение экспериментального метода АР (89 мг, 1,5 экв.) и К2СО3 (65 мг, 3 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток переносят в смесь воды и ДХМ-МеОН (в соотношении 9:1). Фазы разделяют и водный слой более двух раз экстрагируют смесью ДХМ-МеОН (в соотношении 9:1). Объединенные органические слои высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (26 мг, 26%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 494,2 [М+Н+].

Пример 174: (RS)-9-фтор-1-гидрокси-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из 9-фтор-1-гидрокси-4-оксо-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-ил]метил-4-метилбензосульфата (получен согласно ЕР 1980251) и соединения экспериментального метода АР и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества (85 мг, 65%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 511,2 [М+Н+].

Пример 175: (RS)-1-({[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-илметил]амино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и BW и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества (70 мг; 20%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 464,4 [М+Н+].

Пример 176: (RS)-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов АЕ и ВХ и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (130 мг; 36%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 478,2 [М+Н+].

Пример 177: (RS)-9-хлор-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BY и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (31 мг; 58%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,33 (m, 1H), 7,84 (dd, J=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J=9,4, 3,5 Гц, 1H), 7,57 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,11 (dd,J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=9,4, 3,8 Гц, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,78 (m, 5H).

МС (ЭСИ, m/z): 512,3 [М+Н+].

Пример 178: (RS)-9-хлор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BY и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (14 мг; 26%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,73 (s, 1Н), 7,68 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,68 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=8,2, 3,5 Гц, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,30 (dd, J=13,2, 3,2 Гц, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,86 (m, 5H).

МС (ЭСИ, m/z): 511,3 [М+Н+].

Пример 179: (RS)-9-этил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов BZ и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (11 мг; 36%-ный выход).

1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,56 (m, 1H), 7,68 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,64 (d, J=9,4 Гц. 1H), 4,82 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,37 (d, J=5,3 Гц, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,61 (dd, J=8,5, 7,0 Гц, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,80 (m, 4H), 1,71 (m, 5H), 1,29 (m, 3Н).

МС (ЭСИ, m/z): 505,5 [М+Н+].

Пример 180: (RS)-9-этинил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов СА и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (10 мг; 21%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 501,2 [М+Н+].

Пример 181: метиловый эфир (1R*,2R*)-9-фтор-4-оксо-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Исходя из соединений экспериментальных методов СВ и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (23 мг; 20%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 553,6 [М+Н+].

Пример 182: (1R*,2R*)-9-Фтор-2-гидроксиметил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов СС и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде белой пены (44 мг; 38%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 525,3 [М+Н+].

Пример 183: (1R*,2S*)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CD и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (12 мг; 10%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 509,3 [М+Н+].

Пример 184: (1R*,2S*)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CD и AU и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (21 мг; 18%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 509,3 [М+Н+].

Пример 185: (1R*,2S*)-9-фтор-2-метил-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CD и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (64 мг; 55%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 510,3 [М+Н+].

Пример 186: гидрохлорид (1R*,2R*)-9-фтор-4-оксо-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-карбоновой кислоты

Раствор соединения примера 181 (20 мг) в диоксане (1 мл) обрабатывают водным раствором HCl (37%-ный; 0,142 мл), перемешивают при температуре 50°С в течение 3 ч, концентрируют при пониженном давлении, а остаток суспендируют в ЭА/МеОН (в соотношении 4:1), фильтруют, промывают ТБМЭ и высушивают в высоком вакууме, получая серое твердое вещество (6 мг; 29%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 539,2 [М+Н+].

Пример 187: (RS)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Раствор соединения примера 2 (60 мг) в МеОН/АсОН (в соотношении 1:1, 2 мл) гидрируют над Pd/C (133 мг) в течение ночи. Катализатор затем отфильтровывают и промывают МеОН и МеОН/ДХМ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в воду и 28%-ный водный раствор NH4OH, фильтруют, промывают водой и ТБМЭ и высушивают при пониженном давлении, получая грязно-белую пену (45 мг; 75%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 481,5 [М+Н+].

Пример 188: (1R*,2R*)-2-аминометил-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

188.i. 9-фтор-4-оксо-1-{3-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-2-илметиловый эфир (1R*,2S*)-метансульфоновой кислоты

Исходя из соединений экспериментальных методов СЕ и U и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (79 мг; 30%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 603,3 [М+Н+].

188.ii. (1R*,2S*)-2-азидометил-9-фтор-1-{3-[2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

NaN3 (25 мг) добавляют к раствору промежуточного соединения (188 л) (77 мг) в ДМФ (1,5 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 1 ч, после чего добавляют воду и этилацетат и фазы разделяют. Водный слой еще раз экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:50:4), получая светло-желтую пену (57 мг; 81%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 550,5 [М+Н+].

188.iii. (1R*,2S*)-2-аминометил-9-Фтор-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Раствор промежуточного соединения (188.ii) (57 мг) в ТГФ (1,5 мл) обрабатывают PPh3 (30 мг) и водой (19 мкл). Смесь нагревают при температуре 70°С в течение ночи, концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в ДХМ. Органический слой экстрагируют 1-молярным раствором HCl, а водный слой подщелачивают NH4OH. Водный слой экстрагируют ДХМ/МеОН (в соотношении 9:1) и объединенные органические слои высушивают над MgSO4, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии (ДХМ/МеОН/NH4OH в соотношении 1000:100:8), получая светло-желтую пену (26 мг; 48%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 524,3 [М+Н+].

Пример 189: (S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CF и BJ и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (52 мг; 32%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,5 [М+Н+].

Пример 190: (S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CF и AR и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (64 мг; 34%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,5 [М+Н+].

Пример 191: (S)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CF и BL и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (53 мг; 27%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,1 [М+Н+].

Пример 192: (S)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CF и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (73 мг; 38%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,6 [М+H+].

Пример 193: (R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CG и BJ и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (56 мг; 34%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,6 [М+Н+].

Пример 194: (R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CG и AR и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде грязно-белой пены (71 мг; 38%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 480,6 [М+Н+].

Пример 195: (R)-9-фтор-1-{3-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CG и BL и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества (52 мг; 27%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,5 [М+Н+].

Пример 196: (R)-9-фтор-1-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CG и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества (55 мг; 28%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,6 [М+Н+].

Пример 197: (RS)-9-фтор-1-({2-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и CH и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (40 мг; 22%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,6 [М+Н+].

Пример 198: (RS)-9-фтор-1-({2-[(S)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]этиламино}метил)-1,2-дигидропирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-он

Исходя из соединений экспериментальных методов А и ВХ и используя метод С, указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого твердого вещества (10 мг; 11%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 496,4 [М+Н+].

Пример 199: (RS)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-5,6-дигидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Исходя из соединений экспериментальных методов CI и ВК и используя метод Е, указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества (650 мг; 26%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 497,5 [М+Н+].

Пример 200: (RS)-7-фтор-6-{3-[[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-он

Раствор соединения экспериментального метода CI (0,2 г, 0,975 ммоль) и соединения экспериментального метода ВК (0,3 г, 0,975 ммоль) в смеси ДХЭ/МеОН (в соотношении 1:1,8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляют NaBH4 (110 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасят, добавляя HCl (1-молярный раствор), и переносят в смесь ДХМ и разбавленного раствора NH4OH. Органическую фазу высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (смесь ДХМ/МеОН в соотношении 19:1, содержащая 1% NH4OH). Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-розовой пены (78 мг; 16%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 499,5 [М+Н+].

Пример 201: дигидрохлорид (RS)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-она

201.i. трет-бутиловый эфир ((RS)-7-фтор-3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}карбаминовой кислоты

Суспензию соединения примера 199 (0,6 г, 1,2 ммоль) в ДХМ (10 мл), МеОН (2 мл) и ТГФ (5 мл) обрабатывают Бок2O (526 мг, 2 экв.) и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Летучие фракции удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА), получая требуемое промежуточное соединение в виде бежевой пены (0,61 г, 85%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 597,7 [М+Н+].

201.ii. трет-бутиловый эфир ((RS)-7-фтор-3-оксо-2,3,5,6-тетрагидро-1H-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (201.1) (610 мг) в МеОН/ДХМ (в соотношении 4:1; 20 мл) обрабатывают NaBH4 (77 мг, 2 экв.) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего смесь гасят, добавляя HCl (1-молярный раствор) и переносят в смесь ДХМ и разбавленного раствора NH4OH. Органическую фазу высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА). Указанное в заголовке соединение получают в виде бежевой пены (410 мг; 67%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 599,6 [М+Н+].

201.iii. трет-бутиловый эфир ((R)-7-фтор-1-метил-3-оксо-2,3,5,6-тетрагидро-1H-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (201.ii) (100 мг) в МеОН (3 мл) обрабатывают АсОН (0,019 мл), водным раствором формальдегида (37%-ный, 0,026 мл) и NaCNBH3 (30 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют этилацетатом и водой и органическую фазу промывают NaHCO3 и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток кристаллизуют из эфира, получая требуемое промежуточное соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,075 г, 73%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 613,7 [М+Н+].

201.iv. дигидрохлорид (RS)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-она

Суспензию промежуточного соединения (201.iii) (0,068 г, 0,1 ммоль) в HCl (4-молярный раствор в диоксане, 1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего летучие фракции удаляют при пониженном давлении, а твердое вещество промывают эфиром и высушивают в высоком вакууме. Указанную в заголовке соль выделяют в виде серого твердого вещества (0,068 г; количественный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 513,6 [М+Н+].

Пример 202: дигидрохлорид (RS)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-она

202.i. трет-бутиловый эфир ((R)-7-фтор-1-(3-гидроксипропил)метил-3-оксо-2,3,5,6-тетрагидро-1H-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-6-ил)-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропил}карбаминовой кислоты

Раствор промежуточного соединения (201.ii) (100 мг) в МеОН (3 мл) обрабатывают АсОН (0,019 мл), водным раствором формальдегида (37%-ный, 0,026 мл) и 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-пропаналем (88 мг, коммерческий продукт). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляют этилацетатом и водой и органическую фазу промывают NaHCO3 и рассолом, высушивают над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (ЭА), получая требуемое промежуточное соединение в виде желтоватого масла (0,11 г, 62%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 771,6 [М+Н+].

202.ii. дигидрохлорид (RS)-7-фтор-6-{3-[(R)-2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]тиазин-6-ил)оксазолидин-5-ил]пропиламино}-1-(3-гидроксипропил)-1,2,5,6-тетрагидропирроло[1,2,3-de]хиноксалин-3-она

Суспензию промежуточного соединения (202.i) (0,11 г, 0,14 ммоль) в HCl (4-молярный раствор в диоксане, 1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Летучие фракции удаляют при пониженном давлении, а твердое вещество промывают эфиром и высушивают в высоком вакууме. Названную в заголовке соль выделяют в виде серого твердого вещества (0,071 г; 78%-ный выход).

МС (ЭСИ, m/z): 557,3 [М+Н+].

Фармакологические свойства соединений по изобретению

Анализы методом in vitro

Экспериментальные методы:

Минимальные концентрации ингибирования (MICs; мг/л) определялись в катион-регулируемой питательной среде Mueller-Hinton Broth (BBL) с использованием метода микроразбавления, описанного в «Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically», Approved Standard, 7th ed. Clinical и Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006.

Результаты:

Соединения всех вышеприведенных примеров протестированы относительно воздействия на грамположительные и грамотрицательные бактерии, такие как S. aureus, E. faecalis, S. pneumonias, M. catarrhalis, A. baumanii, E. coli или Р. aeruginosa.

Типичные результаты антибактериальных тестов представлены в нижеприведенной таблице (MIC в мг/л).

Пример № MIC для M, catarrhalis A894 Пример № MIC для M, catarrhalis A894
1 ≤0,031 2 ≤0,031
3 ≤0,031 4 ≤0,031
5 ≤0,031 6 0,125
7 ≤0,031 8 ≤0,031
9 ≤0,031 10 ≤0,031
11 0,063 12 ≤0,031
13 ≤0,031 14 ≤0,031
Пример № MIC для M, catarrhalis A894 Пример № MIC для M, catarrhalis A894
15 ≤0,031 16 ≤0,031
17 ≤0,031 18 ≤0,031
19 ≤0,031 20 ≤0,031
21 ≤0,031 22 ≤0,031
23 ≤0,031 24 ≤0,031
25 ≤0,031 26 0,25
27 0,5 28 ≤0,031
29 ≤0,031 30 0,031
31 16 32 0,031
33 16 34 ≤0,031
35 ≤0,031 36 8
37 1 38 16
39 ≤0,031 40 0,125
41 0,5 42 2
43 1 44 0,125
45 0,063 46 ≤0,031
47 ≤0,031 48 ≤0,031
49 ≤0,031 50 ≤0,031
51 ≤0,031 52 ≤0,031
53 ≤0,031 54 0,25
55 ≤0,031 56 ≤0,031
57 ≤0,031 58 ≤0,031
59 4 60 ≤0,031
61 ≤0,031 62 ≤0,031
63 0,031 64 ≤0,031
65 ≤0,031 66 ≤0,031
67 ≤0,063 68 ≤0,031
69 ≤0,031 70 ≤0,031
71 ≤0,031 72 ≤0,031
73 ≤0,031 74 ≤0,031
75 ≤0,031 76 ≤0,031
77 0,031 78 ≤0,031
79 ≤0,031 80 ≤0,031
81 ≤0,031 82 0,25
83 ≤0,031 84 0,063
85 ≤0,031 86 ≤0,031
87 ≤0,031 88 ≤0,031
89 0,063 90 ≤0,031
91 ≤0,031 92 ≤0,031
93 ≤0,031 94 ≤0,031
95 ≤0,031 96 ≤0,031
97 ≤0,031 98 0,25
99 ≤0,031 100 0,031
101 ≤0,031 102 ≤0,031
103 ≤0,031 104 ≤0,031
Пример № MIC для M, catarrhalis A894 Пример № MIC для M, catarrhalis A894
105 ≤0,031 106 ≤0,031
107 8 108 ≤0,031
109 ≤0,031 110 ≤0,031
111 0,125 112 ≤0,031
113 ≤0,031 114 ≤0,031
115 ≤0,031 116 ≤0,031
117 ≤0,031 118 ≤0,031
119 ≤0,031 120 0,125
121 0,125 122 0,5
123 0,125 124 ≤0,031
125 ≤0,031 126 ≤0,031
127 ≤0,031 128 ≤0,031
129 ≤0,031 130 ≤0,031
131 ≤0,031 132 ≤0,031
133 ≤0,031 134 ≤0,031
135 ≤0,031 136 ≤0,031
137 ≤0,031 138 ≤0,031
139 ≤0,031 140 ≤0,031
141 ≤0,031 142 ≤0,031
143 ≤0,031 144 ≤0,031
145 ≤0,031 146 ≤0,031
147 ≤0,031 148 ≤0,031
149 ≤0,031 150 ≤0,031
151 ≤0,031 152 ≤0,031
153 ≤0,031 154 ≤0,031
155 ≤0,031 156 ≤0,031
157 2 158 ≤0,031
159 ≤0,031 160 ≤0,031
161 0,125 162 0,25
163 0,031 164 0,031
165 0,125 166 ≤0,031
167 ≤0,031 168 ≤0,031
169 ≤0,031 170 0,25
171 ≤0,031 172 0,25
173 0,125 174 ≤0,031
175 ≤0,031 176 ≤0,031
177 ≤0,031 178 ≤0,031
179 ≤0,031 180 ≤0,031
181 ≤0,031 182 ≤0,031
183 ≤0,031 184 ≤0,031
185 ≤0,031 186 0,5
187 ≤0,031 188 ≤0,031
189 ≤0,031 190 ≤0,031
191 ≤0,031 192 ≤0,031
193 ≤0,031 194 ≤0,031
Пример № MIC для M, catarrhalis A894 Пример № MIC для M, catarrhalis A894
195 ≤0,031 196 ≤0,031
197 ≤0,031 198 ≤0,031
199 ≤0,031 200 ≤0,031
201 ≤0,031 202 0,063

Данные MIC, полученные для соединений из примеров, представленных в описании заявки.

Путем применения способа, описанного на странице 298 описания, получены соответствующие экспериментальные результаты для соединений из примеров, представленных в заявке (MIC в мг/л).

Пример № MIC для S. aureus ATCC29213 MIC для S. aureus A798 MIC для E. faecalis ATCC29212 MIC для M. catarrhalis A894 MIC для A. baumannii Т6474
1 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 0.125
2 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 0.031
3 ≤0.031 ≤0.031 0.031 ≤0.031 ≤0.031
4 ≤0.031 ≤0.031 0.25 ≤0.031 0.063
5 ≤0.031 ≤0.031 0.063 ≤0.031 0.125
6 ≤0.031 0.063 0.25 0.125 1
7 ≤0.031 ≤0.031 0.063 ≤0.031 ≤0.031
8 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031
9 ≤0.031 ≤0.031 0.063 ≤0.031 ≤0.031
10 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031
11 ≤0.031 ≤0.031 0.25 0.063 0.5
12 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 0.25
13 ≤0.031 ≤0.031 0.031 ≤0.031 0.063
14 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 0.125
15 0.063 0.063 1 ≤0.031 2
16 ≤0.031 ≤0.031 0.063 ≤0.031 0.125
17 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 0.125
18 0.125 0.063 0.5 ≤0.031 1
19 0.5 0.25 2 ≤0.031 8
20 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 0.125
21 ≤0.031 0.063 0.5 ≤0.031 0.5
22 ≤0,031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 0.063
23 ≤0.031 ≤0.031 0.063 ≤0.031 ≤0.031
Пример № MIC для S. aureus ATCC29213 MIC для S. aureus A798 MIC для E. faecalis ATCC29212 MIC для M. catarrhalis A894 MIC для A. baumannii Т6474
24 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 ≤0.031
25 ≤0.031 ≤0.031 0.25 ≤0.031 0.063
26 0.25 0.5 1 0.25 8
27 0.5 1 4 0.5 16
28 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 0.125
29 ≤0.031 ≤0.031 0.125 ≤0.031 ≤0.031
30 ≤0.031 ≤0.031 ≤0.031 0.031 ≤0.031
31 0.5 2 0.5 16 >16
32 ≤0.031 0.25 0.063 0.031 0.5
33 0.5 >16 2 16 >16
34 0.063 0.063 1 ≤0.031 2
35 ≤0.031 ≤0.031 0.063 ≤0.031 ≤0.031
36 0.5 2 2 8 >8
37 ≤0.016 0.125 0.125 1 >8
38 0.5 8 2 16 >16
39 0.125 0.125 1 ≤0.031 8
40 0.5 0.5 4 0.125 >8
41 2 2 4 0.5 >8
42 1 4 2 2 >8
43 0.25 2 2 1 8
44 0.063 0.125 0.25 0.125 2
45 ≤0.016 0.031 0.063 0.063 2
46 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
47 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 ≤0.016
48 0.031 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.5
49 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.031
50 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.031
51 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 ≤0.016
52 ≤0.016 ≤0.016 0.5 ≤0.031 ≤0.016
53 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 ≤0.016
54 1 2 1 0.25 8
55 0.063 0.063 0.25 ≤0.031 0.5
Пример № MIC для S. aureus ATCC29213 MIC для S. aureus A798 MIC для E. faecalis ATCC29212 MIC для M. catarrhalis A894 MIC для A. baumannii Т6474
56 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.031
57 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.063
58 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 0.031
59 0.125 0.25 0.5 4 >8
60 ≤0.016 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.125
61 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 ≤0.016
62 0.031 0.031 0.25 ≤0.031 0.125
63 0.031 0.031 0.25 0.031 0.25
64 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.25
65 0.063 0.031 0.5 ≤0.031 0.5
66 0.031 0.031 0.5 ≤0.031 2
67 0.125 0.063 1 ≤0.063 2
68 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
69 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
70 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 ≤0.016
71 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
72 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.063
73 0.031 0.031 0.5 ≤0.031 0.25
74 ≤0.016 ≤0.016 0,125 ≤0.031 0.031
75 0.031 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.063
76 0.063 0.063 0.5 ≤0.031 4
77 0.25 0.25 2 0.031 8
78 0.063 0.063 0.5 ≤0.031 2
79 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.031
80 0.031 0.031 0.25 ≤0.031 0.5
81 ≤0.016 0.031 0.063 ≤0.031 0.063
82 0.5 0.5 0.5 0.25 2
83 0.125 0.125 1 ≤0.031 0.25
84 0.25 0.125 1 0.063 2
85 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.063
86 0.031 0.063 0.25 ≤0.031 0.25
87 0.031 0.031 0.125 ≤0.031 0.5
Пример № MIC для S. aureus ATCC29213 MIC для S. aureus A798 MIC для E. faecalis ATCC29212 MIC для M. catarrhalis A894 MIC для A. baumannii Т6474
88 ≤0.016 ≤0,016 0.125 ≤0.031 0.25
89 0.25 0.25 0.5 0.063 2
90 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.25
91 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
92 ≤0.016 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.5
93 ≤0,016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.25
94 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.5
95 0.031 ≤0.016 0.25 ≤0.031 1
96 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.25
97 0.031 0.031 0.25 ≤0.031 0.5
98 8 8 2 0.25 >8
99 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
100 0.25 0.25 0.5 0.031 8
101 0.031 0.031 0.125 ≤0.031 2
102 0.031 0.031 0.25 ≤0.031 1
103 0.031 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.5
104 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0,031 0.125
105 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 0.031
106 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.25
107 8 8 8 8 >8
108 0.5 0.5 4 ≤0.031 >8
109 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.031
110 0.031 0.031 0.031 ≤0.031 0.25
111 0.125 0.063 0.5 0.125 0.5
112 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.25
113 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.5
114 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
115 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 ≤0,016
116 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 0.031
117 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.063
118 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
119 0.031 0.031 0.5 ≤0.031 1
Пример № MIC для S. aureus ATCC29213 MIC для S. aureus A798 MIC для E. faecalis ATCC29212 MIC для M. catarrhalis A894 MIC для A. baumannii Т6474
120 2 4 >8 0.125 >8
121 0.25 0.25 4 0.125 8
122 2 4 8 0.5 2
123 1 2 8 0.125 2
124 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.031
125 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.031
126 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
127 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.031
128 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.063
129 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.063
130 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.25
131 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.063
132 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
133 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
134 0.125 0.5 1 ≤0.031 0.5
135 ≤0.016 0.031 0.125 ≤0.031 0.031
136 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
137 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 ≤0.016
138 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
139 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
140 0.031 ≤0,016 0.25 ≤0.031 0.25
141 0.125 0.125 0.5 ≤0.031 0.5
142 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.031
143 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
144 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
145 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
146 0.063 0.031 0.5 ≤0.031 1
147 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.031
148 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
149 0.125 0.125 0.5 ≤0.031 1
150 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
151 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
Пример № MIC для S. aureus ATCC29213 MIC для S. aureus A798 MIC для E. faecalis ATCC29212 MIC для M. catarrhalis A894 MIC для A. baumannii Т6474
152 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
153 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.063
154 0.063 0.125 0.5 ≤0.031 1
155 0.031 0.031 0.5 ≤0.031 0.125
156 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.031
157 8 8 8 2 >8
158 0.031 0.031 0.25 ≤0.031 0.5
159 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
160 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.25
161 0.125 0.125 2 0.125 >8
162 0.5 2 2 0.25 >8
163 0.125 0.25 1 0.031 1
164 0.125 0.25 1 0.031 8
165 0.125 0.125 1 0.125 1
166 ≤0.016 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.125
167 ≤0.016 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.25
168 ≤0.016 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.125
169 ≤0.016 ≤0.016 0.25 ≤0.031 0.25
170 0.25 0.25 4 0.25 8
171 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
172 0.5 0.5 8 0.25 >8
173 1 1 8 0.125 >8
174 0.063 0.125 0.5 ≤0.031 2
175 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.063
176 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 ≤0.016
177 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
178 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
179 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 0.5
180 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
181 ≤0.016 ≤0.016 0.5 ≤0.031 0.5
182 0.031 0.031 0.25 ≤0.031 0.5
183 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
Пример № MIC для S. aureus ATCC29213 MIC для S. aureus A798 MIC для E. faecalis ATCC29212 MIC для M. catarrhalis A894 MIC для A. baumannii Т6474
184 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.125
185 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
186 0.5 0.5 8 0.5 8
187 0.031 0.031 0.5 ≤0.031 0.125
188 0.125 0.125 1 ≤0.031 2
189 0.063 0.063 0.125 ≤0.031 0.125
190 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
191 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
192 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 0.031
193 ≤0.016 ≤0.016 0.125 ≤0.031 0.125
194 ≤0.016 ≤0.016 0.063 ≤0.031 0.063
195 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 0.016
196 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
197 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
198 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 ≤0.016
199 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.016 ≤0.031 0.031
200 ≤0.016 ≤0.016 0.031 ≤0.031 0.031
201 ≤0.016 ≤0.016 0.5 ≤0.031 0.25
202 0.063 0.031 2 0.063 1

1. Соединение формулы (I)CE

где
″-----″ обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или ″-----″ обозначает связь, V представляет собой CR6 и U представляет собой СН, или также ″-----″ обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или
″-----″ отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2, NH или NR9;
R0 представляет собой Н или, в случае когда ″-----″ обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу;
R1 представляет собой Н, галоген, цианогруппу, С1-3алкил или этинил;
R2 представляет собой Н, ацетил или группу формулы -CH2-R3;
R3 представляет собой Н, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил;
R4 представляет собой Н или, в случае когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН;
R5 представляет собой Н, С1-3алкил, С1-3гидроксиалкил, С1-3аминоалкил, С1-3алкоксиС1-3алкил, карбоксильную группу или С1-3алкоксикарбонил;
R6 представляет собой C1-3гидроксиалкил, карбоксильную группу, C1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой H или С1-3алкил или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо;
R9 представляет собой C1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил или 3-гидроксипропил;
А представляет собой -(СН2)p-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-;
G представляет собой фенильную группу, которая является замещенной однократно или дважды в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из C1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G обозначает группу одной из представленных ниже формул G1 и G2

где
Q обозначает О или S и X обозначает СН или N; и
Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН, или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и
n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)p, где p равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и р равна тогда 2, 3 или 4;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение формулы (I)CE по п.1, которое также является соединением формулы (I)P3

где
″-----″ обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или ″-----″ обозначает связь, V представляет собой CR6 и U представляет собой СН, или также ″-----″ обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или
″-----″ отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2 или NH;
R0 представляет собой Н или, в случае когда ″-----″ обозначает связь, может также представлять собой С1-3алкоксигруппу;
R1 представляет собой Н, галоген, цианогруппу или С1-3алкил;
R2 представляет собой Н, ацетил или группу формулы -CH2-R3;
R3 представляет собой Н, C1-3алкил или С1-3гидроксиалкил;
R4 представляет собой Н или, в случае когда n не равно 0 и R5 обозначает Н, может также представлять собой ОН;
R5 представляет собой Н, С1-3алкил, С1-3гидроксиалкил, С1-3алкоксиС1-3алкил или С1-3алкоксикарбонил;
R6 представляет собой С1-3гидроксиалкил, карбоксильную группу, С1-3алкоксикарбонил или группу -(CH2)q-NR7R8, где q равно 1, 2 или 3 и каждый из R7 и R8 независимо друг от друга представляет собой Н или С1-3алкил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное или пиперидинильное кольцо;
А представляет собой -(СН2)р-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-;
G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(ях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2

где
Q обозначает О или S и X обозначает СН или N; и
Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и
n равно 0, когда А представляет собой -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение формулы (I)CE по п.1, которое является также соединением формулы (I)P2

где
″-----″ обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или ″-----″ обозначает связь, или также "-----" обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или
″-----″ отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2 или NH;
R0 представляет собой Н или, в случае когда ″-----″ обозначает связь, может также представлять собой C1-3алкоксигруппу;
R1 представляет собой Н или галоген;
R2 представляет собой Н или группу формулы -CH2-R3, где R3 обозначает водород, C1-3алкил или C1-3гидроксиалкил;
А представляет собой -(СН2)р-, -СН2СН2СН(ОН)- или -СОСН2СН(ОН)-;
G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(иях) заместителями, выбранными
независимо друг от друга из С1-4алкила, C1-3алкоксигруппы и галогена; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2

где
Q обозначает О или S и X обозначает СН или N; и
Y1, Y2 и Y3 каждый представляет собой СН или один из Y1 и Y3 представляет собой N, а другой представляет собой СН; и
n равно 0, когда А представляет собой -CH2CH2CH(OH)- или -COCH2CH(OH)-, и n равно 0, 1 или 2, когда А представляет собой (СН2)р, где р равно 1, 2, 3 или 4, при условии что сумма n и p равна тогда 2, 3 или 4;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение формулы (I)CE по п.1, которое является также соединением формулы (I)P1

где
″-----″ обозначает связь, V представляет собой СН и U представляет собой СН или N, или ″-----″ обозначает связь, или также ″-----″ обозначает связь, V представляет собой N и U представляет собой СН, или
″-----″ отсутствует, V представляет собой СН и U представляет собой СН2 или NH;
R1 представляет собой Н или галоген;
G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в м- и/или п-положении(иях) заместителями, выбранными независимо друг от друга из С1-4алкила, C1-3алкоксигруппы и галогена; или G представляет собой группу одной из приведенных ниже формул G1 и G2