3а-(4-r-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3ah)-он




Владельцы патента RU 2783288:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии. Предложены соединения 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3aH)-она общей формулы, где R = Н, Me, Cl. Технический результат - получение новых соединений, которые обладают противомикробной активностью. 4 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онам формулы:

где R = Н (а), Me (b), Cl (с),

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений бензотиазолы, обладающие противо микробной активностью (Bondock S., Fadaly W., Metwally M. A., Synthesis and antimicrobial activity of some new thiazole, thiophene and pyrazole derivatives containing benzothiazole moiety // European Journal of Medicinal Chemistry. 2010. T. 45. C. 3692-3701).

где R = Ph, О

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. C. 175-180], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онов веществ с выраженным противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]хиноксалин(5H)-1,2,4-трионов (I) с о-аминотиофенолом в соотношении 1:1.5 в среде безводного растворителя с выделением целевых продуктов (II) по представленной схеме:

где R = H (a), Me (b), Cl (с).

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3а-фенилбензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-она (IIa)

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 8 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов, образовавшийся осадок нагревали в 1,4-диоксане до 60UC и отфильтровывали. Выход 51%, т.пл. 328-330°С. Соединение (IIa) C24H15N3O3S.

Найдено, %: С, 67.18; Н, 3.59; N, 9.94; S, 7.50.

Вычислено, %: С, 67.75; Н, 3.55; N, 9.88; S, 7.54.

Соединение (IIa) - оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, труднорастворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 14.39 с (1Н), 13.46 с (1Н), 7.85 т (J=9.2 Гц, 3Н), 7.68 - 7.36 м (5Н), 7.32 - 7.05 м (5Н).

Пример 2. Получение 2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3а-(4-толил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-она (IIb)

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-метилбензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ib) в 8 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов, образовавшийся осадок нагревали в 1,4-диоксане до 60°С и отфильтровывали. Выход 42%, т.пл. 289-290 С. Соединение (IIb) C25H17N3O3S.

Найдено, %: С 68.84; Н 3.82; N 9.63; S 7.34.

Вычислено, %: С 68.32; Н 3.90; N 9.56; S 7.29.

Соединение (IIb) оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, труднорастворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 14.34 с (1Н), 13.47 с (1Н), 7.84 дд (J=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.76 - 7.70 м (2Н), 7.59 м (1Н), 7.49 - 7.37 м (4Н), 7.19-7.11 м (2Н), 7.08-7.02 м(2Н), 2.16 с (3Н).

Пример 3. Получение 3а-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-она (IIc)

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ic) в 8 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов, образовавшийся осадок нагревали в 1,4-диоксане до 60°С и отфильтровывали. Выход 43%, т.пл. 305-307°С. Соединение (IIc) C24H14ClN3O3S.

Найдено, %: С 62.23; Н 3.04; С1 7.73; N 9.19; S 7.04.

Вычислено, %: С 62.68; Н 3.07; С1 7.71; N 9.14; S 6.97.

Соединение (IIc) оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, труднорастворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 14.48 с (1Н), 13.47 с (1Н), 7.94 - 7.81 м (3Н), 7.63 - 7.55 м (1Н), 7.48 - 7.34 м (4Н), 7.34 - 7.27 м (2Н), 7.21 7.13 м (2Н).

Пример 4. Фармакологическое исследование 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-онов (IIa-с) на наличие противомикробной активности

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923) и Candida albicans, PKTTTY 1353/1277.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение IIa ингибирует рост бактерий Staphylococcus aureus в концентрации 31.2 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в 2 раза. Соединение IIb обладает бактерицидным действием в концентрации 1000.0 мкг/мл. Соединение IIc обладает умеренным фунгистатическим действием в отношении культуры Candida albicans в концентрации 62.5 мкг/мл.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3аН)-оны могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло [2,1-b]тиазол-1(3aH)-он формулы:

,

где R = H (а), Me (b), Cl (c).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения кристалла типа II 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола, имеющего характеристические пики при дифракционном угле (2θ) по меньшей мере при 15,1, 18,1, 22,8, 23,7 и 24,0 градусов, определенные методом порошковой рентгеновской дифракции, плюс или минус 0,2 в каждом пике в анализе с использованием порошковой рентгеновской дифракции (2θ), где способ включает стадии растворения 3–(3,5–дихлор-4-гидроксибензоил)–1,1–диоксо–2,3–дигидро–1,3–бензотиазола путем нагревания в смешанном растворе этилацетата и 2–пропанола, и охлаждения раствора до внутренней температуры 25°C с получением кристаллов.

Настоящее изобретение относится к 6–(пентафторсульфанил)бензо[d]тиазол–2–амину формулы (I), 6–(пентафторсульфанил)бензо[d][1,3]селеназол–2–амину формулы (V), 6–(трифторметил)бензо[d][1,3]селеназол–2–амину формулы (VI), 6–((трифторметил)тио)бензо[d][1,3]селеназол–2–амину формулы (IX) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойством блокирования глутаматной передачи.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), а также к фармацевтическим композициям на их основе, лекарственным средствам, обладающим ингибирующим действием на URAT1. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующим действием на URAT1, которые могут применяться в лечении опосредованных заболеваний, таких как подагры или гиперурикемии.

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где А выбран из группы, состоящей из фенила или пиридина, замещенных Qn, или конденсированных кольцевых структур, приведенных ниже; Q независимо выбран из галогена, алкила, гидрокси, амино и замещенного амино; n равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R1, R3 и R4 независимо представляют собой С, СН, CH2, О, N, NH или S, и R2 представляет собой С, СН, СН2, N, NH, C-CF3, CH-CF3 или С=O; причем, если n равняется 1, Q не может представлять собой гидрокси; замещенный амино имеет формулу -NHW, где W выбран из -CN, -SO2(X)aY и -CO(X)aY, а равняется 0 или 1, X выбран из -NH- и -О-, и Y выбран из -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2ОН и -СН2СН2ОН, и где связи между R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 независимо представляют собой двойные или одинарные связи.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (Iva), которое может быть использовано для лечения, предотвращения или проведения лечения неврологического нарушения. В формуле (Iva) m равно 0; n равно 1; R1 и R2 являются, каждый независимо, водородом, C1-C4алкилом или С3-С6циклоалкилом; R3 и R4 являются, каждый независимо, водородом или C1-C4алкилом; R5 является водородом и R6 и R7 являются, каждый независимо, водородом, галогеном, С1-С4алкилом, С6-С10арилом, 5-10-членным гетероарилом, содержащим один атом О, один атом S и/или 1-4 атома N, 3-8-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, C1-C4алкоксилом или аминоC1-C4алкилом.

Изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана формулы (I), в которой W обозначает -CH2CH2- или -СН=СН-; Z обозначает -C(O)NR3-* или -CH2NR4C(O)-*, Y обозначает связь или (C1-C4)алкандиильную группу , R1-R4 являются такими, как определено в описании, их получению и применению в качестве агонистов рецептора ALX и/или FPRL2 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к производным фенола формулы (1), где R1 представляет собой С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкинильную группу, С1-С6 галогеналкильную группу, С1-С6 алкилсульфанильную группу или атом галогена, R2 представляет собой циано группу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, и Х представляет собой -S(=O)2.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их стереоизомерам, транс- и цис-изомерам, рацематам или фармацевтически приемлемым солям, которые обладают модулирующей активностью в отношении гистаминовых Н3-рецепторов. .

Изобретение относится к области органической химии. Предложено применение 3-(4-хлоробензоил)-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона (6) в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностями.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-02-28 2022-11-11T08:40:21
Наверх