Способ получения 5-амино-n-метил-3,4-дицианопиразола

Авторы патента:

Насакин Олег Евгеньевич (RU)

Ерёмкин Алексей Владимирович (RU)

Лодочникова Ольга Александровна (RU)

Марьясов Максим Андреевич (RU)

Лялин Герман Семёнович (RU)

Иванова Елизавета Сергеевна (RU)

Андреева Вера Владимировна (RU)

C07D231/38 - атомы азота (с нитрогруппы C07D231/16)

Владельцы патента RU 2785675:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" (RU)

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, а именно к способу получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, который включает взаимодействие тетрацианоэтилена с гидразином в среде метанола при комнатной температуре в течение 20-25 минут, при этом в качестве гидразина используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина. Технический результат – разработан способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, который может найти применение в синтезе лекарственных препаратов, используемых в лечении онкологических и нейродегенеративных заболеваний, отличающийся простотой осуществления синтеза, проведением реакции в стандартных условиях, получением целевого продукта с высоким выходом, переработке пришедшего в негодность топлива в ракетной промышленности. 1 пр.

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, в частности к способу получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, который может найти применение в синтезе лекарственных препаратов, используемых в лечении онкологических и нейродегенеративных заболеваний.

5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразол является важным соединением для медицины, и может использоваться в качестве перспективного синтона в создании аналога аденина, являющегося препаратом-антагонистом и обладающего противоопухолевой активностью, а также для лекарственного препарата против болезни Альцгеймера.

Известны различные методики синтеза 5-амино-3,4-дицианопиразолов [1-4,6,7].

Известен способ получения 5-амино-3,4-дицианопиразола [1,2] путем взаимодействия трет-бутилового эфира гидразинкарбоновой кислоты и тетрацианоэтилена в водном растворе. Недостатками этого способа являются нестандартные условия проведения синтеза, включающие охлаждение до 0-5°С, затем нагревание реакционной смеси, изменение давления (соединение концентрируют при пониженном давлении), длительность (перемешивание - 10 мин, нагревание - 4 часа, перерывы для остывания реакционной смеси до комнатной температуры), трудоемкость (необходимость сбора сложных установок с обратным холодильником для кипячения реакционной смеси, вакуумная перегонка для концентрации соединения).

Известен способ синтеза N-замещенных пиразолов [3], который включает перемешивание гидразина и тетрацианоэтилена в водном растворе при низкой температуре, затем нагревание реакционной смеси. Недостатками данного способа является длительность, трудоемкость процесса, нестандартные условия синтеза (повышение и понижение температуры).

Известен способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола [4], который включает взаимодействие незамещенного по азоту производного пиразола, с диметилсульфатом в водном растворе. Недостатками данного способа является образование изомеров в реакционной смеси, и как следствие, низкий выход целевого продукта (8,2%), длительность, трудоемкость, многостадийность процесса (получение 5-амино-3,4-дицианопиразола, затем целевого продукта), токсичность метилирующего агента - диметилсульфата [5], сложность в определении полноты протекания реакции. В отношении данной методики возможно только ТСХ, в то время как реакции с тетрацианоэтиленом позволяют воспользоваться пробой на гидрохинон, идентифицирующий наличие или отсутствие последнего реагента.

Известен способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола [6], включающий взаимодействие тетрацианоэтилена и гидразина. Данный способ предполагает использование метилгидразина в водном растворе, перемешивание реакционной смеси при понижении температуры реакции до 0°С в течение часа, затем кипячение с обратным холодильником в течение 45 минут. После фильтрования выпавшего осадка изомеры были отделены через элюирование 3-амино-N-метил-4,5-дицианопиразола смесью хлороформ-этилацетат (9:1) и последующее выделение продукта реакции этилацетатом. Основными недостатками данного способа являются длительность синтеза и трудоемкость процесса, наличие изомеров в осадке (3-амино-N-метил-4,5-дицианопиразол и 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола), что усложняет выделение целевого продукта, выход составляет 27%.

Наиболее близким является способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола [6], включающий взаимодействие тетрацианоэтилена и гидразина. Синтез включает перемешивание водного раствора метилгидразина и тетрацианоэтилена при понижении температуры реакции до 0°С в течение часа, затем кипячение с обратным холодильником в течение 45 минут. После фильтрования выпавшего осадка изомеры были отделены через элюирование 3-амино-N-метил-4,5-дицианопиразола смесью дихлорметан-метанол 1% и последующее выделение продукта реакции этилацетатом. Основными недостатками данного способа являются длительность синтеза (перемешивание и нагревание в течение полутора часа), необходимость изменения стандартных условий для проведения реакции (понижение до 0°С в течение часа, затем кипячение с обратным холодильником в течение 45 минут), трудоемкость процесса, наличие изомеров в осадке (3-амино-4,5-дицианопиразол и 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола), что усложняет выделение целевого продукта, выход составляет 7%.

Задачей изобретения данного способа является разработка простого эффективного способа получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола.

Техническим результатом данного способа является простота в осуществлении синтеза, проведение реакции в стандартных условиях (при комнатной температуре 20°С и давлении 1 атм.), получение целевого продукта с высоким выходом 91%. Дополнительным техническим результатом является переработка пришедшего в негодность топлива в ракетной промышленности - несимметричного диметилгидразина.

Технический результат достигается тем, что способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, согласно изобретению, включает взаимодействие тетрацианоэтилена с гидразином в среде метанола при комнатной температуре в течение 20-25 минут, при этом в качестве гидразина используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина.

Сущность изобретения заключается в описанном способе получения: тетрацианоэтилен с отработанным ракетным топливом на основе несимметричного диметилгидразина и метанолом выдерживают при комнатной температуре в течение 20-25 минут. По окончании реакции осадок отфильтровывают, промывают охлажденным метанолом.

Реакция протекает следующим образом:

Для получения используют следующие соединения: отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина (Газпром Нефтехим Салават), метанол (ГОСТ 2222-95), тетрацианоэтилен (Acres Organics).

Все реагенты, включая отработанное ракетное топливо, были приобретены у коммерческих поставщиков. Тетрацианоэтилен был предварительно перекристаллизован из диоксана, метанол перегнан при температуре 64°С. Отработанное топливо использовалось без дополнительной очистки. Протекание реакции и чистоту продуктов контролируют методом ТСХ на пластинах Sorbfil (пятна визуализировались в УФ-свете, при обработке парами йода или при нагревании). Температуры плавления и разложения определены на приборе Optimelt МРА100. ИК-спектры записаны на спектрометре ФСМ-1202 с преобразованием Фурье для образцов, диспергированных в нуйоле. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записаны в ДМСО-d6 с внутренним стандартом ТМС на спектрометре Bruker AVANCE400 WB при рабочей частоте 400,13 МГц для ¹Н и 100,61 МГц для ¹³С.

Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны на дифрактометре Bruker Smart Apex II CCD. Структуры расшифрованы прямым методом с использованием программы SHELXT-2014/5 и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов по F² с использованием программы SHELXL-2017/1. Расчеты проводились с использованием пакета программ WinGX-2014.1. Неводородные атомы уточнены анизотропно.

Ниже приведен пример осуществления изобретения.

Пример 1. Способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола.

К раствору 1 ммоль этен-1,1,2,2-тетракарбонитрила в 2 мл метанола добавляют 1 ммоль отработанного ракетного топлива на основе несимметричного диметилгидразина. Смесь выдерживают при комнатной температуре 20-25 минут. Осадок отфильтровывают, промывают 2 мл охлажденного метанола. Выход 91%, т.пл. 233-235°С (МеОН). ИК спектр, ν, см^-1: 3410, 3341, 3251 (NH₂), 2252, 2223 (ON), 1662, 1591 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.19 с уш (2Н, NH₂), 3.61 с (3Н, СН₃). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м.д.: 152.86 (CNH₂), 124.24 (С³), 112.95 (CN), 112.91 (CN), 76.64 (С⁴), 36.51 (СН₃). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 147 (100) [М]⁺. Найдено, %: С 49.15; Н 3.54; N 41.31. C₆H₅N₅. Вычислено, %: С 48.98; Н 3.43; N47.60.

Разработанное изобретение позволяет не только упростить способ получения синтетически важного соединения - 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, но и предложить возможность переработки, пришедшего в негодность топлива в ракетной промышленности несимметричного диметилгидразина.

ЦИТИРОВАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[1] No author JP 5654467, 2015, В2 Location in patent: Paragraph 0082-0084

[2] No author WO 2018/89786, 2018, A1 Location in patent: Paragraph 00177

[3] Dickinson, C.L.; Williams, J.K.; McKusick, В.C. (1964). Aminocyanopyrazoles. The Journal of Organic Chemistry, 29(7), 1915-1919. doi:10.1021/jo01030a061 [4] Earl, Robert A.; Pugmire, Ronald J.; Revankar, Ganapathi R.; Townsend, Leroy B. (1975). Chemical and carbon-13 nuclear magnetic resonance reinvestigation of the N-methyl isomers obtained by direct methylation of 5-amino-3,4-dicyanopyrazole and the synthesis of certain pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. The Journal of Organic Chemistry, 40(12), 1822- 1828. doi:10.1021/jo00900a030

[5] Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е, пер. и доп. В трех томах. Том Ш. Органические вещества. Под ред. засл. деят. науки проф. Н.В. Лазарева и докт. мед. Наук Э.Н. Левиной. Л., «Химия», 1976. 592 стр. , 27 табл., библиография 1850 названий.

[6] Hecht, Sidney М.; Werner, Dieter; Traficante, Daniel D.; Sundaralingam, M.; Prusiner, Paul; Ito, Т.; Sakurai, T. (1975). Structure determination of the N-methyl isomers of 5-amino-3,4-dicyanopyrazole and certain related pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. The Journal of Organic Chemistry, 40(12), 1815-1822. doi:10.1021/jo00900a029

[7] Daniel Silva; Mourad Chioua; Abdelouahid Samadi; M. Carmo Carreiras; Maria-Luisa Jimeno; Eduarda Mendes; Cristobal de los Rios; Alejandro Romero; Mercedes Villarroya; (2011). Synthesis and pharmacological assessment of diversely substituted pyrazolo[3,4-b]quinoline, and benzo[b]pyrazolo[4,3-g][1,8]naphthyridine derivatives., 46(9), 4676-4681. doi:10.1016/j.ejmech.2011.05.068

Способ получения 5-амино-N-метил-3,4-дицианопиразола, включающий взаимодействие тетрацианоэтилена с гидразином в среде метанола при комнатной температуре в течение 20-25 минут, при этом в качестве гидразина используют отработанное ракетное топливо на основе несимметричного диметилгидразина.

Группа изобретений относится к органической химии и представляет собой способы получения формы B 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, измеренную с использованием излучения Cu Kα, с пиками при 2θ = приблизительно 9,6, 10,1, 11,4, 13,1, 13,9, 14,8, 15,4, 15,8, 17,0, 17,4, 18,5, 18,8, 19,7, 19,9, 20,5, 21,0, 21,9, 22,9, 23,6, 24,6 и 25,7°.

Твердые формы фунгицидных пиразолов // 2652138

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Предложен полиморф 4-(2-бром-4-фторфенил)-N-(2-хлор-6-фторфенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-амина.

Способ получения 5-фенил-3-(трифторметил)-1н-пиразол-4-амина // 2642924

Предлагается способ получения 5-фенил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4 амина, который имеет формулу 1, приведенную ниже. Это соединение является ключевым в синтезе гибридных молекул, обладающих различными видами биологической активности.

4-амино-3-метоксиметил-5-фенил-1н-пиразол // 2642060

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению нового ранее не описанного 4-амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола. 4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол, имеющий приведенную ниже формулу, получают в результате циклоароматизации изонитрозодикетона и восстановления нового, ранее не описанного промежуточного продукта - 4-нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола.

Амино-замещенные производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических средств // 2605600

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Местное противогрибковое средство // 2593990

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения. В указанных формулах R4 и R12 означают гидроксильную группу, а R1-R3, R5-R8 и R9-R11, R13-R16 имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Алкоксиметилзамещенные 1н-4-аминопиразолы // 2579515

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым алкоксиметилзамещенным 1Н-4-аминопиразолам, имеющим приведенную ниже формулу, с фенильным (С6Н5), или нафтильным (С10Н7) заместителем, которые проявляют антибактериальную активность. Эти вещества обладают высокой бактерицидной и бактериостатической активностью.

Фунгицидные пиразолы // 2577247

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения.

Способ получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1н-пиразолов // 2533557

Изобретение относится к химии адамантилзамещенных пиразолов, а именно к способу получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолов, представленных общей формулой (1), где R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C6 алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, адамантилметильную группу, бензильную группу, которая может иметь в фенольном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена или C1-C6 алкила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8 членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из N и О, этот гетероцикл дополнительно может быть замещен С1-С6 алкильной, С1-С6 алкоксикарбонильной и фенилкарбонильной группами.

5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей // 2515968

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью. В формуле (I) T представляет собой нитро, циано или трифторметил; J представляет собой кольцо фенила или гетероарила, где гетероарил представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из кислорода; Q представляет собой карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил или 5-тетразолил; X1 и X2 независимо представляют собой CR2 или N, при условии, что оба из X1 и X2 одновременно не представляют собой N и, когда присутствуют два R2, эти R2 необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), низший алкил, низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси; нитро, (низший алкил)карбониламино или (низший алкил)сульфониламино; R1 представляет собой перфтор(низший алкил), -AA, -A-D-L-M или -A-D-E-G-L-M (значения AA, A, D, E, G, L, M приведены в п.1 формулы изобретения).