4-амино-3-метоксиметил-5-фенил-1н-пиразол

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению нового ранее не описанного 4-амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола. 4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол, имеющий приведенную ниже формулу, получают в результате циклоароматизации изонитрозодикетона и восстановления нового, ранее не описанного промежуточного продукта - 4-нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола. Полученное целевое соединение показывает высокую антибактериальную активность по отношению к Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822, чувствительный к антибиотикам), что позволяет применять его в фармакологии для создания антибактериальных препаратов. 2 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности к синтезу новых ароматических аминопиразолов, обладающих антибактериальными свойствами, которые могут быть использованы в фармакологии для создания новых лекарственных препаратов.

Известно, что пиразолы - это соединения, представляющее большой практический интерес, так как их производные являются основой распространенных фармацевтических препаратов (анальгин, антипирин), применяемые как жаропонижающие средства и анальгетики / Данилов, Е.А. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов [Текст] / Е.А. Данилов, М.К. Исляйкин / Иваново: под ред. Г.П. Шапошникова, 2002. - 284 с./.

В то же время известно, что использование лекарственных веществ со спиртовой или карбоксильной группой в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы и улучшает проявление фармакологической активности / Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ [Текст] / А.Т. Солдатенков. - М.: Мир, 2003. - 191 с./.

Известно получение аминосоединений восстановлением нитрозосоединений подходящими восстановителями / Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии [Текст] в 2 т Т. 2 / К. Вейганд. - М., - Издат. ин. лит, 1952. - С. 241 /; и получение аминопиразолов восстановлением нитрозопиразолов / Любяшкин, А.В. Синтез нафтилзамещенных аминопиразолов [Текст] / А.В. Любяшкин, М.С. Товбис. - Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология, 2010. - Т. 4. - С. 3-5 /.

К недостаткам известных аминопиразолов относится их плохая растворимость и затруднение выведения из организма продуктов их метаболизма, поэтому они токсичны для печени и почек, а также вызывают проявление агранулоцитоза / Зарецкий, М.М. Агранулоцитоз: от диагностики к выбору лечебной тактики [Текст] / М.М. Зарецкий, Н.М. Черникова. - Therapia. - №1. - Т. 54. - 2011. - С. 27-29 /.

Аминопиразолы, одновременно содержащие метоксиметильный и фенильный заместители, до настоящего времени не были известны. Аналогов получения таких соединений нет.

Изобретение решает задачу получения новых аминопиразолов, содержащих в пиразольном кольце метоксиметильный и фенильный заместители.

Технический результат заключается в получении новых аминопиразолов, содержащих в пиразольном кольце метоксиметильный и фенильный заместители, которые обладают антибактериальными свойствами.

Указанный технический результат достигается тем, что получен 4-амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол, имеющий формулу

Изонитрозодикетон с фенильным и метоксизаместителями вводят в реакцию циклоконденсации с гидразином, с получением нитрозопиразола с метоксиметильным и фенильным заместителями. Нитрозопиразол с метоксиметильным и фенильным заместителями подвергают восстановлению гидразингидратом в спиртовом растворе на палладиевом катализаторе, с получением метоксиметилзамещенного аминопиразола с фенильным заместителем.

Авторами впервые получен 1Н-3-метоксиметил-4-аминопиразол с фенильным заместителем в 5-м положении, который выделен и идентифицирован.

Полученный аминопиразол показал высокую антибактериальную активность по отношению к Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам).

Ранее синтезированный 1-фенил-4-метоксибутан-1,2,3-трион-2-оксим, полученный по Кляйзену / Любяшкин, А.В. Синтез 1-(2-нафтил)-4-этоксибутандиона-1,3 и этоксиметинитрозопиразола на его основе [Текст] / А.В. Любяшкин [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - №11. часть 7. - С. 1552-1554 / был введен в реакцию циклоароматизации с гидразингидратом в водно-щелочной среде. Выделенный нитрозопиразол с фенильным и метоксиметильным заместителями восстанавливали гидразингидратом на палладиевом катализаторе.

4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол получают в результате циклоароматизации изонитрозодикетона и восстановления нового, ранее не описанного промежуточного продукта нитрозопиразола - 4-нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол. Полученные новые, ранее не известные промежуточный 4-нитрозопиразол и целевой продукт - 4-аминопиразол одновременно содержат метоксиметильную группу и фенильный заместитель.

4-Нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол

Синее кристаллическое вещество с Тпл.=128-130°С, растворимое в органических растворителях, не растворимое в воде. В ЯМР 1Н спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы протонов бензольного кольца с хим. сдвигом 7.6-8.24 м.д., сигналы протонов группы СН3 метильного заместителя с хим. сдвигом 3.34 м.д., сигнал протонов метиленовой группы в области 4.38 м.д., сигнал протона пиразольного кольца в области 14.26 м.д. В УФ спектре (EtOH) полученного нитрозопиразола присутствует полоса поглощения с λ=685 нм, ε=55, принадлежащая n-π* переходу нитрозогруппы.

4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=89-90°С, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР 1Н спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы протонов бензольного кольца с хим. сдвигом 7.24-7.8 м.д., сигналы протонов группы СН3 метильного заместителя с хим. сдвигом 3.26 м.д., сигнал протонов метиленовой группы в области 3.93 м.д., сигнал протонов аминогруппы NH2 с хим. сдвигом 4.39, сигнал протона пиразольного кольца в области 12.4 м.д.

Получение 4-нитрозопиразола с метоксиметильным и фенильным заместителями осуществляют следующим способом.

В 7% растворе NaOH в воде растворяют изонитродикетон с фенильным и метоксильным заместителями. По каплям добавляют гидразингидрат в 10% избытке по молям. Контролируют наличие исходного изонитрозодикетона с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, смесь подкисляют 5% раствором серной кислоты до до рН=4. Конечный продукт выпадает в виде синих кристаллов. Выход 64%.

Получение 4-аминопиразола с метоксиметильным и фенильным заместителями осуществляют следующим способом.

В этиловом спирте растворяют 4-нитрозопиразол с метоксиметильным и фенильным заместителями. Затем добавляют катализатор - палладий на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям гидразингидрат (5-кратный мольный избыток относительно нитрозопиразола). Начало реакции можно заметить, если начал выделяться газ. После того как весь гидразингидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозопиразола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 87%.

Пример 1

Способ получения 4-Нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол.

К раствору 3.2 г (14 ммоль) 4-метокси-1-фенил-бутан-1,2,3-трион-2-оксима в 180 мл 7% раствора КОН в воде, при перемешивании добавляли 1.456 г (29 ммоль) гидразингидрата. После перемешивания в течение 50 минут при 20°С раствор подкисляли 5% H2SO4 до рН=4. Выпадал осадок синего цвета. Выход 1.94 г (64%).

Пример 2

Способ получения) 4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол.

В 30 мл этилового спирта растворяли 1.06 г (5 ммоль) 3-метоксиметил-4-нитрозо-5-фенил-1Н-пиразола. Добавляли 0.03 г палладия на угле 0.05% и при интенсивном перемешивании по каплям 0.825 мл (20 ммоль) гидразингидрата. Через 30 минут и отфильтровывали катализатор, фильтрат упаривали. Выход 0.88 г (87%). Белые кристаллы, т.пл. 89-90°С (EtOH).

Строение впервые полученных промежуточного 4-нитрозопиразола и конечного 4-аминопиразола было доказано методом ЯМР спектроскопии.

Для выявления антибактериальной активности проведены исследования указанных веществ в лаборатории микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича («Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»). Определение антибактериальной активности проводили методом серийных разведений на тест-культуре: Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822, чувствительный к антибиотикам). Двукратное разведение соединений в объеме 1 мл готовили на дистиллированной воде. В каждую пробирку с растворенным 4-аминопиразолом вносили по 0.1 мл взвеси испытуемых тест-культур, приготовленных из 18-часовых агаровых культур по стандарту мутности 0,5 макфарланда. Пробирки инкубировали при 37 градусах Цельсия. Высев производили через 24 часа на сектора штрихом в чашки с мясопептонным агаром. Учет результатов производили по наличию и характеру роста культур на питательной среде. Концентрация изучаемого 4-аминопиразола составляла 5*10-2 моль/л. В результате проведенных испытаний было установлено, что впервые синтезированный 1Н-3-метоксиметил-4-амино-5-фенилпиразол обладает бактерицидным действием, полностью подавляя рост бактериальных культур. 4-Нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1 Н-пиразол такой активностью не обладает.

4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол формулы



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (II) или к их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют скелет 2-(1H-пиразол-1-ил)фенола, а также к противогрибковым средствам от дерматомикоза, содержащим в качестве активного ингредиента эти соединения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым алкоксиметилзамещенным 1Н-4-аминопиразолам, имеющим приведенную ниже формулу, с фенильным (С6Н5), или нафтильным (С10Н7) заместителем, которые проявляют антибактериальную активность.

Объектом изобретения являются соединения Формулы 1 и их соли, где Q1 представляет собой фенильное или пиридильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместителями, указанные в формуле изобретения; Q2 представляет собой фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо, которые могут содержать необязательные заместители, указанные в формуле изобретения; X представляет собой O, NR4, CR15R16 или C(=O); а R1, R1a, R2, R4, R15 и R16 имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к химии адамантилзамещенных пиразолов, а именно к способу получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразолов, представленных общей формулой (1), где R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-C6 алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, адамантилметильную группу, бензильную группу, которая может иметь в фенольном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена или C1-C6 алкила, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8 членный гетероцикл, который может дополнительно содержать еще один гетероатом, выбранный из N и О, этот гетероцикл дополнительно может быть замещен С1-С6 алкильной, С1-С6 алкоксикарбонильной и фенилкарбонильной группами.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 1-(1-адамантил)-4-нитрозопиразолам. .

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, ожирения или метаболического синдрома, которая включает терапевтически эффективное количество (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида транс-2'-трет-бутил-2'H-[1,3']бипиразолил-4'-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к новым соединениям формулы II, которые имеют значения радикалов и символов, определенные в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения бактериальной инфекции у животного. Для этого вводят инъецируемую ветеринарную композицию, содержащую хинолон и цефалоспорин или их фармацевтически приемлемые соли с пропиленгликоля дикаприлокапратом и/или глицерилкаприлокапратом в масляной суспензии.

Изобретение относится к новому полусинтетическому производному гликопептидного антибиотика эремомицина, представляющему собой тетраметиленимид эремомицина формулы 2 и его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для комплексной эмпирической антибактериальной терапии имплантат-ассоциированных ортопедических инфекций.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, используемым в оториноларингологии. Описана антимикробная композиция для использования в оториноларингологии, содержащая гидроксиметилхиноксалиндиоксид, поливинилпирролидон и дексаметазон при следующем соотношении компонентов, мас.%: поливинилпирролидон 45,0-55,0, гидроксиметилхиноксалиндиоксид раствор 10 мг/мл 30,0-33,0, дексаметазон раствор 4 мг/мл 12,0-25,0.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, положительными в отношении NDM-1, продуцирующими карбапенемазу.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к биологически активной субстанции для подавления активности роста штаммов Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Proteus vulgaris ATCC 4636, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus subtilis ATCC 6633 и Candida albicans ATCC 653/885.

Настоящее изобретение относится к новому трициклическому бензоксабороловому соединению, представленному химической формулой 1, его изомеру или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно, к новым производным 1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина общей формулы I, где: R=СН3, R1=C(O)NH2 (Ia); R=СН3, R1=C(NH)NH2 (Iб); R= нафтилметил, Rl=C(O)NH2 (Iв); R= нафтилметил, R1=C(NH)NH2 (Iг).

Группа изобретений относится к области медицины и биотехнологии и предназначена для химиотерапии инфицированных ран. Антибактериальная белковая губка для химиотерапии инфицированных ран содержит белковую основу, включающую альбумин сыворотки крови, или общий белок сыворотки крови, или общий белок плазмы крови, и лекарственный агент или агенты, обладающие антибиотической активностью в отношении патогенных микроорганизмов-возбудителей гнойных воспалений.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения и предупреждения инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и очищенное моноклональное антитело, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR1, CDR2 и CDR3, где моноклональное антитело специфично связывается с белком A (SpA) Staphylococcus aureus с KD менее чем 1×10-10 М посредством паратопа его Fab-участка.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IVa): или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер. В формуле (IVa): (i) R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-20-членный гетероциклил и R4 представляет собой водород; или (ii) R3 и R4 вместе образуют двойную связь и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-20-членный гетероарил; R2 представляет собой водород, C1-6алкил или отсутствует; R5 представляет собой водород; R6 и R7 представляют собой водород; m равно 0; n равно 1; и где гетероциклил или гетероарил могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-6алкила.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению нового ранее не описанного 4-амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола. 4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол, имеющий приведенную ниже формулу, получают в результате циклоароматизации изонитрозодикетона и восстановления нового, ранее не описанного промежуточного продукта - 4-нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола. Полученное целевое соединение показывает высокую антибактериальную активность по отношению к Е. coli, что позволяет применять его в фармакологии для создания антибактериальных препаратов. 2 пр.

Наверх