Твёрдая пероральная лекарственная форма, пролонгированно высвобождающая активную фармацевтическую субстанцию (афс) в верхней части желудка
Владельцы патента RU 2786063:
Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" (RU)
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Более конкретно, изобретение обеспечивает твердую пероральную лекарственную форму (ТПЛФ), пролонгированно высвобождающую активную фармацевтическую субстанцию (АФС) в верхней части желудка, при этом АФС характеризуется показателем константы кислотности (рКа) от 0 до 7 и относится к одному из классов: БКС 1 или БКС 4. Система доставки АФС содержит водонерастворимый органический полимер и вспомогательные вещества, выбранные из группы, состоящей из водорастворимого органического полимера, глиданта и лубриканта. Техническим результатом изобретения является возможность управляемо изменять время пребывания ТПЛФ в желудке в широких пределах, например от 2 до 24 ч для АФС со значительно различающимися свойствами растворимости и биодоступности, что позволяет сократить число приемов лекарственного средства и обеспечить равномерный профиль высвобождения без пикового роста системной концентрации АФС. 1 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 4 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики. Более конкретно, изобретение обеспечивает твердую пероральную лекарственную форму (ТПЛФ), пролонгированно высвобождающую активную фармацевтическую субстанцию (АФС) в верхней части желудка, при этом АФС характеризуется показателем константы кислотности (рКа) от 0 до 7 и относится к одному из классов: БКС 1, БКС 2, БКС 3 или БКС 4.
Уровень техники
Пероральный путь системного введения активных фармацевтических субстанций (АФС) имеет существенные преимущества, такие как простота, гибкость дозировки и совместимость с характеристиками пациента. Многие АФС более эффективно всасываются в желудке, чем в других отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в которых рН существенно выше, чем в желудке. Однако, АФС, легко всасываемые и имеющие короткий период полувыведения, быстро выходят из системной циркуляции. Для поддержания терапевтически эффективной концентрации требуется частое введение, что неудобно и вызывает повышенную лекарственную нагрузку на организм пациента. Решением этой проблемы является создание твердой пероральной лекарственной формы, контролируемо и пролонгировано высвобождающей АФС в ЖКТ.
Среди пероральных систем доставки АФС важное место занимают плавающие таблетки, плавучесть которых достигается двумя способами. Наиболее многочисленными является группа таблеток, имеющих плотность ниже плотности воды, которую обеспечивают водонерастворимые полимеры в качестве вспомогательных веществ или их комбинации с водорастворимыми полимерами. Плавучесть таких таблеток возможна за счет архимедовой силы, компенсирующей силу свободного падения. В самом простом случае таблетки являются однослойными и гомогенными.
Известны (Rajesh S. Kesarla, Pratik Ashwinbhai Vora et al. Formulation and eKollidon VA641uation of floating tablet of H2-receptor antagonist // Drug. Dev. Ind. Pharm. Pubd. Online 22 September 2014 DOI: 10.3109/03639045.2014.959969) таблетки, получаемые прямым прессованием гранулята, содержащие 150 мг ранитидина гидрохлорида, 30 мг Klucel-LF, 15-45 мг L-ментола, 150-450 мг POLYOX WSR 60К, 5 мг глицерилбегената, 5 мг аэросила и 0,1 мг железа оксида желтого. Таблетки полностью высвобождают ранитидина гидрохлорид в течение 10-18 часов в опыте по растворению в соответствии с Фармакопеей США (0,1 н. HCl; 900 мл; 37°С; 75 об/мин) в соответствии с кинетическим уравнением первого порядка.
В заявке на выдачу патента ЕР 3766494 (опубл. 20.01.2021), которая рассматривается авторами как наиболее близкий уровень техники, раскрыта таблетка леналидомида с пролонгированным высвобождением, удерживаемая в желудке, содержащая 3-14% (масс.) леналидомида, 14-68 (масс. %) агента с низкой плотностью, улучшающего высвобождение, 23-70 (масс. %) материала для пролонгированного высвобождения с низкой плотностью, остаток составляют фармацевтически приемлемые наполнители, в которой плотность агента, улучшающего высвобождение, составляет 0,24-0,52 г/см3, а плотность материала для пролонгированного высвобождения с низкой плотностью составляет 0,29-0,51 г/см3. Плотность таблетки находится в пределах от 0,775 до 0,991 г/см3.
Агент, улучшающий высвобождение, является комбинацией любого из следующих веществ: кросповидона, целлюлозы микрокристаллической, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы низкозамещенной, гидроксиэтилцеллюлозы и натрия кроскармелозы.
Материал для пролонгированного высвобождения является комбинацией любого из следующих веществ: гидроксипропилметилцеллюлозы со средневесовой молекулярной массой около 200 кДа, полиэтиленоксида, гидроксипропилцеллюлозы гидроксиэтилцеллюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы. В качестве вспомогательных веществ таблетка включает кремния диоксид, магния стеарат, натрия стеарилфумарат, тальк и лактозу.
Способ получения таблетки включает: (1) просеивание сырья и наполнителей, (2) однородное смешивание АФС с наполнителями за исключением лубриканта, (3) добавление лубриканта к смеси для лучшего смешивание с получением конечной смеси и (4) прессование смеси в таблетку. В течение 24 часов из таблетки высвобождается 93,7-97,2% АФС.
Другую группу составляют газогенерирующие таблетки, которые являются многослойными: наружный слой образован полупроницаемой полимерной мембраной, промежуточный слой содержит композицию, выделяющую диоксид углерода при контакте с желудочным соком, а внутренний слой является обычной таблеткой. Плавучесть обеспечивается уменьшением общей плотности таблеток за счет выделения газа.
Из публикации Yashpal Singh Chauhan, Udichi Kataria, Ashok Dashora. Formulation and Evaluation of Floating Tablet for Indomethacine // J. Drug Delivery & Ther. Vol. 8(4) (2018). Pp. 338-345 известны таблетки, содержащие 75 мг индометацина, 60-120 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), 20-50 мг натрия бикарбоната, 20 мг Коллидона К30, 30 мг лактозы, 5 мг талька и 10 мг магния стеарата. Таблетки изготавливают прямым прессованием просеянных гранул, полученных из раствора Коллидона КЗ 0 в достаточном объеме спирта изо-пропилового. Таблетки полностью высвобождают индометацин в течение 12 часов в опыте по растворению в соответствии с Фармакопеей США (рН 1,8; 900 мл; 37°С; 50 об/мин). Кинетическое уравнение имеет нулевой порядок.
В статье М. Jaimini, А.С.Rana and Y.S. Tanwar. Formulation and EKollidon VA641uation of Famotidine Floating Tablets // Curr. Drug Delivery. Vol. 4 (2007) Pp. 5 (1:5)5 описаны таблетки, содержащие 40 мг фамотидина, 70-90 мг Метоцела К100 или К15М, 130 мг натрия бикарбоната, 10-20 мг кислоты лимонной, 5 мг Коллидона К30 и 153 мг лактозы. Таблетки также изготавливают прямым прессованием просеянных гранул, полученных из раствора Коллидона К30 в достаточном объеме спирта изо-пропилового. Кинетика высвобождения описывается уравнением нулевого порядка, а полное высвобождение фамотидина достигается в течение 8-10 часов.
В статье АН Raza, Nadeem Irfan Bukhari, Sabiha Karim, Muhammad Ahsan Hafiz, Uzma Hayat. Floating tablets of minocycline hydrochloride: Formulation, in-vitro evaluation and optimization// Future J. Pharm. Sci. Pubd. online 26 July 2017 описаны плавающие в желудочном соке таблетки миноциклина гидрохлорида (100 мг), содержащие Methocel K100LV, Methocel К15М и Carbopol 934, а также натрия бикарбонат (78 мг), ПВП К30 (34 мг), целлюлозу микрокристаллическую (16 мг), магния стеарат (8 мг) и тальк (4 мг). На основе статистического анализа оптимальное сочетание времени плавания и степени высвобождения АФС достигается при содержании Methocel K100LV равном 77,98 мг и содержании Carbopol 934 равном 82,02 мг.
Раскрытие сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является расширение арсенала средств для лечения широкого спектра заболеваний и патологических состояний за счет создания твердой пероральной лекарственной формы, пролонгированно высвобождающей активную фармацевтическую субстанцию (АФС) в верхней части желудка. При этом пролонгированное и равномерное высвобождение АФС обеспечивается за счет способности лекарственной формы находиться на поверхности слоя желудочного сока, что нивелирует влияние приема воды и пищи на величину рН в данном слое.
Техническим результатом изобретения является возможность управляемо изменять время пребывания ТПЛФ в желудке в широких пределах, например, от 2 до 24 часов для АФС со значительно различающимися свойствами растворимости и биодоступности, что позволяет сократить число приемов лекарственного средства и обеспечить равномерный профиль высвобождения без пикового роста системной концентрации АФС.
В соответствии с настоящим изобретением предложена твердая пероральная лекарственная форма (ТПЛФ), пролонгированно высвобождающая активную фармацевтическую субстанцию (АФС) в верхней части желудка, содержащая систему доставки АФС, где в лекарственной форме АФС имеет показатель константы кислотности (рКа) от 0 до 7 и относится к одному из классов: БКС 1 (хорошо растворяется, хорошо всасывается), БКС 2 (плохо растворяется, хорошо всасывается), БКС 3 (хорошо растворяется, плохо всасывается) или БКС 4 (плохо растворяется, плохо всасывается), система доставки АФС содержит водонерастворимый органический полимер и вспомогательные вещества, выбранные из группы, состоящей из водорастворимого органического полимера, глиданта и лубриканта, при этом альтернативно:
(A) если АФС относится к классу БКС 1 или БКС 3, то АФС находится в свободном состоянии, а система доставки АФС содержит водонерастворимый органический полимер и вспомогательные вещества,
(Б) если АФС относится к классу БКС 1, БКС 2 или БКС 3, то АФС находится в свободном состоянии, а система доставки АФС содержит комбинацию водонерастворимого и водорастворимого органических полимеров и вспомогательные вещества, и
(B) если АФС относится к классу БКС 2 или БКС 4, то АФС находится в форме твердой дисперсной системы с водорастворимым органическим полимером, а система доставки АФС содержит комбинацию водонерастворимого и водорастворимого органических полимеров и вспомогательные вещества, при следующих содержаниях компонентов (в % по массе):
| (А): АФС | 1-50 |
| водонерастворимый органический полимер | 98-47 |
| глидант | 0,5-2,0 |
| лубрикант | 0,5-1,0 |
| (Б) и (В): АФС | 1-50 |
| водонерастворимый органический полимер | 98-7 |
| водорастворимый органический полимер | 1-40 |
| глидант | 0,5-2,0 |
| лубрикант | 0,5-1,0, |
при условии, что если АФС класса БКС 3 в соответствии с альтернативами (А) и (Б) является леналидомидом, то его содержание (в % по массе): составляет от 1 до 2,9 или от 14,1 до 50, и в соответствии с альтернативой (Б) содержание гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы (в % по массе): составляет от 1 до 13,9.
Предпочтительно АФС класса БКС 1 в составе ТПЛФ выбрана из группы, состоящей из 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, кислоты ацетилсалициловой и абакавира, АФС класса БКС 2 выбрана из группы, состоящей из ибрутиниба, дарунавира и залеплона, АФС класса БКС 3 выбрана из группы, состоящей из кислоты ибандроновой, леналидомида и валсартана, АФС класса БКС 4 выбрана из группы, состоящей из ритонавира, этравирина и помалидомида, водонерастворимый органический полимер является этилцеллюлозой, водорастворимый органический полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, Soluplus, Kollidon VA64, Eudragit E100 и Eudragit E PO, глидант выбран из группы, состоящей из аэросила и неуселина и лубрикант выбран из группы, состоящей из магния стеарата, кальция стеарата и кислоты жирной, выбранной из группы, состоящей из кислоты стеариновой, кислоты пальмитиновой или их смеси.
Также предпочтительно, если в ТПЛФ массовое соотношение АФС : водорастворимый полимер составляет от 1:1 до 1:20.
Далее предпочтительно, если ТПЛФ является таблеткой, плавающей в желудке на поверхности желудочного сока.
Также предпочтительно, если пролонгированное высвобождение АФС из ТПЛФ осуществляется в течение от 2 до 24 часов, более предпочтительно - в течение 6 часов, еще более предпочтительно - в течение 9 часов, наиболее предпочтительно - в течение 16 часов, также наиболее предпочтительно - в течение 24 часов.
Наиболее предпочтительно АФС класса БКС 2 является ибрутинибом, водорастворимый органический полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и Kollidon VA64, и 100% АФС высвобождается в течение 6 часов.
Далее наиболее предпочтительно АФС класса БКС 1 в составе ТПЛФ выбрана из группы, состоящей из 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, кислоты ацетилсалициловой, АФС класса БКС 2 выбрана из группы, состоящей из ибрутиниба и дарунавира, АФС класса БКС 3 выбрана из группы, состоящей из леналидомида и валсартана, АФС класса БКС 4 выбрана из группы, состоящей из ритонавира, этравирина и помалидомида, водонерастворимый органический полимер является этилцеллюлозой, лубрикант является магния стеаратом, водорастворимый органический полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, Kollidon VA64 и Eudragit E100, и 100% АФС высвобождается в течение 9 часов.
Также наиболее предпочтительно АФС класса БКС 4 является этравирином, водорастворимый органический полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и Kollidon VA64, и 100% АФС высвобождается в течение 16 часов.
Также наиболее предпочтительно АФС класса БКС 2 является дарунавиром, АФС класса БКС 4 выбрана из группы, состоящей из ритонавира и этравирина, водорастворимый органический полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, Kollidon VA64 и Eudragit E100, и более 90% АФС высвобождается в течение 24 часов.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 представлена таблица со средними значениями процентов растворения, вычисленными для составов таблеток 1-56 по результатам испытания «Растворимость».
На Фиг. 2 представлена таблица со средними значениями процентов растворения, вычисленными для составов таблеток 57-75 по результатам испытания «Растворимость».
На Фиг. 3 представлена таблица со средними значениями процентов растворения, вычисленными для составов таблеток 76-94 по результатам испытания «Растворимость».
На Фиг. 4 представлена таблица со средними значениями процентов растворения, вычисленными для составов таблеток 95-114 по результатам испытания «Растворимость».
На Фиг. 5 представлена таблица со средними значениями процентов растворения, вычисленными для составов таблеток 115-133 по результатам испытания «Растворимость».
На Фиг. 6 представлена таблица со средними значениями процентов растворения, вычисленными для составов таблеток 134-152 по результатам испытания «Растворимость».
На Фиг. 7 представлена таблица со средними значениями процентов растворения, вычисленными для составов таблеток 153-162 по результатам испытания «Растворимость».
Осуществление изобретения
Для подтверждения промышленной применимости заявленного изобретения его авторами были изготовлены таблетки, содержащие АФС в свободном виде или в составе твердой дисперсной системы (ТДС) с различными полимерами. Специалисту в области фармацевтики очевидно, что может быть изготовлена композиция с любым массовым соотношением АФС : полимер в интервале от 1:1 до 1:20, поскольку физико-химические свойства компонентов не накладывают ограничений на значение данного соотношения.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие изобретение, но не ограничивающие его объем.
Пример 1. Получение ТДС
АФС растворяют в смеси растворителей (этанол: дихлорметан 50:50 (масс), добавляют полимер и перемешивают до образования гомогенного раствора. Раствор распыляют в аппарате Solidlab 1 при расходе распыляемой жидкости 5 г/мин и расходе воздуха 50 м3/ час при температуре 80°С. ТДС собирают и анализируют по показателю «Количественное содержание АФС» методом ВЭЖХ в соответствующих условиях.
Пример 2. Изготовление плавающих таблеток
Плавающие таблетки готовят прямым прессованием. АФС смешивают со вспомогательными веществами в смесителе Filtra и таблетируют на таблеточном прессе Natoli RD10A, используя подходящий пресс-инструмент и давление прессования с получением плавающих таблеток.
Для приготовления таблеток, содержащих ТДС, ее предварительно готовят, как указано в примере 1.
Были изготовлены таблетки следующих составов (для ТДС в скобках указаны массовые соотношения АФС и полимера):
Пример 3. Испытание «Растворение» для таблеток в соответствии с изобретением Испытание «Растворение» проводят в стандартном аппарате типа «Лопастная мешалка» по ОФС.1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм» при рабочих параметрах аппарата для испытаний:
В качестве среды растворения используют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (рН 1,2). Для составов таблеток 1-56 время опыта составляет 9 часов, для составов 57-114 время опыта составляет 24 часа. Каждый час из каждого сосуда для опыта отбирают по 10 мл раствора и фильтруют его через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мм. Концентрацию АФС в растворе определяют ВЭЖХ согласно методике, приведенной в соответствующем вспомогательном примере и пересчитывают к проценту растворения для каждого часового интервала. Полученные значения приведены на Фигурах 1-7.
В случае этравирина, в связи с низкой растворимостью АФС и твердой дисперсной системы в водных буферных растворах, заменяют среду растворения, и указанные значения для этравирина рассчитаны, исходя из максимальной растворимости твердой дисперсии, состоящей из этравирина и водорастворимого полимера.
Все остальные лекарственные субстанции и ТДС растворимы в среде растворения так, что данные растворимости позволяют получить 100% растворения от дозировки.
Все таблетки составов 1-56, 115, 119-121, 123, 125-127, 129, 135, 137, 139, 143-145, 147, 149-151, 153, 155-157, 159, 161 и 162 полностью высвобождают АФС в течение 9 часов. При этом таблетки составов 2, 3, 5-28, 33, 34, 39, 44, 49, 51 и 52 высвобождают более 90% АФС в течение 7 часов, а таблетки составов 120 и 132 полностью высвобождают АФС в течение 6 часов.
Таблетки составов 62, 64, 66, 68, 86, 88, 92, 94, 96, 98, 100, 102 и 104 высвобождают более 90% АФС за 24 часа, а таблетки составов 73, 75, 77 и 79 высвобождают 100% АФС за 16 часов.
Вспомогательные примеры. Количественное определение АФС в опытах по растворению
Во всех методах хроматографического определения концентраций АФС в качестве основного оборудования применяют хроматограф Shimadzu LC-20 Prominence с УФ-спектрофотометрическим детектором SPD-20A (Япония) (кроме кислоты ибандроновой). В последнем случае применяют рефрактометрический детектор.
Концентрации вычисляют по уравнениям линейных градуировочных зависимостей площадей хроматографических сигналов для калибровочных растворов от их концентраций. Проценты растворения вычисляют, относя определенные концентрации к концентрациям, соответствующим навескам АФС.
Для приготовления элюентов используют реактивы квалификации «чистый для хроматографии ».
Вспомогательный пример 1. Количественное определение этилметилгидроксипиридина сукцината
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка: Zorbax XDB-C18, размером 150×4,6 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза: буфер ТЭА: ацетонитрил в соотношении 85:15.
Буфер готовят, растворяя 0,5 мл триэтиламина в 900 мл дистиллированной воды, рН доводят до значения 4,5 добавлением 1 н. HCl.
Режим элюирования: изократический.
Расход элюента: 0,6 мл/мин.
Время хроматографирования: 6 мин.
Температура термостата колонки: 28°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 5 мкл.
Длина волны детектирования: 296 нм.
Вспомогательный пример 2. Количественное определение абакавира
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка Symmetry Shield RP 18 150×3,9 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза:
Подвижная фаза А. 0.5 мл трифторуксусной кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл с 600 мл воды и перемешивают. Доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.
Подвижная фаза В. Смешивают метанол и воду в отношении 85:15 по объему.
Режим элюирования: градиентный,
Расход элюента: 0,8 мл/мин.
Температура термостата колонки: 22°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 10 мкл.
Длина волны детектирования: 254 нм.
Вспомогательный пример 3. Количественное определение дарунавира
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка: Agilent Zorbax SB-Cs Rapid Resolution, 150×4,6 мм, 3,5 мкм.
Подвижная фаза:
Подвижная фаза А. Смешивают 900 мл 10 мМ фосфатного буферного раствора и 100 мл ацетонитрила и дегазируют.
Подвижная фаза Б. Смешивают 300 мл 10 мМ фосфатного буферного раствора и 700 мл ацетонитрила и дегазируют.
Режим элюирования: градиентный,
Расход элюента: 1,5 мл/мин.
Температура термостата колонки: 55°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 10 мкл.
Длина волны детектирования: 264 нм.
Время хроматографирования: 20 мин.
Вспомогательный пример 4. Количественное определение ибрутиниба
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка: Agilent Polaris С18-А, 150×4,6 мм, 3 мкм
Подвижная фаза : 0,1М раствор аммония ацетата : ацетонитрил 60:40.
Режим элюирования: изократический.
Расход элюента: 1,5 мл/мин.
Температура термостата колонки: 40°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 30 мкл.
Длина волны детектирования: 258 нм.
Вспомогательный пример 5. Количественное определение кислоты ибандроновой
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка: Hewlett Packard Hypersil BDS, C8, 250×4 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза: 0,1% раствор трифторуксусной кислоты: ацетонитрил: титриплекс III 99,5:0,5:0,01.
Режим элюирования: изократический.
Расход элюента: 1,0 мл/мин.
Температура термостата колонки: 50°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 100 мкл. Детектор: рефрактометрический
Вспомогательный пример 6. Количественное определение леналидомида
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка Agilent Zorbax SB-CN 250×4,6 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза : раствор Э1 : метанол 3:1.
Раствор Э1 готовят, последовательно растворяя 2,0 г калия дигидрофосфата и 2,0 г натрия 1-октансульфоната в 900 мл воды. Значение рН доводят до 2,5±0,05 фосфорной кислотой 85%.
Режим элюирования: изократический.
Расход элюента: 1,0 мл/мин.
Температура термостата колонки: 30°С.
Температура автоматического пробоотборника: 5°С.
Объем пробы: 10 мкл.
Длина волны детектирования: 210 нм.
Вспомогательный пример 7. Количественное определение валсартана
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка Zorbax XDB-C18,250×4,6 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза : ацетонитрил : вода : кислота уксусная ледяная 50:50:0,1.
Режим элюирования: изократический,
Расход элюента: 1,0 мл/мин,
Температура термостата колонки: 30°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 20 мкл,
Длина волны детектирования: 230 нм.
Вспомогательный пример 8. Количественное определение ритонавира
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка: Agilent Hypersil BDS С8, 150 мм × 4,6 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза: 0,03 М раствор калия дигидрофосфата : ацетонитрил: метанол : тетрагидрофуран 62,5: 17,5: 10: 10.
Режим элюирования: изократический.
Расход элюента: 1,5 мл/мин.
Температура термостата колонки: 40°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 50 мкл.
Длина волны элюирования: 215 нм.
Вспомогательный пример 9. Количественное определение этравирина
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка: YMC-pack pro C18 RS, 150×3,0 мм, 5 мкм
Подвижная фаза:
Подвижная фаза А. Раствор 0,01 М аммония формиата и 0,05 М кислоты муравьиной: ацетонитрил 2:1.
Подвижная фаза Б. Метанол.
Расход элюента: 0,6 мл/мин.
Температура термостата колонки: 35°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 10 мкл.
Длина волны детектирования: 310 нм.
Вспомогательный пример 10. Количественное определение помалидомида
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка XBridge С8, 75 мм × 4,6 мм, 3,5 мкм.
Подвижная фаза:
Подвижная фаза А: метанол: вода: кислота фосфорная концентрированная 3:97:0,1 Подвижная фаза Б: метанол: вода: кислота фосфорная концентрированная 90:10:0,1
Режим элюирования: градиентный,
Расход элюента: 0,8 мл/мин.
Температура термостата колонки: 55°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 15 мкл.
Длина волны детектирования: 225 нм.
Вспомогательный пример 11. Количественное определение кислоты ацетилсалициловой
Хроматографические условия
Хроматографическая колонка: Zorbax XDB-C18, размером 150×4,6 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза: кислота фосфорная концентрированная : ацетонитрил: вода 1:200:300
Режим элюирования: изократический.
Расход элюента: 1,0 мл/мин.
Температура термостата колонки: 28°С.
Температура автоматического пробоотборника: 20°С.
Объем пробы: 10 мкл.
Длина волны детектирования: 237 нм.
1. Твердая пероральная лекарственная форма (ТПЛФ) для пролонгированного высвобождения активной фармацевтической субстанции (АФС) в верхней части желудка, содержащая систему доставки АФС, где в лекарственной форме АФС относится к одному из классов:
БКС 1 (хорошо растворяется, хорошо всасывается) и является 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом или
БКС 4 (плохо растворяется, плохо всасывается) и выбрана из группы, состоящей из ритонавира и этравирина,
система доставки АФС содержит водорастворимый органический полимер, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, Kollidon VA64, Eudragit E100, и/или водонерастворимый органический полимер, который является этилцеллюлозой, и магния стеарат в качестве лубриканта, при этом:
(A) если АФС относится к классу БКС 1, то АФС находится в свободном состоянии, а система доставки АФС содержит водонерастворимый органический полимер и лубрикант,
(Б) если АФС относится к классу БКС 1, то АФС находится в свободном состоянии, а система доставки АФС содержит водорастворимый органический полимер и водонерастворимый органический полимер и лубрикант, или
(B) если АФС относится к классу БКС 4, то АФС находится в форме твердой дисперсной системы с водорастворимым органическим полимером, а система доставки АФС содержит водонерастворимый органический полимер и лубрикант при следующих содержаниях компонентов, % по массе:
| (А): АФС | 50,00-6,25 |
| водонерастворимый органический полимер | 49,00-92,75 |
| лубрикант | 1,00 |
| (Б): АФС | 6,25-49,00 |
| водорастворимый органический полимер | 1,00-40,00 |
| водонерастворимый органический полимер | 49,00 |
| лубрикант | 1,00 |
| (В): ТДС АФС | 10,0-50,0 |
| водонерастворимый органический полимер | 94,8-47,0 |
| лубрикант | 1,0, |
при условии, что сумма содержаний всех компонентов в альтернативах (А), (Б) и (В) равна 100,00% по массе.
2. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что в ТПЛФ массовое соотношение АФС:водорастворимый полимер составляет от 1:1 до 1:5.
