Способ получения 2-хлор-4-нитрофенола

Авторы патента:

Хуснутдинов Равил Исмагилович (RU)

Байгузина Альфия Руслановна (RU)

Рамазанов Ильфир Рифович (RU)

Асадуллин Рамис Рафаилевич (RU)

C07C201/12 - с помощью реакций, протекающих без образования нитрогрупп

Владельцы патента RU 2792890:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ УФИМСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (RU)

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2-хлор-4-нитрофенола, применяемого для лечения грибковых поражений кожи. Согласно предлагаемому способу 2-хлор-4-нитрофенол получают хлорированием 4-нитрофенола, при этом в качестве хлорирующего агента используют t-BuOCl, реакцию проводят в присутствии катализаторов, выбранных из ряда FeBr₂, Fe(C₅H₅)₂, FeCl₂⋅4H₂O, FeCl₃⋅6H₂O, при 20°C в течение 0.5-5 ч при мольном соотношении [катализатор] : [4-нитрофенол] : [t-BuOCl] = 0.1-1:100:100-120. Предлагаемый способ позволяет упростить технологию и удешевить себестоимость получения 2-хлор-4-нитрофенола, а также уменьшить количество отходов. 1 табл., 10 пр.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 2-хлор-4-нитрофенола (1), используемого в качестве действующего вещества противогрибковых препаратов «Нитрофунгин» [Справочник лекарственных средств. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1996, - Т. 2, - С. 435]. Нитрофунгин эффективен для лечения кожных заболеваний, вызванных грибами и дрожжами, а также грибковых заболеваний наружного слухового прохода. [Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР. М." Медицина, 1979, с. 162; Червяков и др. Лекарственные средства в ветеринарии. М. Колос, 1980, с. 347].

Препарат «Нитрофунгин» производится в Чехии (TEVA Czech Industries, s.r.o. (Чешская Республика)). Производство 2-хлор-4-нитрофенола (1) в России отсутствует.

Известен способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) из 2-хлорфенола. Способ по сути является двухстадийным. На первой стадии щелочной раствор 2-хлорфенола и нитрита натрия обрабатывают кислотой. Образующийся при этом 4-нитрозо-2-хлорфенол окисляют азотной кислотой [патент Великобритании №2011386, опубл. 11 июля 1979 г.]. Выход 2-хлор-4-нитрофенола по этому способу низкий и составляет ~ 50%.

Недостатки метода

1. Нитрозирование 2-хлорфенола в щелочной среде способствует образованию высокотоксичных диоксинов;

2. Пожаро- и взрывоопасность способа, т.к. окисление 4-нитрозо-2-хлорфенола проводят под давлением;

3. Двухстадийность процесса;

4. Низкий выход целевого продукта;

5. Использование в качестве исходного соединения 2-хлорфенола, синтез которого и очистка сопряжены с рядом экспериментальных трудностей.

В работе [патент США №539524, опубл. 16 апреля 1957 г. ] приведен способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) хлорированием 4-нитрофенола газообразным хлором в присутствии водного раствора соляной кислоты при температуре, при которой 4-нитрофенол расплавляется, но ниже температуры, при которой происходит существенное разложение (70-90°С).

Известен способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) (72.5%) хлорированием 4-нитрофенола газообразным хлором в присутствии уксусной кислоты [патент ЧССР №181644, опубл. 31 марта 1978 г.].

В работе [патент США №2629645, опубл. 24 февраля 1953 г.] 2-хлор-4-нитрофенол (1) получают, пропуская хлор в смесь разбавленной соляной кислоты и 4-нитрофенола при температуре выше температуры плавления 4-нитрофенола, но ниже его разложения. Вторичным продуктом реакций является хлороводород, таким образом к концу реакции концентрация соляной кислоты выше, чем в начале.

Недостатки методов

1; Использование газообразного хлора, что требует специальной (коррозионно-стойкой) аппаратуры из-за высокой агрессивности хлора;

2. Необходимость использования в качестве среды уксусной кислоты;

2. Низкий (до 72,5%) выход целевого продукта;

3. Реакция проводится в условиях четкого контроля за количеством и скоростью пропускания газообразного хлора, поскольку велика вероятность протекания побочных процессов, снижающих выход целевого продукта;

4. Образование большого количества кислотных отходов (HCl+СН₃СООН).

В известном способе [патент Германии №184241, опубл. 31 августа 1978 г.] 2-хлор-4-нитрофенол (1) получают хлорированием 4-нитрофенола хлором в уксусной кислоте (хлор генерируется in situ обработкой конц. HCl с 32% раствором H₂O₂). В патенте выход приведен в следующей форме (60-1 г 2-хлор-4-нитрофенола из 60 г 4-нитрофенола).

В патенте РФ [патент РФ №2046794, опубл. 27 октября 1995 г.] приведен новый вариант окислительного хлорирования 4-нитрофенола. Хлорирование 4-нитрофенола проводят в солянокислом растворе, при 25-30°С путем добавления к солянокислому раствору 4-нитрофенола 20-30%-ной азотной кислоты ΗΝO₃ или 19-30%-ной перекиси водорода H₂O₂. Процесс проводят при Молярном соотношении 4-нитрофенол: окислитель 1:1. После перекристаллизации из воды выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) составляет 83%.

В известном способе [патент РФ №2269511, опубл. 10 февраля 2006 г.] 2-хлор-4-нитрофенол (1) синтезирован окислительным хлорированием 4-нитрофенола смесью соляной кислоты и перекисью водорода (19-33%) в среде серной кислоты концентрации 30-60%. Мольное отношение 4-нитрофенолюкислитель равно 1:1. Получают осадок 2-хлор-4-нитрофенола (1), который отфильтровывают и промывают холодной водой.

Недостатки методов

1. Использование сильных агрессивных минеральных кислот HCl и ΗΝO₃;

2. Невысокий выход продукта 83-85%;

3. Коррозия оборудования;

4. Образование большого количества неорганических отходов.

2-Хлор-4-нитрофенол (1) синтезировали хлорированием 4-нитрофенола гипохлоритом натрия при перемешивании в солянокислой среде при температуре 0°С. Выпавший 2-Хлор-4-нитрофенол (1) отфильтровывают и сушат. Выход (1) по данному способу составляет 98%. [патент РФ №2268877, опубл. 27 января 2006 г.].

Недостатки метода

1. Большой расход соляной кислоты;

25 г (0,18 моль) 4-нитрофенола смешивают с 200 мл соляной кислоты (концентрация 35-38% масс);

2. Реакцию проводят при температуре 0°С;

3. Необходимость использования специального коррозийно-стойкого оборудования;

4. Образование большого количества отходов, содержащих HCl и NaCl.

Авторами предлагается способ получения 2-хлор-4-нитрофенола (1), не имеющий недостатков известных способов.

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение технологии и удешевление себестоимости 2-хлор-4-нитрофенола (1) за счет использования в качестве хлорирующего агента - трет-бутилгипохлорита, а также уменьшение количества отходов.

Сущность способа заключается во взаимодействии 4-нитрофенола с трет-бутилгипохлоритом в присутствии железосодержащих катализаторов FeBr₂, или Fe(C₅H₅)₂, или FeCl₂⋅4H₂O, или FeCl₃⋅6H₂O₂, при 20°С в открытой системе в течение 0.5-5 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[4-нитрофенол]:[t-BuOCl]=0.1-1:100:100-120, предпочтительно [FeBr₂]:[4-нитрофенол]:[t-BuOCl]=l:100:100. Реакцию проводят в реакторе в среде СН₂С1₂. Выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) составляет 100%.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

Хлорирующим агентом 4-нитрофенола для получения 2-хлор-4-нитрофенола (1) является трет-бутилгипохлорит, а реакция проходит в присутствии каталитических количеств FeBr₂.

Преимущества предполагаемого метода.

1. Удешевление себестоимости и упрощение технологии за счет мягких условий реакции (~20°С, 0.5-5 ч);

2. Выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) составляет 100%;

3. Отсутствие побочных продуктов кроме трет-бутанола, что облегчает выделение и очистку целевого 2-хлор-4-нитрофенола (1). Трет-бутанол можно выделить перегонкой и использовать для синтеза t-BuOCl;

4. Процесс можно проводить в обычном оборудовании.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор (V=100 мл) помещали 0,02 г (0.000072 моль) FeBr₂, 1 г (0.0072 моль) 4-нитрофенола, 2 мл (0.0022 моль) CH₂Cl₂. Затем к реакционной массе добавляли 0,82 мл (0.0072 моль) свежеприготовленного t-BuOCl. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре (~ 20°С) в течение 1.5 часа на магнитной мешалке с обратным холодильником. После окончания реакции реакционную массу, нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали CH₂Cl₂ и отфильтровывали. Растворитель отгоняли, твердый остаток отмывали 3-5 раз водой (4-6 мл) перегоняли под вакуумом. Выход 2-хлор-4-нитрофенола (1) 100%. Т_ПЛ=110-111°С.

ПРИМЕРЫ 2-10. Аналогично примеру 1. Результаты приведены в таблице.

Способ получения 2-хлор-4-нитрофенола хлорированием 4-нитрофенола, отличающийся тем, что в качестве хлорирующего агента используют t-BuOCl, реакцию проводят в присутствии катализаторов, выбранных из ряда FeBr₂, Fe(C₅H₅)₂, FeCl₂⋅4H₂O, FeCl₃⋅6H₂O, при 20°C в течение 0.5-5 ч при мольном соотношении [катализатор] : [4-нитрофенол] : [t-BuOCl] = 0.1-1:100:100-120.

Изобретение относится к способу получения 3-метил-2-нитробензойной кислоты, который предусматривает приведение в контакт 1,3-диметил-2-нитробензола с катализатором окисления в присутствии источника кислорода и инициатора, при условии, что окисляется менее 99% 1,3-диметил-2-нитробензола. Также раскрывается способ получения соединения формулы 7 и формулы 11, способ характеризуется использованием 3-метил-2-нитробензойной кислоты, полученной способом, раскрытым выше, где R1 представляет собой C1-C7алкил, C3-C6циклоалкил или C4-C7алкилциклоалкил.

Способ получения 4-метил-1-нитропентена-1 // 2673461

Изобретение относится к однореакторному способу получения 4-метил-1-нитропентена-1 формулы I. Способ осуществляют путем взаимодействия нитрометана II с изовалериановым альдегидом III в присутствии карбоната натрия и катализатора межфазного переноса с последующей обработкой продукта реакции уксусным ангидридом и дальнейшим нагреванием полученного производного в присутствии карбоната натрия в соответствии с приведенной ниже схемой.

Способ получения динитропроизводных дифениловых и трифениловых эфиров // 2671581

Изобретение относится к способу получения динитропроизводных дифениловых и трифениловых эфиров. Способ осуществляется реакцией взаимодействия замещенного фенола с пара-хлорнитробензолом в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа при повышенной температуре в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта.

Способ получения йопамидола // 2657238

Изобретение относится к способам синтеза йодсодержащих контрастных веществ, конкретно к способу получения Йопамидола (II), который включает указанную ниже реакцию, где Х представляет собой OR2 или R3, и R2 и R3 представляют собой С1-С6линейный или разветвленный алкил, С3-С6циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила.

Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv // 2628081

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме.

Способ получения 4-нитробензоилхлорида // 2617126

Изобретение относится к способу получения 4-нитробензоилхлорида - промежуточного продукта для производства термостойких волокон, кинофотоматериалов, красителей и фармпрепаратов. Согласно предлагаемому способу 4-нитробензоилхлорид получают фосгенированием 4-нитробензойной кислоты в среде хлорбензола в присутствии каталитических количеств диметилформамида при температуре 60÷80°C с последующей отгонкой остаточного растворенного фосгена из продукта фосгенирования.

Способ получения 4-[2-r-2-оксоэтил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновых кислот // 2614979

Изобретение относится к способу получения 4-[2-R-2-оксоэтил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновых кислот указанной общей формулы, где R = С6Н5 или 4-СН3С6Н4, или 4-ОСН3С6Н4, или 2-тиенил, которые могут быть использованы в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов.

Способ получения нерацемического 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона // 2612966

Изобретение относится к способу получения нерацемического 1-(адамант-1-ил)-2-(2-нитро-1-фенилэтил)бутан-1,3-диона формулы I. Способ осуществляют путем энантиоселективного присоединения 1-(адамант-1-ил)бутан-1,3-диона к ω-нитростиролу в присутствии комплекса никеля формулы II в соответствии с приведенной схемой (R=H).

Способ получения 2,2-бис[4-(4-нитрофенокси)фенил]гексафторпропана под действием ультразвука // 2577544

Изобретение относится к способу получения 2,2-бис[4-(4-нитрофенокси)фенил]гексафторпропана указанной ниже формулы, который находит применение в качестве полупродукта в синтезе мономера для получения полимеров, под действием ультразвука. Способ включает взаимодействие 2,2-бис(4-гидроксифенил)гексафторпропана с 4-нитрохлорбензолом при ультразвуковой активации.

Способ энантиоселективного синтеза диэтил[3-метил-(1s)-(нитрометил)бутил]малоната формулы i // 2555370

Изобретение относится к способу получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната формулы I путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену в соответствии с приведенной ниже схемой. Способ характеризуется тем, что реакцию диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропент-1-еном ведут в присутствии каталитической системы, представляющей собой раствор гексагидрата хлорида никеля, (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина в мольном соотношении 1:1:1 в метаноле.