Способ получения йопамидола



Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола
Способ получения йопамидола

Владельцы патента RU 2657238:

БРАККО ИМЭДЖИНГ СПА (IT)

Изобретение относится к способам синтеза йодсодержащих контрастных веществ, конкретно к способу получения Йопамидола (II), который включает указанную ниже реакцию, где Х представляет собой OR2 или R3, и R2 и R3 представляют собой С16линейный или разветвленный алкил, С36циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила. Способ включает стадии a)-c). На стадии a) осуществляют взаимодействие соединения (I) с ацилирующим агентом (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом в реакционной среде для получения N-(S)-2-(ацетилокси)пропаноильного производного соединения (I). На стадии b) осуществляют гидролиз промежуточного соединения со стадии а) с водным раствором при рН, составляющем от 0 до 7, с помощью добавления воды или разбавленного щелочного раствора, освобождение гидроксилов от борсодержащих защитных групп, получение ацетилоксипроизводного соединения (II) и необязательное восстановление борпроизводного. На стадии c) осуществляют щелочной гидролиз ацетилоксипроизводного соединения (II), восстановление (S)-2-(гидрокси)пропаноильной группы для получения Йопамидола (II). Предлагаемый способ позволяет проводить реакцию в одном реакционном сосуде и повысить общий выход Йопамидола (II), а также обеспечивает восстановление и повторное применение реагирующего вещества, используемого в качестве гидроксильной защитной группы. Изобретение относится также к способу получения Йопамидола (II) исходя из 5-нитроизофталевой кислоты (5-NIPA), соединению формулы (I) и его применению в синтезе Йопамидола (II). 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 14 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу йодсодержащих контрастных веществ, более определенно, к применению оксикислот бора и их производных в качестве защитных групп. Настоящее изобретение также обеспечивает соединения, пригодные в качестве промежуточных соединений в вышеуказанном синтезе.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Контрастные вещества или контрастные средства представляют собой вещества, которые могут изменить способ, в котором анализируют область при медицинской визуализации. В частности, они способны изменить контрастность органа, повреждения или любой другой окружающей структуры, чтобы сделать видимыми такие детали, которые другим способом было бы трудно обнаружить или оценить.

Контрастные вещества в основном используются в области радиологии или ядерно-магнитно-резонансной диагностики. В зависимости от области применения данные производные представляют структурные особенности, такие как в случае молекул, пригодных в качестве контрастных веществ для рентгеноструктурного анализа, присутствие одного или более атомов с большим атомным номером (например, йода или бария).

Йопамидол (N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5-[(2S)(2-гидрокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид) (II), структурная формула которого приведена ниже, представляет собой одно из многочисленных трийодзамещенных диагностических средств, коммерчески доступных и широко используемых для этой цели:

Широкое применение данного соединения в диагностике вызывает необходимость для производителей рассмотреть простой и удобный синтез в промышленном масштабе.

Йопамидол и его синтез впервые были раскрыты в GB1472050.

Несколько синтетических подходов были описаны за прошедшее время: они в основном характеризуются превращением ароматических аминопроизводных в соответствующие карбоксамиды с помощью взаимодействия с подходящим производным α-гидроксикислоты, смотри, например: WO 02/44132, WO 02/44125, WO 96/37459, WO 96/37460, патент США 5,362,905, WO 97/47590, WO 98/24757, WO 98/28259 и WO 99/58494.

5-Амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-1,3-бензолдикарбоксамид (V) представляет собой ключевое промежуточное соединение в синтезе Йопамидола. Как показано на Схеме 1 ниже, где был обобщен синтез предшествующего уровня техники, его йодирование обеспечивает промежуточное соединение 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV), который может дополнительно взаимодействовать с подходящими ацилирующими агентами, такими как уксусный ангидрид с целью защиты гидроксильных групп (как описано, т.е. в WO 02/44132 или в WO 00/050385) и предотвращения их взаимодействия с N-(S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом (2-ацетилоксипропаноилхлоридом) в последующей реакции. С помощью ацетилирования более реакционно-способных карбоксамидо-гидроксигрупп предотвращается применение избытка хлорида 2-ацетилоксипропаноила. Тем не менее, защитная группа после окончательного снятия защитной группы с помощью NaOH теряется и не может быть повторно использована.

Кроме того, чтобы защитить гидроксильные группы, требуется избыток уксусного ангидрида, и его присутствие в смеси является несовместимым в следующей стадии реакции. В дальнейшем, необходимы дополнительные стадии осаждения и кристаллизации.

Основной недостаток данного подхода связан с выделением промежуточного соединения (VI) для получения твердого вещества в подходящей кристаллической форме. Данная методика может привести к потере 10% выхода.

Существует необходимость экономически целесообразного синтеза Йопамидола, в частности синтеза, обеспечивающего восстановление и повторное применение реагирующего вещества, используемого в качестве гидроксильной защитной группы.

Существует также необходимость в обеспечении синтеза, который, по меньшей мере, на последних стадиях предоставляет одно- или многостадийную реакцию, которую проводят в одном реакционном сосуде, чтобы избежать выделения промежуточных соединений и повысить общий выход. Кроме того, восстановление реагирующих веществ вместе с уменьшенным образованием и удалением отходов представляют собой крайне желательные задачи, принимая во внимание положительный конечный баланс реакции.

Производные бора известны в качестве защитных агентов в химическом синтезе.

GB2331098 и HR Bjørsvik, H Priebe, J Cervenka, AW Aabye, T Gulbrandsen и AC Bryde (A Selective Process for N-Alkylation in Competition with O-Alkylation: Boric Acid, Borax, and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting Group Applicable for Industrial-Scale Synthetic Processes; Organic Process Research and Development 2001, 5, 472-478) раскрывают способ N-алкилирования соединений, содержащих 1,2 и/или 1,3-диольные структуры. Йодсодержащие контрастные вещества раскрыты как определенный вариант осуществления. Для предотвращения конкуренции O-алкилирования в данном документе описано применение оксикислоты бора в качестве диольных защитных агентов. Также могут быть использованы соли и сложные эфиры. Реакцию, включающую диольную защиту с помощью оксикислоты бора, проводят в воде. После завершения реакции N-алкилирования проводят снятие защитной группы диола.

Другое характерное использование оксикислот бора применительно к йодсодержащим контрастным средствам раскрыто в Journal of Hazardous Materials 205-206 (2012) 10-16 (I Rustighia, I Donatia, M Ferluga, C Campa, AE Pasqua, M Rossi, S Paoletti; Borate complexes of X-ray iodinated contrast agents: Characterization and sorption studies for their removal from aqueous media). Авторы показывают эффективное применение оксикислот бора в качестве средств для удаления йодсодержащих контрастных средств из сточных вод. Данный аддукт имеет хорошую стабильность при щелочном рН и адсорбируется на ионообменной смоле Dowex 1Х4, из которой он десорбируется с помощью использования ряда десорбирующих агентов, главным образом солей.

Сущность изобретения

В настоящее время были обнаружены борсодержащие защитные группы, которые являются универсальными и пригодными для эффективного повторного использования. Новые защитные борсодержащие функциональные группы обеспечивают одно- или многостадийный синтез, который проводят в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, предоставляя восстановление и повторное использование защитных функциональных групп и значительное увеличение общих выходов способа.

Кроме того, данные защитные группы могут быть восстановлены и повторно использованы в способе, и это представляет собой значительное преимущество с точки зрения экономической эффективности всего способа и с учетом экологических проблем.

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении промежуточного соединения, представляющего собой Соединение формулы (I)

в которой Х представляет собой OR2 или R3, и в которой R2 и R3 представляют собой С16линейный или разветвленный алкил, С36циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения Йопамидола формулы (II),

включающий следующую реакцию, обобщенную на Схеме 2:

в которой различные группы представляют собой, как определено выше, и включающий следующие стадии:

a) взаимодействие Соединения (I) с ацилирующим агентом (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом в реакционной среде для получения N-(S)-2-(ацетилокси)пропаноильного производного Соединения (I);

b) гидролиз промежуточного соединения со стадии а) с водным раствором при рН в диапазоне от 0 до 7, предпочтительно от 6 до 7 с помощью добавления воды или разбавленного щелочного раствора, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, освобождение гидроксилов от борсодержащих защитных групп, получение ацетилоксипроизводного Соединения (II) и необязательно восстановление борпроизводного;

c) щелочной гидролиз ацетилоксипроизводного Соединения (II), восстановление (S)-2-(гидрокси)пропаноильной группы для получения Йопамидола (II).

В первом предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) Х представляет собой OR2, в которой R2 представляет собой, как определено выше, и предпочтительно выбран из группы, состоящей из: этила, н-пропила и н-бутила.

Во втором предпочтительном варианте осуществления в Соединении формулы (I) Х представляет собой R3, в которой R3 представляет собой, как определено выше, и предпочтительно выбран из группы, состоящей из: бутила, изобутила, изопентила, н-пентила, н-гексила, циклопентила, циклогексила или фенила, необязательно замещенного метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, втор-бутилом, трет-бутилом или фенилом.

На стадии а) вышеупомянутого способа указанная реакционная среда представляет собой органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N,N-диэтилацетамида, N,N-диметилпропионамида, N-метилпирролидона, N-этилпирролидона, тетраметилмочевины, N,N'-диметилэтиленмочевины (DMEU), N,N'-диметилпропиленмочевины (DMPU), необязательно в смеси с несмешивающимся с водой органическим растворителем, в настоящем описании определенным, как сорастворитель.

На стадии b) после гидролиза борзащитных групп восстановление борпроизводного может быть проведено с помощью хроматографии или с помощью экстракции растворителем. В случае использования хроматографии можно применить соответствующую специальную смолу для удаления бора. Например, подходящая смола содержит диольные группы и предназначена для комплексообразования с борной или бороновой кислотой и последующего удаления. Предпочтительная смола представляет собой смолу, содержащую функциональные группы N-метил(полигидроксигексил)амина, также называемую метилглюкамин. Коммерчески доступным примером такой смолы является Amberlite® IRA743. Тем не менее, другие смолы могут быть выбраны из коммерчески доступных смол, например, или эквивалентные, или аналогичные колонки, такие как Duolite ES-371, Diaion CRB 02, Dowex BSR 1, Purolite S 108 и Purolite S110. Дополнительная информация представлена в Подробном Описании ниже. Гидролиз борсодержащих защитных групп проводится с помощью добавления воды.

Тем не менее, восстановление борпроизводных предпочтительно проводят с помощью экстракции растворителем, в частности, когда в соответствии со Схемой 3 и реагентом 3 R3 представляет собой бутил, фенил или метилзамещенный фенил (толильную группу), бутил или когда используют бороксин Формулы III, и R3 имеет то же значение, как и в случае с реагентом 3.

В целом, способ получения Йопамидола в соответствии с настоящим изобретением представлен на следующей Схеме 3:

На Схеме 3, которая описывает синтез Йопамидола (II) из 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамида (IV), Х представляет собой, как определено выше, и на первой стадии реакции числа 1; 2; 3 представляют собой реагенты в отдельных, альтернативных вариантах осуществления. На схеме не показано, но частью настоящего изобретения является также альтернативный реагент бороксин Формулы III.

В соответствии с настоящим изобретением термины «борпроизводное», «борпроизводные» или «борсодержащая защитная группа» означают соединения бора, которые используют в соответствии со Схемой 3 выше, с исходным Соединением (IV) для получения Соединения (I); также как соединения, полученные в результате гидролиза промежуточного соединения (I) и последующего освобождения гидроксилов от борсодержащих защитных групп. Данные борпроизводные могут быть необязательно восстановлены в вышеуказанной стадии с) и повторно использованы в способе. Термины «борпроизводное» или «борпроизводные» обычно содержат оксикислоты бора (такие как борная кислота и бороновая кислота), их сложные эфиры и бороксин.

В соответствии с первым предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения и ссылаясь на Схему 3, промежуточное Соединение (I), в котором Х представляет собой OR2, получают с помощью взаимодействия Соединения (IV) с одной из борных кислот в спирте R2OH или борным эфиром В(OR2)3, в которой R2 представляет собой, как определено выше.

В соответствии со вторым предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения и также ссылаясь на Схему 3, промежуточное Соединение (I), в котором Х представляет собой R3, получают с помощью взаимодействия Соединения (IV) с бороновой кислотой R3-B(OH)2, в которой R3 представляет собой, как определено выше. Альтернативно данный второй предпочтительный вариант осуществления, не показанный на Схеме 3, но часть настоящего изобретения достигается с помощью взаимодействия Соединения (IV) с бороксином формулы (III)

в которой R3 представляет собой, как определено выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный способ получения Йопамидола (II) включает:

х) взаимодействие Соединения формулы (IV) с эфиром борной кислоты B(OR2)3, в которой R2 представляет собой, как определено выше (см. Схему 3 выше, реагент 2), для получения промежуточного соединения формулы (I), раскрытого выше;

а) обработку указанного промежуточного соединения Соединения (I) (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом для получения N-(S)-2-(ацетилокси)пропаноильного производного Соединения (I)

b) высвобождение борной кислоты; и

c) восстановление (S)-2-(гидрокси)пропаноильной группы для получения Йопамидола (II) с помощью щелочного гидролиза.

В указанном способе эфир борной кислоты может быть восстановлен для последующего применения. В связи с этим борную кислоту, полученную на конечной стадии, восстанавливают, подвергают взаимодействию со спиртом R2-OH, в которой R2 представляет собой, как определено выше, и повторно используют в новом способе.

В варианте осуществления стадии восстановления указанную борную кислоту обрабатывают подходящей смолой, такой как смола, специфичная для борной кислоты, например, коммерчески доступная AmberliteTM IRA743, подразумевая, что специалист в данной области техники сможет выбрать соответствующий способ для восстановления борной кислоты, обращаясь к общеизвестным знаниям в данном вопросе.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный способ получения Йопамидола (II) включает:

х') взаимодействие Соединения (IV) с борной кислотой со спиртом R2OH, в которой R2 представляет собой, как определено выше (см. Схему 3 выше, реагент 1), для получения промежуточного соединения формулы (I), раскрытого выше;

а) обработку указанного промежуточного соединения (I) (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом для получения N-(S)-2-(ацетилокси)пропаноильного производного Соединения (I)

b) высвобождение борной кислоты; и

c) восстановление (S)-2-(гидрокси)пропаноильной группы для получения Йопамидола (II) с помощью щелочного гидролиза.

В указанном способе борная кислота и спирт образуют соответствующий эфир борной кислоты in situ, и способ может быть проведен, как и в случае объясненного выше, с использованием эфира борной кислоты. Эфир борной кислоты затем восстанавливают для последующего применения, как показано выше.

Способ может быть проведен в периодическом режиме или в целях удобства в непрерывном режиме.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения в Соединении формулы (I) Х представляет собой R3, как определено выше, и представляет собой предпочтительно фенильную, метилзамещенную фенильную, метильную или бутильную группу.

В соответствии с данным вариантом осуществления примерный способ получения Йопамидола (II) продемонстрирован на вышеприведенной Схеме 3, реагент 3.

Указанный способ включает:

х'') взаимодействие Соединения формулы (IV) с бороновой кислотой R3-B(OH)2 или бороксином (III), в которой R3 представляет собой, как определено выше, и предпочтительно выбран из фенила, метилзамещенного фенила, метила и бутила, для получения промежуточного соединения формулы (I);

а) обработку указанного промежуточного соединения (I) (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом для получения ацетилоксипроизводного Соединения (I)

b) высвобождение бороновой кислоты;

c) восстановление (S)-2-(гидрокси)пропаноильной группы для получения Йопамидола (II) с помощью щелочного гидролиза.

В указанном способе бороновая кислота может быть восстановлена для последующего применения. В связи с этим бороновую кислоту, полученную на конечной стадии, восстанавливают с помощью двух возможных подходов: с помощью экстракции органическим несмешивающимся с водой растворителем, например, 4-метил-2-пентаноном, 2-пентаноном, 3-пентаноном, дибутиловым эфиром, 2-метилтетрагидрофураном, циклопентилметиловым эфиром, метилизопропилкетоном, метилизопентилкетоном, этилацетатом, бутилацетатом, пентилацетатом, изопентилацетатом, изопропилацетатом, удаления растворителя и повторного использования восстановленной бороновой кислоты в способе, или в качестве альтернативы, как описано выше, для комплексообразования с борной или бороновой кислотой, то есть с помощью обработки конечной реакционной смеси смолой, подходящей для удаления бора, такой как упомянутые на стадии с) выше, среди которых, например, Amberlite® IRA 743.

Способ восстановления может быть проведен в периодическом режиме или в целях удобства в непрерывном режиме. В предпочтительном варианте осуществления фенилбороновую, п-толилбороновую или н-бутилбороновую кислоты используют и повторно используют.

В другом варианте осуществления в Соединении формулы (I) Х представляет собой R3, как определено выше, предпочтительно фенил, метилзамещенный фенил, метил или бутил. Более предпочтительно в Соединении формулы (I) R3 представляет собой фенил.

Получение соединения формулы (I) в качестве промежуточного соединения при получении Йопамидола (II) также может быть проведено, как раскрыто в предшествующем варианте осуществления, но с использованием бороксина формулы (III) вместо бороновой кислоты. Трифенилбороксин и триметилбороксин являются предпочтительными бороксинами, и R3 в соединении (I) представляет собой предпочтительно фенил или метил. В соответствии с данным вариантом осуществления фенилбороновая кислота или метилбороновая кислота высвобождаются при гидролизе гидроксильных групп, освобожденных от борсодержащего защитного фрагмента, и бороновые кислоты могут быть восстановлены для последующего применения, как раскрыто выше.

Соединение (I) может быть выделено и охарактеризовано, как будет описано более подробно ниже. Соответственно, соединение формулы (I) представляет собой дополнительную цель настоящего изобретения, также как его применение в качестве промежуточного соединения в синтезе Йопамидола (II).

После завершения защиты ОН, которая предпочтительно достигается с помощью дистилляции воды, проводят стадию ацетилирования на Соединении (I), предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, состоящей из: N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида (DMAC), N,N-диэтилацетамида, N,N-диметилпропионамида, 1-метил-2-пирролидона, 1-этил-2-пирролидона, тетраметилмочевины, N,N'-диметилэтиленмочевины (DMEU), N,N'-диметилпропиленмочевины (DMPU). Предпочтительно, используют N,N-диметилацетамид, и, более предпочтительно, N,N-диметилацетамид имеет очень низкое содержание воды или является безводным. Растворитель может также содержать сорастворитель, который представляет собой органический несмешивающийся с водой растворитель, выбранный из: 4-метил-2-пентанона, 2-пентанона, 3-пентанона, дибутилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилового эфира, метилизопропилкетона, метилизопентилкетона, этилацетата, бутилацетата, пентилацетата, изопентилацетата, изопропилацетата. Предпочтительная смесь растворителя/сорастворителя представлена DMAC и 4-метил-2-пентаноном, 3-пентаноном или 2-пентаноном.

Присутствие сорастворителя на стадии а) является наиболее предпочтительным, когда борзащитные группы должны быть восстановлены позднее с помощью экстракции сорастворителем.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения способ может быть проведен исходя из соответствующего Соединения (V).

В соответствии с данным вариантом осуществления целью настоящего изобретения является способ в соответствии со следующей Схемой 4:

Схема 4 описывает синтез Йопамидола (II) из 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-1,3-бензолдикарбоксамида (V); Х представляет собой, как определено выше, и на первой стадии реакции числа 1; 2; 3 представляют собой реагенты в отдельных, альтернативных вариантах осуществления. На схеме не показано, но частью настоящего изобретения является также альтернативный реагент бороксин.

Соединение (V) также могут получить, как описано в WO02/44125 или WO00/029372.

Йодирование ароматического кольца также проводят в соответствии со способами, раскрытыми в многочисленной литературе по синтезу Йопамидола, например, в WO96/037458, WO2009/103666, WO2010/121904, WO2011/154500 и WO2011/003894.

В определенном аспекте и цели настоящего изобретения Соединение (V) получают в соответствии со следующей Схемой 5:

Схема 5 описывает синтез 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-1,3-бензолдикарбоксамида (V) из 5-нитроизофталевой кислоты (5-NIPA), в котором:

i) 5-нитроизофталевую кислоту обрабатывают спиртом R1OH, в которой R1 представляет собой линейный или разветвленный С14алкил, для получения соответствующего диэфира (VI);

ii) 5-нитрогруппу восстанавливают до соответствующей 5-аминогруппы в Соединении (VII);

iii) диэфир взаимодействует с 2-амино-1,3-пропандиолом для получения Соединения (V).

Другой целью настоящего изобретения является способ получения Йопамидола в соответствии со следующей Схемой 6:

Схема 6 описывает синтез Йопамидола (II) из 5-нитроизофталевой кислоты, в котором:

i) 5-нитроизофталевую кислоту обрабатывают спиртом R1OH, в которой R1 представляет собой линейный или разветвленный С14алкил, предпочтительно бутил, для получения диэфира (VI);

ii) 5-нитрогруппу восстанавливают для получения Соединения (VII);

iii) диэфир взаимодействует с 2-амино-1,3-пропандиолом для получения Соединения (V);

iv) Соединение (V) йодируют в положениях 2,4,6 для получения Соединения (IV);

v) Соединение (IV) обрабатывают борной кислотой или ее производным в соответствии с настоящим изобретением для получения Соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением;

vi) Соединение формулы (I) окончательно превращают в Йопамидол (II), как описано выше.

Вышеуказанные цели настоящего изобретения и другие варианты осуществления будут подробно раскрыты в следующем описании.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение раскрывает способ получения Йопамидола (II), включающий следующую реакцию:

в которой Х представляет собой OR2 или R3, и в которой R2 и R3 представляют собой С16линейный или разветвленный алкил, С36циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила, более предпочтительно фенила, метилзамещенного фенила, метила и бутила,

и включающий следующие стадии:

a) взаимодействие Соединения (I) с ацилирующим агентом (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом в реакционной среде для получения N-(S)-2-(ацетилокси)пропаноильного производного Соединения (I);

b) гидролиз промежуточное соединение со стадии а) с водным раствором при рН в диапазоне от 0 до 7, предпочтительно от 6 до 7 с помощью добавления воды или разбавленного щелочного раствора, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, освобождение гидроксилов от борсодержащих защитных групп, получение ацетилоксипроизводного Соединения (II) и необязательное восстановление борпроизводного;

c) щелочной гидролиз ацетилоксипроизводного Соединения (II), восстановление (S)-2-(гидрокси)пропаноильной группы для получения Йопамидола (II).

В соответствии со стадией а) реакционная среда представляет собой предпочтительно реакционную среду, имеющую минимальное содержание воды, совместимое с реакцией, более предпочтительно безводную реакционную среду.

Реакционную среду обычно выбирают с помощью специалиста в данной области техники, основываясь на общеизвестных знаниях для такого типа реакции. Среда обычно представляет собой органический растворитель, способный растворять Соединение формулы (I) и не затрагивать ацилирующий реагент (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид. Предпочтительные примеры органического растворителя, пригодного для использования на данной стадии, представляют собой инертные диполярные апротонные растворители, такие как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, N,N-диметилпропионамид, 1-метил-2-пирролидон, 1-этил-2-пирролидон, тетраметилмочевина, N,N'-диметилэтиленмочевина (DMEU), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU).

N,N-Диметилацетамид (DMAC) с низким содержанием воды или безводный является предпочтительным. Органический растворитель, используемый на данной стадии, также может быть в смеси с сорастворителем. Предпочтительные сорастворители выбраны из органических и несмешивающихся с водой сорастворителей, таких как: 4-метил-2-пентанон, 2-пентанон, 3-пентанон, дибутиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, метилизопропилкетон, метилизопентилкетон, этилацетат, бутилацетат, пентилацетат, изопентилацетат, изопропилацетат. Предпочтительная смесь растворителя/сорастворителя представлена DMAC и 4-метил-2-пентаноном, 3-пентаноном или 2-пентаноном.

На стадии а) стехиометрическое соотношение между Соединением формулы (I) и хиральным ацилирующим агентом (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом представляет собой соотношение, обычно используемое в синтезе Йопамидола (см., например, GB1472050 Пример 1b). Стехиометрический избыток предпочитается в зависимости от условий реакции.

Влажность воздуха должна быть проконтролирована в окружающей среде реакции, следовательно, предпочтительно проводить реакцию в инертной атмосфере, например, в атмосфере сухого азота или аргона.

Температура реакции обычно представляет собой приблизительно комнатную температуру, даже если более высокие или более низкие температуры могут быть использованы совместимо со стабильностью реагентов и конечного продукта.

Реакцию проводят в течение времени, проходящего от нескольких минут до нескольких дней, обычно от 8 до 30 часов, более удобно от 12 до 30 часов, например, в течение 18 часов. Время реакции зависит от условий реакции: используемого растворителя, соотношения и чистоты реагентов, температуры. Специалист в данной области техники может найти оптимальные условия, обращаясь к своим собственным знаниям и опыту.

Завершение реакции можно обнаружить с помощью стандартных аналитических средств, используемых в органической химии, например, спектрометрического оборудования, например, 1H-ЯМР, ИК; хроматографического оборудования, например, ТСХ, ВЭЖХ, ГЖХ.

С этой целью и ссылаясь на Схему 2, реакционную смесь, полученную на стадии а) способа настоящего изобретения, переносят в водную среду (стадия b). В целях удобства воду (или разбавленный щелочной раствор, такой как раствор NaOH или KOH) добавляют в тот же реакционный сосуд, где была проведена стадия ацилирования а). Перенос органической фазы в другой сосуд, содержащий воду, также может быть осуществлен. Как правило, количество объема или массы воды представляет собой, по меньшей мере, такое же количество органической фазы, предпочтительно выше, например, в 2-3 раза превышающее объем органической фазы, совместимо с последующими действиями и не превышая в разбавлении. Ацетил-Йопамидол защищенные гидроксильные группы затем освобождают от борсодержащих защитных групп с помощью гидролиза, добавляя воду или разбавленные щелочные растворы, такие как разбавленный NaOH или KOH к кислой реакционной смеси.

Восстановление борсодержащих защитных групп после их гидролиза на ацетилоксипроизводном Соединения Формулы (I) на стадии b) может быть проведено с помощью обработки реакционной смеси ионообменной смолой, обычно анионообменной смолой, предпочтительно специфичной для удаления бора, такой как смола с диольными функциональными группами, более предпочтительно с функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из: метилглюкамина, диэтаноламинометила предпочтительно на полистирольной матрице, глицидила предпочтительно на метакрилатной матрице, иминодипропиленгликоля, амино-бис(пропан-цис-2,3-диола), гидроксиэтиламинопропиленгликоля. Некоторые смолы, такие как с метилглюкаминовыми функциональными группами являются также коммерчески доступными и могут быть выбраны из каталогов производителей, например, Resindion of Mitsubishi Chemical, Dow Chemical, etc. Типичным примером является Duolite ES-371, предпочтительным примером является AmberliteTM IRA743 от Dow Chemical Company или других поставщиков. Данный вариант осуществления предпочтительно относится к производным борной кислоты: в целях удобства смолу загружают в колонку и фазу элюируют через нее.

В качестве альтернативы и в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, описанным ниже, когда бороновую кислоту, такую как фенилбороновая, п-толилбороновая или бутилбороновая кислота или бороксин (например, фенилбороксин или метилбороксин) используют в качестве борсодержащих защитных групп, восстановление борсодержащих защитных групп проводят с помощью экстракции органическим несмешивающимся с водой растворителем, выбранным из группы, состоящей из: 4-метил-2-пентанона, 3-пентанона, 2-пентанона, дибутилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилового эфира, метилизопропилкетона, метилизопентилкетона, этилацетата, бутилацетата, пентилацетата, изопентилацетата, изопропилацетата. Предпочтительными экстракционными растворителями являются 4-метил-2-пентанон (МИБК), 3-пентанон или 2-пентанон.

В соответствии с данным вариантом осуществления и Схемой 3 Соединение I предпочтительно получают непосредственно в полярном растворителе в смеси с несмешивающимся с водой органическим растворителем (сорастворителем), пригодным для экстракции борсодержащих защитных групп, как описано ниже. Предпочтительная смесь растворителя/сорастворителя представлена DMAC и 4-метил-2-пентаноном (МИБК), 3-пентаноном или 2-пентаноном (т.е. в соотношении, составляющем от 1:10 до 1:4 масс./масс.).

Бороновую кислоту или бороксин добавляют в незначительном молярном избытке по сравнению с трийодобензолкарбоксамидом (Соединение IV). Суспензию перемешивают и нагревают до 90-95°С, и воду предпочтительно отгоняют для завершения реакции защиты. Образование Соединения I может быть определено, т.е. с помощью 1H-ЯМР.

В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления стадии а)-с) могут затем проводить в одном реакционном сосуде, например, следующим образом: (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид добавляют к смеси в атмосфере азота и перемешивают в течение нескольких часов, чтобы получить ацетилоксипропаноильное производное Соединения I. Высвобождение борзащитных групп с помощью гидролиза ацетилоксипропаноильного производного Соединения I обычно получают с (водой или) разбавленным щелочным раствором до нейтрального рН (т.е. составляющего от 5-8), предпочтительно составляющего от 6-7, который обеспечивает хорошую селективность в дополнительном восстановлении борзащитной группы с несмешивающимся с водой растворителем.

Восстановление борзащитной группы, которое обычно является количественным, могут проводить в периодическом или непрерывном режиме. В обоих способах количество органического несмешивающегося с водой растворителя поддерживается в соотношении с соединением бороновой кислоты, составляющем от 1:10 до 1:20, предпочтительно от 1:13 до 1:16, более предпочтительно приблизительно 1:15. В периодическом способе данное количество может быть добавлено за одну или более аликвот.

Полученная таким образом двухфазная смесь содержит водную фазу с ацетил-Йопамидолом, которую восстанавливают для очистки с последующим гидролизом ацетильной группы для получения Йопамидола, в то время как бороновую кислоту отделяют в органической фазе, которую восстанавливают, необязательно предпочтительно дистиллируют для концентрирования борсодержащих защитных групп и повторно используют.

Повторное использование раствора бороновой кислоты может быть осуществлено после добавления предпочтительного растворителя для реакции, т.е. DMAC (5-10% органического раствора) и сорастворителя дистилляции, предпочтительно под вакуумом и при температуре ниже 40°C для достижения концентрации бороновой кислоты приблизительно 10%. Повторно использованный раствор затем может быть применен неограниченно предпочтительно с помощью добавления небольшого количества (т.е. соответствующего 5-20% повторно применяемой бороновой кислоты, присутствующей в органическом растворе) свежей бороновой кислоты.

В качестве следующей стадии или водный раствор, элюированный из колонки, специфичной для удаления бороновой кислоты, или в качестве альтернативы поступающий с экстракции с помощью использования органического растворителя и содержащий N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-5-[(2S)(2-ацетокси-1-оксопропил)амино]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид, также известный как ацетил-Йопамидол, затем обессоливают от органических и неорганических солей с помощью использования ионообменных смол.

На стадии с) полученный нейтральный раствор загружают на сильноосновную анионообменную смолу, предпочтительно смолу с триметиламиновыми функциональными группами, связанными с полимерным матричным материалом, таким как Relite® 3ASFB, для высвобождения неочищенного Йопамидола, по существу, как описано в патенте США 5550287 за исключением того, что Йопамидол высвобождается с разбавленным водным раствором сильной кислоты, такой как HCl, H2SO4, причем хлористоводородная кислота является предпочтительной. В качестве альтернативы, высвобождение Йопамидола может быть осуществлено в периодическом режиме при основных условиях, как раскрыто, например, в WO97/30735, Пример 1, т.е. с помощью обработки ацетил-Йопамидол-содержащей смеси в сильнощелочных условиях рН с последующим удалением соли, предпочтительно с помощью хроматографии на ионообменных смолах, предпочтительно сначала на сильнокислотной катионообменной смоле с последующей слабоосновной анионообменной смолой.

Гидролиз ацетил-Йопамидола на сильноосновной анионообменной смоле является более эффективным и, следовательно, является предпочтительным. В соответствии с данным вариантом осуществления способ становится более простым, так как очистку и гидролиз, на практике, проводят в одну стадию.

Продукт дополнительно очищают стандартным способом, например, как описано более подробно в Экспериментальной Части, с помощью кристаллизации с 2-бутанол-водой для фармацевтической степени чистоты в соответствии с национальной или Европейской фармакопеей.

Борную кислоту или ее производное, используемые в вышеуказанных вариантах осуществления способа, восстанавливают, как описано выше, и предпочтительно повторно применяют в способе.

Новое Соединение формулы (I) могут получить в соответствии с различными вариантами осуществления. Например, исходя из Соединения (IV), как описано ниже, или другими путями синтеза, раскрытыми в настоящем описании.

Хотя в способе получения Йопамидола (II) Соединение (I) необязательно выделяют, оно может быть выделено, например, после взаимодействия с Соединением (IV), как показано на вышеприведенной Схеме 3, в целях характеристики, то есть с помощью 1H-ЯМР. Выделение Соединения (I) может быть проведено в соответствии со стандартными способами обработки, хорошо известными в данной области техники, такими как, например, экстракция, осаждение, хроматографическое разделение. Один примерный способ для характеристики Соединения (I) представляет собой растворение его в подходящем растворителе, например, в диметилацетамиде, добавляя растворитель осаждения, например, толуол и выделяя образовавшийся осадок. В целях удобства осадок могут повторно растворить, например, нагревание раствора осадка и последующее охлаждение. Полученное белое твердое вещество выделяют, например, с помощью фильтрования. Аналитическое исследование может быть сделано в соответствии с хорошо известными способами, например, элементного анализа, температуры плавления, спектроскопии (такой как ЯМР, ИК), как лучше подробно описано в Экспериментальной Части.

В другом аспекте настоящего изобретения Йопамидол (II) получают исходя из вышеуказанного Соединения формулы (IV).

Данное соединение представляет собой хорошо известный интермедиат, так как его получение изложено в предшествующем уровне техники синтезов Йопамидола (II), смотри, например, WO0244125 и противопоставленные там материалы.

В соответствии с настоящим изобретением данное Соединение (IV) обрабатывают борной кислотой или ее производным для получения Соединения формулы (I), как раскрыто выше.

Борная кислота и ее производные, используемые в настоящем изобретении, являются хорошо известными соединениями, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с описанными в литературе способами. Например, эфиры борной кислоты B(OR2)3, в которой R2 представляет собой, как определено выше, бороновые кислоты R3-В(ОН)2 и бороксин формулы (III),

в которой R3 имеет одинаковое значение, и предпочтительные варианты осуществления, как определено выше, описаны вместе с их получением в литературе общего содержания, такой как, например, Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, последнее издание; Dennis G. Hall (ed.) Boronic Acids, Wiley VCH, последнее изд.; March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley, последнее изд.; Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Wiley, последнее изд.; Lawrence Barton et al. (eds.) Boron Compounds, Springer Verlag, 1977.

Только для иллюстративного примера эфиры борной кислоты получают в соответствии с общей реакцией:

в которой R2 представляет собой, как определено выше.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения Соединение (IV) обрабатывают борной кислотой и спиртом R2OH в реакционной среде. Реакционная среда представляет собой растворитель, совместимый с условиями реакции, реагентами и конечным продуктом. В целях удобства реакционная среда представляет собой тот же органический растворитель, используемый в реакции из Соединения (I) в Йопамидол (II) (стадия а) (см. Схему 2). В предпочтительном варианте осуществления N,N-диметилацетамид является растворителем. Реакцию проводят при температуре, составляющей от 60°С до 100°С или выше в течение времени, достаточного для завершения. Проверку завершения реакции, то есть пока содержание воды не станет минимальным или очень низким, например, <0,5%, проводят с помощью стандартных способов, например, с помощью 1H-ЯМР или с помощью определения содержания воды в реакционной смеси, то есть с помощью титрования по Карлу Фишеру. Полученное Соединение (I) могут выделить или непосредственно обработать хиральным ацилирующим агентом (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом в том же растворителе реакции, обеспечивая таким образом способ «в одном реакционном сосуде». Специалист в данной области техники знает значение термина способ «в одном реакционном сосуде», и никаких дополнительных объяснений не требуется.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Соединение (IV) непосредственно обрабатывают эфиром борной кислоты B(OR2)3 в реакционной среде. Реакция может быть проведена как и в случае с вышеприведенным вариантом осуществления борной кислоты и спирта. Соединение (I) может быть или выделено для последующей реакции, или использовано в способе «в одном реакционном сосуде».

Предпочтительные бораты выбраны из группы, состоящей из трет-бутил-, н-пропил- и этилбората. Также могут быть использованы эфиры с различными алкильными группами. Реакция может быть проведена, как и в случае с вышеприведенным вариантом осуществления борной кислоты и спирта. Соединение (I) может быть или выделено для последующей реакции, или использовано в способе «в одном реакционном сосуде».

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Соединение (IV) обрабатывают ангидридом бороновой кислоты или бороксином формулы (III) выше. Предпочтительные бороксины представляют собой три(фенил)бороксин и три(метил)бороксин. Реакция может быть проведена как и в случае с вышеприведенным вариантом осуществления бороновой кислоты. Соединение (I) может быть или выделено для последующей реакции, или использовано в способе «в одном реакционном сосуде».

В предпочтительном варианте осуществления реакцию между Соединением (IV) и борной кислотой или ее производным проводят в течение определенного времени и до перехода к следующей стадии N-ацилирования до Йопамидола (II), целесообразно удалить часть растворителя, например, с помощью перегонки, даже лучше с помощью вакуумной перегонки, чтобы контролировать содержание воды, предпочтительно пока содержание воды не станет минимальным или, по меньшей мере, очень низким, например, <0,5% (определено с помощью титрования по Карлу Фишеру).

Достойный внимания подход диольной защиты с помощью борпроизводных, используемый в соответствии с настоящим изобретением, может быть использован также для получения других йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ, кроме Йопамидола, таких как, например, Йомепрол, Йодиксанол, Йоверсол, Йогексол, Йопромид и т.д.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения Йопамидола (II), как показано на вышеприведенной Схеме 4. 5-Амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-1,3-бензолдикарбоксамид (Соединение (V)) является хорошо известным соединением и одно из его получений раскрыто, например, в WO0244125. В соответствии с настоящим изобретением данное Соединение подвергают йодированию бензольного кольца с помощью способа, известного в данной области техники, например, как раскрыто в том же WO0244125 и противопоставленных там материалах, для получения 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамида (Соединение (IV)).

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения Йопамидола (II), как показано на вышеприведенной Схеме 5. Исходя из 5-нитро-1,3-бензолдикарбоновой кислоты (5-нитроизофталевой кислоты или 5-NIPA) получают, например, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-1,3-бензолдикарбоксамид (V), как раскрыто в WO0244125 и WO0029372.

В соответствии с настоящим изобретением данное Соединение (V) подвергают йодированию бензольного кольца, как указано выше, для получения 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамида (Соединение (IV)).

Соединение (IV) затем обрабатывают в соответствии с настоящим изобретением до Йопамидола (II) через интермедиат (I).

Предпочтительно, может быть проведен способ «в одном реакционном сосуде».

Предпочтительный путь синтеза Соединения (V) описан на Схеме 6 ниже, показанный для одного примерного варианта осуществления:

Схема 6 представляет собой путь синтеза Йопамидола (II) из 5-NIPA в соответствии с примерным вариантом осуществления.

Первая часть синтеза из NIPA в Соединение (V) представляет собой синтез «в одном реакционном сосуде» без выделения промежуточного соединения. Он состоит из трех стадий (этерификация, гидрирование, амидирование), проводимых в подходящем растворителе, например, н-бутанол в случае н-бутилового эфира является предпочтительным. Этерификацию проводят в присутствии хорошо известного катализатора этерификации, например, кислотного катализатора, такого как пара-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, предпочтительно метансульфоновая кислота. В дальнейшем проводят гидрирование, как известно специалисту в данной области техники, например, как описано в EP1337505 и предпочтительно с помощью каталитического гидрирования в присутствии 5% Pd/C или другого эквивалентного катализатора. В данном случае после удаления катализатора смесь концентрируют для следующей стадии амидирования, которую проводят по существу с помощью двух альтернативных способов:

- Амидирование без примесей, без растворителя и с соответствующим избытком серинола, который восстанавливают с помощью анионообменной смолы и повторно используют в реакции. Соединение (V) не выделяют, а непосредственно переносят в новый реакционный сосуд для стадии йодирования.

- Амидирование в присутствии органического растворителя и сорастворителя, как описано в EP1337505, предпочтительно в метаноле в присутствии основного катализатора. В ходе реакции происходит осаждение и полученное Соединение (V) отфильтровывают. Твердое вещество непосредственно повторно растворяют в воде и переносят в следующий реакционный сосуд для стадии йодирования.

Предпочтительный вариант осуществления представлен амидированием в присутствии органического растворителя и сорастворителя.

Реакцию йодирования проводят в водном растворе, содержащем Соединение (V), синтезированное в результате одного из двух вышеупомянутых подходов. Методику йодирования проводят в соответствии с хорошо известными способами, смотрите выше для родственных ссылок, с получением промежуточного соединения (IV). Затем способ протекает, как раскрыто выше, в соответствии со стадиями а)-с).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретение относится к способу восстановления бороновых кислот из реакционной смеси, где они используются в качестве диольных защитных групп. Это обеспечивает их повторное использование для той же цели в новом синтезе. Даже если данное восстановление и повторное использование предпочтительно проводят в способе получения Йопамидола в соответствии с настоящим изобретением и как описано выше, восстановление представляет собой более общий вариант осуществления для повторно используемых бороновых кислот, так как оно обеспечивает количественные выходы (обычно >90%, предпочтительно >95% и более предпочтительно, по меньшей мере, 99%) данных обычно дорогих реагентов, таким образом представляя собой значительное экономическое преимущество для крупномасштабного развития промышленности.

Еще большее преимущество можно ожидать, когда данный способ проводят в непрерывном режиме и в промышленных способах, в которых восстановление и повторное использование могут быть оптимизированы.

В соответствии с данным вариантом осуществления водную реакционную смесь, полученную после гидролиза диольных защитных групп, которая включает бороновую кислоту, используемую для диольной защиты, или в которой бороновая кислота образуется после гидролиза (например, когда бороксин Формулы III используется для диольной защиты) и которая необязательно содержит полярный растворитель, такой как: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид (DMAC), N,N-диэтилацетамид, N,N-диметилпропионамид, N-метилпирролидон, N-этилпирролидон, тетраметилмочевина, N,N'-диметилэтиленмочевина (DMEU), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU), добавляют с органическим несмешивающимся с водой растворителем.

Органический несмешивающийся с водой растворитель выбран из: 4-метил-2-пентанона (МИБК), 3-пентанона, 2-пентанона, дибутилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилового эфира, метилизопропилкетона, метилизопентилкетона, этилацетата, бутилацетата, пентилацетата, изопентилацетата, изопропилацетата.

Предпочтительное соотношение между бороновой кислотой и несмешивающимся с водой растворителем (экстракционный растворитель бороновой кислоты) составляет от 1:10-1:20 (масс./масс.), более предпочтительно составляет от 1:13-1:16 и еще более предпочтительно приблизительно 1:15.

Бороновая кислота, используемая в качестве борсодержащей диольной защитной группы, восстановленная в соответствии с данным вариантом осуществления, представляет собой предпочтительно фенилбороновую, п-толилбороновую или бутилбороновую кислоту, или когда используют фенилбороксин или метилбороксин для диольной защиты, фенилбороновая кислота или метилбороновая кислота может быть восстановлена после гидролиза.

Несмешивающийся с водой органический растворитель может быть дополнительно повторно экстрагирован с помощью аликвоты водного раствора с рН, составляющем от 0-7 или предпочтительно близким к нейтральному при рН, составляющем от 6 до 7, когда восстановление проводят после гидролиза Соединения I и в соответствии с настоящим изобретением, чтобы улучшить селективность восстановления бороновой кислоты.

Отделение бороновой кислоты в органической фазе для ее восстановления может быть достигнуто или в периодическом, или в непрерывном режиме с помощью методов оптимизации, известных специалисту в данной области техники.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример 1: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием бороновой кислоты

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (363 г; 2,98 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (4 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С. Полученный раствор нагревали при 90-95°С в течение 1 ч, затем N,N-диметилацетамид (приблизительно 3 кг) отгоняли под вакуумом и доводили до содержания воды менее 0,5%, оцененного с помощью титрования по Карлу Фишеру. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I) (оцененное по данным 1H-ЯМР). Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (380 г; 2,52 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и в атмосфере азота, затем добавляли воду для получения разбавленного раствора, пригодного для хроматографической очистки. После 1 ч перемешивания раствор загружали в колонку Amberlite® IRA743 (17 л) (Dow Chemical Company) и элюировали водой (3 объема слоя). Раствор загружали в колонку Relite® 3ASFB (анионообменная смола; 4 л) и элюат выливали. Колонку Relite 3ASFB затем последовательно элюировали 2 объемами слоя водного кислотного раствора (разбавленной хлористоводородной кислоты) и промывали 3-4 ОС (объемами слоя) воды, количественно восстанавливая субстрат. Полученный раствор нейтрализовали до рН 7, концентрировали с помощью вакуумной дистилляции более 2 часов. Раствор загружали в колонку Amberlite® XAD 1600 (3,6 л) (Dow Chemical Company) и элюировали 4 ОС сильно разбавленного раствора гидроксида натрия. Раствор загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная Dowex® C350, 4,7 л; анионообменная Relite® MG1/P 2 л, Dow Chemical Company). Элюат концентрировали и сухой остаток кристаллизовали из 2-бутанола с получением Йопамидола (II) (904 г; 1,16 моль) в виде чистого белого твердого вещества с выходом 82%.

1H-ЯМР, 13С-ЯМР, ИК и МС соответствуют указанной структуре.

Фенилбороновую кислоту восстанавливали с выходом >90%.

Идентичную методику использовали с н-бутилбороновой кислотой (X=n-Bu) и Йопамидол (II) выделяли с выходом 80%.

Пример 2: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием бороновой кислоты

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (363 г; 2,98 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (4 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С. Полученный раствор нагревали при 90-95°С в течение 1 ч, затем N,N-диметилацетамид (приблизительно 3 кг) отгоняли под вакуумом. Остаток должен был иметь содержание воды менее 0,5%, оцененное с помощью титрования по Карлу Фишеру. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I), как определено с помощью 1H-ЯМР на аликвоте реакционной смеси, высушивали и остаток обрабатывали, как описано ниже. Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (384 г; 2,55 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и в атмосфере азота, затем добавляли воду (9 кг). После 1 ч перемешивания раствор загружали в колонку Relite MG1/P (2,2 л) и элюировали водой (15 л). Раствор экстрагировали 4-метил-2-пентаноном (3×4 л) и водную фазу загружали в колонку Relite 3ASFB для гидролиза, последовательно элюировали 2 объемами слоя водного кислотного раствора (разбавленной хлористоводородной кислоты) и промывали 3-4 объемами слоя воды, количественно восстанавливая субстрат. Полученный раствор нейтрализовали до рН 7, концентрировали с помощью вакуумной дистилляции более 2 часов. Раствор загружали в колонку Amberlite® XAD 1600 (3,6 л) и элюировали 4 ОС сильно разбавленного раствора гидроксида натрия. Раствор загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная Dowex® C350, 4,7 л; анионообменная Relite® MG1/P, 2 л). Элюат концентрировали и сухой остаток кристаллизовали из 2-бутанола с получением Йопамидола (II) (959 г; 1,23 моль) в виде чистого белого твердого вещества с выходом 87%. 1H-ЯМР, 13С-ЯМР, ИК и МС соответствуют указанной структуре.

Фенилбороновую кислоту восстанавливали с выходом >95%. Растворитель отгоняли и концентрированный раствор непосредственно повторно применяли в синтезе.

Фенилбороновую кислоту также экстрагировали 3-пентаноном с сопоставимыми результатами.

Методика выделения Соединения (I):

Защищенный интермедиат (12,4 г) повторно растворяли в диметилацетамиде (10 г) и добавляли толуол (100 мл) для образования осадка. Раствор нагревали при 60°С более 30 минут и осадок повторно растворяли; раствор охлаждали до 5°С более 2 ч и полученное твердое вещество отфильтровывали, получая белое твердое вещество. Аналитическое исследование находится в соответствии с предложенной структурой.

Температура плавления = 180-185°C.

1H-ЯМР (ДМСО-d6) (м.д.): 4,07 (дд, 1H, 7), 4,31 (дд, 1H, 7), 4,38 (м, 1H, 6), 7,35 (т, 1H, 10), 7,43 (т, 1H, 11), 7,70 (д, 1H, 9), 9,12 (д, 1H, CONH).

13С-ЯМР (ДМСО-d6) (м.д.): 45,35 (С6), 64,05 (С7), 74,45 (C4), 80,30 (C2), 127,94 (С10), 131,06 (С11), 133,00 (С8), 134,05 (С9), 147,88 (С1), 148,82 (С3), 170,20 (С5).

Пример 3: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием бороновой кислоты

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (360 г; 2,95 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (0,76 кг) и метилизобутилкетоне (МИБК) (3,24 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, затем смесь МИБК/вода (2,8 кг) отгоняли под вакуумом и доводили до содержания воды менее 0,5%, оцененного с помощью титрования по Карлу Фишеру, получая прозрачный желтый раствор. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I) (оцененное по данным 1H-ЯМР). Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (380 г; 2,52 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 30-35°С и в атмосфере азота, затем добавляли разбавленный раствор NaOH до нейтрального рН. Другую часть метилизобутилкетона (4-5 кг) добавляли к двухфазной смеси и фенилбороновую кислоту экстрагировали. Водную фазу загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная смола, Dowex® C350, 2 л; анионообменная смола Relite® MG1/P, 2,6 л). Колонки элюировали 2 ОС воды. Полученный раствор загружали в колонку Relite 3ASFB для гидролиза: Йопамидол (II) восстанавливали с помощью элюирования 2 ОС водного кислотного раствора (разбавленной хлористоводородной кислоты) и промывали 3-4 объемами слоя воды. Полученный раствор нейтрализовали до рН 7, концентрировали с помощью вакуумной дистилляции более 2 часов. Раствор загружали в колонку Amberlite® XAD 1600 (3,6 л) и элюировали 4 ОС сильно разбавленного раствора гидроксида натрия. Раствор загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная Dowex® C350, 4,7 л; анионообменная Relite® MG1/P, 2 л). Элюат концентрировали и сухой остаток кристаллизовали из 2-бутанола с получением Йопамидола (II) (992 г; 1,28 моль) в виде белого твердого вещества. Выход 90%.

PBA восстанавливали с выходом 95%.

Пример 4: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием бороновой кислоты

Синтез проводили по существу, как описано в Примере 3. Кратко и ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (360 г; 2,95 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (0,76 кг) и метилизобутилкетоне (МИБК) (3,24 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, затем смесь МИБК/вода (2,8 кг) отгоняли под вакуумом и доводили до содержания воды менее 0,5%, оцененного с помощью титрования по Карлу Фишеру, получая прозрачный желтый раствор. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I), как оценивали с помощью 1Н-ЯМР. Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (380 г; 2,52 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 30-35°С и в атмосфере азота, затем добавляли разбавленный раствор NaOH (9 кг) до нейтрального рН. РВА экстрагировали тремя порциями метилизобутилкетона (3×3,2 кг). Водную фазу загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная смола Dowex® C350, 2 л; анионообменная смола Relite® MG1/P, 2,6 л). Колонки элюировали водой. Полученный раствор загружали в колонку Relite 3ASFB для гидролиза: Йопамидол (II) восстанавливали с помощью элюирования водным кислотным раствором (разбавленной хлористоводородной кислотой) и промывали водой. Полученный раствор загружали в колонку Relite® MG1/P (1,8 л), Amberlite® XAD 1600 (3,6 л) и катионообменную Dowex® С350 (0,2 л) и элюировали 4 ОС сильно разбавленного раствора гидроксида натрия. Элюат концентрировали и твердый остаток кристаллизовали из 2-бутанола с получением Йопамидола (II) (1003 г; 1,29 моль) в виде белого твердого вещества. Выход 91%.

PBA восстанавливали с выходом 95%.

Пример 5: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием повторно применяемой фенилбороновой кислоты (РВА)

Было исследовано, могла ли восстановленная фенилбороновая кислота быть повторно использована с помощью непосредственного добавления к реакционной смеси.

Ссылаясь на Схему 3, органическую фазу (МИБК-содержащей фенилбороновой кислоты), полученную из экстракции фенилбороновой кислоты и восстановленную из реакционной смеси, полученной в примере 4, использовали для проведения синтеза новой партии Йопамидола. DMAC (0,6 кг) сначала добавляли к органической смеси и раствор отгоняли под вакуумом при <40°C, концентрируя РВА, чтобы достичь подходящую концентрацию. В дальнейшем органический раствор, содержащий 95% требуемой восстановленной фенилбороновой кислоты, смешивали с 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамидом (IV) (1 кг; 1,42 моль) и добавляли свежую фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (18 г; 0,15 моль), что соответствует приблизительно 5% общего требуемого количества. Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, и реакция продолжалась, как описано в Примере 4, обеспечивая выход Йопамидола, сопоставимый с выходом, полученным с твердой (свежей) РВА.

Пример 6. Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) с фенилбороновой кислотой (РВА) в DMAC и сорастворителе. Восстановление PBA.

Синтез проводили по существу, как описано в Примере 4, но с использованием восстановленных объемов. Кратко: 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (360 г; 2,95 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (0,76 кг) и метилизобутилкетоне (МИБК) (3,24 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, затем смесь МИБК/вода (2,8 кг) отгоняли под вакуумом и доводили до содержания воды менее 0,5%, оцененного с помощью титрования по Карлу Фишеру, получая прозрачный желтый раствор. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I), как определено с помощью 1H-ЯМР. Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (380 г; 2,52 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 30-35°С и в атмосфере азота, затем добавляли NaOH (2,7 кг) до нейтрального рН. Другую часть метилизобутилкетона (2 кг) добавляли к двухфазной смеси и экстрагировали фенилбороновую кислоту. Органическую фазу промывали водой (0,9 кг) и водные фазы собирали и экстрагировали двумя другими частями МИБК (2 кг). Менее 0,8% ацетил-Йопамидола переходило в органическую фазу. Водную фазу загружали в две колонки с ионообменной смолой и продолжали обработку, как описано выше.

Органическую фазу (МИБК-содержащей фенилбороновой кислоты), полученную из экстракции фенилбороновой кислоты и восстановленную из реакционной смеси, использовали для проведения синтеза новой партии Йопамидола, по существу, как описано в Примере 5. Кратко, DMAC (0,6 кг) сначала добавляли к органической смеси и раствор отгоняли под вакуумом при <40°C, удаляя 2-2,3 кг МИБК, чтобы получить конечное количество 3,65 кг МИБК. В дальнейшем органический раствор, содержащий 95% требуемой восстановленной фенилбороновой кислоты, смешивали с 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамидом (IV) (1 кг; 1,42 моль) и добавляли свежую фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (18 г; 0,15 моль), что соответствует приблизительно 5% общего требуемого количества. Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, и реакция продолжалась, как описано предварительно, до получения Йопамидола.

Пример 7. Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) с фенилбороновой кислотой (РВА) в DMAC и сорастворителе. Восстановление PBA с помощью 2-пентанона.

Способ проводили по существу, как описано в Примере 4, с использованием 2-пентанона вместо МИБК. Кратко: 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и фенилбороновую кислоту (Х=Ph) (360 г; 2,95 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (0,76 кг) и 2-пентаноне (3,24 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, затем смесь 2-пентанон/вода (2,8 кг) отгоняли под легким вакуумом и доводили до содержания воды менее 0,5%, оцененного с помощью титрования по Карлу Фишеру, получая прозрачный желтый раствор. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I), как определено с помощью 1H-ЯМР. Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (380 г; 2,52 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 30-35°С и в атмосфере азота, затем добавляли раствор NaOH (4,4 кг) до нейтрального рН. Другую часть 2-пентанона (2,4 кг) добавляли к двухфазной смеси и экстрагировали фенилбороновую кислоту. Экстракцию повторяли еще 2 раза 2-пентаноном (1,6 кг×2). Количественное восстановление РВА достигали, но приблизительно 4% ацетил-Йопамидола было обнаружено в органической фазе.

Методику повторяли с помощью промывания органической фазы (2-пентанона) водой, таким образом восстанавливая большее количество продукта и обеспечивая эквивалентное восстановление РВА.

Пример 8. Восстановление РВА с помощью использования разбавленного раствора NaOH и увеличенных объемов растворителя.

Способ проводили по существу, как описано в Примерах 6 и 7, но с использованием увеличенных объемов более разбавленного раствора NaOH. В данном случае водную фазу повторно экстрагировали приблизительно в два раза увеличенным объемом растворителя для достижения такого же восстановления ацетил-Йопамидола и РВА.

Подобную обработку проводили с 3-пентаноном, 2-пентаноном, метилизопропилкетоном, метилизопентилкетоном и циклопентилметиловым эфиром, что обеспечивало сопоставимые выходы синтеза Йопамидола, также как выходы восстановления одновременно Йопамидола и РВА.

Пример 9. Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием п-толилбороновой кислоты

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и п-толилбороновую кислоту (405 г; 2,98 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (0,75 кг) и метилизобутилкетоне (МИБК) (3,25 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, затем смесь МИБК/вода (2,8 кг) отгоняли под вакуумом и доводили до содержания воды менее 0,5%, оцененного с помощью титрования по Карлу Фишеру, получая прозрачный желтый раствор. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I), как определено с помощью 1H-ЯМР. Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (380 г; 2,52 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 30-35°С и в атмосфере азота, затем добавляли разбавленный раствор NaOH до нейтрального рН. Другую часть метилизобутилкетона (4 кг) добавляли к двухфазной смеси и экстрагировали п-толилбороновую кислоту. Водную фазу загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная смола Dowex® C350, 2 л; анионообменная смола Relite® MG1/P, 2,6 л) и продолжали обработку, как описано в Примере 4, с получением Йопамидола (II) (992 г; 1,28 моль) в виде белого твердого вещества. Выход 90%.

Пример 10: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием бутилбороновой кислоты

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (1 кг; 1,42 моль) и бутилбороновую кислоту (303,6 г; 2,98 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (4,0 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С, затем смесь DMA/вода (2,8 кг) отгоняли под вакуумом и доводили до содержания воды менее 0,5%, оцененного с помощью титрования по Карлу Фишеру, получая прозрачный желтый раствор. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I), как определено с помощью 1H-ЯМР. Остаток охлаждали до 25°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (380 г; 2,52 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ и в атмосфере азота, затем добавляли разбавленный раствор NaOH до нейтрального рН. Часть метилизобутилкетона (5 кг) добавляли к двухфазной смеси и экстрагировали бутилбороновую кислоту. Водную фазу загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная смола Dowex® C350, 2 л; анионообменная смола Relite® MG1/P, 2,6 л) и продолжали обработку, как описано в Примере 4, с получением Йопамидола (II) (992 г; 1,28 моль) в виде белого твердого вещества. Выход 90%.

Пример 11: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием бороксина

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (255 г; 0,362 моль) и трифенилбороксин (Соединение (III), R3 = Ph) (82,3 г; 0,264 моль) смешивали в N,N-диметилацетамиде (1 кг). Суспензию перемешивали и нагревали при 90-95°С. Полученный раствор нагревали при 90-95°С в течение 1 ч, затем N,N-диметилацетамид (приблизительно 700 г) отгоняли под вакуумом. Остаток должен был иметь содержание воды менее 0,5%, оцененное с помощью титрования по Карлу Фишеру. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I) (оцененное по данным 1H-ЯМР). Остаток охлаждали до 30-35°С и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (98 г; 0,651 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и в атмосфере азота, затем добавляли воду (190 г). После 1 ч перемешивания раствор очищали с помощью элюирования на серии колонок, как описано в Примере 4, с получением Йопамидола (II) (219 г; 0,282 моль) в виде белого твердого вещества.

Выход: 78%. 1H-ЯМР, 13С-ЯМР, ИК и МС соответствуют указанной структуре.

Идентичную методику использовали с триметилбороксином (III) (R3 = Me); выход Йопамидола (II) представлял собой 75%.

Пример 12: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием эфира борной кислоты

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (200 г; 0,284 моль) в N,N-диметилацетамиде (800 г) нагревали при 60°С с получением раствора, затем добавляли три-н-бутилборат (X=OR2, R2 = n-Bu) (137,2 г; 0,596 моль). Раствор перемешивали и нагревали при 105°С в течение 2 ч, затем N,N-диметилацетамид и н-бутанол отгоняли под вакуумом, собирая приблизительно 730 г дистиллята. Большее количество N,N-диметилацетамида (95 г) добавляли к реакционной смеси и отгоняли под вакуумом. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I) (оцененное по данным 1H-ЯМР). Остаток охлаждали до комнатной температуры и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (85,5 г; 0,568 моль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и в атмосфере азота, затем добавляли воду (1,5 кг), снимая защиту с гидроксильных групп и получая разбавленный раствор, пригодный для хроматографической очистки. После 1 ч перемешивания раствор загружали в колонку XAD® 1600 (4 л), смолу промывали водой (3 ОС) и элюат, содержащий борную кислоту, N,N-диметилацетамид и бутанол, загружали в колонку IRA743 (4,1 л) для восстановления DMAC, бутанола и борной кислоты. Ацетил-Йопамидол элюировали из XAD 1600 с помощью NaOH (0,20% масс./масс.; 5 ОС), концентрировали под вакуумом до конечного объема 2 л и гидролизовали в периодическом режиме с помощью NaOH при рН 12 при 35°С более 20-24 часов. Раствор загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная Amberjet® 1200, 0,9 л; анионообменная Relite® MG1, 0,8 л). Элюат концентрировали и твердый остаток кристаллизовали из 2-бутанола с получением Йопамидола (II) (159 г; 0,205 моль) в виде белого твердого вещества.

Выход: 72%. 1H-ЯМР, 13С-ЯМР, ИК и МС соответствуют указанной структуре.

Идентичную методику использовали с триэтилборатом и три-н-пропилборатом.

Пример 13: Получение Йопамидола (II) исходя из Соединения (IV) и с использованием борной кислоты и спирта.

Ссылаясь на Схему 3, 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IV) (200 г; 0,284 моль), n-BuOH (600 г, 8,10 моль) и борную кислоту (36,8 г, 0,60 моль) суспендировали в N,N-диметилацетамиде (720 г) и нагревали при 60°С с получением однородного раствора. Раствор перемешивали и нагревали при 90°С в течение 1 ч, затем N,N-диметилацетамид и н-бутанол отгоняли под вакуумом более 4 ч, собирая приблизительно 1,1 кг дистиллята. В этот момент завершали образование промежуточного соединения (I) (оцененное по данным 1H-ЯМР). Остаток охлаждали до комнатной температуры и в атмосфере азота медленно добавляли (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлорид (85,28 г; 0,57 моль). Смесь перемешивали более 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, затем добавляли воду (1,5 кг). После 1 ч перемешивания раствор загружали в колонку XAD® 1600 (4 л), смолу промывали водой (3 ОС) и элюат, содержащий борную кислоту, DMAC и n-BuOH, загружали в колонку IRA743 (4,1 л) для восстановления DMAC, n-BuOH и борной кислоты. Ацетил-Йопамидол элюировали из XAD 1600 с помощью NaOH (0,20% масс./масс.; 5 объемов слоя), концентрировали под вакуумом до конечного объема 2 л и гидролизовали в периодическом режиме с помощью NaOH при рН 12 и при 35°С. Раствор загружали в две колонки с ионообменной смолой (катионообменная Amberjet® 1200, 0,9 л; анионообменная Relite® MG1, 0,8 л). Элюат концентрировали и твердый остаток кристаллизовали из 2-бутанола с получением Йопамидола (II) (170 г; 0,218 моль) в виде белого твердого вещества. Выход: 77%.

Пример 14: Методика: Синтез в одном реакционном сосуде исходя из 5-нитроизофталевой кислоты в Соединение (V).

Ссылаясь на Схему 6, 5-нитроизофталевую кислоту (NIPA; 100 г; 0,47 моль) растворяли в бутаноле (600 г) в присутствии каталитического количества моногидратированной п-толуолсульфоновой кислоты (9,01 г; 0,047 моль). Смесь нагревали при 125°С и воду удаляли с помощью азеотропной дистилляции. Промежуточное соединение (VI) получали с количественным превращением (>98%). Однородный раствор гидрировали без выделения в присутствии 5% Pd/C (3,0 г) в качестве катализатора. Полученную суспензию поддерживали при механическом перемешивании и продували азотом, в конце которого проводили реакцию гидрирования при температуре, находящейся в диапазоне от 50 до 70°С. Реакцию завершали через 4-8 часов (132,76 г; 0,453 моль). Поток азота пропускали через реакционный сосуд, чтобы промыть газ водород, катализатор отфильтровывали и полученный раствор переносили в новый реактор.

В отношении амидирования реакцию проводили с помощью двух альтернативных способов.

i) Амидирование с использованием метанола в качестве сорастворителя:

Серинол в незначительном избытке (94,84 г; 1,04 моль) загружали в гидрированную смесь, содержащую 132,76 г (VII). Раствор концентрировали, удаляя воду, полученную на предыдущей стадии, и большую часть бутанола.

Смесь охлаждали, добавляли метанол (524 г) и температуру повышали до 55-60°С. Раствор метилата натрия (21,19 г; 0,118 моль) в метаноле добавляли по каплям и поддерживали данную температуру до полного превращения (7-10 часов). Смесь охлаждали до 15°С, и выдерживали в течение 3 ч, и затем твердое вещество отфильтровывали, получая белое твердое вещество (V), которое промывали метанолом. Полученное твердое вещество непосредственно повторно растворяли в воде и переносили в реактор для следующей реакции йодирования. Выход в расчете на сухое твердое вещество = 95%

ii) Амидирование без примесей с избытком серинола:

Гидрированную смесь, содержащую (VII) (132,76 г; 0,45 моль), охлаждали до комнатной температуры и добавляли избыток серинола (247,40 г; 2,72 моль). Раствор концентрировали, азеотропно удаляя смесь вода/бутанол при 100°С под вакуумом. Смесь нагревали при 125°С в течение периода 4-6 часов, затем охлаждали при 70-80°С. Воду (929,3 г) загружали в реактор. Разбавленный раствор, полученный таким образом, загружали в серию из двух колонок, первая представляла собой колонку со слабокислотной смолой (карбоксильная, 700 мл), чтобы выборочно восстановить и повторно использовать серинол, вторая представляла собой колонку с анионной смолой (третичный амин, 50 мл), чтобы очистить раствор (V).

Методика йодирования: с (V), полученным из методики сорастворителя:

iа) Влажное твердое вещество (735 г; 2,05 моль) повторно растворяли в воде (7 л), остаточный метанол отгоняли, нагревая при 70-75°С, затем раствор нагревали при 70-90°С и загружали серную кислоту (106 г; 1,03 моль). ICl (1919 г; 6,65 моль) добавляли по каплям более 1,5 ч. (IV) стало осаждаться, и суспензию нагревали более 6-8 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали, обеспечивая белое твердое вещество. Выход = 92%

iiа) Йодирование с (V), полученным из методики без примесей:

Раствор, полученный из амидирования, концентрировали, нагревали при 70-90°С и загружали серную кислоту. Методика представляла собой, как сообщалось выше.

Синтез Йопамидола (II) затем проводили в соответствии со схемой 3 или по любому одному из предшествующих Примеров.

1. Способ получения Йопамидола (II), включающий следующую реакцию:

,

в которой Х представляет собой OR2 или R3, и в которой R2 и R3 представляют собой С16линейный или разветвленный алкил, С36циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила;

и включающий следующие стадии:

a) взаимодействие соединения (I) с ацилирующим агентом (S)-2-(ацетилокси)пропаноилхлоридом в реакционной среде для получения N-(S)-2-(ацетилокси)пропаноильного производного соединения (I);

b) гидролиз промежуточного соединения со стадии а) с водным раствором при рН, составляющем от 0 до 7, с помощью добавления воды или разбавленного щелочного раствора, освобождение гидроксилов от борсодержащих защитных групп, получение ацетилоксипроизводного соединения (II) и необязательное восстановление борпроизводного;

c) щелочной гидролиз ацетилоксипроизводного соединения (II), восстановление (S)-2-(гидрокси)пропаноильной группы для получения Йопамидола (II).

2. Способ по п.1, в котором Х представляет собой OR2.

3. Способ по п.1, в котором Х представляет собой R3.

4. Способ по п.1, в котором указанная реакционная среда на стадии а) представляет собой безводный органический растворитель.

5. Способ по п.1, в котором указанная реакционная среда на стадии а) выбрана из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N,N-диэтилацетамида, N,N-диметилпропионамида, N-метилпирролидона, N-этилпирролидона, тетраметилмочевины, N,N'-диметилэтиленмочевины (DMEU) и N,N'-диметилпропиленмочевины (DMPU), необязательно в смеси с сорастворителем.

6. Способ по п.1, в котором на указанной стадии b) восстановление борпроизводного проводят с помощью хроматографии или с помощью экстракции сорастворителем.

7. Способ по любому одному из пп.1-6, в котором указанное соединение формулы (I) получают исходя из соединения формулы (IV) в соответствии со следующей реакцией:

,

в которой Х представляет собой OR2 или R3, и в которой R2 и R3 представляют собой С16линейный или разветвленный алкил, С36циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила; и включающий:

взаимодействие соединения формулы (IV) с одной из борных кислот в спирте R2OH или с эфиром борной кислоты B(OR2)3, где R2 представляет собой, как определено выше, для получения соединения формулы (I), в которой Х представляет собой OR2; или

взаимодействие соединения формулы (IV) с одной из бороновых кислот R3-B(OH)2 или бороксином формулы (III)

для получения соединения формулы (I), в которой Х представляет собой R3.

8. Способ по п.7, в котором используют эфир борной кислоты B(OR2)3.

9. Способ по п.8, в котором эфир борной кислоты выбран из группы, состоящей из три-н-бутилбората, три-н-пропилбората и триэтилбората.

10. Способ по п.7, в котором используют бороновую кислоту R3B(OH)2 или бороксин (III).

11. Способ по п.10, в котором бороновая кислота выбрана из группы, состоящей из фенилбороновой кислоты, толилбороновой кислоты и бутилбороновой кислоты, или бороксин (III) выбран из группы, состоящей из трифенилбороксина и триметилбороксина.

12. Способ по любому одному из пп.10 или 11, который включает восстановление бороновой кислоты с помощью экстракции сорастворителем, в котором указанный сорастворитель представляет собой органический несмешивающийся с водой растворитель, выбранный из группы, состоящей из 4-метил-2-пентанона, 2-пентанона, 3-пентанона, дибутилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилового эфира, метилизопропилкетона, метилизопентилкетона, этилацетата, бутилацетата, пентилацетата, изопентилацетата, изопропилацетата.

13. Способ по п.1, который представляет собой способ, проводящийся в одном реакционном сосуде.

14. Способ по п.7, в котором указанное соединение формулы (IV) получают, подвергая йодированию следующее соединение (V):

15. Способ по п.14, в котором указанное соединение (V) получают в соответствии со следующей схемой реакции:

в котором:

i) 5-нитроизофталевую кислоту (5-NIPA) обрабатывают спиртом R1OH, в котором R1 представляет собой линейный или разветвленный С14алкил, для получения соответствующего диэфира;

ii) 5-нитрогруппу восстанавливают до соответствующей 5-аминогруппы для получения соединения (VII);

iii) диэфир взаимодействует с 2-амино-1,3-пропандиолом для получения соединения (V).

16. Способ получения Йопамидола (II) в соответствии со следующей схемой реакции:

в котором:

i) 5-нитроизофталевую кислоту (5-NIPA) обрабатывают спиртом R1OH, в котором R1 представляет собой линейный или разветвленный С14алкил, для получения диэфира (VI);

ii) 5-нитрогруппу восстанавливают для получения соединения (VII);

iii) диэфир взаимодействует с 2-амино-1,3-пропандиолом для получения 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-1,3-бензолдикарбоксамида (V);

iv) соединение (V) йодируют в положениях 2,4,6 для получения 5-амино-N,N'-бис[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамида (IV);

v) соединение (IV) обрабатывают борной кислотой или ее производным по любому одному из пп.8-12 для получения соединения формулы (I);

vi) соединение формулы (I) превращают в Йопамидол (II) по любому одному из пп.1-7 или 14.

17. Способ по п.1, дополнительно включающий очистку и выделение Йопамидола (II).

18. Способ по п.16, дополнительно включающий очистку и выделение Йопамидола (II).

19. Способ по п.17 или 18, в котором указанная очистка должна быть фармацевтической категории.

20. Соединение формулы (I)

,

в которой Х представляет собой OR2 или R3, и в которой R2 и R3 представляют собой С16линейный или разветвленный алкил, С36циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила.

21. Соединение по п.20, в котором Х выбран из группы, состоящей из фенила, метилзамещенного фенила, метила и бутила.

22. Соединение по п.21, в котором Х представляет собой фенил.

23. Применение соединения формулы (I) по п.21 или 22 и его ацетилоксипроизводного в качестве промежуточного соединения в синтезе Йопамидола (II).

24. Способ по п.1, в котором восстановление бороновой кислоты формулы

R3-B(OH)2,

в которой R3 выбран из группы, состоящей из C1-C6линейного или разветвленного алкила, С36циклоалкила и C6арила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила,

из водной смеси стадии b), необязательно содержащей полярный растворитель, включает следующие стадии:

- перемешивание водной смеси с несмешивающимся с водой органическим растворителем, где массовое соотношение между бороновой кислотой и несмешивающимся с водой растворителем составляет от 1:10 до 1:20 (мас./мас.),

- добавление водного раствора до получения конечного рН, составляющего от 0 до 7, и

- отделение бороновой кислоты в органической несмешивающейся с водой фазе и восстановление органической несмешивающейся с водой фазы.

25. Способ по п.24, в котором бороновая кислота Формулы R3-B(OH)2 используется для диольной защиты или образуется после гидролиза.

26. Способ по п.24, в котором органический несмешивающийся с водой растворитель выбран из группы, состоящей из 4-метил-2-пентанона (МИБК), 3-пентанона, 2-пентанона, дибутилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, циклопентилметилового эфира, метилизопропилкетона, метилизопентилкетона, этилацетата, бутилацетата, пентилацетата, изопентилацетата и изопропилацетата.

27. Способ по п.24, в котором соотношение между бороновой кислотой и несмешивающимся с водой растворителем (экстракционным растворителем) составляет от 1:13 до 1:16 (мас./мас.).

28. Способ по п.24, в котором R3 представляет собой метил, бутил и фенил, необязательно замещенный метилом.

29. Способ по п.24, в котором отделение бороновой кислоты в органической фазе проводят в периодическом или непрерывном режиме.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к дигидрату додекагидро-клозо-додекабората 5-аминотетразол никеля состава [Ni(CH3N5)]B12H12⋅2H2O. Также предложен способ его получения.

Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1: или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к фосфолипидному флуоресцентному зонду, и может быть использовано в медицине. Указанный фосфолипидный флуоресцентный зонд, характеризующийся следующим названием 1-[13-(4,4-дифтор-1,3,5,7-тетраметил-4-бора-3а,4а-диаза-s-индацен-8-ил)тридеканоил]-2-(10-{[(2-гидроксинафтил-1)азофенил-4]азофенил-4}деканоил)-sn-глицеро-3-фосфохолин, используют в составе тест-системы для определения активности фосфолипазы А2 группы IIA (секФЛА2(IIA)) в сыворотке крови, которая также содержит везикулярную фосфолипидную матрицу для включения зонда, состоящую из фосфатидилхолина, лизофосфатидилхолина и фосфатидилглицерина, буферный раствор и фосфолипазу А2 пчелиного яда в качестве стандарта.

Изобретение относится к области элементоорганической химии и касается способа получения В-триаллилборазола (БТАБ). .

Изобретение относится к соединению, содержащему бороксиновый цикл, в котором атомы бора данного цикла имеют заместитель, содержащий оксифункцию, связанную с (1) атомом бора и с (2) ненасыщенной не ароматической частью, содержащей тройную углерод-углеродную связь.

Изобретение относится к борсодержащему соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру: В формуле (I) L представляет собой связь, -CR1R2-, >С=O, или =CR1-; М представляет собой связь или -N(R4)-; m равно 0 или 1; n равно 0 или 1; при условии, что, когда n равно 0, то М представляет собой связь; p равно 1 или 2; X1 представляет собой -OH; Z представляет собой >С=O; СусА представляет собой циклобутан, циклопентан или циклогексан; Ra, Rb и Rc представляют собой атом водорода; каждый R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила и -NR4R5, R3 представляет собой атом водорода; Rd выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-C6 алкила; каждый R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6-алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, C1-С6 алкил(3-6-членного циклоалкила) и C1-С6 алкил(5-6-членного гетероарила); или R4 и R5, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероцикл с атомом азота, к которому они присоединены; каждый R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, C1-С6 алкила, -ОН, -SR10, -NR4R5, -NR4C(O)OR5, -C(O)OR5 и -NR4SO2R5; каждый R10 независимо представляет собой C1-С6-алкил; и каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NR4R5, -(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5, -NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5, -N(R4)C(=NR5)R6, -(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)vN(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4C(=NR5)NR4R5, -(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, -NR4(CR6R7)vR6, -NR4(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5, --(3-6-членный гетероциклил)NR4R5, -(3-6-членный гетероциклил)N(R4)C(=NR5)NR4R5, -NR4(CR6R7)v(5-6-членный гетероарил), -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил), -NR4(CR6R7)vNR5-(5-6-членный гетероарил) и -NR4(CR6R7)v-(3-6-членный гетероциклил)-C(=NR5)NR4R5; и v равно 1, 2 или 3.

Изобретение относится к молекуле, характеризующейся следующей формулой («формула 1»): ,Формула 1и ее таутомерам. В Формуле 1 (A) Ar1 выбирают из замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси; (B) Het представляет собой 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее три гетероатома, представляющих собой азот, и где Ar1 и Ar2 находятся в 1,3 положениях; (C) Ar2 выбирают из фенила или замещенного фенила, где упомянутый замещенный фенил содержат один или несколько заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила; (D) R1 выбирают из H, C1-C6алкила или C2-C6алкенила, где указанный алкил необязательно замещен C3-C6циклоалкилом; (E) R2 выбирают из (J), H или C1-C6алкила; (F) R3 выбирают из фенила, где каждый фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила и C1-C6алкокси; (G) R4 выбирают из (J) или H; (H) Q1 представляет собой S, (J) R2 и R4 могут представлять собой 2-3-членную насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную связь, которая может содержать один гетероатом, представляющий собой азот, и образует вместе с CX(Q1)(NX) циклическую структуру, где упомянутая гидрокарбильная связь может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R5, R6 и R7, где каждый R5, R6 и R7 выбирают из H, F, Cl, Br, I, OH, C1-C6алкила или оксо; или R5 и R6 совместно образуют 3-членную циклическую насыщенную структуру; (L) L представляет собой линкер, выбранный из (1) насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного неразветвленного (C1-C4)гидрокарбильного линкера или (2) насыщенного, незамещенного циклического (C3-C8)гидрокарбильного линкера, где каждый из упомянутых линкеров соединяет Ar2 с NY, и где упомянутый замещенный неразветвленный (C1-C4)гидрокарбильный линкер содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из R8, R9 и R10, где каждый R8, R9 и R10 выбирают из F, Cl, Br, I и C1-C6алкила.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I, или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для модулирования экспрессии экзогенного гена.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2).

Изобретение относится к способу получения бороновой кислоты. Способ включает реакцию 2-хлор-6-фторанизола с по меньшей мере одним алкиллитием с образованием реакционной смеси, содержащей литированное промежуточное соединение, в первом реакторе; перемещение реакционной смеси во второй реактор; непрерывное добавление бората в реакционную смесь во втором реакторе для получения бороната; и превращение бороната в бороновую кислоту.

Изобретение относится к области получения биоцидной композиции для защиты древесины. Фракцию высококипящих побочных продуктов синтеза 4,4-диметилдиоксана-1,3 с температурой кипения 105-120°С при остаточном давлении 20-30 мм рт.ст.
Изобретение относится к способу получения антисептика древесины «БОРОКСАН» взаимодействием борной кислоты с дистиллятом, образующимся при ректификации высококипящих продуктов синтеза 4,4-диметилдиоксана-1,3 следующего состава, мас.%: 4-метил-4-окситетрагидропиран - 6,7-11,0, 3-метил-1,3-бутандиол - 8,5-13,5, 4-оксиизопропил-1,3-диоксан - 6,0-16,0, 4-метил-4-оксиэтил-1,3-диоксан - 10,0-30,0, 4,4-диметил-5-оксиметил-1,3-диоксан - 4,5-8,5, эфиры и формали вышеуказанных спиртов - остальное, при повышенной температуре с непрерывной отгонкой реакционной воды, при соотношении борная кислота : дистиллят, равном (0,30-0,35):1,0 соответственно, при этом процесс проводят при температуре 90-95°C и остаточном давлении 20-80 мм рт.ст.

Изобретение относится к соединению алкоксида индия, которое получено путем реакции тригалогенида индия InX3, где X=F, Cl, Br, I, со вторичным амином формулы R'2NH, где R'=С1С10-алкил, в молярном соотношении от 8:1 до 20:1 по отношению к тригалогениду индия, в присутствии спирта общей формулы ROH, где R=С1С10-алкил.

Изобретение относится к способам синтеза йодсодержащих контрастных веществ, конкретно к способу получения Йопамидола, который включает указанную ниже реакцию, где Х представляет собой OR2 или R3, и R2 и R3 представляют собой С1-С6линейный или разветвленный алкил, С3-С6циклоалкил, C6арил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила и фенила. Способ включает стадии a)-c). На стадии a) осуществляют взаимодействие соединения с ацилирующим агентом -2-пропаноилхлоридом в реакционной среде для получения N--2-пропаноильного производного соединения. На стадии b) осуществляют гидролиз промежуточного соединения со стадии а) с водным раствором при рН, составляющем от 0 до 7, с помощью добавления воды или разбавленного щелочного раствора, освобождение гидроксилов от борсодержащих защитных групп, получение ацетилоксипроизводного соединения и необязательное восстановление борпроизводного. На стадии c) осуществляют щелочной гидролиз ацетилоксипроизводного соединения, восстановление -2-пропаноильной группы для получения Йопамидола. Предлагаемый способ позволяет проводить реакцию в одном реакционном сосуде и повысить общий выход Йопамидола, а также обеспечивает восстановление и повторное применение реагирующего вещества, используемого в качестве гидроксильной защитной группы. Изобретение относится также к способу получения Йопамидола исходя из 5-нитроизофталевой кислоты, соединению формулы и его применению в синтезе Йопамидола. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 14 пр.

Наверх