Патент ссср 282173

 

1 I

) ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

282173

Соме Советокик

Содиалистическик

Ресоублик

Зависимый от патента №

Заявлено 29.Ч1.1967 (Мт 1169041/23-4) Кл. 12р, 1/01

МПК С 07d 31/32

УДК 547.823.07(088.8) Приоритет 29Х1.1966 № 42614/66, Япония

Опубликовано 14.1Х.1970. Бюллетень № 29

Комитет оо делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания З.VIII.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Хисанао Зенно, Акира Сугихара и Синжи Цубоучи (Япония) Иностранная фирма

«Фузикава Якухин, Когио Ко, Лтд» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕ1ЦЕННОГО ПИРИДОКСАЛЯ

CH=N- R

R20 СН2082

Hs 1ч

СН=К-Я,, СН 20Н

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен способ получения новых производных пиридоксаля, имеющих следующую общую формулу где R> — алкил или арил, незамещенные или замещенные карбокси-, низшей алкокси- или низшей алкилтиогруппой, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, карбамоилом;

R2 — ацил;

Кз — вод,зрод или фосфоногруппа.

Способ заключается в том, что соединение формулы где Ri, R2 и Ra имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом, например с органической кислотой или ее реактивным производным, в присутствии инертного органического растворителя с последующим выделением полученного продукта известным способом.

Пример 1. 4- (N-Фенилформимидоил) -5окси-6-метил-3-пиридинметанол (2,0 г) раство

10 рили в смеси пиридина (250 лил) и хлороформа (125 лтл). Этот раствор добавили по каплям к раствору хлористого изобутирила (4,4 г) в хлороформе (62 мл) ппи охлаждении до

3 — 5 С и перемешивании в течение 1 час.

Смесь продолжали перемешивать при той же температуре в течение 30 мин, а затем еще в течение 1 час при комнатной температуре.

После окончания реакции реакционную смесь вылили в ледяную воду (1500 лл), отделили

20 хлороформный слой и промыли его водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Хлороформ удалили перегонкой при пониженном давлении. Остаточное маслообразное вещество обработали эфиром для

25 кристаллизации, и полученные кристаллы перекристаллизовали из смеси бензола и петролейного эфира. Получили 4- (Х-фенилформимидоил) - 5- изобутнрилокси-6-метил - 3-пиридинметанол (4,6 г) в виде кристаллов белого

30 цвета с т. пл. 123 — 124 С, 282173

15

Вычислено для С зН ОО Х, %: С 69,21;

Н 6,45; N 8,97.

Найдено, %. С 68,75; Н 6,43; N 8,81.

Пример 2. 4-(N-Фенилформимидоил) -5окси-6-метил-3-пиридинметанол (2,0 г) растворили в смеси пиридина (200 мл) и хлороформа (70 мл). К этому раствору добавили по каплям раствор хлористого бензоила (4,6 г) в хлороформе (30 мл) при температуре 1 — 4 С и перемешивании в течение 80 мин. Затем смесь перемешивали еще в течение 1 час при комнатной температуре. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду. Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Хлороформ удалили путем перегонки при пониженном давлении. Оставшееся маслообразное вещество обработали смесью эфира и петролейного эфира с целью кристаллизации и выпавшие в осадок кристаллы перекристаллизовали из смеси бензола и петролейного эфира, Получили 4- (N-фенилформимидоил) -5-бензоилокси - 6-метил-3-пиридинметанол (2,8 г) в виде игл белого цвета с т. пл. 120 С.

Вычислено для C9/ I-1 JQO3NQ, %: С 72,82;

Н 5,24; N 8,09.

Найдено, %: С 72,90; Н 5,24; N 8,35.

Пример 3. А. 4-(N-(n-Этоксикарбонилфенил) формимидоил)-5-окси — 6-метил-3-пиридинметанол (10,0) суспендировали в смеси пиридина (7,6 г) ц хлороформа (150 мл). К этому раствору после охлаждения до 1 — 5 С добавили по каплям хлористый ацетил (5,0 г) при перемешивании в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали при температуре 1 — 5 С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 1 час. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (200 мл).

Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия (100 мл) и снова водой. Растворитель удалили путем перегонки при пониженном давлении и к полученному остатку добавили небольшое количество воды, а затем удалили пиридин при перегонке в виде азеотропной смеси с водой. Полученный остаток растворили в этилацетате и раствор высушили над безводным сульфатом магния. К остатку, полученному после отгонки растворителя, добавили эфир.

Образовавшийся осадок отфильтровали и перекристаллизовали из 99%-ного этанола. Получили 4-(N-(и-этоксикарбонилфенил)-формпмидоил)-5-ацетокси 6-метил - 3-пиримидинметанол (7,8 г) в виде чистых кристаллов белого цвета с т. пл. 163 — 164 С.

Вычислено для С Н ОО„И, %: С 64,03;

Н 5,66; N 7,86.

Найдено, %: С 73,70; Н 5,82; Х 7,82.

Б. Суспензию 4-(N-(и-этоксикарбонилфенил)формимидоил)-5-окси - 6-метил-3-пиридинметанола (35 г) в смеси пиридина (2,3 г) и хлороформа (385 мл) выдержали при температуре

1 — 5 С. К полученному раствору добавили по каплям при перемешиванпи в течение 10 мин уксусный ангидрид (14,8 г). Смесь персмеши25

65 вали при этой температуре еще в течение

30 мин, а затем в течение 6 час при температуре 30"С. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду. Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10%-ным раствором гидроокиси натрия (200 мл) и снова водой. Затем удалили растворитель перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавили небольшое количество воды и отогнали пиридин в виде азеотропной смеси с водой. Сырые кристаллы перекристаллизовали из 99%-ного этанола и получили 4-(N-(n-этоксикарбонилфенил) - формимидоил) - 5 - ацетокси-6-метил-3-пиридинметанол (30,2 г) в виде чистых игл белого цвета с т. пл. 163 — 164 С.

Это соединение идентично соединению, полученному по пункту А, что установлено при испытании путем смешения и по инфракрасному спектру.

Пример 4. 4-(N- (и-Этоксикарбонилфенил)формимидоил) - 5 - окси - 6-метил-3-пиридинметанол (3,8 г) суспендировали в смеси пиридина (180 м г) и хлороформа (100 мл) . К этой суспензии, охлажденной льдом, по каплям добавили в течение 1 час при перемешивании раствор хлористого изобутирила (2,6 г) в хлороформе с температурой 2 — 3 С. Смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение

30 мин, а затем 150 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь вылили в ледяную воду (500 мл) .

Хлороформный слой отделили и промыли

10, о-ным раствором гидроокиси натрия, а затем водой. Растворитель удалили перегонкой при пониженном давлении и получили небольшое количество кристаллов, которые промыли эфиром, а затем перекристаллизовали из смеси бензола и петролейного эфира (1: 4). Получили 4-(N- (и-этоксикарбонилфенил) -формимидоил) 5 - изобутирилокси - 6-метил-3-пиридинметанол (2,5 г) в виде игл белого цвета с т. пл. 172 — 173 С.

Вычислено для Cg(Hg;NgOg, %: С 65,61;

Н 6„29; N 7,29.

Найдено, %: С 65,84; Н 6,38; N 7,24.

Тем же способом, что и в примерах 1 — 4, получены следующие соединения:

4- (N-Фенилформимидоил) — 5-ацетокси-6-метил-3-пиридинметанол в виде белых игл; т. пл.

146 †1 С.

4-(N- (2-Метилпропил) -формимидоил) - 5-изобутирилокси-6-метил-3-пиридинмета нол в виде масла желтого цвета; т. пл. его пикрата

97 — 100 С.

4-(N- (n-Этоксикарбонилметил) - формимидоил) - 5-изобутирилокси-6-метил - 3 - пиримидинметанол в виде масла желтого цвета; спектр поглощения инфракрасных лучей 1740, 1752 см (СО), 3340 см (ОН).

4-(N-(и-Хлорфенил) - формимидоил) - 5- бензоилокси-6-метил - 3 - пиридинметанол в виде кристаллов оелого цвета с т. пл. 127 С.

4-(Х - (n - Этоксикарбонилфенил) - формимидоил) - 5 - бепзоилокси - 6-метил-3-пиридинме282173

15

20 танол в виде игл белого цвета с т. пл.

154,5 — 156 С.

4-(N- (п-Этоксикарбонилфенил) - формимидоил) 5 - этоксикарбонилокси-6-метил-3-пиримидинметанол в виде кристаллов белого цвета с г. пл. 124 — 125,5 С, Пример 5. 4- (N-Фенилформимидоил) -5окси-6-метил-3-пириди нметанол (1,0 г) растворили в смеси пиридина (100 мл) и хлороформа (50 мл). К этому раствору добавили по каплям при перемешивании в течение 30 мин раствор хлористого изобутирила (1,7 г) в хлороформе (25 мл) при температуре 3 — 5 С.

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при температуре 50 С в течение 40 мин.

После окончания реакции реакционную смесь вылили в ледяную воду. Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10 /о-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой.

Хлороформ удалили путем перегонки при пониженном давлении. Остаток экстрагировали эфиром и экстракт промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния, который затем отфильтровали. Фильтрат перегнали при пониженном давлении и кристаллы промыли петролейным эфиром и перекристаллизовали из разбавленного этанола. Получили 3-изобутирилоксиметил-4 - (N-фенилформимидоил) -5изобутирилокси-6-метилпиридин (1,3 г) в виде чистых иглообразных кристаллов желтого цвета с т. пл. 75 — 79 С.

Вычислено для С Н бО К, : С 69,09;

Н 6,85; N 7,33.

Найдено, /о. С 68,83; Н 6,99; N 7,14.

Пример 6. 4- (N-Фенилформимидоил) -5окси-6-метил-3-пиридинметанол (1,0 г) растворили в смеси пиридина (100 мл) и хлороформа (33 мл). К этому раствору добавили по каплям при перемешивании хлористый бензоил (2,3 г) в хлороформе (15 мл) при температуре 2 — 3 С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при температуре 50 С в течение 30 мин.

После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (500 мл) . Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10О/о-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Растворитель удалили при перегонке при пониженном давлении. Остаток экстрагировали эфиром, экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния, который затем удалили при фильтровании.

Фильтрат перегнали при пониженном давлении. Остаток охладили и обработали смесью эфира и лигроина для кристаллизации. Кристаллы перекристаллизовали из смеси бензола с петролейным эфиром (1: 15) и получили

3-бензоилоксиметил — 4 - (N-фенилформимидоил) -5-бензоилокси-5-метилпиридин (0,7 г) в виде иглообразных кристаллов белого цвета в т. пл. 100 — 101 С.

Вычислено для С22Н220. Кь /о . С 74,65;

Н 4,92; N 6,22.

Найдено, /о. .С 74,74; Н 5,06; N 6,23.

Тем же способом, что и в примерах 5 — 6, получены следующие соединения:

3-Изобутирилоксиметил - 4 -(N- (2-метилпропилформимидоил) - 5-изобутирилокси-6-метилпиридин в виде чистых иглообраз ных кристаллов белого цвета с т. пл. 89 С.

3-Ацетоксиметил-4 - (N - (n - метоксифенил)формимидоил) 5- ацетокси-6-метилпиридин г виде масла желтого цвета; спектр поглощения инфракрасных лучей 1760, 1779 см ()С=О), 3-Метоксиацетоксиметил -4 - (N-(n - толил)формимидоил) - 5-метоксиацетокси-6-метилпиридин в виде желтых хлопьев с т. пл.

133,5 — 134,5 С.

3-Никотиноилоксиметил - 4 - (N - (бензилформимидоил) - 5 - никотиноилокси - 6-метилпиридин в виде масла желтого цвета; спектр поглощения инфракрасных лучей; 1727, 1745 см ()C=0), Пример 7. 4- (N- (2-Метилпропил) -формимидоил)-5-окси-6-метил-3-пиридинметанол (9 г) растворили в смеси пириди>на (11 г) и хлороформа (140 мл). К этому раствору добавили по каплям в течение 5 мин при перемешивании хлористый изобутирил (5,3 г) при температуре 3 С. Смесь перемешивают при температуре 3 — 11 С в течении 1 час и выдерживают при комнатной температуре в течение

48 час. После окончания реакции реакционную смесь вылили в ледяную воду (500 мл). Хлороформный слой отделили и промыли водой, 10О/о-ным раствором гидроокиси натрия, и снова водой, а затем удалили растворитель путем перегонки при пониженном давлении.

Остаток растворили в хлороформе и высушили над безводным сульфатом магния. Затем отогнали растворитель при пониженном давлении. Остающееся масло хроматографировали с помощью колонки с силикагелем, применяя в качестве растворителя петролейный эфир.

Получили 3-изобутирилметил-4 - (N-(2-метилпропил) - формимидоил) — 5-изобутирилокси-Gметилпиридин (8,8 г) в виде чистых иглообразных кристаллов белого цвета с т. пл. 89 С.

Спектр поглощения инфракрасных лучей

1753 см > (перекрывание) CO) .

Вычислено для С о 13pO N, /о . .С 66,27;

Н 834; N 773.

Найдено, о/о. С 66,17; Н 8,49; N 7,51.

Затем колонку обработали смесью бензола и метанола в качестве растворителя и получили 4- (N- (2-метилпропил) -формимидоил)-5-изобутирилокси-6-метил-3-пиридинметанол (1,2 г) в виде масла желтого цвета.

Спектр поглощения инфракрасных лучей

1730 ся ()СО), 3300 см (ОН).

Вычислено для C>qHq OqN>> /о. С 65,72;.

Н 8,27; N 9,58.

Найдено, /о. .С 66,00; Н 8,65; N 9,16.

Масло обработали пикриновой кислотой и получили пикрат 4-(N-(2-метилпропил)-формимидоил) — 5-изобутирилокси-6-метил-3-пиридинметанола с т. пл. 97 — 100 С.

282173

Предмет изобретения

Я во СН,ОЯ, НзС-1

Составитель Г. Езерская

Редактор Л. Герасимова

Корректор T. А. Китаеза

За ка з 2164 18 Изд. № 197 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4;5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 8. К раствору хлористоводородного пиридоксаля (4,1 г) в пиридине (50 мл) постепенно добавили при комнатной температуре глицинэтиловый эфир (2,1 г), а затем триэтиламин (5 мл) и смесь перемешивали в течение 20 лигн. К охлажденной смеси добавили по каплям при перемешивании в течение

30мия раствор хлористого изобутирила (4,3 г) в эфире (20 ил) при температуре от — 3 до

0 С. Смесь перемешивали в течение 10 мин lo при той же температуре, а затем еще в течение 2 час при комнатной температуре. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (500 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали (фильтрат сохранили для 15 дальнейшей обработки как в пункте Б примера 3), промыли раствором бикарбоната натрия и водой и перекристаллизовали из 60%ного этанола. Получили 3-изобутирилоксиметил - 4 - (N - этоксикарбонилметилформимидо- 20 ил) -5-изобутирилокси-6-метилпиридин (0,2 г) в виде хлопьев белого цвета с т. пл. 200 С.

Вычислено для СюН вОеХ, %: С 61,21;

Н 7,19; N 7,14.

Найдено, %: С 60,98; Н 7,20, N 7,18. 25

Фильтрат, полученный как описано выше, экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промыли водой, 10 -ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Растворитель удалили при перегонке при пониженном 30 давлении. Оставшееся масло хроматографировали с помощью колонки с силикагелем, используя в качестве растворителя петролейный эфир. Получили 4- (N-этоксикарбонилметилформимидоил) - 5- изобутирилокси-б-метил-3 35 пиридинметанол (1,6 г) в виде масла желтого цвета.

Спектр поглощения инфракрасных лучей

1740, 1752 см ()СО), 3340 см- (OH).

Пример 9. К раствору хлористоводород- 40 ного пиридоксаля (7,0 г) в пиридине (85 мл) постепенно добавили при температуре 3 С глицинэтиловый эфир (4,1 г), а затем триэтиламин (5 мл).

Смесь перемешивали при температуре 3 С 45 в течение 2 час и добавили по каплям раствор хлористого ацетила (3,3 г) в эфире (20 мл) в течение 10 мллн при температуре 3 С. Смесь перемешали при этой температуре в течение

1 час и выдержали в течение ночи при комнат- 50

8 ной температуре. После окончания реакции смесь вылили в ледяную воду (800 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали и фильтрат экстрагировали хлороформом. Хлороформный раствор промыли водой, 2%-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой, а потом удалили растворитель путем перегонки. Полученные кристаллы перекристаллизовали из бензола и получили 3-ацетоксиметил-4(N - этоксикарбонилметилформимидоил) - 5ацетокси-б-метилпиридин (1,2 г) в виде кристаллов белого цвета с т. пл. 166 — 167 С.

Вычислено для С вНаоОвМа, %: С 57,3;

Н 5,99; N 8,33.

Найдено, %: С 57,24; Н 5,92; N 8,51.

Способ получения N-замешенного пиридоксаля общей формулы где R> — алкил или арил, незамещенные или замещенные карбокси-, низшей алкокси- или низшей алкилтиогруппой, низшим алкоксикарбонилом, галогеном, карбамоилом;

Rz — ацил;

Кз — водород, или фосфоногруппа, отличающиися тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом, например с органической кислотой или ее реактивным производным, в присутствии инертного органического растворителя с последующим выделением полученного продукта известным способом.