Способ получения n,n-диметил-(2-n1,n1-диметиламинометилпиридил-3)карбамата или его солей

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения N,N-диметил-(2-N1,N1-диметиламинометилпиридил-3)карбамата (аминостигмина) или его солей и может найти применение в химико-фармацетической промышленности, путем взаимодействия 2-диметиламинометилпиридинола-3 с диметилкарбамоилхлоридом в водном растворе в присутствии едкого натра при температуре не выше 0°С при мольном соотношении 2-диметиламинометилпиридинол-3: диметилкарбамоилхлорид 1:3,0, преимущественно 1:1,4÷2,0 с последующим выделением N,N-диметил-(2-N1,N1-диметиламинометилпиридил-3)карбамата в виде солей. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к улучшенному способу получения N,N-диметил-(2-N1,N1-диметиламинометилпиридил-3)карбамата или его солей, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Дигидрохлорид N,N-диметил-(2-N1,N1-диметиламинометилпиридил-3)карбамата используется в медицинской практике под названием аминостигмин, обладающий антихолинэстеразной активностью (обратимый ингибитор холинэстеразы), который применяется для лечения отравлений м-холинолитиками, в том числе растениями, содержащими атропинподобные вещества [М.Д.Машковский, Лекарственные средства, М., Новая волна, 2000 г., изд. 14, т.1, стр.199].

Известен способ получения аминостигмина, заключающийся в том, что раствор 2-диметиламинометилпиридинол-3 в пиридине подвергают взаимодействию с диметил-карбамоилхлоридом при нагревании на паровой бане в течение 2 часов. Пиридин отгоняют в вакууме, остаток растворяют в холодной воде, подщелачивают едким натром и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Эфир упаривают, а остаток выдерживают в вакууме 1 мм ртутного столба для удаления остатков пиридина. Этот остаток растворяют в эфире, насыщают сухим хлористым водородом. Коричневатые кристаллы отфильтровывают, растворяют в горячем этаноле, обесцвечивают углем и кристаллизуют при добавлении безводного эфира. После перекристаллизации из смеси этанол-эфир или ацетонитрила получают дихлоргидрат целевого продукта (т. пл. 164-167°С) с выходом 47% от теоретического [патент США №2512732, кл. 260-296А, приоритет 14.05.1948 г.; Stempel, J.A.Aeschlimann, J.Amer. Chem.Soc., v.74, p.3323-3326 (1952) Esters of Basically Substituted 3-Pyridols with Physos-tigmine-like Activity] (прототип). Недостатками известного метода являются использование больших количеств растворителей, таких как эфир и пиридин, необходимость удаления следов пиридина в высоком вакууме и относительно низкий выход целевого продукта.

Известен также улучшенный (по мнению авторов) способ получения производных аминостигмина, заключающийся в том, что в среде сухого бензола диметилкарбамо-илхлорид взаимодействует с натриевой солью 2-диметиламинометилпиридинола-3 при многочасовом перемешивании. Осадок хлористого натрия отфильтровывают, бензол отгоняют, а остаток переводят в необходимую соль при действии раствора соответствующей кислоты в органическом растворителе [В.Б.Прозоровский, Л.В.Павлова, Л.В.Белозерова, И.М.Суслова, А.В.Кокушкина, В.К.Мухоморов, ЖПХ, т.67, вып.12, стр.2017-2022. Изучение зависимости между строением и действием в ряду производных аминостигмина]. Выход целевого продукта не указан, но при синтезе других производных аминостигмина он не превышает 30% [авторское свидетельство СССР №1637248, патент РФ №1806137]. Недостатками этого способа являются длительность синтеза и очень низкий выход целевого продукта.

Целью предлагаемого изобретения является интенсификация и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения N,N-диметил-(2-Nl,Nl-димeтилaминoмeтилпиpидил-3)кapбaмaтa или его солей, заключающимся в том, что 2-диметиламинометилпиридинол-3 подвергают взаимодействию с диметилкарбамоилхлоридом в присутствии щелочного агента, преимущественно едкого натра, в водном растворе (в качестве растворителя используют воду) при температуре не выше 0°С при мольном соотношении 2-диметиламинометилпиридинол-3 и диметилкарбамоилхлорид 1:1,2÷3,0, преимущественно 1:1,4÷2,0, с последующей экстракцией основания целевого продукта и выделения его в виде соли.

Преимуществами предлагаемого способа являются быстрое проведение процесса, малое количество органических растворителей и достаточно высокий выход целевых продуктов. Преимущества предлагаемого способа связаны с рядом взаимосвязанных факторов, которые и являются отличительными особенностями процесса.

Отличительными особенностями предлагаемого способа являются использование в качестве растворителя воды, а в качестве щелочного агента едкого натра, проведение реакции при температуре не выше 0°С при мольном соотношении 2-диметиламинометилпиридинол-3 и диметилкарбамоилхлорид 1:1,2÷3,0, преимущественно 1:1,4÷2,0.

Предлагаемый способ весьма близок к методу Шоттена-Баумана, который часто используется в реакциях с трудно гидролизуемыми ароматическими хлорангидридами. В данном случае используется диметилкарбамоилхлорид, который легко гидролизуется.

Проведение реакции в водной среде удобно, однако требуется очень тщательный подбор условий проведения реакции, чтобы получить приемлемый выход целевого продукта. Это особенно важно для соединений, которые могут использоваться в медицине, так как в этом случае важна также высокая степень чистоты целевого продукта.

Предлагаемый способ получения позволяет получать аминостигмин с чистотой не ниже 99,0%.

Строение полученных продуктов подтверждено методами физико-химического анализа и сравнением с заведомыми образцами аминостигмина.

Нижеследующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязания заявителя.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Пример 1.

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и мешалкой, помещают 15,2 г (0,1 М) 2-диметиламинометил-3-пиридола (мелкорастертого) и при интенсивном перемешивании и охлаждении прибавляют 27 мл 4N едкого натра (4,3 г в пересчете на 100% едкий натр). Через некоторое время образуется раствор. При температуре (-2°С) начинают прибавлять по каплям 16,4 г (0,153 М) (14 мл) диметиламинокарбамоилхлорид с такой скоростью, чтобы температура не превышала 0°С. При прибавлении карбамоилхлорида реакционная смесь окрашивается в желтый цвет. После окончания прибавления продолжают перемешивание при температуре не выше 0°С в течение 5 часов, затем прибавляют еще 20 мл 4 N едкого натра и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом 3 раза по 50 мл. Объединенные экстракты промывают водой и сушат над прокаленным сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем. Осушитель и уголь отфильтровывают. Хлороформ упаривают и получают 20 г масла желтого цвета, которое растворяют в 20 мл изопропилового спирта. К полученному раствору при охлаждении прибавляют изопропанол, насыщенный хлористым водородом, до сильнокислой реакции по универсальному индикатору. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение часа. При этом выпадает обильный белый осадок, который отфильтровывают и промывают охлажденным до 0°С изопропанолом. Тщательно отжимают и перекристаллизовывают из изопропанола с углем и получают 17,4 г белого порошка с т.пл. 166-167°С. Выход 59% от теоретического.

По данным анализа четырех загрузок содержание основного вещества составляет не менее 99,5% и 0,2÷0,3% влаги.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, но соотношение 2-диметиламинометилпиридинол-3: диметилкарбамоилхлорид 1:1,2. Выход целевого продукта 31%.

Пример 4.

Аналогично примеру 1, соотношение 2-диметиламинометилпиридинол-3: диметилкарбамоилхлорид 1:3. Выход целевого продукта 56%.

Пример 5.

Аналогично примеру 1, но реакцию проводят при температуре 10°С. Выход целевого продукта 15%.

Дополнительные примеры.

Аналогично получают другие неописанные ранее соли N,N-диметил-(2-N1,N1-диметиламинометилпиридил-3)карбамата:

оксалат т.пл. 214-215°С (с разл.),

адипинат т.пл. 202-204°С.

1. Способ получения N,N-диметил-(2-N1,N1-диметиламинометилпиридил-3) карбамата или его солей из 2-диметиламинометилпиридинола-3 и диметилкарбамоилхлорида в присутствии щелочного агента в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, отличающийся тем, что, с целью интенсификации и упрощения процесса, реакцию проводят при мольном соотношении 2-диметиламинометилпиридинол-3: диметилкарбамоилхлорид, равном 1 к 1,2÷3,0, при температуре не выше 0°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение 2-диметиламинометилпиридинол-3 к диметилкарбамоилхлориду равно 1 к 1,4÷2,0.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве щелочного агента используют едкий натр.

4. Способ по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии и касается получения приемлемого для фармацетических целей оксалата N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата, обладающего антихолинэстеразной и антиамнестической активностью, который в отличие от других солей этой структуры не является гигроскопическим соединением.

Изобретение относится к способам получения биологически активного вещества на основе соли N, N-диметил-(2-N', N'- диметиламинометилпиридил-3)карбамата и стиролвинилбензольного сульфокатионита, обладающего свойством ингибировать холинэстеразы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где n равно 0, 1, 2; G означает СН 2, CHR3; R1 означает Н, C1 -С6-алкил, С3-С6-алкенил, -CH 2Ph; R2, R3, R4 независимо друг от друга означают Н, СН3, -CH2F, -CHF 2, CF3; А означает 1,4-Ph, 1,3-Ph, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C1 -С4-алкила, С1-С4-алкокси, фторированного С1-С4-алкила и фторированного С1 -С4-алкокси; Е означает NR5, где R 5 означает Н, C1-С3-алкил; Ar означает радикал формулы A, F и G где Ra означает галоген, C1-С6-алкил, фторированный C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, фторированный C1-С6-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR 6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C1-С6-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один N и один О; R b и Rc независимо друг от друга означают Н, галоген, СН3, ОСН3, CH2F, OCH 2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2 CH2F, CH2CHF2, OCH2 CHF2, CH2CF3 или OCH2 CF3; Rd означает как Ra или означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C1-С6-алкила и C1 -С6-алкилтио; Re означает Н или определен как Ra; Rf определен как Ra; k равно 0, 1, 2, 3; j равно 0, 1, 2, 3, 4; при условии, что R a не означает F, CH2F, CHF2, CF 3, OCF3, если А означает 1,4-Ph, Ar означает радикал формулы (А) и Rb и Rc означают Н, галоген; за исключением соединений, где R1 означает пропил, G означает СН2, n равно 1, А означает 1,4-Ph, E означает NH, Ar означает радикал формулы (F) и Rd означает галоген, C1-С6-алкил, C2 -С6-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо; и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической комбинированной композиции для лечения или предотвращения гипертензии у пациентов, страдающих диабетом, вентрикулярной гипертрофии у больных диабетом, для замедления прогрессии почечных заболеваний диабетического происхождения или для уменьшения протеинурии у пациентов, страдающих диабетом, включающей AT1-антагонист валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и блокатор кальциевых каналов, которым является амлодипин бензилат, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I).

Изобретение относится к производным N-(2-тиазолил)амида формулы (I), где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н; m равен 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным циклопропиламина формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где один из R1 и R2 означает группу формулы -L2-R6a-L3-R6b ; другой из R1 и R2 означает Н, С1-10 алкил, С1-10алкокси, галогена, CN; R3, R3a, R3b каждый независимо означает Н, С1-6алкил, трифторметил, С1-10алкокси, CN; R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому каждый присоединен, образуют неароматический цикл формулы R7, R8, R 9 и R10 каждый Н, С1-10алкил; R 6a означает цианофенил, фенил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, [1,2,3]триазолил, [1,2,4]триазолил, азепанил, азетидинил, азетидин-2-онил, пиридазин-3(2Н)-онил, пиридин-2(1Н)-онил, пиримидин-2(1Н)-онил, пирролидин-2-онил, бензотиазолил, где пиридинильная и пиримидинильная группы необязательно содержат 1-3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-10алкила и С 1-10алкокси; R6b означает Н; L означает - [C(R 16)(R17)]k; L2 означает связь, С 2-10алкилен, -О-, -С(=O)-, -NH-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) и -N(С1-6алкил)-; L3 означает связь; R15 означает Н, С1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, амидо и формил; R16 , R17 в каждом случае означает Н, C1-6алкил; Rx и Ry в каждом случае независимо означает Н, С1-6алкил, С1-6алкокси, C1-6 алкиламино, фтор, диС1-6алкиламино; k равно 1, 2 или 3; m равно 2.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где значения радикалов Q, R1, R2, R3, R4, X и Y, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемому in vivo сложному эфиру; при условии, что соединение не представляет собой: {(3S)-1-[5-(адамантан-1-илкарбамоил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или {(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения N,N-диметил-карбамата или его солей и может найти применение в химико-фармацетической промышленности, путем взаимодействия 2-диметиламинометилпиридинола-3 с диметилкарбамоилхлоридом в водном растворе в присутствии едкого натра при температуре не выше 0°С при мольном соотношении 2-диметиламинометилпиридинол-3: диметилкарбамоилхлорид 1:3,0, преимущественно 1:1,4÷2,0 с последующим выделением N,N-диметил-карбамата в виде солей

Наверх