Оксалат n, n-диметил-2-n, n-диметиламинометилпиридил-3-карбамат, обладающий антихолинэстеразной активностью и способностью улучшать когнитивные функции

Авторы патента:

Салин Евгений Николаевич (RU)

Южаков Сергей Данилович (RU)

Аснина Валентина Васильевна (RU)

Дронова Лариса Николаевна (RU)

Глушков Роберт Георгиевич (RU)

Гаврилова Светлана Ивановна (RU)

Андреева Наталия Ивановна (RU)

C07D213/66 - содержащие в положении 3 атом кислорода и в каждом из положений 4 и 5 атомы углерода, связанные с атомом кислорода, серы или азота, например пиридоксаль

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Владельцы патента RU 2339620:

Общество с ограниченной ответственностью "ФАРМВИНГ" (RU)

Изобретение относится к области органической химии и касается получения приемлемого для фармацетических целей оксалата N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата, обладающего антихолинэстеразной и антиамнестической активностью, который в отличие от других солей этой структуры не является гигроскопическим соединением. Технический результат: полученное соединение обладает более высокой антихолинэстеразной активностью чем ривастигмин (экселон), что дает основание рассматривать его как потенциальное лекарственное средство для лечения различных деменций. 8 табл.

Изобретение относится к химии и медицине и касается получения фармацевтически приемлемого оксалата N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-карбамата, обладающего антихолинэстеразными и антиамнестическими свойствами.

Ранее дигидрохлорид этой структуры под названием аминостигмин описан как соединение, обладающее антихолинэстеразной активностью /1/, а также как лекарственный препарат, используемый в инъекционной лекарственной форме в качестве антидота при отравлении холиноблокирующими веществами /2/, но не использовался для лечения различных деменций. Существенным недостатком аминостигмина является гигроскопичность, что в значительной степени затрудняет его стандартизацию и усложняет производство лекарственных форм.

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтически приемлемого потенциального лекарственного средства ряда 3-оксипиридина, обладающего антихолинэстеразной активностью и способностью улучшать когнитивные функции.

Следует подчеркнуть, что для решения поставленной задачи была синтезирована большая группа солей основания N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата с различными органическими и неорганическими кислотами и лишь оксалат N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата(I) не проявил гигроскопических свойств.

Соединение I получают взаимодействием основания N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата /3/ со щавелевой кислотой в среде органического растворителя, например ацетона. Строение I подтверждено данными элементного анализа, ПМР- и масс-спектров.

Пример. Получение оксалата N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата (I, амистигмин).

К раствору 1,89 г (0,02 моля) щавелевой кислоты в 1 5 мл ацетона при 20°С постепенно прибавляют раствор 4,47 г (0,02 моля) N,N-диметил-2-N,N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата в 15 мл ацетона. Смесь перемешивают 30 мин, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл ацетона и сушат, получают 5,23 г (83,55%), Т_ПЛ 155-157°С (из изо-С₃Н₇ОН). Найдено, %: С 49,7; Н 6,40; N 13,42. С₁₃Н₁₉N₃О₆. Вычислено, %: С 49,83; Н 6,11; N 13,42.

Изучение фармакологической активности амистигмина проводили в сравнении с его аналогом по действию ривастигмином (экселоном), который применяется в качестве средства, улучшающего когнитивные функции у больных с различными деменциями, в частности, при болезни Альцгеймера /4/. В нашей стране ривастигмин (экселон) используется ограниченно из-за высокой стоимости.

В условиях in vitro с использованием коммерческих препаратов ацетилхолин-эстеразы эритроцитов человека и бутирилхолинэстеразы сыворотки лошадей амистигмин по антихолинэстеразной активности, определяемой по величинам констант ингибирования (KJ), существенно (на 2 порядка в отношении ацетилхолинэстеразы и на 1 порядок - бутирилхолинэстеразы) превосходит ривастигмин (табл.1). При этом, если амистигмин эффективно ингибирует оба фермента, то ривастигмин (экселон) ингибирует бутирилхолинэстеразу на 1 порядок сильнее, чем ацетилхолинэстеразу.

В условиях ex vivo (на выделенных препаратах ацетилхолинэстеразы головного мозга и крови крыс, время инкубации 10 мин) амистигмин по антихолинэстеразной активности, определяемой по величинам k₁ и IC₅₀, также существенно (на 3 порядка) превосходит ривастигмин (экселон) (табл.2 и 3).

В опытах на крысах изучали влияние однократного перорального введения амистигмина и ривастигмина (экселона) в эквитоксических дозах на нарушения обучения и памяти, вызываемые скополамином, с использованием метода условной реакции пассивного избегания /5/. Установлено, что под влиянием скополамина число животных, сохранивших навык условной реакции пассивного избегания, снижается (табл.4). Амистигмин вызывает мало зависимое от дозы ослабление амнестического эффекта скополамина. В целом аналогичные результаты получены и при изучении ривастигмина (экселона). При этом не установлено существенных различий в антиамнестическом действии исследуемых препаратов.

В опытах на крысах изучали влияние однократного перорального введения амистигмина и ривастигмина (экселона) в эквитоксических дозах на нарушения памяти и обучения, вызываемые электрошоком, с использованием метода условной реакции пассивного избегания /5/. Установлено, что на этой модели амнезии (в отличие от приведенных выше данных, полученных на скополаминовой модели) как амистигмин, так и ривастигмин (экселон) оказывали слабое (статистически недостоверное) антиамнестическое действие (табл.5).

В опытах на мышах изучали влияние однократного перорального введения амистигмина и ривастигмина (экселона) в эквитоксических дозах на нарушения памяти и обучения, вызываемые электрошоком, с использованием метода условной реакции пассивного избегания /5/. Установлено, что у интактных животных амистигмин вызывает зависимое от дозы достоверное улучшение обучаемости (отмечается существенное увеличение латентного периода захода животных в темный отсек камеры). В целом, сходный эффект отмечается и под влиянием ривастигмина (экселона) в эквитоксических дозах (средняя колонка табл.6). У мышей, получавших после обучения электрошок (без введения исследуемых препаратов) отмечается существенное ухудшение условно-рефлекторной деятельности, что проявляется 3-кратным уменьшением латентного периода захода в темный отсек камеры. Введение амистигмина, равно как и ривастигмина (экселона), сразу после обучения (до электрошока) приводит к зависимому от дозы существенному ослаблению амнестического эффекта электрошока (латентный период увеличивается более чем в 2 раза) (правая колонка табл.6).

В опытах на крысах изучали влияние многократного (5 дней) перорального введения амистигмина и ривастигмина (экселона) в эквитоксических дозах на нарушения памяти и обучения, при многократном (5 дней) введении скополамина с использованием метода условной реакции активного избегания /6/. Установлено, что введение скополамина за 30-60 мин до сеанса обучения существенно нарушает процесс запоминания информации (табл.7). Амистигмин, начиная со 2 дня обучения, в отличие от ривастигмина, существенно уменьшает нарушение обучения, вызываемые скополамином (табл.8).

Таким образом, заявляемое соединение (амистигмин) по антихолинэстеразной активности и по способности улучшать когнитивные функции превосходит используемый в клинической практике для лечения деменций препарат ривастигмин (экселон), в связи с чем оно представляет интерес в качестве потенциального антиамнестического средства.

Таблица 1
Антихолинэстеразная активность амистигмина и ривастигмина (экселона) в условиях in vitro (на коммерческих препаратах ацетилхолинэстеразы эритроцитов человека и бутирилхолинэстеразы сыворотки лошадей)
Фермент	K₁, M^-1 мин^-1
	Ривастигмин	Амистигмин
Ацетилхолинэстераза эоитоицитов человека	3,01±0,3·10³	7,87±0,32·10⁵
Бутирилхол инэстераза	3,18±0,02·10⁴	2,94±0,09·10⁵

Таблица 2
Антихолинэстеразная активность амистигмина и ривастигмин (экселона) в условиях ex vivo (на выделенных препаратах ацетилхолинэстеразы головного мозга и эритроцитов крыс)
Препарат	К₁, М^-1 мин^-1
	Ацетихолинэстераза мозга	Ацетилхолинэстераза эритроцитов
Амистигмин (n=6)	4,6±0,04·10⁶	4,64±0,15·10⁶
Ривастигмин (экселон) (n=6)	1,97±0,11·10³	1,75±0,08·10³
Таблица 3
Антихолинэстеразная активность амистигмина и ривастигмина (экселона) в условиях ех vivo (на выделенных препаратах ацетилхолинэстеразы головного мозга и эритроцитов крыс)
Препарат	IC₅₀, М
	Ацетилхолинэстераза мозга	Ацетилхолинэстераза эритроцитов
Амистигмин (n=6)	1,49±0,07.10^-8	1,47±0,09.10^-8
Ривастигмин (экселон) (n=6)	3,5±0,29.10^-5	3,9±0,25.10^-5

Таблица 4
Антиамнестическое действие амистигмина и ривастигмина (экселона) при амнезии, вызываемой скополамином у крыс по методике условной реакции пассивного избегания
Препарат	Доза от ЛД₅₀	Доза в мг/кг внутрь	Количество крыс, оставшихся на платформе в течение 1 мин
Амистигмин	1/100	0,008	11/16 (68,5%)*
	1/50	0,015	22/36 (61,6%)*
	1/15	0,05	21/32 (65,6%)*
Ривастигмин (экселон)	1/100	0,19	11/15 (73,3%)*
	1/50	0,38	9/10 (90%)*
	1/15	1,27	7/10 (70%)*
Скополамин (контроль)		2 (в/б)	14/40 (33,3%)
*Р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 5
Антиамнестическое действие соединения амистигмина и ривастигмина (экселона) у крыс при амнезии, вызываемой электрошоком, по методике условной реакции пассивного избегания
Препарат (мг/кг, внутрь)	Доза	Количество условных избеганий, %	Латентный период, сек
Контроль		12/16 (75%)	151±11,9
Электрошок		8/22 (36,4%)	83±4,6
Амистигмин	0,05 (1/15 от ЛД₅₀)	7/13 (53,8%)	108±11,3
0,016(1/50)		8/15 (53,3%)	120±9,8*
Ривастигмин	1,27 (1/15 от ЛД₅₀)	5/11 (45,5%)	123±10,6*
(экселон)	0,19 (1/100)	7/13 (53,8%)	88±9,4
*Р<0,05 по сравнению с электрошоком

Таблица 6
Антиамнестическое действие амистигмина и ривастигмина (экселона) у мышей при амнезии, вызываемой электрошоком, по методике условной реакции пассивного избегания
Препарат	Доза (мг/кг, внутрь)	Латентный период пребывания мышей в светлой камере (с) через 24 ч после:
		обучения	и последующего электрошока (амнезия)
Контроль (n=12)	-	92,4±13
Амистигмин (n=16)	0,01	130±10
Контроль (n=7)	-	99,2±20
Амистигмин (n=9)	0,03	177±3*
Контроль (n=7)	-	72,5±4
Ривастигмин (экселон) (n=9)	0,14	88,8±20
Контроль (n=8)	-	94,3±19
Ривастигмин (экселон) (n=6)	0,45	175,8±4*
Контроль (n=14)	-		28,2±4,8
Амистигмин	0,01		69,5±13*
(n=23)	0,03		79,6±12*
Контроль (n=11)			30,9±4,9
Ривастигмин (экселон)	0,14		69,2±19
(n=22)	0,45		82,7±13*
* Р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 7
Антиамнестическое действие амистигмина у крыс при амнезии, вызываемой скополамином, по методу условной реакции активного избегания (прыжковая камера)
День обучения	Контроль	Скополамин 2 мг/кг в/б в течение 5 дней	Амистигмин 0,05 мг/кг, внутрь в течение 5 дней
	Кол-во животных	Кол-во условных избеганий	Кол-во животных	Кол-во условных избеганий	Кол-во животных	Кол-во условных избеганий
1	31	0,35±0,17	20	0,25±0,16	10	0,4±0,22
2	31	2,16±0,49	20	1,0±0,47	10	2,9±1,08*
3	31	3,54±0,6	20	1,4±0,56*	10	3,6±1,3*
4	31	4,97±0,6	20	2,95±0,66*	10	5,3±1,26*
5	31	6,45±0,6	20	3,5±0,74*	10	5,4±1,0
* Р<0,05 по сравнению с контролем

Таблица 8
Антиамнестическое действие ривастигмина (экселона) у крыс при амнезии, вызываемой скополамином, по методике условной реакции активного избегания (прыжковая камера)
День обучения	Контроль	Скополамин 2 мг/кг в/б в течение 5 дней	Ривастигмин (экселон) 2 мг/кг, внутрь в течение 5 дней
	Кол-во животных	Кол-во условных избеганий	Кол-во животных	Кол-во условных избеганий	Кол-во животных	Кол-во условных избеганий
1	11	2,6±0,7	10	0,6±0,27*	10	0,7±0,4
2	11	5,5±0,8	10	2,0±0,9*	10	1,6±0,7
3	11	7,3±0,8	10	3,6±1,2*	10	4,0±0,9
4	11	7,9±0,7	10	5,1±1,2*	10	5,8±0,9
5	11	8,8±0,4	10	6,5±0,8*	10	5,9±1,1
* Р<0,05 по сравнению с контролем

Список литературы

1. Прозоровский В.Б., Павлова Л.В., Панова П.А. и др. - Хим.-фарм. журнал, 1991, № 1, 87-88.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, Новая Волна. 2005, с.202.

3. John A., Aeschlimann, Arthur Stempel, Pat. US 2,512,732, June 27, 1950; Chem. Abstr., v.44, № 19-20, p.8961-8962 (1950).

4. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. Москва, Пульс, 2003, с.115.

5. Андреева Н.И., Ленина В.В., Калинкина М.А. и др. - Хим.-фарм. журнал, 2005, № 1, с.6-9.

6. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. Москва, Высшая школа, 1991, 399 с.

Оксалат N, N-диметил-2-N, N-диметиламинометилпиридил-3-карбамата, отличающийся от других солей, например дигидрохлорида, отсутствием гигроскопичности, обладающий антихолинэстеразной активностью и улучшающий когнитивные функции.

Изобретение относится к способам получения биологически активного вещества на основе соли N, N-диметил-(2-N', N'- диметиламинометилпиридил-3)карбамата и стиролвинилбензольного сульфокатионита, обладающего свойством ингибировать холинэстеразы.

Оксалат n-метил-n-пропаргил-(2-n',n'- диметиламинометилпиридил-3)-карбамата, обладающий антихолинэстеразной и миотической активностью // 1637248

Оксалат n,n-диметил-[2-(n'-метил-n'-октиламинометил)- пиридил-3]-карбамата, обладающий антихолинэстеразной активностью // 1626620

Способ получения солей пиридоксиламинов // 654613

Способ получения -бис/2-метил-3-окси-4-оксиметил-5- пиридилметил/карбодитиоата или его солей // 643082

Способ получения дихлоргидрата моногидрата бис-(2-метил-3- окси-4-оксиметил-5-метилпиридин)-дисульфида // 535299

Патент 282173 // 282173

Патент 268299 // 268299

Замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1н-пиридо[4,3-b]индолы, способы их получения и применения // 2338745

Изобретение относится к новым замещенным 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолам общей формулы 1.1, 1.2 или 1.3, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим антигистаминным действием.

Производные индола, способ их получения (варианты), промежуточные соединения, используемые для их получения, фармацевтическая композиция содержащая их и их применение для лечения состояний, связанных с гликоген-синтазой-киназой-3 // 2338742

Применение воды с пониженным содержанием дейтерия для приготовления средств лечения нейродегенеративных заболеваний и улучшения когнитивной функции // 2338542

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии. .

Препаративная форма для слизистой оболочки рта и способ ее получения // 2336875

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается препаративной формы для слизистой оболочки рта, содержащей эффективное количество замещенного имидазольного производного формулы (1) вместе с добавками, обычно используемыми в препаративных формах для слизистой оболочки рта.

Производные 4-пирролидинофенилбензилового эфира // 2336268

Изобретение относится к производным 4-пирролидинофенилбензилового эфира формулы где X-Y означает -СН2-О-; R1, R1.1 и R 1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, галоид, галоид(С1-С6 )алкил,R21, R22 и R23 независимо друг от друга обозначают Н;R24 означает Н;R 3 означает Н;R4 означает -CONHR 5, -CN или -NHR6;R 5 означает Н, (С1-С 3)алкил;R6 означает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -CO-NH2, -SO2-(С 1-С6)алкил;а также к его индивидуальным изомерам и рацемическим или нерацемическим смесям.

Производные пирролидона в качестве ингибиторов маов // 2336267

Изобретение относится к новым производным пирролидона формулы I где Q означает =N- или =C(R24 )-; X-Y означает -СН2-СН 2-, -СН=СН-, -СН2-O-; R 1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга означают галоген, C 1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, циано, C 1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси; R21 , R22 и R23 независимо друг от друга означают Н и галоген; R24 означает Н, СН3, галоген; R 3 означает -С(O)N(Н)СН3, -CH 2CN; R4 означает Н; а также его индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров.

Аденоассоциированный вирусный вектор для лечения болезни альцгеймера, его применение для получения терапевтических средств, а также способ лечения болезни альцгеймера с помощью данного вектора // 2335542

Изобретение относится к области молекулярной биологии, генетической инженерии и генной терапии. .

Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения неврологических заболеваний // 2335296

Изобретение относится к медицине, биотехнологии и фармацевтике и может быть использовано для профилактики и лечения неврологических заболеваний. .

Средство, обладающее анксиолитической, ноотропной, противосудорожной, антидепрессивной, церебропротекторной активностью и способностью нормализовать процессы передачи в синапсах мозга // 2335293

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения средства растительного происхождения в качестве средства, обладающего анксиолитической, ноотропной, противосудорожной, церебропротекторной активностью и способностью нормализовать процессы передачи в синапсах мозга.

Способ лечения больных с нарушением функции памяти // 2335291

Изобретение относится к медицине. .

Производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar // 2339613

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R 1 представляет собой фенил, возможно замещенный фенилом или гетероциклической группой, или гетероциклическую группу, возможно замещенную фенилом, где указанная гетероциклическая группа представляет собой моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, причем каждый фенил или гетероциклическая группа возможно замещен(а) одной или более чем одной из нижеследующих групп: C1-6алкильная группа; фенилС 1-6алкил, причем алкильная, фенильная или алкилфенильная группа возможно замещена одним или более чем одним из R b; галоген; -ORa -OSO 2Rd; -SO2R d; -SORd; -SO2 ORa; где Ra представляет собой Н, C1-6алкильную группу, фенильную или фенилС1-6алкильную группу; где R b представляет собой галогено, -ОН, -ОС 1-4алкил, -Офенил, -OC1-4алкилфенил, и Rd представляет собой С 1-4алкил; группа -(CH2) m-T-(CH2)n-U-(CH 2)p присоединена либо в 3-ем, либо 4-ом положении в фенильном кольце, как указано цифрами в формуле I, и представляет собой группу, выбранную из одной или более чем одной из нижеследующих: O(СН2) 2, O(СН2)3, NC(O)NR4(CH2) 2, CH2S(O2)NR 5(CH2)2, CH 2N(R6)C(O)CH2 , (CH2)2N)(R 6)С(O)(СН2)2 , C(O)NR7CH2, C(O)NR 7(CH2)2 и CH 2N(R6)C(O)CH2 O; V представляет собой О, NR8 или одинарную связь; q представляет собой 1, 2 или 3; W представляет собой О, S или одинарную связь; R2 представляет собой галогено или С1-4алкоксильную группу; r представляет собой 0, 1, 2 или 3; s представляет собой 0; и R6 независимо представляют собой Н или C1-10алкильную группу; R 4, R5, R7 и R8 представляют собой атом водорода; и их фармацевтически приемлемым солям.

Способ оптимизации тромбоцитарных функций у лиц с метаболическим синдромом // 2339380

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и позволяет оптимизировать тромбоцитарные функции у лиц с метаболическим синдромом. .

Способ оптимизации восприимчивости тромбоцитов к индукторам агрегации при метаболическом синдроме // 2339379

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и эндокринологии, и касается оптимизации восприимчивости тромбоцитов к индукторам агрегации у больных метаболическим синдромом.