Патент ссср 285929

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социзлистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Кл. 12q, 6/01

Заявлено 23.И.1969 (№ 1340225/23-4) с присоединением заявки ¹

МПК С 07с 103/52

УДК 547.964.4.07 (088.8) Приоритет

Опубликовано 10.Х1.1970. Бюллетень № 34

Дата опубликования описания 13.1.1971

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Авторы изобретения Т. К. Буримова, А. А. Смирнова, М. М. Зобачева и В. В. Перекалин

Заявитель Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени государственный педагогический институт имени А. И. Герцена

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ у-АМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к способу получения пептидов аминокарбоновых кислот у-ряда с аи у-аминокислотами.

Известен способ получения пептидов у-ампнокарбоновых кислот конденсацией N-защищенных аминокислот с эфирами аминокислот при охлаждении до — 20 С методом смешанных ангидридов с использованием эфиров хлоругольной кислоты с последующим удалением защитных групп обычными способами.

Этот способ отличается многостадийностью и сложной обработкой выделяемых продуктов.

Известно, что р-фенил-у-аминомасляная кислота (фенигама) обладает психотропной активностью и относится к мягко действуюшим транквилизаторам. С целью пролонгирования действия р-фенил-у-аминомасляной кислоты и улучшения проникновения через гематоэнцефалический барьер, а также синтеза биологически активных соединений предложен способ получения пептидов а- и у-аминокарбоновых кислот, заключающийся в конденсации салянокислых солей метиловых эфиров а- и -аминокислот с Х-карбобепзокси а- и у-аминокислотами соответственно с последующим одновременным удалением защитных групп (Uкарбобензокси и сложноэфирной) при солянокислом гидролизе.

Первую стадию синтеза осуществляют в среде сухого пиридина в присутствии РОС1, при — 15 — 20 С с последующим разбавлеппем реакционной смеси 10-кратным количеством воды.

Выход продукта конденсации достигает 90%.

В литературе метод смешанных ангидридов с использованием РОС1, был применен лишь для синтеза пептидов а-аминокислот, причем реакцию проводили в среде тетрагпдрофурана в присутствии триэтиламина с последующей длительной обработкой продукта реакции.

Предлагаемый способ синтеза (реакцпонная среда — сухой пиридин) значительно упрощает выделение пептида.

Одновременное удаление защитных групп на второй стадии также упрощает выделение свободного пептпда, общий выход которого в расчете на исходную карбобензоксиампнокпслогу составляет 64%.

Пример 1. Метплкарбобензоксиглицпл р-фенил-у-аминобутират.

2,1 г (0,01 люль) карбобензокспглпцппа и

2,3 г (0,01 тюль) гидрохлорида метил-р-фенплу-аминобутирата растворяют в 40 пл (0,5.моль) сухого ппрпдина. Реакционную смесь охлаждают до — 15 — 20 С и при перемешпванпи прибавляют по каплям 0,92 лл (0,01 люль) хлорокиси фосфора. Затем при той же температуре перемешивают смесь еще в течение 1 час. Далее смесь выливают на 400 г льда и остав3о ляют на 12 час в ледяной бане. Выпавший

285929

Предмет изобретения

Составитель А. Акимова

Редактор О. С. Филиппова Техред Л. Я. Левина Корректор Л. Л. Евдонов

Заказ 3796, 4 Тираж 480 Подписиое

ЦНИИПИ Ксан тета по дслаги изобрстспий и открытий при Совете М;ип,сгров ГССР

Москва, Ж-З5, Раугпская паб., д. 4,5

Типография, гр. Сапунова, 2 осадок отфильтровывают, промывают несколько раз водой. Выход 3,43 г (80% ) .

Мегилкарбобензоксиглицил Р-фенил-у-аминсбутират — белые призмы с т. пл. 90 — 91 С (спирт — эфир) .

Найдено, /о . .С 65,91, 65,89; Н 6,23, 6,20;

Х 7,46, 7,59.

r C> Н . 1 0.-, Вычислено, /о. С 65,62; Н 6,25; N 7,29.

Глицил-Р-фенил-у-аминобутират.

Смесь 1,5 г (0,0038 лоль) метилкарбобензоксиглицил р-фенил-у-аминобутирата и 100 мл

37 /о -ной соляной кислоты нагревают 1 «ас при 40 С. Затем раствор испаряют в вакууме (Р(1 лы) досуха, Добавляют к осадку воду и снова испаряют. Твердый остаток растворяют в минимальном количестве воды, добавляют диэтиламин до рН 7 и испаряют раствор досуха. Остаток кипятят с сухим метанолом (для удаления солянокислого диэтиламина), фильтруют горячий раствор, осадок промывают метанолом и сушат. Выход 0,82 г (86%).

Глицил-P-фенил — у - аминобутират — белые игольчатые кристаллы с т. пл. 188 — 189 С (водный этанол), Найдено, %. С 61,29; 61,19; Н 6,93; 6,72;

N 11,78, 11,99.

С12НыХ20з

Вычислено, о/о.. С 61,01; Н 6,78; N 11,86.

П ри мер 2. Метилкарбобензокси-Р-фенилт-аминобутирил+фенил-у-аминобутират.

Продукт получают аналогично примеру 1.

Выход 77о/о. Это белые призмы с т. пл. 101—

103 С (спирт — эфир).

Найдено, о/о. С 71,58, 71,60; Н 7,30; 7,15;

N 6,34, 6,17, СзвНззХзОз.

Вычислено, /о. С 71,31; Н 7,14; М 6,27. р-Фенил-т-аминобутирил+фенил-у - аминобутират получают аналогично.

Выход 52/о. Это бесцветные кристаллы с т. пл. 154 — 155 С (спирт — петролейный эфир).

Найдено, /о. С 70,45, 70,70; Н 6,91, 6,90;

Х 8,54, 8,20.

С20Н24Х203.

Вычислено, /о. С 7,58; Н 7,06; N 8,23.

1. Способ получения пептидов у-аминокислот конденсацией И-защищенной аминокислоты с эфиром аминокислоты при охлаждении до — 20 С с последующим удалением защитных групп гидролизом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, конденсацию ведут в присутствии хлорокиси фосфора, а гидролиз осуществляют минеральной кислотой.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, гидролиз ведут концентрированной соляной кислотой при температуре 40 С в течение.

1 час,.