Патент ссср 289595

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 12.1 l.1968 (№ 1150942/1217552, 23-4) МПК С 07d 99 24

Приоритет 14.IX.1966, ¹ 579222. CLUA

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 22.Х11.1970. Бюллетень ¹ 1 за 1971

УДК 547.789(088.8) Дата опубликования описания 24.III.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Беннетт Морин и Билли Гриннелл (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

Эли Лилли Энд Компани (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-3

-МЕТИЛ ЦЕФАЛОСПОРИ НА

Я

8 — CH-CO- NH — CH-CH СНг ! мн, о с — !ч с снт !

С00Н -"1 3

С HNÒ

СООй

Изобретение относится к области новых соединений, которые могут применяться в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения 7-а-аминобензил-3-метилцефалоспорина общей формулы: где R — фенил или фенил, замещенный галогеном, оксигруппой, алкилом С,— С4, пптроили аминогруппой, алканоилом С1 — С., трифторметилом, алкоксигруппой, С вЂ” С4 плп алкилмеркаптогруппой C I— С4. Сносоо заключается в том, что сульфоксил геппцпллпна общей формулы где R имеет вышеуказанное значение, а ампногруппа в положении 3 II нарбокси IbHaa группа в положеьнш 6 содержат обычные группировки нагревают прп температуре 100—

175 С в присутствии кислоты, например серной, фосфорной, предпочтительно в среде органического растворителя с последующим удалением защитных групп известными приевгами.

Продукты выделяют известным способом. При необходимости полученные соединения известными приемами переводят в соли.

Пример. Раствор 1-а-фенилглпцпна (22,7 а, 150 иго гь) в 300 ил воды смешивают с 160 лгл

1 н. водного раствора гидроокиси натрия и

150 .Il_#_ эфира II ciIech ox Ia i aIoT a ciIec» Ibza со спиртом. При перемешивании добавляют по

15 каплям в течение 1 часа 2,2,2-трпхлорэтилового эфира хлоргпуравьиной кислоты (42,5 г, 200 лоль) в 200 лгл безводного дпоксана и

200 .ил водного 1 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь выдерживают в течение 1 часа при

2О температуре 0 С. Затем ее промывают большим объемом холодного эфира, отделяют от окружающего воздуха слоем колодного этилацетата и подкпсляют до рН 2,5. Органический слой отделяют, промывают его холодной Во25 дой, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Образовавшееся кристаллическое твердое вещество весом 45 г растворяют в 150 лог бензола. Раствор фпльт3

289595

60

65 руют и разбавляют 40 мл петролейного эфира.

В результате этого получают осадок весом

30,2 г N- (2,2,2-трихлорэтплкарбонпл) -D-а-фенилглицерина т, пл. 142 — 144 С.

Изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (11,6 г, 85 моль) растворяют в 420,кл ацетона, содержащего несколько капель диметплбензиламина. Раствор охлаждают в смеси льда со спиртом и в течение 30 мин добавляют к нему по каплям при перемешиван:.Hf

N- (2,2,2-трпхлорэтилкарбонил) - D-и-фенилглицина (28 г, 85 моль) и триэтиламин (8,7 г, 86 .коль) в 420 мл ацетона. После этого смесь перемешивают на холоду в течение 15 мин.

К полученному раствору смешанного ангидрида добавляют в один прием раствор 6-амипопенициллановой кислоты (18,6 г, 85 моль) и триэтиламип (8,7 г, 86 моль) в 70 мл холодной воды. После этого смесь перемешивают на холоду в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до удаления ацетона.

Оставшийся водный раствор разбавляют 1:1 водой, отделяют от атмосферного воздуха слоем этилацетата, охлаждают и нодкисляют до рН 2,5 1 н. водным раствором соляной кислоты.

Затем этилацетатный слой отделя|от, промывают холодной водой и подвергают обратному титрованию в воде до рН 6,7 водным 1 и, раствором гидроокнси натрия. Затем водную фазу отделяют и упарпвают досуха под вакуумом.

Остаток после растирания в безводном ацетоне представляет собой аморфный порошок весом 24,6 г и, как показали инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса, имеет предполагаемую структуру, т. е. представляет собой натриевую соль 6-(N-(2,2,2трихлорэтплкарбонил)-D-а - амино-а - фенилацетамид)-пенициллановой кислоты.

Полученный продукт (18 г, 33 моль) растворяют в 300 мл воды и подкисляют до рН 5,4 1 н. соляной кислотой. К этому раствору добавляют отдельными порциями при перемешивании натриевую соль метайодной кислоты (7,2 г, 33 моль) и продол>кают перемешивать в течение 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь отделяют от наружного воздуха слоем этилацетата, охлаждают и подкисляют до рН 2,5. Затем органический слой отделяют, промывают холодной водой, сушат сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Сырой остаток весом 16 г растворяют в

64 мл N,N-диметилацетамида. Раствор рaçáaaляют 640 мл безводного эфира, фильтруют и еще раз медленно разбавляют 40 «л петролейного эфира. Очищенный продукт весит 11,6 г и имеет т. пл. 153 — 155 С. Анализ показывает, что полученный продукт представляет собой сульфоксид б-(N- (2,2,2-трихлорэтилкарбонил)—

D-n-амино-а-фенилацетамид)- пенициллановой кислоты, сольватированный 1 молем N,N-диметилацетамида.

Полученный сульфоксид (7 г, 11,2 моль) растворяют в 85 >кл безводного тетрагидрофурана, содер>кащего пиридин (1,77 г,22,3моль).

Раствор охлаждают в смеси льда со спиртом и

50 перемешивают, добавляя раствор 2,2,2-трихлорэтилового эфира хлормуравьиной кислоты (3,6 г, 16,7 моль) в 20 >кл безводного тетрагидрофурана. Эту смесь размешив.- от на холоду в течение 2 час, а затем при комнатной темперагуре в течение 2 час и, наконец, слегка нагревают с обратным холодильником в течение

15 мин. После этого выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток помещают в холодный этилацетат и раствор промывают последовательно водой, водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Промытый раствор сушат сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Аморфный остаток весом 5,2 г кристаллизуют из 7 мл этанола и получают

4,5 г очищенного продукта с т. пл. 180 — 182 С.

При дополнительной перекристаллизации из водного этанола получают 2,2,2-трихлорэтиловый эфир сульфоксида 6-(N- (2,2,2-трихлорэтилкарбонил) - D-u-амин-а-фенилацетамид) )-пенициллановой кислоты с т. пл. 185 — 186 С.

Этот сульфоксидный эфир (3,2 г, 4,5 моль) растворяют в 125 мл ксилола, добавляют

0,25 г паратолуолсульфокислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

1 часа, Полученный раствор упаривают при пониженном давлении. Остаток помещают в

50 мл 95%-ной уксусной кислоты и охлаждают льдом. После добавления цинковой пыли (10 г, 153 люль) смесь перемешивают на холоду в течение 3 час, а затем фильтруют. Цинк промывают уксусной кислотой, фильтрат и промывную жидкость объединяют и упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в 100 мл воды, охлаждают, подкисляют до рН 1 трифторуксусной кислотой и экстрагируют метилизобутилкетоном. Экстракт сушат сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток растирают в порошок в безводном эфире и получают трифторуксуснокислую соль 7-(D-альфаамино-альфа-фенилацетамид) -3-метил-Л з - цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного порошка розового цвета.

Хроматограмма продукта на бумаге, проявленная бутанолом, уксусной кислотой и водой (3:1:1) и биоавтографированная в отношении

Bacillus Subtilis, посеянного на агаровой пластине, показала единое биологически-активное пятно, точно соответствующее по величине Rf пятну аутентичного продукта, полученного другим способом. Ядерный магнитный резонанс показал характеристическую Сз-метильную группу в виде синглета при т 7,90.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 7=а-аминобензил -3-метилцефалоспорина общей формулы

Г ;

8 — СН-СО- NH- CH-СН СН ! 1

NHg O=C — Х, С-Снз !

СООН

289595

Нз

В С-HN ã-i - cH о о " соой

Составитель С. Полякова

Корректор В. И. )Колудева

Рсдактор Л. Бердник

Изд. № 104 Заказ 975113 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — фенил или фенил, замещенный галогеном, оксигруппой, алкилом С1 — С», нитро- или аминогруппой, алканоилом С вЂ” С», трифторметилом, алкоксигруппой С1 — С», или ал <илмеркаптогруппой С вЂ” С», отличающийся тем, что сульфоксил пенициллина общей формулы где R имеет вышеуказанное значение, а аминогруппа в положении 3 и карбоксильная группа в положении 6 "îäåðæàò обычные защитныс группировки, нагревают при температуре 100 — 175 С в присутствии кислоты, например серной или фосфорной, с последующим удалением защитных групп известными приемами, полученные при этом продукты отбирают или переводят в соли известным способом.

10 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.