Способ получения сложного эфира дезацетоксицефалоспорина

 

352464

Союз Советских

Социалистических

Республик.1 . 1 л, С 07d 99 24

Заявлено 10.II.1970 (3ч 140Д355/23-4) Приоритет 14.II.1969, Хо 799504, США

Комитет по делаМ изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК, 547.78.07(088.8) Опубликовано 21 1Х.1972. Б1оллетепь ЪЪ 28

Дата опубликования описания 6.Х.1972

Лвтор изобретения

Иностранец

Лоуелл Делосс Хэтфилд (Соединенные Штаты Лмерики) Иностранная фирма

«Эли Аилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖИОГО ЭФИРА

ДЕЗАЦЕТОКСИ ЦЕФАЛОСПОРИИА

Зависимый от патента XИзобретение относится к улучшенному способу получения эфиров цефалоспорина, находящих применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известен способ получения сложных эфиров цефалоспорина, заключающийся в том, что сложный эфир сульфоокиси пенициллина нагревают в инертном растворителе в присутствии сильной кислоты, например п-толуолсульфокислоты, при 125 — 150 С с последующим выделением продуктов известным способом.

С целью увеличения выхода, предлагается способ получения сложного эфира дезацетоксицефалоспорина, заключающийся в том, что сложный эфир сульфоокиси пенициллина нагревают при температуре от 80 до 150=С в инертном растворителе в присутствии трет11чного амида карбоновой кислоты и сульфокислоты или вещества, образующего такую кислоту, с одновременным удалением или инактивацией воды из реакционной среды известными приемами. Процесс желательно вести при температуре 90 — 130 С. Продукты выделяют известным спосооом.

В качестве третичного амида карбоновой кислоты используют амид общей формулы

«о

R,— С К, N

Кь где Л: R1 — водород, а каждое значение R3

I1 R3 — алкпл, фе1гил, толил или ксилил, но при этом R и R3 вместе содержат не более примерно 14 атомов углерода;

5 Б: по крайней мере одна из групп R1, Rq»

К3 — алкил, а две пз штх — фенил, толил, ксилил, причем R1, Кз и R3 вместе содержат не более 18 атомов мглерода;

В: R, — водорд пли алкпл, R u R.- вместе с

1О атомом азота, и которому они приcîåä11íåíû, образуют насыщенное моноциклпческое кольцо, которое содержит от 4 до 6 атомов углерода, кольцо может содержать также кислород в 1-положешш к атом азота кольца, К1, 15 R2 и R3 вместе содержат 1.е более 12 атомов углерода; (Г) R1 и R3 вместе с амидной группировкой

О

11 (— С вЂ” N — ), к которой онп присоединены, ооразуют насыщенное карбош1лсодержащее моноцик,111 1еское кольцо, включа1ощее 4 — G атомов углерода, К3 — алкпл, феш:,l, толи l 11ли ксилил и К1, R> и R.- вместе содержат пе оолсе 14 атомов углерода.

Примерами третпчных амидов карбоновых кислот, типов, описанных выше, являются следующие:

А. N,N-Диметплформампд (Д,">1Ф) N Х-диэтплформампд, М,N-диизопропилформампд, N,N-дибутплформампд, Х,\-дигентплформа352464

15 го мнд, N-метил-N-этилформамид, N-метил-N-фенилформамид, N-этил-N-(ëi-толил) -формамид, N-пропил - N - (3,5-диметилфенпл) - формамид, N,N-дифенилформамид, N,N-бнс - (4-метилфенил) -фар мамид, N-(3,5-диметил) -N-метилформамид, N,N-бис- (2,4-диметнлфенил) -форма мид и т. п.:

Б. N,N-Диметилацетамид (ДМА), N,N-диэтилацетамид, N,N-диизопропилацетамид, N,Nдибутилацетамид, N,N-ди-трет-бутилацетамид, N,N-диметилпропионамид, N,N-диэтилпропионамид, N,N-диамилпропионамид, N,N-диметиламид масляной кислоты, N,iU-диэтиламид масляной кислоты, N,N-диметиламид капроновой кислоты, N,N-диметиламид бензойной кислоты, N,N-диэтиламид бензойной кислоты, N,N-дипропиламид я-толуиловой кислоты, N,N-дибутиламид и-толуиловой кислоты, N-фе нил-N-метилацетамид, N-(n-толил)Фэтилацетамид, N- (3,5-диметилфенил) - N-метилпропионамид, N,N-диметиламид 3,5-диметилбензойной кислоты, N,N-дибутиламид 4-этилбензойной кислоты, N,N-дифенилацетамид, N-(3-метилфенил) -N-этиламид бензойной кислоты, N,N-бис - (б-метилфенил) - пропионамид, N,Nоис-(3,5-диметилфеннл)-пропнонамид и т. п.

В. N-Формилпиперпдпн, N - ацетилпирроли дин, N-пропиопнлморфолин, N-ацетил-4,5-диметилпирролпдин, N - бутироилпнперидин, N-ацетил-б-метилпиперидпн и т. п.

Г. 1-Метилпирролидон-2, 1-фенилпирролидон-2, 1-бутилпиперидон-2, 1-амилпиперидон-2, 1-(м-толил)-пиперидон-2, 1-этилпиперидон-2, 1- (3,5-диметилфенил) -пиперидон-2, 1-метилпиперидон-2, 1-фенилпиперидон-2, 1-пропилпиперидон-2, 1-нзопропилпиперидон-2, 1- (3-метилфенил) - пирролидон - 2, N - метилгомопиперидон-2, N-этилгомопиперидон-2. Особенно предпочтительны диметилацетамид, диметилформамид пли N-метилпирролидон-2.

Предлагаемый способ так же, как и известные способы может быть применен для превращения известных пенициллинов, если не происходит другого превращения в соответствующих условиях (кислая среда и повышенная температура). Во всех случаях они должны быть этерифицированы и превращены перед обработкой в соответствующие сульфоокиси.

По предлагаемому способу можно обрабатывать различные пенициллины, в том числе бензилпенициллин, к-гептилпенициллин, фенилмеркаптопенициллин и т. и., пердпочтительно феноксиметилпенициллин (пенициллин V), фенилацетилпенициллин(пенициллин G) и иметоксифеноксиметилпенициллин. Можно также обрабатывать пенициллиновое ядро (б-аминопени циллиновую кислоту) — «б-АПК», но при этом 6-аминогруппу следует сначала блокировать легкоудаляемой группой, например карбаллилокси-, трет - бутоксикарбонилоксигруппой или другими.

Продуктом, полученным обработкой N-блокированной сульфоокиси 6-АПК, является соответствующий эфир N-блокированной 7-аминодезацетоксицефалоспора новой кислоты

65 (7-АДЦК), который после отщепления блокирующей группы может быть ацилирован изгестными способами с получением целевого дезацетокснцефалоспорина в виде сложного эфира. Зфирную группу до или после ацилирования при желании можно расщепить. Например, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (эфир

7-АДЦК), полученный превращением под влиянием тепла эфира сульфоокиси 2,2,2-трихлорэтил-б-аминопенициллината (эфир сульфоокиси-б-АПК), согласно изобретению, можно ацилировать хлорангидридом 2- (2-тиофен) -уксусной кислоты с образованием сложного эфира

2,2,2 - трихлорэтил - 7 - (2 - тиофенацетамидо)дезацетоксицефалоспораната, который может быть обработан уксусной кислотой и цинковой пылью обычными способами, что приводит к удалению группы сложного 2,2,2-трихлорэтилового эфира с образованием известного антибиотика — 7-(2 - тиофенацетамидо) - дезацетокснцефалоспорановой кислоты.

Предлагаемый способ предпочтительно направлен на непосредственное превращение сложного эфира cóëüôoîêèñè пеницили па (сложный эфир сульфоокиси 6-ацнлнрованного пенама) в соответствующнй сложный эфир дезацетоксицефалоспорина. По предлагаемому способу предпочтительно пеницилин, содержащий ациламидогруппу в 6 положении пенициллинового ядра, обрабатывают окислителем с целью превращения атома серы тназолидинового кольца пенициллина в окисленное состояние сульфоокиси и этерифнцирующим средством с целью блокирования карбокснльной группы пешгциллина группой сложного эфира, которую можно отщеплять либо до, либо после образования сульфоокиси. Примерами легкоотщепляемых групп сложного эфира, которые можно применять для исходного сложного эфира сульфоокиси ненициллина, являются — 2,2,2-трихлорэтил; 2,2-днхлорэтил; и-метоксибензил; и-нитробензил; 3,5-диметоксибензгидрил; 4,4-ди метоксибензгидрил; бензгидрил; фталимидометил; сукцинимидометил;

С4 — С вЂ” третичный алкил, например трет-бмтил; трет-пентил и трет-гекснл; С С7-третичный алкенил и С„-С>-третичный алкинил, напри» ер

1,1-диметил-2-пропенпл, 1,!-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-2-пентенил, 1,1-диметил-2-проппнил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1,1-диметил-2-пентинил и т. п.

Сложный эфир сульфоокиси пенициллина растворяют, при необходимости, при нагревании в растворителе, содержащем не менее примерно 10 об. О о третичного амида карбоновой кислоты. Прн желании сложный эфир сульфоокиси пенициллина можно вводить в кипящую смесь растворителей, например диметилацетамида, метансульфокислоты и бензола или другой жидкости, образующей азеотроп, в течение определенного времени, Процесс можно проводить как периодически, так и непрерывно.

352464

В качестве кислоты используют сульфокислоту или соединение, которое превращается в сульфокислоту при нагревании в водяной среде, например ангидрид сульфокислоты, эфир сульфокислоты или сульфон, который превращается в сульфокислоту под действием воды в реакционной смеси. Предпочтительно применяют сульфокислоты C< — C»-углеводородов, например С вЂ” С,>-алкансульфокислоты, в том числе метансульфокислоту, этансульфокислоту, гексансульфокислоту, нонансульфокислоту, додекансульфокислоту; а также С С7-циклоалкансульфокислоты, например циклобутансульфокислоту, циклопентансульфокислоту, циклогексансульфокислоту и циклогептансульфокислоту; сульфокислоты С6 — С»-ароматических или алкилароматических углеводородов, напри мер бензолсульфокислоту, додециклобензолсульфокислоту, и- и Р-нафталинсульфокислоты, бифенилсульфокислоту, и-толуолсульфо кислоту, ксилолсульфокислоту, дисульфокислоты, например метандисульфокислоту, бензолдисульфокислоту; аминодисульфокислоты

С6 — С»-ароматических углеводородов, например 2-амино-1,4-бензолдисульфокислоту и т. п., бензолтрисульфокислоту и смеси сульфокислот, а также указанные сульфокислоты, замешенные группами, не вступающими в реакцию с эфиром сульфоокиси пенициллина, например атомами хлора, брома, нитро-, цианогруппами и т. п., в частности и-хлорбензолсульфокислоту, 3,5-дибромбензолсульфокислоту, 4-нитро-сс-нафталинсульфокислоту и 4-цианобензолсульфокислоту, а также сульфокислоты ряда терпенов, например кумолсульфокислоту, метансульфокислоту, ли моненсульфокислоту, пиненсульфокислоту, сульфокислоту камфоры, борнилсульфокислоту и т. п.

По экономическим соображениям, предпочтительными сульфокислотами являются

С вЂ” Сб-алкансульфокислоты, например метансульфокислота, этансульфокислота, и простые сульфокислоты С6 — C8-ароматических или алкилароматических углеводородов, например бензолсульфокислота, и-толуолсульфокислота и т. п.

В качестве производных сульфокислот, например ангидридов сульфокислот, можно применять ангидрид метансульфокислоты, ангидрил и-толуолсульфокислоты и т. п. Примерами других производных сульфокислот, например эфиров сульфокислот и сультонов, которые можно использовать, являются CI — C3-алкиловые и бензиловые эфиры CI — С6-алкансульфокислот и сульфокислот С вЂ” C8-ароматических или алкилароматических углеводородов, например метиловый, этиловый или пропиловый эфиры метансульфокислоты, бензолсульфокислоты и ll-толуолсульфокислоты, а также пропансультон, бутансультон, 2,5-пентансультон и т. и.

Концентрация кислот различна в зависимости от природы кислоты, от концентрации эфира сульфоокиси пенициллина, от применяемого третичного амида карбоновой кислоты, от не5 о

15 ло

so

65 обходимого времени реакции и т. п. B основном, молярное соотношение сложного эфира сульфоокиси пенициллина и кислоты находятся в интервалах примерно от 5: 1 до !5: 1.

Концентрация эфира сульфоокиси пенициллина в смеси растворителей может широко изменяться, но предпочтительно она равна примерно от 1 до 20 вес. %.

Для удаления воды пз реакционной смеси можно использовать как физические или химические методы, так и физико-химические методы. Например, можно удалять воду путем добавления к реакционной смеси высушивающего средства, которое не влияет на превращение эфира сульфоокиси пенициллина, пример ангидрида C> — С6-алканкар боновой кислоты, в молярном избытке по отношению к воде, содержащейся в реакционной смеси или образующейся.во время реакции. Лучший выход сложных эфиров дезацетоксицефалоспорина получают в случае, когда в реакционной смеси содержится жидкость или смесь жидкостей, образующих азеотропную смесь с водой.

Указанный азеотроп отгоняют из реакционной смеси во время нагревания.

Известно несколько типов химических веществ, образующих бинарные или тройные азеотропы, содержащие воду, температуры кипения которых являются приемлемыми для отгонки во время нагревания, Такими растворителями являются углеводороды, особенно

C„— С8-алканы, и С6 — С8-ароматические углеводороды, галогенпрованные углеводороды, особенно углеводороды, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов хлора, или брома, простые, сложныс эфиры, органические кислоты, кетоны, альдегиды и другие средства, приведенные в различной химической литературее.

Предпочтительно использовать растворитель, образующий азеотроп, содержащий воду в реакционной смеси, который является легкодоступным, экономически выгодным, инертHbl ì. При мер а ми могут служить р а створ и тел и, которые тяжелее воды, — 1,2-дихлорэтан, хлороформ, хлористый мстилен и четыреххлористый углерод. Примерами таких растворителей, которые легче воды, являются метилэтилкетон, метилизобутилкетон, бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан, гептан, этилацетат, изопропилацетат и т. п, В некоторых случаях жидкость, образующая азеотроп, может входить в состав системы растворителей, содержащей трети нный амид карбоновой кислоты, применяемой для растворения сложного эфира сульфоокиси пешщиллина. Количество третичного амида карооновой кислоты должно составлять не менее 10 об. ",, реакционной смеси. Вещества,- образующие азеотроп с водой, могут ооразовать систему растворителей. Однако нет необходимости в том, чтобы жидкость, образующая азеотроп, составляла большую часть системы растворителей.

Пары водосодержащгго азеотропа можно конденсировать ц собирать в обычной хими352464

Таблица 1

Точка плавления, С

Выход, о, Вес, г

Образец

А 16

В 37 с 62

0,75

1,81

3,00

177 — 185

187 †1

186,5 †1

65

7 ческой аппаратуре и вещества, образующие азеотроп, можно возвращать в реакционную смесь, предпочтительно после полного высушивания с использованием некоторых физических или химических методов с целью образования дополнительного количества водного азеотропа. Дополнительное количество жидкости, образующей азеотроп, можно добавлять для замещения водосодержащего азеотропа, который удаляют перегонкой, независимо от внесения в реакционную смесь соединения, инактпвирующего воду. Применение методики азеотропной перегонки позволяет повысить выход сложного эфира дезацетоксицефалоспорина. Предполагается, что химические и физичеcêèå методы сушки, применяемые в сочетании, позволяют ускорить удаление воды из реакционной смеси.

Азеотропные жидкости, содержащие воду, можно собирать и конденсировать в химических аппарагах известного типа, например в обычной ловушке Дина-Старка или в ловушке типа Барретта для воды и высушивать при желании для возвращения в цикл верхнего слоя (азеотроппая жидкость), или в аппаратуре других типов с возвращением в цикл нижнего слоя, т. е. в том случае, когда жидкость, образующая азеотроп с водой, имеет плотность, превышающую плотность воды, вода образует верхний слой, который отделяют, а более тяжелую азеотропную жидкость возвращают в цикл в реактор. Следует также отметить, что воду можно удалять фильтрованием дистиллята через колонну, заполненную подходящим высушивающим средством, например, безводным сульфатом натрия, сульфатом магния, карбидом кальция, хлоридом кальция, молекулярными ситами, предпочтительно типа ЗА и 4Л и т. п, Высушенную жидкость, образу|ощую азеотроп, можно затем ьозврашать в реакционную смесь.

Этерифпцированные сульфоокиси пенициллинов, приведенные ниже, образуют соответствующие дезацетоксицефалоспорины после перегруппировки сложных эфиров сульфоокисей пенициллина при нагревании согласно предлагаемому способу и после удаления обычными методами группы сложного эфира: из 6-(2 -метокси-2 -(2"-тиенил) - ацетамидо)2,2-диметилпенам-З-карбоповой кислоты получают 7-(2 -метокси-2 -(2"-тиенил)-ацетамидо)-3метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6- (фенилацетамидо) - 2,2 - диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7-(фенилацетамидо)-3метил-3-цефем-4-карооновую кислоту; из 6- (тиофен-2-ацетамидо) - 2,2 - диметилпенам — 3-кар боновой кислоты получают 7- (тиофен-2-ацетамидо) - 3-метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(фенилмеркаптоацетамидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают

7-(фенилмеркаптоацетамидо) - 3 - метил - 3-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6- (2 -фурилацетамидо) -2,2-диметилпентам-З-карбоновой кислоты получают 7- (2 -фурилацетамидо) -3-метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6- (2 5

45 блокированная аминогруппа-2 -фенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты получают 7- (2 -блокированная аминогруппа-2 фенилацетамидо) — 3-метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; из 6-(бутилмеркаптоацетамидо)2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7 - (бутилмеркаптоацетамидо) -3-метил-3 цефем-4-кар бо новую кислоту; из 6- (гептила мидо) -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7- (гептиламидо) -3-метил-3-цсфем-4карбоновую кислоту; из 6-бепзоил-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты получают 7-бензоил-3- метил-3-цефем-4-кар бо новую ки слоту.

Пример 1. В этом примере сравнивают результаты, полученные при комбинированном применении сульфокислоты и ангидрида, а также только ангидрида или только сульфокислоты.

Раствор 15 г (0,03 лоль) сложного эфира сульфоокиси пенициллина в 150 лл сухого

N,N-диметилацетамида разделяют на три равных образца обозначаемых Л, В и С, и каждый из них помещают в круглодонную колбу емкостью 250 ил. Образец А обрабатывают

1,2 лл (0,012 лоль) уксусного ангидрида. Это количество уксусного ангидрида примерно оптимальное для достижения лучшего выхода целевого продукта — сложного эфира цефалоспорина при использовании только одного этого реагента. Образец В обрабатывают 0,13 г метансульфокислоты. Это количество кислоты является оптимальным для достижения большого выхода продукта при использовании только этой кислоты. Образец С обрабатывают

1,2 лл уксусного ангидрида вместе с 0,13 г метансульфокислоты.

Каждую из трех колб с образцами Л, В и С после обработки указанными реагентами соединяют с конденсатором и сушильной трубкой и три колбы помещают в масляную баню при температуре 100 С на 12 «ас. Затем проводят вакуумную отгонку растворителя из указанных растворов образцов А, В и С до получения остатков весом 8,5 г. Полученный и-нитробензиловый эфир 7-феноксиацетамидо-3-метил-Лз-цефем-4-кар боновой кислоты перекрис аллизовывают путем обработки его 50 лл смеси изопропапола и этилового эфира в объемном соотношении 1: 1, затем осадок промывают и высушивают под вакуумом при 50 С.

Выход, температура плавления указаны в табл. 1

Каждый полученный продукт идентифицируют с применением тонкослойной хроматографии, инфракрасного спектра и спектра ядерномагнитного резонанса. Температура плавления чистого продукта 189 — 191 С.

352464

Пример 2. В круглодонную колбу емкостью 200 мл, снабженную воздушным холодильником и сушильной трубкой «Дриерит», помещают раствор содержащий 5,0 г (0,010 лоль) и-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилпенициллина, 1,2 л1л

2,2-диметоксипропана и 50,ил сухого N,N-ËIIметилацетамида. Колбу с раствором погружают в масляную башо при температуре 100 С на 12 час. Раствор красного цвета концентрируют под вакууме м прн температуре 60 — 65 С до остатка зесом 10,0 г. После перекристаллизации из 50 >ил смеси изопропано7a и эфира (1: 1) получа1от 2,51 г (выход 52,2%) и-нитробензилового эфира 7-(а-феноксиацстамидо)-3метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл.

186 †1 С.

Пример 3. Круглодонную колбу емкостью

300 мл снабжают механической мешалкой, нагревательной рубашкой, термометром и Ioвушкой для воды типа Дина-Старка. Последнюю соединяют с конденсатором, к которому присоединя1от сушильную трубку «Дриерит».

В колбу загружают 10,0 г (0,02 лоль) и-нитробензилового эфира сульфоокиси феноксиметилпенициллина, 80 лл сухого бензо",а, 60 лл сухого N,N-диметилацетамида и 0,12 лл метансульфокислоты. Ловушку Дина-Старка заполняют сухим бензолом. Полученную смесь кипятят с обратным холоди1ьником 12 час. В Ioвушку попадает примерно 0,4 .11л воды. Результаты тонкослойной хроматографии (силикагель/изоамилацетат) показали налп ше только основного компонента. Раствор красного цвета концентрируют под вакуумом при

60 — 65 С до остатка весом 17,5 г. Посл" перекристаллизации из 100 лл смеси изопропанола и эфира (1: 1) получают 7,08 г (вы.;од

73,3%) и-нитробензилового эфира 7- (<-феноксиа цетам11до) - 3 мстил-3-цефем-4-кар боновои кислоты в виде осадка светло-кремового цвета, т. пл. 188 — 190 С Инфракрасный спектр и спектр ядерно-магнитного резонанса пдент гчны спектрам известного образца чистого эфира.

Пример 4. Методику примера 3 повторяют, Но вместо метансульфокислоты используют 2,0 г (0,016 яоль) 1,3-пропансультона. В ловушку попадает примерно 0,4 11л воды. Выход и-нитробензилового эфира 7- (сс-феноксиацетамидо) -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

6,83 г (70,8%), т. пл. 183 — 187 С.

Пример 5. Методику примера 3 повторяют, но вместо метансульфокислоты применяют

0,2 г ангидрида метансульфокислоты. В ловушку попадает примерно 0,4 лл воды. Выход и-ннтробензиловогo эфира 7- (с.-феноксиацетамидо) -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты

6,83 г (708%), т. пл, 186 — 188"C. Пример 6. Круглодонную колбу емкостью

300 ил снабжают механической мешалкой, нагревательной рубашкой, термометром и экстрактором Сокслета. Экстрактор содержит вместо обычной сифо .ной трубки дисковое устройство, так что растворитель может воз5

55 бО

65 вращаться непосредственно г. реакционпую колбу, В колбу загружают 5,0 г (0,01 люль) и-нптробензилового эфира сульфоокпси феноксиметилпенициллнна, 0,07 ьt метансульфокислоты, 75 ял 1,2-дихлорэтана и 25 Il.t cyxoго N,N-диметилацетамнда, В экстрактор Сокслета помещают 15 г безводного сульфата натpIIsr. Раствор 1 It!II!TACIT 16 !ac c одновр»манным высушиванисм дпстнллята и возграще1шем в реакционную колбу 1,2-дихлорэтана. Затем смесь концентрируют под вакуумом при 60—

65 С до получения остатка весом 8,6 г. После перекристаллизации из 50 ял смеси изопропанола и эфира (1: 1) получают 2,44 г (выход

50,50g) п-нитробензилового эфира 7-(я-фенокспацета.;:идо)-3-метил-3-цефем - 4-карбоновой и",ñëîòû в виде осадка светло-розового цвета, т. пл. 185,5 — 188=С.

Пример 7. Осуществляют методику примера 6, но в прибор включают ловушку для растворителя тяжел = воды и системы растворителей, указанной в примере 6, Выход и-нитробензилового эфира 7- (c<-феноксиацетамидо) -3-метил-3-цефем - 4 - карбоновой кислоты

64,4 о/

Пример 8. Методику примера 6 повторяют, но в качестве жидкости, образующей азеотроп, применяют бензол и для сушки азеотропной смеси бензол — вода вместо безводного сульфата натрия используют безводный хлорнд ка.7ьт1ня. Выход и-1ш гробензилового эфира 7- (а-феноксиацетахшдо) -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты составляет 3,74 г (77,7%), т. пл. 184 — 186,5 C.

Пример 9, В круглодонную трехгорлую t»ханн 1ескоЙ мешалкой, Tåðм0метром и xo Iодильником, к которому грпсоеднняют сушильную трубку, заполненtë 1о оезводным сульфатом кальция типа

«ÄðIt»ðèт», загружают 5,0 г (0,010 Itîëb) и-нитробенз11лового эфира сульфоокиси феноксим»тилп»1шци 7лина, 0,05 л1л метансульфокислоты, 25 >ил сухого N,N-диметнлацетамида, 50»ял

1,2-дпхлорэтана и 1,2 л1л (примерно 0,012 люль) уксусного ангидрида. Раствор кипятят 12 час, а затем концентрируют под вакуумом. B pe:.ó7üтате перекриcTалл 3ации остатка из метанола получают 2,37 г (выход 49,0 "/О) п-нптробензилового эфир а 7- (я-фсиоксиацетамндо) -3метил-3-ц»фем-4-карбоновой кислоты в виде осадка св»тло-кремового цвета, т. пл.

188 — 189,5" С.

П р и м ер 10. В этом примере проводят со1етанне перегруппировки и отщепления бокоBott цепи без вы:-ления промежуточного сложного эфира дезацетоксицефалоспорина.

Перегруппировку 10,0г (0,02люль) 2,2,2-трихлорэтнлового эфира сульфоокисп феноксимеTI;.7ïoIïI!tIt.7.71IIIà проводят почти так же, как описано в пример» 3 для сложного и-ннтробензилового эфира. Реакционную смесь красного цвста охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 лл бензола II раствор промывают трижды порциями по 25 11л холодного

1 и. раствора соляной кислоты, двумя порци352464

Таблица 2

Выход, oь

Пример

Кислота

Способ удаления воды

Растворнтель

1 (В)

1 (А)

1 (С) 37,0

16,0

64,7

Днметнлацетамнд

То же

СНЭЯОзН

Ас О

СНз50зН

Вода не удаляется

Вода удаляется с реагентом

Удаляется добавлением уксусного ангидрида

Удаляется добавлением 2,2-днметокснпропана

52,2

То же

73,3

64,4

Азеотропная перегонка с бензолом

Азеотропная перегонка с 1,2-днхлорзтаном

Бензол

ДМАц — 1,2 - дихлорзтан

ДМАц — бензол

Азеотропная перегонка с бензолом н сушка возвращенного азеотропного растворителя бсзводным хлоридом кальция

77,7

Составитель С. Полякова

Техред Л. Евдонов

Корректор Л. Бадылама

Редактор Л. Ушакова

Заказ 3224/14 Изд. М 1330 Тираж 400 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб... д. 4/5

Типография, пр. Сапу. ова, 2

11 ями по 50 мл 2,5о/о-ного раствора бикарбоната натрия и 50 мл 2%-ного раствора хлорида натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния.

Раствор фильтруют через осушающее средство, разбавляют до 150 мл сухим бензолом и вносят в круглодонную трехгорлую колбу емкостью 500 мл, снабженную механической. мешалкой, нагревательной рубашкой, воздушным холодильником, соединенным с сушильной трубкой «Дриерит», и термометром, К перемешиваемому раствору добавляют 4,61 г пятихлорнстого фосфора, а затем 1,61 мл сухого пчридина. Смесь нагревают при 55 — 57 С в те.енис 1 час. Через воздушный холодильник осторожно подводят вакуум, что позволяет снизить температуру до 0 С, и приливают

200 мл холодного абсолютного метанола. Раствор интенсивно-красного цвета выдерживают

16 час при комнатной температуре и снова подводят вакуум для понижения температуры чо 5 С. Далее вносят 150 л л воды, и почти все органические растворители упаривают под вакуумом прп температуре 5 — 15 С, Пример 1 (В и А) отражает способ Морин — Джексона, усовершенствованный Купером, примеры 2, 3, 6 и 8 свидетельствуют о значительном повышении выхода сложного эфира дезацетоксицефалоспорина при использовании кислоты в сочетании с химическими и/или физическими способами удаления воды.

Изобретение проиллюстрировано на примерах использования сульфоокиси феноксиметилпеннциллина, но не ограничивается этими примерами. Этот тип пенициллина был выбран для сравнения процентного выхода.

Полученную смесь обрабатывают 100 мл этилацетата и рН водной фазы доводят до

6,80 1 н. раствором едкого натра. Два слоя отделяют и водный слой экстрагируют еще

50 мл этилацетата. Смешанные органические жидкости промывают двумя порциями по

50 мл холодной воды, а затем высушивают над безводным сульфатом мап.ия. Добавление

4,0 г моногидрата:г,-толуолсульфокислоты при

10 водит к кристаллизации 5,16 г (выход 49,8%) соли и-толуолсульфокислоты 2,2,2-трихлорэти".ового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде осадка светло-желтого цвета с т. пл. 181 — 183 С (с разложением).

15 Инфракрасный, ультрафиолетовый спектры и спектр магнито-ядерного резонанса идентичны аналогичным спектрам известного образца указанного соединения.

Соли сложных эфиров можно применять не20 посредственно в процессе получения цефалексина и подобных антибиотиков ряда цефалоспорина.

Выход продукта, полученного по предлагаемому способу, приведен в табл. 2

25 Предмет изобретения

t1. Способ получения сложного эфира дезацетоксицефалоспорина нагреванием сложного эфира сульфоокиси пенициллина при температуре не выше 150 С в присутствии кислоты, например сульфокислоты, с последующим выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, процесс ведут в присутствии третичного амида карбоновой кислоты с одновременным удалением или инактивацией воды из реакционной среды известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 90 — 130 С.