Способ получения производных 7-а-аминобензил-з- метилцефалоспорина

 

.,ЛМЯ

29!452

О4 --: нс.енB4,);ÁÀ ОПИСАНИЕ Союз Соаетвкик Социелистичеокик

Реоиублии

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

МПК С 07(3 99/24

Заявлено 13.IV.1967 (№ 1150942/23-4) Приоритет 14.IX.1966, ¹ 579222, США

Номитет по лелем изобретениЯ и открытий лри Соввте Миниотроа

СССР

УДК 547.789(088.8) Опубликовано 06.!.1971. Бюллетень ¹ 3

Дата опубликования описания ll V.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Беннетт Морин и Билли Гриннелл Джэксон (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заяви гель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

7-а-АМ И НОБЕНЗИЛ-3-МЕТИЛ ЦЕФАЛОСПОРИHA

Ig °

R — HN

СН, О С вЂ” CHз

ll

С00Н

Изобретение касается получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения производных 7-а-аминобензил-3 - метилцефалоспорина общей формулы

R-СЯ вЂ” CO — HN

ИН2 / 3q

О

Сн„

СООН где R — фенил или галоид-, окси, Cl — С4-алкил-, нитро-, амино-, Cl — С4-алканоил-, трифторметил-, Cl — С -алкокси- или C> — С -алкилмеркаптозамещенный фенил.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R — водород или радикал R — СН—

NF4CO —, в котором R имеет указанные значения, обрабатывают водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного на сульфат бария, в среде инертного растворителя с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-3-метил5 Лз-цефем-4-карбоновой кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R — СН— — ХН СΠ—, где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя. Продукты выделяют известным способом. При необl0 ходимости полученные соединения переводят в соли известными приемами.

Пример l. Раствор 2 г 7-(D-а-амино-афенилацетамид)-цефалоспорановой кислоты в

100 мл 2%-ного раствора бикарбоната натрия

15 взбалтывают с 5 г 5%-ного палладия на сульфате бария в аппарате Парра для встряхивания в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 9,5 кг/см2. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат подкисляют три20 фторуксусной кислотой и этот раствор фильтруют. Бесцветный фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 15 мл воды и раствор подкисляют трифторуксусной кислотой до рН l. Раствор трижды экстрагируют метйлизобутилкетоном, экстракты объединяют и упаривают досуха. Остаток растирают в эфире, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Путем титрования, анализа

291452

3 ультрафиолетовым методом и методом МоорШтейна установлено, что продукт (1,52 г) представляет собой трифторацетатную соль

7-(!-а-амино-а-фенилацетамид) - 3 - метилЛз-цефем-4-карбоновой кислоты.

Пример 2. Раствор 25 г (0,05 моль) натриевой соли 7-(D-а-карбо-трет-бутоксамнда-фенилацетамид)цефалоспорановой кислоты готовят добавлением 5 г бикарбоната натрия к суспензии свободной кислоты в 750 мл воды с последующим разбавлением водой до

1 л. Раствор обрабатывают водородом при давлении 3,5 кг/см- и комнатной температуре в большой бутыли Парра в течение 1 час в присутствии 50 г 5>/ -ного палладия на сульфате бария. Затем добавляют еще 25 г этого катализатора и продолжают обработку водородом в течение 30 мин. После этого катализатор удаляют фильтрованием. Фильтрат отделяют от наружного воздуха слоем этилацетата, охлаждают на ледяной бане и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2,5. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученный остаток весит 18,7 г. Защитную карбо-трет-бутоксигруппу отщепляют при добавлении 100 г охлажденной на льду трифторуксусной кислоты. Через 15 мин непрореагировавшую трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме. Остаток растирают в порошок в эфире и сушат в вакууме. Получают 16,9 г сырой трифторуксусной соли 7-(D-а-амино-п-фенилацетамид) - 8метил-Л -цефем-4-карбоновой кислоты.

Полученный сырой продукт легко преобразуется в свободную кислоту (в виде внутренней соли) при растворении в 150 мл воды и обработке в 150 мл 25 /ц-ного раствора жидкофазной анионообменной смолы (LA-1, ацетатная форма) в метилизобутилкетоне. Обработанную водную фазу разбавляют 400 мл ацетонитрила и охлаждают в течение ночи.

Полученное твердое вещество промывают водным ацетонитрилом (1: 1) и сушат при 45 С под вакуумом. Получают 8,22 г 99 / -ной

7- (D-n-амино-а-фенилацетамид) -3 - метил - Л цефем-4-карбоновой кислоты, как показывает анализ по Моору-Штейну.

Пример 3. Насыщенный водный раствор натриевой соли 7-аминоцефалоспорановой кислоты (1 моль) разбавляют водой (1: 1), подщелачивают насыщенным водным раствором динатрийортофосфата и триэтиламина (1; 1молярный) и гидрогенизируют при комнатной температуре и давлении 70 кг/см- в присутствии 5>/>-ного палладия на сульфате бария, взятого в весовом количестве, равном весу исходного продукта. После прекращения поглощения водорода смесь подкисляют серной кислотой и фильтруют для удаления катализатора, применяя композицию из активированного угля, талька и кизельгура в качестве фильтрующей среды. K фильтрату добавляют водный аммиак, в результате чего в осадок выпадает 7-амино-8-метил-Л - цефем - 4-карбоновая кислота, которую фильтруют и промывают водным ацетоном. Этот продукт и эквимолекулярное количество триэтиламина растворяют в ацетонитриле.

Суспензию натриевой соли метил-3-(D-пкарбоксибензиламинкротоновой кислоты в

10 ацетонитриле подвергают взаимодействию при комнатной температуре последовательно, с эквимолекулярными количествами диметилбензиламина, метилового эфира хлормуравьиной кислоты и полученным раствором 7-амино-3-метил-Лз - цефем — 4 - карбоновой кислоты. После окончания реакции смесь разделяют, добавляя триэтиламин и хлористый натрий. Верхний слой отделяют и подкисляют муравьиной кислотой, в результате чего в

gp осадок выпадает 7- (D-а-амино-а-фенилацетамид) -3-метил-Лз - цефем — 4-карбоновая кислота. Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и перекристаллизовывают из смеси воды, формамида, метанола и ацетонитрила. Перекристаллизованный продукт после промывки ацетонитрилом и сушки получается с отличным выходом. е

Примеры 4 — 12. Соединения, приведенные ниже, также получены путем гидрогеноч0 лиза аналога 3-ацетометила в условиях, описанных в прил ере 1, все они оказались эффективными как антибиотики по отношению к стойкам к пенициллину штаммам Staphylococcus aureus:

7- (dl-а-амино-м — хлорфенилацетамид) - 3метил-Лз-цефем-4-карбоновая кислота;

7- (dl-а-амино-п - хлорфенилацетамид) - 3 метил-Лз-цефем-4-карбоновая кислота;

40 7- (dl-а-амино-м-бромфенилацетамид) -3 - метил-Л -цефем-4-карбоновая кислота;

7- (dl-а-амино-м-фторфенилацетамид) — 3 мстил-Л -цефем-4-карбоновая кислота;

7- (dl-n-.и-кетоксифенилацетамид) - 3 - ме45 тил-Л>-цефем-4-карбоновая кислота;

7- (D-n-м-оксифенилацетамид) - 3 - метилЛ -цефем-4-карбоновая кислота.

Предмет изобретения

Способ получения производных 7-п-аминобензил-3-метилцефалоспорина общей формулы

R — СН вЂ” СО-Н11

МН

Сн, СООН

60 где R — фенил или галоид-, окси-, C,— С„-алкил-, нитро-, амино-, С вЂ” С -алканоил-, трифторметил-, С вЂ” С4-алкокси- или С вЂ” С;-aë65 килмеркаптозамещенный фенил, 291452

R — HN

С Н., О С вЂ” СНз

Составитель Полякова

Техред Л. Л. Евдонов Корректор Л. Б. Бадылама

Редактор О. Кузнецова

Заказ l120/3 Изд. ЛЪ 475 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 отличающийся тем, что соединение общей формулы

СООН где R — водород или радикал R — СН— — ХНзСΠ—, в котором R имеет указанные значения, подвергают обработке водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного на сульфат бария, в среде инертного растворителя с последующим ацилированием полученной при этом 7-амино-3-метилЛз-цефем-4-карбоновой кислоты ацилирующим агентом, имеющим группу R — CH — МНзСΠ—, где R имеет указанные значения, в среде органического растворителя и полученные при

l0 этом продукты отбирают или переводят в соли известными приемами.