Способ получения анилидов хинуклидин-2- или хинуклидин-3- карбоновых кислот

 

ОЛИСАЙМЕ

МЗОБРЕ1 ЕНИЯ

Со3оз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 08.V.1968 (№ 1239192/23-4)

Приоритет 23.V.1967, № 7251/67, Швеция сЩ

Комитет ло дела1л изобретеикй и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 15.!.1971. Бюллетень ¹ 5

УДК 547.834.4.07(088.8) Дата опубликования описания 16.1V.1971

Авторы изобретения Иностранцы

Руне Вернер Сандберг, Берндт Олоф Харальд Съеберг и Клаес Филип Тегнср (Швеция) Иностранная фирма

<Актиеболагет Астра» (Швеция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНИЛИДОВ ХИНУКЛИДИН-2- ИЛИ

ХИ НУКЛИДИ Н-3-КАРБОНОВЬ|Х КИСЛОТ

RXH 2

Изобретение относится к способу получения новых веществ, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложенный способ получения анилидов хинуклидин-2- или хинуклидин-3-карбоновых кислот заключается в том, что хинуклидин-2или хинуклидин-3-карбоновую кислоту или ее производные, например эфир, ангидрид, хлорангидрид, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R водород, натрий, MgJ или — СΠ— ХНСвНаКЯ2, Rl И R2 — ОдИНаКОВЫЕ ИЛИ разные и представляют водород, галоид, алкил, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. о-Толуидин хинуклидин-2-карбоновой кислоты.

Смесь 4,5 г метилхинуклидии-2-карбоксилата, 2,9 г о-толуидииа и 0,1 г натрия нагревают при 140 C в течение 5 «ас. Затем реакционну смесь обрабатывают водой и эфиром, отделенный водный слой дважды экстрагируют . " 1333ðoì, сосдиисииыс эфирные вытяжки экст1) 1гиру1от разбавлсииой соляной кислотой.

Кис1ыс экстракты сильно подгцслачивают, выпавшие кристаллическое основание иерскристаллизовывают из водного спирта. Выход

2,1 г; т. пл. 11",5 — 7 С.

Вычислено, %: С 7377; Н 8,25; N 11,47.

С 1вНво М20.

Найдено, %: С 73,4; Н 8,21; N 11,6.

Пример 2. о-Хлоранилин хинуклидин-2карбоновой кислоты. о-Хлоранилид получают таким же способом, как в примере 1, но вместо о-толуидина берут

lo 3,5 г о-хлоранилина и нагревают 15 «ас. Выход 2,6 г, т. пл. 117 — 9,5 С (из 60%-ного спирта).

Вычислено, %: С 63,5; Н 6,47; N 10,58;

СI 13,39.

1s С11Н1т1 ч >ОСI.

Найдено, %. .С 63,3; Н 6,55; N 10,5; СI 13,4.

Пример 3. 2,6-Ксилидид хииуклидин-2карбоновой кислоты.

2,42 г 2,6-ксилидина в 15 лл эфира по кап2р лям добавляют к раствору метилмагнийбромида, полученному из 0,49 г магниевых стружек и 2,84 г мстилиодида в 20 31,1 эфира. 3атем добавляют 1,69 г мстилхинуклидии-2-карбоксилата в 10 11?1 эфира и смесь нагревают

25 с обратным холодильником в течение 3 «ас.

Реакционную смссь обрабатывают разбавленной соляиои кислотой, 13одну1о фазу отделяют и доводят р11 до 5,7. После экстракции эфиром (экстрсlкт, с1)дсржащиЙ иепрорс?lгиро1311133р ший ксилидин, отбрасывают) раствор подщс293348

Предмет изобретения й, BNH —

Сост;.1)итсль И. Г>о 1p0DQ

Г>сдикп>р Jl. Г. Гсрисимоии Тскрсл Л. Л. К((ми)шиико))а Коррскглр Т. Л. Кит()сь 3

Зикиз !1? !1 1(од. ¹ 2."6 II();l>c !73 Г1о,llllll. l:0c

111! ill!Ill Коми(сги ио дс>и)м )к)опрг п)иий;i г>)кр(;.ий ири Соистс П((..исг!)он Cl.CÐ

15 f>««flic,.a f fi,,),(,(75

Типоf (l:lôffif, II(), Сии)и(о(и), 2,7BiI ИВЛ IОТ l(131>Ill;1 Bill()Е ОС(1()13Л 1(1 IL ЭКСТР и(И Р У(O! эфиром. После суп(ни клрбонлпгом (cf(,anè основание переводят в гидрох,7ор((д, который пср hl) ffcòà?f. (nçol)(>1(3 f(o(из смссfl этлпола 11;(ппзопропилового эфира. Выход 0,85 г; т. Il.fl.

223 †2 С.

Вычислено, %: С 65,18; Н 7,86; N 9,50.

C 1N.О.

Найдено, %: С 65,4; Н 7,89; N 9,68.

П р п м е р 4. 2-Мстил-6-этиланилид хинук-, .„лиди(7-2-клрбоновой кислоты.

Ангидрид гидрохлорида хи()уклид(ш-2-карбоновой кислоты получают по способу Риндеркнехта. Суснензгпо, полученную смешением 3,85 г гидрохлорида хинуклпдин-2-карбоновой кислоты и 2,0 г триэтиламина в 40 ((л хлороформа, обрабатывают по каплям раствором 1,0 г фосгена в 10,((л толуола. Смеси дают стоять в течение ночи, затем добавляют раствор 2,7 г 2-метил-6-этиланилина в 25 л(л бензола. После обратной перегонки в течение

2 час смесь трижды экстрагируют водой If кислые водные экстракты обрабатывают как в примере 3. Получают 1,2 г гидрохлорида с т. пл. 203 †2 С. После перекристаллизации из метилпропилкетона т. пл. 209 †2,5 С.

Вычислено, 0)(0: С 66,11; Н 8,16; N 9,07;

С! 11,4.

С(у Нрл М,ОНС1.

Найдено, %: С 65,9; Н 8,14; М 9,07; Сl 11,5.

Пример 5. 2,6-Диэтиланилид хинуклидин2-карбоновой кислоты.

Этот апилид получают как в примере 4 из ангидрида и 2,6-диэтиланилина, т. пл. 209,5—

211,5 С (из ацетонитрила).

Вычислено, %: С 66,96; II 8,43; N 3,68;

Cl 10 97.

C3i3I 1>Л20 НС I.

Найдено, %: С 66,7; Н 8,20; N 8,GG; Cl 11,1.

П р им ер 6. о-Хлоранилин хинуклидип-3карбоиовой кислоты.

Смесь 1,9 г гидрохлорида хинук7(идин-3-карбоновой кислоты п 20 ((л тионилхлорида IIBгревают с обратным холодильником 2,5 час.

Избыток тионилхлорида отгоняют в конце с помощью двух порций бензола. Остатки растворяют в 25 1(л хлороформа, затем добавляют 6,5 г о-хлоранилина. После окончания слегка экзотермичсской реакции смесь нагревают с обратным холодильником 1 час. Выпавший гидрохлорид анилина отсасывают на фильгре. Фип(,трлl :экстрлгпруюг рлзблвл ll

llO1l OO,(HI(011 fcf(C.if()(On, l)l l э(;С (р<(к)OB aOBOaf(T

10 5),5). (зб(:(гок х.зорлни.7ипл зкстрлгиру(07 эфиром. Рлсп(ор поди;сллч((влют !о рН !О.

5 Hf>((Icff3(ficñ основа(1(ге (1,8 г) имеет т. пл. 157—

165"С. После двух псрскристлллизаций из мет (с(из()бутил(стоил т. нл. 166,5 — -168,5 C

Вычислено, ", „: С 63,51; !-I 6,47; N 10,58

Cl 13,39.

С OCI.

1-1айдсно, "„: С 63,5; Н G,33; У, 10,9; Cl 13,48

Пример 7. Апилид хинуклидин-3-карбоновой кислоты.

1,55 г хинуклидин-3-карбоновой кислоты и

15 2,12 г Х,М-дцфенилмочевипы хорошо перемешивают и нагревают до 210 С с перемешиваьп(см. Полученньш расплав выдерживают при этой температуре 4 час при псремешивании

После охлаждения коричневато-чернук

20 смесь растворяют в разбавленной соляной кислоте, рН этого раствора доводят до 5,7 и раствор промывают эфиром. Затем его сильно подщслачивают и выпавпшй осадок основания экстрагируют эфиром, экстракты сушат суль25 фатом магния. Эфирные растворы слегка упаривают и охла)кдают. Получают 0,5 г продукта с т. пл. 177 — 179,5 С. После перекристаллизации из метилизобутплкетона т, пл. 178—

180 С. зО Вычислено: мол. вес 230,3.

Для С)11-1(Х О найдено 232,7.

35 Способ получения анилидов хинуклидин-2или хинуклидин-3-клрбоновых кислот, отли«cf1ouIuf(c:f тем, что хинуклидин-2- или хинуклид(ш-3-карбоновую кислоту или ее производные, например эфир, ангидрид, хлорангидрид, 40 подвергают взаимодействию с соединением формулы где R — водород, натрий MgJ или — c0 — NIIc0II)I(iI("., Rl u Rq — од(шлковые или разные и представляют водород, галопд, ал50 кил, с последующим выдслеш(см целевогО IlpoJI>акта из13сстиым способом.