Способ получения 16а-изобутил-д5-прегненол-зр-она-20

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ЗЮ904

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 13.IV.1970 (М 1427485 23-4) с присоединением заявки №вЂ”

Приоритет

Опубликовано 09.Vill.1971. Бюллетень М 24

Дата опубликования описания 7.Х.1971

МПК С 07с 169/26

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6 (088.8) Авторы изобретения

А. А. Ахрем, И. С. Левина и Ю. А. Титов

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16а-ИЗОБУТИЛ-Ë -ПРЕГНЕНОЛ3Р-О Н А-20

Изобретение относится к способу получения новых 16а-алкилпрегнанов, обладающих физиологической активностью.

Известен способ введения алкильных заместителей в положение 16 стероидного соединения сопряженным присоединением реактивов

Гриньяра к Лте-20-кетостероидам. Однако при использовании разветвленных алкилгалогенидов выходы 16-алкилстероидов сравнительно низки.

Предлагается одностадийный способ получения 16а-изобутенил-А5-прегненола-3Р-она-20 и на его основе соответствующего 16-изобутилпроизводного. Впервые проведена новая конденсация Лтв-20-кетостероидов с алкиленами.

Предлагаемый способ получения 16а-алкилпрегнанов заключается во взаимодействии ацетата 16-дегидропрегненолона с изобутиленом в присутствии катализатора, например

AIBr>, в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена

СН2С12, с последующими щелочным омылением полученного при этом ацетата 16а-изобутенил-Лз - прегненола-3 - она-20, каталитическим гидрированием образующегося 16а-изобутенил-Лз-прегненола-3р-она-20 и выделением целевого продукта известными приемами.

Применение катализатора (А1Вгз) позволяет вести процесс при комнатной температуре.

При конденсации ацетата дегидропрегненолона с изобутиленом целевой продукт получают с выходом 38о о. Кроме того, из реакционной смеси выделяют более полярное соединение, содержащее свободную гидроксильную группу. Приписанное ему строение подтверждается данными элементарного и физико-химического анализов (ИК-спектр, масс-спектры и спектр IIMP). Дегидратация этого соединения над КНЯО, приводит к изобутенильному про10 изводному, что окончательно подтверждает его структуру и позволяет повысить суммарный выход изобутенильного производного.

Следует отметить, что ацетат дегидропрегненолона не вступает в термическую еновую

15 конденсацию с пропиленом и изобутиленом и не конденсируется с 1-алкенами (бутен-1, гексен-1, гептен-1) даже в присутствии катализаторов.

Щелочное омыление полученного соедине20 ния приводит к 38-оксипроизводному, каталитическое гидрирование которого позволило получить 16а-изобутил-Л"-прегненол-Зр-он-20.

Для подтверждения строения это соединение также получают встречным синтезом из

25 ацетата дегидропрегненолона путем сопряженного присоединения к последнему бромпстого изобутилмагнпя.

Пример 1. Смесь 6 г ацетата дегидропрегненолона, 10 ил свежеперегнанного изобу30 тилена, 0,7 г безводного А!Вгз и 35 итл СНаС1а

310904

Подписное

Тираж 473

Изд. 1»о 1116

Лак;»а 2о»»5/17

Сапунова, 2

Типография, I»P. выдерживают в запаянной стеклянной ампуле в течение 6 суток при встряхивании. Затем ампулу вскрывают, дают избыточному изобутилену испариться, смесь выливают в воду и встряхивают до посветления. Органический слой разбавляют хлороформом, промывают водой до нейтральной реакции и сушат

МАМБО . 8,30 г красного полукрпсталлическо» о масла, полученного после удаления растворителей, хроматографируют на колонке с ЯО (150 меш). При элюировании смесью гексанэфир (95:5) выделяют 2,52 г (38 /0) кристаллического ацетата 1 ба-изобутенил-h5-прегненол-Зр-она-20 (т. пл, 132 — 135 С из метанола).

Rt 0,56 (гексан-эфир 3:2). Тонкослойную хроматографию проводили па микрон lac TH»»dx

7,6)(2,5 см в закрепленном слое спликагел>»

«Ф olm», элюирование смесями гексан-.-»фир, проявление парами йода.

ИК-спектр (КВг): 1250, 1700 и 1730 см

Спектр ПМР (СРС15): 6 0,63 м. д. (3H);

6 0,99 м. д. (3H); 6с= ссн, 1,63 м. д. (уш и ренный синглет; 3H); 6 1,99 м. д. (ЗН); 6 2,05 м. д.;

6с=сп., 4,61 м. д. (уширенный сннглет; 2Н).

Найдено, 00 .. С 78,78; Н 9,74. с 27Н4000.

Вычислено, %. С 78,59; Н 9,77.

При дальнейшем элюировании смесью гексан-эфир (60:40) выделяют 1,70 г (выход

24 /0) ацетата lба-(Зр-оксиизобутил)-Л5-прегненол-ЗР-она-20 (т. пл. 163 †1,5 С из водного метанола). Rt 0,45 (гексан-эфир 1:4).

ИК-спектр (КВг): 1250, 1700 и 3540 сл»-, Спектр ПМР (СРС15): 6 0,65 м. д. (3H), 6 0,01 м. д. (3H); 6см,. 1,16 м. д. (синглет;

6Н); 6л»е., С-сп.,1,79 м. д. (уширенный синглет;

ЗН); 6 2,05 м. д. (3H); 6 2,13 м. д. (ЗН).

К раствору 0,5 г ацетата 16о.-(313-оксиизобутил)-Л -прегненол-Зр-она-20 в 15 мл бензола добавляют 0,05 г растертого в порошок

KHSO< и кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения бепзольный раствор промывают разбавленным раствором NaHCO5, водой до нейтральной peal цип и сушат MgSO». Кристаллический остаток, полученный после удаления бензола, хроматографируют на препаративных пластинках в незакрепленном слое SiO (КСК, 250 меш, элюирование в системе петролейный эфирэфир 85:15). При этом полу la»0T 0,15 г ацетата 1 ба-изобутенил-Л -прсгненол-315-она-20, не дающего депрессии температуры плавлен»гя в смешанной пробе с заведомым образцом.

Пример 2. 2,4 г ацетата lбя-изобутенилЛ"-прегненол-Зр-она-20, 1,5 г КОН, 15 мл воды н 200 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают льдом и подкисляют до рН5 холодной разбавленной НС1 (1:1). Вьшавшие белые хлопья отсасывают, промывают Ila фильтре водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат на воздухе. Получают

4

2,0 г (выход 930/0) lба-изобутенил-Л -прегненол-Зр-она-20 (т. пл. 148,5 — 151,5 C из метанола) . Rt 0,5 (гексан-эфир 1: 1) . P(K-спектр (КВг): 1700 см 1 и размытая полоса в облает н 3380 — 3450 см .

Найдено, 0/0: С 81,10; l! 10,24. (-25НавО2.

Вычислено, /0. С 81,03; Н !0,34.

200 мг lба - изобутенил - Л - I»pe».»e»»oл-315она-20 гидрируют в этаноле над 5 /0-ным

Pd/CaCO> до прекращения поглощения водорода. Выход l бя-изобутнл-Л -прегненол-3(lона-20 количественный; т. пл. 162 — 164"С (из водного метанолы) . ИК-спектр 11(Hr):

1700 см 1 и полоса в области 3300- — 3450 см

Найдено, 0/0. С 80,66; 11 10,73. (.25Н4002.

Вычислено, 0»0. С 80,59; Н 10,82.

Пример 3: В 4-1 орлую колбу па 350 мл помещают 2 г Mg, 100 мл абсо;потного эфира, кристаллик йода и прибавляют 1 Atл бромистого изобутила. Когда эфир помутнеет, при»»alibIBaIoT IlpH ин 1 енсивном гlсремешивани»1

8 мл бромистого изобутила. По око»панин прикапывания реакционная смесь перемешивается еще 30 т»ин, после чего к ней добавляют 0,35 г однохлористой меди в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ). Затем при энергичном перемешивании в колбу по каплям добавляют раствор 3 г ацетата дегидропрегненолона в 130 мл абсолютного ТГФ и кипятят с обратным холодильником в течение 5 час.

Реакционную смесь охлаждают льдом и разлагают холодным насыщенным раствором г 11,С1. Водный слой отделяют и экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки соединяют с органическим слоем, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над MgSO> и упаривают растворители. 3,3 г маслообразного остатка хроматографируют на колонке с Si0 (100 — 150 меш). При элюированин смесью гексан-эфир (85:15) выделяют 0,86 г (выход

28%) продукта реакции — 1бя-изобу.гил-Л прегненол-Зр-она-20, не дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образом, полученным в примере 2.

Предмет изобретения

Способ получения 1 ба-изобутил-Л -прегненол-Зр-она-20, отличиюгциисч тем, что aILL"»a l

16-дегидропрегненолона под»»е»рга»от взаимодействи»о с изобутнленом в присутствии катализатора, например Л1Вг,, в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, с последующими щелочным омылением полученного прп этом ацетата

1 ба-изобутенил-Л -прегненол-38-она-20 и каталитическим гидрированием образующегося

1 ба-изобутенил-Л -прегненол-Зр-она-20 с выделением целевого продукта избL стными приемами.