Патент ссср 299062

 

299О62

OnЙСАйИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства ¹

МПК С 07с 169j34

С 07с 167/30

Заявлено 02 1Х.1968 (¹ 1268099j23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет 04.IX.1967, № 12330/67, Швейцария

Опубликовано 161!!.1971. Бюллетень ¹ 11

Дата опубликования описания 25Х.1971 комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689 6.07 (088.8) Автор изобретения

Иностранец

Чарлс Мейстре (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба А, Г.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

17 а, 20; 20, 21-БИСМЕТИЛЕНДИОКСИСТЕРОИДОВ

Известен способ получения 17а, 20; 20, 21бисметилендиоксистероидов, заключающийся в действии на стероид, содержащий 17а, 21-диокси-20-кетогруппировку водного формальдегида в присутствии соляной кислоты, С целью повышения выхода получаемых соединений предлагают способ, заключающийся в том, что стероид, содержащий 17а, 21-диокси-20-кетогруппировку, подвергают взаимодействию с формальдегидом или с отщепляющим формальдегид соединением и безводным фтористым водородом. Таким отщепляющим формальдегид соединением может быть параформальдегид, триоксан или гексаметилентетрамин. Процесс удобно проводить в среде апротонного растворителя, например в среде диметилформамида, дихлорметана или диметилсульфоксида, и особенно хорошие результаты дает применение раствора, состоящего из смеси 2 моль фтористого водорода, 1 моль триоксана и 1 моль дихлорметана. Температуру желательно поддерживать ниже 60=С, лучше в интервале от минус

20 до плюс 20 С.

Если в исходной стероидной молекуле содержатся свободные оксигруппы, то последние в условиях данной реакции этерифицируются в простые фторметиловые эфиры, которые легко и избирательно гидролизуются действием кислот, например и-толуолсульфокислоты, в присутствии мочевины итили буфера, как карбоната кальция.

Пример 1. а) Изготовление реактива.

В закрывающемся полиэтиленовом сосуде

5 емкостью 25 см к 1 г параформальдегида приливают 5 мл безводного раствора, 1,3 вес. ч. фтористого водорода в 1 об. ч. днметилформа мида. Суспензию перемешивают в продолжении 2 «ас при 20 С с помощью

10 тефлоновой магнитной мешалки. б) Реакция обмена с реактивом.

В закрывающемся полиэтиленовом сосуде емкостью в 25 слР к 1 г преднизона приливают изготовленный реактив (а) . Перемешиванпе

15 продолжают в течение 2 час тефлоновой магнитной мешалкой и затем вливают, перемешивая, в охлажденный до 0 С водный раствор из 40 г кристаллизованного ацетата натрия, к которому непосредственно до этого было

20 прибавлено 40 г льда в открытом сосуде из полиэтилена.

Суспензию экстрагируют несколько раз в делительной воронке уксусным эфиром, раствор уксусного эфира промывают разбавлен25 ной соляной кислотой, водой, разбавленным раствором карбоната кальция и водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают

1,2 г остатка, который в ИК-спектре не показывает больше никаких гидроксильных полос, 30 в то время как типичные БМД-полосы соот299062

15

ЗО

З5

65 ветствуют 9,20 и. При перекристаллизации остатка из метанола получают чистый, известный 17 и, 20; 20, 21-бисметилендиокси-3,11-диоксо-Л-1,4-прегнадиен. В зависимости от условий кристаллизации он плавится при 204—

222 С.

Пример 2. 1 г кортизона подвергают реакции обмена в условиях примера 1б) в продолжении 3 час при 20 С с изготовленным по примеру 1а) реактивом. Результатом обработки по данным примера 1б) является экстракционный остаток весом. в 1,7 г, который в инфракрасном спектре не показывает больше гидроксильных полос. БМД-полосы находятся в районе 9,20 р. Перекристаллизованный из метанола после предыдущего растворения в метиленхлориде и отгонки метиленхлорида остаток является известным 17 а, 20; 20, 21 - бис - метилендиокси-3,11-диоксо-Л4-прегненом; т. пл. 250 — 255 С.

Пример 3. а) Изготовление реактива.

В закрывающемся полиэтиленовом сосуде емкостью 500 с,я> к 50 г триоксана приливают при 0 С 250 мл безводного раствора из

1,3 вес. ч. фтористого водорода в 1 об. ч. диметилсульфоксида и перемешивают в продолжении 1 час при 0 С, с помощью магнитной те фл о новой м еш алки. б) Реакция обмена с реактивом.

В полиэтиленовом сосуде на 500 см к 50 г гидрокортизона приливают при 0 С изготовленный раствор. Суспензию перемешивают тефлоно-магнитной мешалкой в продолжении

10 мин при 0 С, причем через короткое время наступает совершенное растворение. Раствор вливают, перемешивая, в охлажденный до 0 С безводный раствор из 2 кг кристаллизованного ацетата натрия в 3 л воды, к которому непосредственно до этого прибавляют

2 кг льда в открытом сосуде из полиэтилена емкостью 15 л. Раствор экстрагируют несколько раз ледяным метиленхлоридом, растворы метиленхлорида промывают ледяным

2 н. раствором карбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме при 40 — 50 С.

Полученный таким образом сырой 17 а, 20;

20, 21-бисметилендиокси - 11-о-фторометил-Л4прегнен в инфракрасном спектре не показывает гидроксильных полос между 2,75 и 3,0 p,„ наоборот обыкновенные Л4-3-кето-полосы при

6,05 или 6,20 р показывают сильную полосу при 8,65 р (группа простого эфира фтористого метила) и типичные ЬМД-полосы около

9,20 р. Перекристаллизацией сырого продукта из этилацетата получают чистый простой

11-фторометилэфир с т. пл. 192 — 194 С (при разложении). в) Расщепление о-фторометоксигруппы.

15 г карбоната кальция, 100 г и-толуолсульфокислоты, 50 г мочевины и 100 мл воды помешают в колбу емкостью 1500 см, причем реактивы постепенно частично растворяются, слегка вспениваясь и нагреваясь. Затем растворяют 68 г сырого простого эфира фтористо4 го метила (б) с помощью 500 мл диметилформамида при 20 С и прибавляют в колбу. Образующийся раствор перемешивают в продолжении 15 час при 40 С (температура внутри колбы), разбавляют его 500 мл метиленхлорида, фильтруют на куче нерастворимые производные мочевины через гифло и промывают его попеременно 500 мл воды и 500 м.л метиленхлорида. Полученный фильтрат разбавляют 3000 мл простого эфира и раствор промывают 3 раза в делительной воронке 1 л

2н. соляной кислоты (каждый раз), 3 раза водой, 2 раза 500 мл 2 н. раствора карбоната калия (каждый раз) и 3 раза водой.

Промывные растворы еще встряхивают отдельно 2 раза со смесью из 2 л простого эфира — метиленхлорида (3: 1) (каждый раз).

Растворы простого эфира — метиленхлорида затем сушат сульфатом натрия, концентрируют и наконец упаривают в вакууме. Полученный сырой 17 а, 20; 20, 21-бисметилендиокси-3-оксо-11-гидрокси-Л -прегнен в ИК-спектре показывает резкую гидроксильную полосу при 2,85р и лишь слабо выявленную полосу при 8,65 ц. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде, к раствору прибавляют сложный уксусный эфир и выпаривают метиленхлорид. Из охлажденного раствора сложного уксусного эфира кристаллизуют чистый 17 а, 20; 20, 21-бисметилендиокси-3-оксо-11-гидрокси-Л4-прегнен, который частично плавится между 218 — 222 С и опять затвердевает в призмы от т. пл. до 235 С. Выпаренные маточные растворы хроматографируют через

300 г основной окиси алюминия (активность

11). Упаренные первые фракции толуола оставляют маслянистые продукты, Дальнейшие фракции толуола и простого эфира: толуола (99: 1) оставляют остатки от упаривания, которые, будучи перекристаллизованы из сложного эфира, тоже дают 17а, 20; 20,21-бисметилендиокси-3-оксо-11-гидрокси-Л4-прегнен.

Пример 4, а) Изготовление реактива.

В закрывающемся сосуде из полиэтилена на

500 см растворяют 50 г триоксана с 200 .мл метиленхлорида. К раствору при перемешивании покрытой тефлоном магнитной мешалкой при 0 С прибавляют ток фтористого водорода, пока вес не увеличится на 22 г. Если прибавлено слишком много фтористого водорода (что выражается в помутнении раствора), добавляют соответствующее количество триоксана, причем раствор опять осветляется. б) Реакция обмена с реактивом.

В закрывающемся полиэтиленовом сосуде на 500 см 50 г гидрокортизона прибавляют к раствору а) при 0 С. Суспензию перемешивают покрытой тефлоном магнитной мешалкой в продолжении 20 мин при 0 С, причем скоро образуется прозрачный раствор. Раствор вливают, перемешивая, на охлажденный до 0 С раствор из 200 г ацетата натрия в 300мл воды, к которому прибавлено непосредственно до

299062 этого 200 г льда в двухлитровом полиэтиленовом ведре. Полученную суспензию помещают в двухлитровую делительную воронку и встряхивают 6 раз с 200 мл метиленхлорида каждый раз. Холодные экстракты метиленхлорида промывают в 4 однолитровых делительных воронках поочередно 1 раз с 300 мл. холодного

2 н, раствора карбоната калия и 3 раза с

300 мл 5О/О -ного раствора сульфата натрия.

Смешанные экстракты сушат с сульфатом натрия, упаривают в вакууме при 40 — 50 С и в последнюю очередь сушат в высоком вакууме до получения постоянного веса. Остаток, инфракрасный спектр которого является идентичным со спектром сырого продукта Зб),дает после расщепления о-фторметилгруппы, соответственно данным примера Зв), 17а, 20; 20, 21-бисметилендиокси - 3 - оксо-11-гидрокси-Л4прегнен, который является идентичным с полученным по примеру 3 продуктом.

Пример 5. а) Реакция обмена с реактивом.

50 г преднизолона подвергают реакции обмена по данным примера Зб) с реактивом примера 3a) и перерабатывают. В инфракрасном спектре полученные сырые 67 г 11-о-фторометилата не показывают гидроксильных полос между 2,75 и 3 р,, наоборот обыкновенные Л 4 показывают 3-кетополосы поблизости 6 р,, сильную полосу при 8,65 р (группа простого эфира фторометила) и типичные БМД-полосы поблизости 9,20р,. Чистый 17а, 20; 20,21бисметилендиокси-11-фторометокси - 3 - оксоЛ -прегнадиен плавится после перекристал1,4 лизации из метанола при 217 — 220 С (при разложении) . б) Расщепление о-фторометокси группы.

67 г полученного по примеру 5а) сырого простого, 11-фторометилэфира подвергают реакции обмена по данным примера Зв) и обрабатывают. В инфракрасном спектре сырой продукт показывает резкую гидроксильную полосу при 2,85р и лишь слабо выявленную полосу при 8,65р. Сырой продукт растворяют в метиленхлориде, к раствору прибавляют метанол, и метиленхлорид выпаривают. При охлаждении кристаллизуется чистый 17 а, 20;

20,21-бисметилендиокси - 3 - оксо-11-гидроксиЛ1л-прегнадиен с т. пл. 267 — 279 С. При отстаивании концентрированных маточных растворов сложного уксусного эфира постепенно кристаллизуются еще другие, но менее чистые, небольшие количества этого продукта.

Пример 6. 500 мг фторометазона прибавляют в закрывающемся полиэтиленовом сосуде к холодному, насыщенному фтороводородом раствору из 800 мг триоксана в 15 мл метиленхлорида. Раствор перемешивают покрытой тефлоном магнитной мешалкой в продолжении 30 мия при 20 С, затем вливают его в холодный раствор из 5 г кристаллизованного ацетата натрия в 20 мл воды, к которому прибавлено незадолго до этого немного льда в

Зо

65 сосуде из полиэтилена. Полученную смесь экстрагируют с метиленхлоридом, раствор промывают поочередно 2н. раствором из карбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме при 40 — 50 С в ротационном выпарном аппарате. К таким образом полученному простому эфиру фторометила прибавляют

150 мг карбоната кальция, 1000 мг и-толуолсульфокислоты, 50 мг мочевины, 1 мл воды и

5 мл диметиленформамида и суспензию перемешивают в продолжении 20 час при 40 С, затем разбавляют ацетоном, фильтруют на нуче нерастворимые производные мочевины, промывают ацетоном и выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют с метиленхлоридом, раствор метиленхлорида промывают разбавленным раствором бикарбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток — сырой 17 а,20; 20,21-бисметилендиокси3-оксо-6а,9-дифтор-11-гидрокси - 16а - метилЛ14-прегнадиен. В инфракрасном спектре, будучи растворен в метиленхлориде при нагревании. он показывает гидроксильную полосу при 2,85 11 ((ппрри и 55,90 и кетоновых полос нет), характерные полосы Л 4-3-кетона между 6 р и БМД-группировки между 6 р, и 6,25 ц, и

БМД-группировки между 9,10 р ии 99,20 11. Сырой продукт фильтруют в растворе метиленхлорида через 10 г окиси алюминия (активность 11) и остаток выпаьенных растворов из смеси ацетона и простого эфира перекристаллизовывают. Таким образом получают чистый

17 а,20; 20,21- бисметилендиокси-3-оксо-6 а,9дифтор-11-гидрокси-16 а-метил - Л 4 - прегнадиен с т. пл. 303 — 307 С (при разложении).

Из маточных растворов можно извлечь дополнительную долю того же соединения; т. пл. находится немного ниже, при 265 — 275 С (с разложением) .

Пример 7. К 10 г 3,20-диоксо-11р, 17а, 21-тригидрокси - 16а - метил-6а-фтор-Л4-прегнена прибавляют (в закрывающемся полиэтиленовом сосуде) холодный, насыщенный фтороводородом раствор из 12 г триоксана в

50 мл метиленхлорида. Раствор перемешивают покрытой тефлоном магнитной мешалкой в продолжении 11/> час при 0 С, затем вливают в холодный раствор из 80 г натрия в 300 мл воды, к которому незадолго до этого прибавлено немного льда в сосуд из полиэтилена.

Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом, раствор метиленхлорида промывают по очереди 2 н. раствором карбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме при 40 — 50 С в роторном испарителе. К таким образом полученному сырому простому эфиру фторометила (примерно 15 г) прибавляют 3 г карбоната кальция, 20 г и-толуолсульфокислоты, 15 г мочевины, 30 мл воды и

150 мл диметилформамида и суспензию перемешивают в продолжении 20 час при 45 С, затем разбавляют ацетоном, фильтруют на нуче нерастворимые производные мочевины, промывают ацетоном и упаривают ацетон в вакууме. Остаток экстрагируют метиленхлоридом, раствор метилснхлорида промывают разбавленным раствором карбоната калия и водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток — сырой 17а,20; 20,21-бисметилендиокси3-оксо-6а-фтор-11Р-гидрокси - 16а - метил-Л прегнен. Перекристаллизацией из сложного уксусного эфира получают 8,2 г чистого

БМД-соединения с т. пл. 257 — 262 С (при разложении). Маточные растворы упаривают в вакууме. Растворенный в метиленхлориде остаток фильтруют через 30 г окиси алюминия (активность II) и все элюаты упаривают в вакууме. Из остатка можно получить с помощью сложного эфира еще 870 лг БМД-соединения, т. пл, которых ниже (245 — 258 С при разложении), Предмет изобретения

1. Способ получения 17а,20; 20,21-бисметилендиоксистероидов взаимодействием стероида, содержащего 17а, 21-диокси-20-кетогруппировку с формальдегидом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта, взаимодействие . стероида, содержащего

17а,21-диокси-20-кетогруппировку с формаль299062

8 дегидом пли отщепляющим формальдегид веществом ведут в присутствии безводного фтористого водорода.

2. Способ по п. 1, отличаюи,ийся тем, что в

5 качестве отщепляющего форм альдегид вещества используют, например, параформальдегид, триоксан.

3. Способ по п. 1 или 2, orличающийся тем, что процесс ведут в среде апротонного раст10 ворителя, например диметилформамида, диметилсульфоксида или дихлорметана.

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что применяют раствор, полученный смешением 2 ноль фтористого водорода, 1 ноль три15 оксана и 1 моль дихлорметана.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре не выше

60 С.

6, Способ по п. 5, отличающийся тем, что

20 процесс ведут при температуре минус 20— плюс 20 С.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что образующибс1я в процессе реакции простые фторметиловые эфиры соответствующих сте25 роидных соединений, содержащих свободные оксигруппы, гидролизуют действием кислых агентов, например l1-толуолсульфокислоты, в присутствии мочевины и/или буфера.

Составитель Н. Йнвницкая

Редактор Л. М. Новожилова Текред Л. Л. Евдонов Корректор 3. И. Тарасова

Заказ 1249/18 Изд. № 552 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, по. Сэпчнопэ, 2